JPH01113353A - 抗高血圧剤としてのα−アミノアシルβ−アミノアシルアミノジオール - Google Patents
抗高血圧剤としてのα−アミノアシルβ−アミノアシルアミノジオールInfo
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
レニン阻害化合物は、高血圧の制御が知られている。こ
こで、特に興味深いのは、レニン阻害剤として有用なペ
ゾチゾル化合物でめる。
こで、特に興味深いのは、レニン阻害剤として有用なペ
ゾチゾル化合物でめる。
発明の背景
レニンは、′Plf誠の傍系球体細胞により産生されそ
して血流中Vこ分泌さ扛る蛋白分解酵素である。
して血流中Vこ分泌さ扛る蛋白分解酵素である。
血流中で、レニンは血清蛋白質アンギオテンシノーデン
中のペプチド結−8−を細裂してアンイオテンシンIと
して知らn″Cいるデカペプチドを生成する。ア/ギオ
テンシン変換#素として知られている第2の酵素は、ア
ンイオテンシンIを開裂して、アンギオテンシン■とし
て矧られているオクタペプチドを生成する。アンヤオテ
ンシン■は、血管収縮および心臓血管圧力の上昇に食を
有する強力な昇圧剤である。レニン0作用七逍斯するこ
とにLす、わるいはアンイオテンシンI変換酵紫の阻害
剤で体内におけるアンギオテンシンHの形成をg所する
ことKより、高血圧を制御する試みがなされてきた。
中のペプチド結−8−を細裂してアンイオテンシンIと
して知らn″Cいるデカペプチドを生成する。ア/ギオ
テンシン変換#素として知られている第2の酵素は、ア
ンイオテンシンIを開裂して、アンギオテンシン■とし
て矧られているオクタペプチドを生成する。アンヤオテ
ンシン■は、血管収縮および心臓血管圧力の上昇に食を
有する強力な昇圧剤である。レニン0作用七逍斯するこ
とにLす、わるいはアンイオテンシンI変換酵紫の阻害
剤で体内におけるアンギオテンシンHの形成をg所する
ことKより、高血圧を制御する試みがなされてきた。
アンイオテンシノーrンに対するレニンの作用の阻害剤
として発表されている種類の化合物は、レニン抗体、ペ
プスタチンおよびその同族体、リン脂質、アンイオテン
シノーデン同族体、プローレニン関連同族体、およびペ
プチドアルデヒドを包含する。
として発表されている種類の化合物は、レニン抗体、ペ
プスタチンおよびその同族体、リン脂質、アンイオテン
シノーデン同族体、プローレニン関連同族体、およびペ
プチドアルデヒドを包含する。
アクチノマイセスから単離されたペプチドが、アスパル
チルプロテアーゼ、たとえばペプシン、カテプシンDお
よびレニンの阻害剤として報告されている〔ウメデワ(
Umθzawa ) 等% ゾエ・アンチピオト(、T
、 Antibiot、 ) 、東京、21:259〜
262(1970)〕。ペプスタチンとして知られてい
るこのペプチドは、腎摘出ラットへのブタレニンの注射
の後に、インビボにおいて血圧と減少させることが認め
らGている〔グロス(GrossJ等、サイエンス(5
cience )、175.656(1971J)。ペ
プスタチンは、低溶解−およびレニンに〃口えて酸性プ
ロテアーゼを組合するという欠点を有している。修飾ペ
プスタチンが、他の生理的VCX要な酵素を超えるヒト
レニンに対する特異性を増加する試みにおいて合成され
た。ある程度の特異性は達成されたけれども、このアプ
ローチはむしろ高分子量へブタ−およびオクタペプチド
を導いた〔ボーシャー(Boger )等、ネー尚分子
黛ペプチドは、胃腸吸収が損われ、そして血清安定性が
低Fするので、入渠として望ましくないと一般に考えら
れている。
チルプロテアーゼ、たとえばペプシン、カテプシンDお
よびレニンの阻害剤として報告されている〔ウメデワ(
Umθzawa ) 等% ゾエ・アンチピオト(、T
、 Antibiot、 ) 、東京、21:259〜
262(1970)〕。ペプスタチンとして知られてい
るこのペプチドは、腎摘出ラットへのブタレニンの注射
の後に、インビボにおいて血圧と減少させることが認め
らGている〔グロス(GrossJ等、サイエンス(5
cience )、175.656(1971J)。ペ
プスタチンは、低溶解−およびレニンに〃口えて酸性プ
ロテアーゼを組合するという欠点を有している。修飾ペ
プスタチンが、他の生理的VCX要な酵素を超えるヒト
レニンに対する特異性を増加する試みにおいて合成され
た。ある程度の特異性は達成されたけれども、このアプ
ローチはむしろ高分子量へブタ−およびオクタペプチド
を導いた〔ボーシャー(Boger )等、ネー尚分子
黛ペプチドは、胃腸吸収が損われ、そして血清安定性が
低Fするので、入渠として望ましくないと一般に考えら
れている。
短ペプチドアルデヒドが、レニン阻害剤として報告さG
ている〔ごフグ(Kokubu )等、バイオ(198
4);カストO(Ca5tro )−に、フエプx−レ
ット(FEBS Lett−) 、167.276(1
984,1,1゜そのような化合物は、反応性C−末端
アルデヒド基を有し、そしてインビボにお^て不安定と
7しわれる。
ている〔ごフグ(Kokubu )等、バイオ(198
4);カストO(Ca5tro )−に、フエプx−レ
ット(FEBS Lett−) 、167.276(1
984,1,1゜そのような化合物は、反応性C−末端
アルデヒド基を有し、そしてインビボにお^て不安定と
7しわれる。
他のベプチゾル化合物が、レニン阻害剤として記載され
ている。19”84年12月18日公開されたzp出頗
+128,762は、レニン阻害剤としてジペプチドお
よびトリペプチド−グリコール含有化合物を記載してい
る〔また、ハンンン(Hanson ) 等、バイオキ
ム・パイオフイズ・レス1コミユン(Biochim、
Biophys、 Res、 :7ム(Biochi
m、 Biophys、 Res、 Comm、
) 、 162.155〜161 (1985
)参照〕。1986年5月14日に公開され7’CKP
出顔#181.11[]は、レレニン阻害としてジペプ
チドヒスチジン誘導体を記載している。1986年7月
60日に公開されたEP出願$1.89,2[J3は、
レニンl害沖」としてペプテゾルアミノゾオールkM己
械し℃いる。1986年12月10日に公開されたEP
出顧# 200,406は、レニン阻害Rすとしてアル
キルナフチルメチルプロピオニル−ヒスチジルアミノヒ
ドロキシアルカノエートを記載している。
ている。19”84年12月18日公開されたzp出頗
+128,762は、レニン阻害剤としてジペプチドお
よびトリペプチド−グリコール含有化合物を記載してい
る〔また、ハンンン(Hanson ) 等、バイオキ
ム・パイオフイズ・レス1コミユン(Biochim、
Biophys、 Res、 :7ム(Biochi
m、 Biophys、 Res、 Comm、
) 、 162.155〜161 (1985
)参照〕。1986年5月14日に公開され7’CKP
出顔#181.11[]は、レレニン阻害としてジペプ
チドヒスチジン誘導体を記載している。1986年7月
60日に公開されたEP出願$1.89,2[J3は、
レニンl害沖」としてペプテゾルアミノゾオールkM己
械し℃いる。1986年12月10日に公開されたEP
出顧# 200,406は、レニン阻害Rすとしてアル
キルナフチルメチルプロピオニル−ヒスチジルアミノヒ
ドロキシアルカノエートを記載している。
レニン阻害剤;と工夫する従来の努力を記載している他
の論文については、マーシャル(Marshall )
、7xデv −−/ ヨy−プロス(Pederati
o’n Proc、バ35:2494〜25(Jl (
1976);パート(Proc、 Natl、 Aca
d、 Sci、 ) 、米国、77:5476〜547
9C1980);スケタ217:456〜457(19
86);マツシタ(1975);レーデ−(Lazar
) ’4、バイオクムーファk W (Bioche
m、 Pharma、 ) 、23 :2776〜27
78(1974);ミラー(1980);リッチ(Rl
Ch) ′iJ%ゾエ・オル23:27(1980):
特に、ノ1−バーよび8L 1193(1983);な
らびに、1986年2月26日に公開されたヨーロッパ
特許出願172.346Aおよび172,347A参照
。
の論文については、マーシャル(Marshall )
、7xデv −−/ ヨy−プロス(Pederati
o’n Proc、バ35:2494〜25(Jl (
1976);パート(Proc、 Natl、 Aca
d、 Sci、 ) 、米国、77:5476〜547
9C1980);スケタ217:456〜457(19
86);マツシタ(1975);レーデ−(Lazar
) ’4、バイオクムーファk W (Bioche
m、 Pharma、 ) 、23 :2776〜27
78(1974);ミラー(1980);リッチ(Rl
Ch) ′iJ%ゾエ・オル23:27(1980):
特に、ノ1−バーよび8L 1193(1983);な
らびに、1986年2月26日に公開されたヨーロッパ
特許出願172.346Aおよび172,347A参照
。
発明の記述
哺乳動物における高血圧の始原のためのレニン阻否剤と
して有用性を有するペプチジルα−アミノアシルβ−ア
ミノアシルアミノジオール化合物は、一般式I Re OR60R70H 〔式中、R9は、H1低級アルキル、アルコキシ、アル
キルアミノ、ベンジルオキシカルボニル、フェニル、1
個もしくはそれ以上の)鳥口、メトキシ、ヒドロキシ、
アルキル、アミノ、アミノアルキルおよびトリフルオロ
メチル、 R12 から選択され、七のYh−よびQは、CH,、CE(1
0、S、 So、 SO2&よびNR13から選択さn
、そのR12は、Hまたは低級アルキルで必り、R13
は、H1フェニルおよびCR1,から選択さnlそのR
14は、Hまたは低級アルキルでめシ:そのmおよびn
の各々は、個々に1から4までの整数でめり;そのrX
t、uおよびVの各々は、個々に口から2までの整数
で必9;そのpは、1から6までの整数であシ:そのa
からdまでの各々は、個々に0から3までの整数であシ
;そのTは、H1直鎖または分枝鎖の低級アルキル、ア
ルコキシ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニルおよびシアノから選択さ扛る1個も
しくはそれ以上の基から選択されz R1は、H1直鎮
または分枝鎖の低級アルキル、ハロアルキル、アルキル
シクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおjびフル
コキシカルボニルかう選択さRxR2は、直鎖または分
枝鎖の低級アルキルンよびペンシルおよびイミダゾール
メチルから選択さn:R3U、低級アルキル、アシルア
ミノアルキル、ペンシル、ナフチルメチル、アリール、
νよびフェニル部位において八〇または低級アルキルに
より、めるいは両者によシ直換さnているペンシルから
選択されp R4およびR5の各々は、個々にHおよび
低級アルキルから選択されp R5は、Hまたはフェニ
ルで必シz R7は、を換または未置洟のシクロアルキ
ル、フェニル、シクロアルキルアルキルおよびフェニル
アルキルから選択され、そのいずれかは、アルキル、ア
ルコキシ、ハロ、ノ10アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニルおよびシアノから選択される1個もしくは
それ以上の基で置換されえ;そしてR8の各々は1Hま
たは低級アルキルでゐジ;R1oおよびR11■各々は
、個々にH1低級アルキル、シクロアルキル、7エ二ル
、ベンシル、ナフチルおよびす7チルメチルから選択さ
れ、その置換可能位fRを有する基のいずれかは、1個
もしくはそれ以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケ
ニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアンpよび
フェニルで随、直に置換されえ、ただしRIQおよびR
11の少くとも1つは、アリール基である〕の群の化合
物を構成する。
して有用性を有するペプチジルα−アミノアシルβ−ア
ミノアシルアミノジオール化合物は、一般式I Re OR60R70H 〔式中、R9は、H1低級アルキル、アルコキシ、アル
キルアミノ、ベンジルオキシカルボニル、フェニル、1
個もしくはそれ以上の)鳥口、メトキシ、ヒドロキシ、
アルキル、アミノ、アミノアルキルおよびトリフルオロ
メチル、 R12 から選択され、七のYh−よびQは、CH,、CE(1
0、S、 So、 SO2&よびNR13から選択さn
、そのR12は、Hまたは低級アルキルで必り、R13
は、H1フェニルおよびCR1,から選択さnlそのR
14は、Hまたは低級アルキルでめシ:そのmおよびn
の各々は、個々に1から4までの整数でめり;そのrX
t、uおよびVの各々は、個々に口から2までの整数
で必9;そのpは、1から6までの整数であシ:そのa
からdまでの各々は、個々に0から3までの整数であシ
;そのTは、H1直鎖または分枝鎖の低級アルキル、ア
ルコキシ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニルおよびシアノから選択さ扛る1個も
しくはそれ以上の基から選択されz R1は、H1直鎮
または分枝鎖の低級アルキル、ハロアルキル、アルキル
シクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおjびフル
コキシカルボニルかう選択さRxR2は、直鎖または分
枝鎖の低級アルキルンよびペンシルおよびイミダゾール
メチルから選択さn:R3U、低級アルキル、アシルア
ミノアルキル、ペンシル、ナフチルメチル、アリール、
νよびフェニル部位において八〇または低級アルキルに
より、めるいは両者によシ直換さnているペンシルから
選択されp R4およびR5の各々は、個々にHおよび
低級アルキルから選択されp R5は、Hまたはフェニ
ルで必シz R7は、を換または未置洟のシクロアルキ
ル、フェニル、シクロアルキルアルキルおよびフェニル
アルキルから選択され、そのいずれかは、アルキル、ア
ルコキシ、ハロ、ノ10アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニルおよびシアノから選択される1個もしくは
それ以上の基で置換されえ;そしてR8の各々は1Hま
たは低級アルキルでゐジ;R1oおよびR11■各々は
、個々にH1低級アルキル、シクロアルキル、7エ二ル
、ベンシル、ナフチルおよびす7チルメチルから選択さ
れ、その置換可能位fRを有する基のいずれかは、1個
もしくはそれ以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケ
ニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアンpよび
フェニルで随、直に置換されえ、ただしRIQおよびR
11の少くとも1つは、アリール基である〕の群の化合
物を構成する。
式■の中の好ましい群の化合物は、弐Hに示される特定
の立体化字配#を有する化合物である。
の立体化字配#を有する化合物である。
式■の好ましい化合物は、YおよびQが01CH2,8
% NR13から選択され、そのR13がHま1ま たはCR1,でめ9、そのR14がHまたは低級アルキ
ルでゐシ:mおよびnの各々が1から3までの整数でお
り; r、t、uおよびvO各々が個々に0または1で
め夛:pが1または2であシ:aからdまでの各々が個
々に0から2までの整数で必D x TがH1低級アル
キル、オキソおよびノ)口から選択さnる1個もしくは
それ以上の基から選択され;R工がH1低級アルキル、
アルキルシクロアルキルおよびアルコキシカルボニルρ
≧ら選択され;R2が低級アルキル、イミダブールメチ
ルか工びベンシルから選択されs R3が低級アルキル
、アシルアミノアルキル、べ/ゾル、ナフチルメチル、
アリール、およびフェニル部分においてノー口またr+
、低級アルキルlこより、あるいは両者lこよジ置換さ
れているベンシルから選択さn s R4がHおよび低
級アルキルから選択されnR5がHまたはメチルでろり
;R6がHまたeよメチルでめり:R6がシクロヘキシ
ルメチルおよびベンジルから選択され、R8がHまたは
低級アルキルであり;RIOおよびRxxの各々が個々
にH,フェニル、ナフチル、および1個もしくはそれ以
上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロ、シ
アノpよびでtxt換されているフェニルから選択され
、ただしR1O&−よびR11の少くとも1つがフェニ
ルである化合物である。
% NR13から選択され、そのR13がHま1ま たはCR1,でめ9、そのR14がHまたは低級アルキ
ルでゐシ:mおよびnの各々が1から3までの整数でお
り; r、t、uおよびvO各々が個々に0または1で
め夛:pが1または2であシ:aからdまでの各々が個
々に0から2までの整数で必D x TがH1低級アル
キル、オキソおよびノ)口から選択さnる1個もしくは
それ以上の基から選択され;R工がH1低級アルキル、
アルキルシクロアルキルおよびアルコキシカルボニルρ
≧ら選択され;R2が低級アルキル、イミダブールメチ
ルか工びベンシルから選択されs R3が低級アルキル
、アシルアミノアルキル、べ/ゾル、ナフチルメチル、
アリール、およびフェニル部分においてノー口またr+
、低級アルキルlこより、あるいは両者lこよジ置換さ
れているベンシルから選択さn s R4がHおよび低
級アルキルから選択されnR5がHまたはメチルでろり
;R6がHまたeよメチルでめり:R6がシクロヘキシ
ルメチルおよびベンジルから選択され、R8がHまたは
低級アルキルであり;RIOおよびRxxの各々が個々
にH,フェニル、ナフチル、および1個もしくはそれ以
上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロ、シ
アノpよびでtxt換されているフェニルから選択され
、ただしR1O&−よびR11の少くとも1つがフェニ
ルである化合物である。
上記の好ましい肝の化合物の中に、4つのF位群の化合
物がある。第1の下位群は、R9がでめシ、七のYがO
,CF(2またはSで必り;mが2であり:nが2であ
り;Tが1個もしくはそれ以上のHまたは低級アルキル
であり;R工がHまたはメチルであり;または低級アル
キルで必り:R2が低級アルキルで必りz R3がベン
ジルで必り;R1がHであり:R5がHまたはメチルで
あり;R6がH′!たはメチルであシ;そしてR?がシ
クロヘキシルメチルで必る式Hの化合物からなる。この
第1の下立群θ中で最も好ましいのは、Yが0であシ:
mが2であり;nが2でめり;Tが1個もしくはそれ以
上のH2fcはメチルであり t R4がH1メチル、
エチルおよびイソグチルから選択され;R2がイソグチ
ルであり) R3がベンジルおよびナフチルメチルから
選択されz R4がHまたはメチルでありz R5がH
また7;メチルであり;R6がHtfclメチルであり
:R7がシクロヘキシルメチルでめり:そしCRBがH
またはメチルである化合物である。式■中VC示される
R9置換基と例示する基は、入り如くである: モルホリノ チアグリシェル2.6−
ジメチル−モルホリノ ビベリゾノビロリゾノ
オキサゾリジン■ 6−フェニルモルホリノ 2−フェニルモルホリノ
3−チアビペリゾノ 6−フルコキシービロリゾ
ノ2−アルコキシメチルビロリゾノ この下位群の中の特定化合物の例は、次のものである: (28,3R,48)−2−アミノ−1−シクロヘキシ
ル−5,4−ジヒドロキシ−6−メチルへブタンのEo
c −L −フェニルアラニニル−D、L−α−メチル
−β−アラニンアミド;(2S。
物がある。第1の下位群は、R9がでめシ、七のYがO
,CF(2またはSで必り;mが2であり:nが2であ
り;Tが1個もしくはそれ以上のHまたは低級アルキル
であり;R工がHまたはメチルであり;または低級アル
キルで必り:R2が低級アルキルで必りz R3がベン
ジルで必り;R1がHであり:R5がHまたはメチルで
あり;R6がH′!たはメチルであシ;そしてR?がシ
クロヘキシルメチルで必る式Hの化合物からなる。この
第1の下立群θ中で最も好ましいのは、Yが0であシ:
mが2であり;nが2でめり;Tが1個もしくはそれ以
上のH2fcはメチルであり t R4がH1メチル、
エチルおよびイソグチルから選択され;R2がイソグチ
ルであり) R3がベンジルおよびナフチルメチルから
選択されz R4がHまたはメチルでありz R5がH
また7;メチルであり;R6がHtfclメチルであり
:R7がシクロヘキシルメチルでめり:そしCRBがH
またはメチルである化合物である。式■中VC示される
R9置換基と例示する基は、入り如くである: モルホリノ チアグリシェル2.6−
ジメチル−モルホリノ ビベリゾノビロリゾノ
オキサゾリジン■ 6−フェニルモルホリノ 2−フェニルモルホリノ
3−チアビペリゾノ 6−フルコキシービロリゾ
ノ2−アルコキシメチルビロリゾノ この下位群の中の特定化合物の例は、次のものである: (28,3R,48)−2−アミノ−1−シクロヘキシ
ル−5,4−ジヒドロキシ−6−メチルへブタンのEo
c −L −フェニルアラニニル−D、L−α−メチル
−β−アラニンアミド;(2S。
3R,48)−2−アミノ−1−シクロヘキシル−3,
4−ジヒドロキシペンタンのBoa −L −フェニル
アラニニル−D、L−α−メチル−β−アラニンアミド
:および(28,3R)−2−アミノ−1−シクロヘキ
シル−3,4−ジヒドロキシフタンOBoc −L −
フェニルアラニニル−D、L−α−メチル−β−アラニ
ンアミド。
4−ジヒドロキシペンタンのBoa −L −フェニル
アラニニル−D、L−α−メチル−β−アラニンアミド
:および(28,3R)−2−アミノ−1−シクロヘキ
シル−3,4−ジヒドロキシフタンOBoc −L −
フェニルアラニニル−D、L−α−メチル−β−アラニ
ンアミド。
第2の−F位群の好ましい化合物に、R9がでめシ、そ
のYがo、s、so、CH2、およびSO2から選択さ
れ:そのr、t、uおよびVの各々が個々に0または1
であシ:pが1または2でbシ:Tが1個もしくはそれ
以上のHまたは低級アルキルであり:R1が低級アルキ
ルであシs R2が低級アルキルであシz R3がベン
シルでろりz R4がHまたはメチルであシ;R5がH
またはメチルであり x R6がHまたはメチルで6り
x R7がシクロヘキシルメチルであり s RBがH
またlよメチルで必る式Iの化合物からなる。式■の置
換基は、弐■の二環構造中の任意の置換可能位置に、か
いて1洪されうる。
のYがo、s、so、CH2、およびSO2から選択さ
れ:そのr、t、uおよびVの各々が個々に0または1
であシ:pが1または2でbシ:Tが1個もしくはそれ
以上のHまたは低級アルキルであり:R1が低級アルキ
ルであシs R2が低級アルキルであシz R3がベン
シルでろりz R4がHまたはメチルであシ;R5がH
またはメチルであり x R6がHまたはメチルで6り
x R7がシクロヘキシルメチルであり s RBがH
またlよメチルで必る式Iの化合物からなる。式■の置
換基は、弐■の二環構造中の任意の置換可能位置に、か
いて1洪されうる。
式■のR9t−例示する基は、次の如くである:第3の
下位群の好ましい化合物は、R9がム でめ9、そのQがO,C’H,またはSで必フ:aが0
であり:bが1であり:Cが1であシ;dがOでめ夛:
谷Tが個々に1個もしくは七n以上のHまたは低級アル
キルで必りz R1がHまたは低級アルキルであり:R
2が低級アルキルで必ジ;R3がベンジルであシ:R4
がHまたVよメチルでめす;R6がH′またはメチルで
必りx R5がHまたはメチルでゐり:そしてR7がシ
クロヘキシルメチルであシ:R8がH−またはメチルで
める式Iの化合物からなる。
下位群の好ましい化合物は、R9がム でめ9、そのQがO,C’H,またはSで必フ:aが0
であり:bが1であり:Cが1であシ;dがOでめ夛:
谷Tが個々に1個もしくは七n以上のHまたは低級アル
キルで必りz R1がHまたは低級アルキルであり:R
2が低級アルキルで必ジ;R3がベンジルであシ:R4
がHまたVよメチルでめす;R6がH′またはメチルで
必りx R5がHまたはメチルでゐり:そしてR7がシ
クロヘキシルメチルであシ:R8がH−またはメチルで
める式Iの化合物からなる。
第6の下位群ICは、QがOで必シ、R1がH1メチル
、エチルおよびイソブチルでメ夛、セしてR2がイソグ
チルである1組の式1のより好ましい化合物があり、そ
の例tよ、R1がインブチルであシ、セしてRγがシク
ロヘキシルメチルである化合物である。この第6の下位
群の中の他の1組のより好ましい化合物は、qがSであ
り、R1がH1メチルおよびイソグチルから選択され、
セしてR2がイングチルである化合物であり、その例ゝ
\ は、R1がイングチぐでめシ、モしてR6がシクロヘキ
シルメチルでるる化合物である。式V中に示される如き
R9置換基金例示する基: ペンゾー4−チオモルホリノ ベンゾモルホリノ インインドリルテトラこド
ロキノリニル ゾヒドロインドリルベンゾゾアゼビニ
ル ベンゾゾアゼビニル式1[[、IYおよびVを
例示する任意のそれら基の中で、置換基Rは炭素原子1
から約10個まで、あるいは好ましくは、炭素原子1か
ら約5個までの直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す。
、エチルおよびイソブチルでメ夛、セしてR2がイソグ
チルである1組の式1のより好ましい化合物があり、そ
の例tよ、R1がインブチルであシ、セしてRγがシク
ロヘキシルメチルである化合物である。この第6の下位
群の中の他の1組のより好ましい化合物は、qがSであ
り、R1がH1メチルおよびイソグチルから選択され、
セしてR2がイングチルである化合物であり、その例ゝ
\ は、R1がイングチぐでめシ、モしてR6がシクロヘキ
シルメチルでるる化合物である。式V中に示される如き
R9置換基金例示する基: ペンゾー4−チオモルホリノ ベンゾモルホリノ インインドリルテトラこド
ロキノリニル ゾヒドロインドリルベンゾゾアゼビニ
ル ベンゾゾアゼビニル式1[[、IYおよびVを
例示する任意のそれら基の中で、置換基Rは炭素原子1
から約10個まで、あるいは好ましくは、炭素原子1か
ら約5個までの直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す。
第4の下位群の好ましい化合物は% R9がであり、そ
のRIOおよびR11の各々が個々KH。
のRIOおよびR11の各々が個々KH。
低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンシル、
ナフチルおよびナフチルメチルから選択され、置換可能
位置を有する基のいf″Gかが1個もしくはそれ以上の
低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、
ハロ、ハロアルキル、シアンおよびフェニルで随、tに
置換されえ、ただしRIOおよびR11の少くとも1つ
がアリール基である弐Hの化合物からなる。
ナフチルおよびナフチルメチルから選択され、置換可能
位置を有する基のいf″Gかが1個もしくはそれ以上の
低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、
ハロ、ハロアルキル、シアンおよびフェニルで随、tに
置換されえ、ただしRIOおよびR11の少くとも1つ
がアリール基である弐Hの化合物からなる。
この第4の下位群の中で、より好ましい化合物は、R1
がイソグチルで必シ:R2がイングチルであシs R3
がべ/ゾルであシ;R4がH′!たはメチルでめシs
R5がHまたはメチルでめジ:R6がHまたはメチルで
あり s R7がシクロヘキシルメチルであり;Reが
Hまたはメチルで必9;そしてR4o&よびR11の各
々が個々にH11個アルキルおよびフェニルから選択さ
れ、R4QPよびR11の少くとも1つがフェニルであ
る化合物である。特に好ましい化合物は、FLxoがH
で必シ、そしてR11がフェニルであるものである。
がイソグチルで必シ:R2がイングチルであシs R3
がべ/ゾルであシ;R4がH′!たはメチルでめシs
R5がHまたはメチルでめジ:R6がHまたはメチルで
あり s R7がシクロヘキシルメチルであり;Reが
Hまたはメチルで必9;そしてR4o&よびR11の各
々が個々にH11個アルキルおよびフェニルから選択さ
れ、R4QPよびR11の少くとも1つがフェニルであ
る化合物である。特に好ましい化合物は、FLxoがH
で必シ、そしてR11がフェニルであるものである。
特に指示しない限シ、ここに示す化学基は、次の意味を
有する二″′低級アルキル”は、直鎖または分枝鎖の配
置において炭素原子1から約10個までを含有するアル
キル基を意味し、その例は、メチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、5ec−ブチル、1
so−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオ
ペンチル、n−ヘキシル、1−メチルヘキシル、n−ヘ
プチル、2−エチルヘプチル、n−オクチル、3−7’
ロビルオクチル、n−ノニル、4−ブチルノニル、n−
デシル等を包含する。”低級アルケニル”および0個級
アルキニル″は、それぞれ、1個級アルキル”の語によ
シ包含される型のアルキル基IC詰台し、それぞれ少く
とも1つの炭素−炭素二重結合および少くとも1つの炭
素−炭素三重結8−を含有する炭素原子2から約1o個
までの炭化水素基を、を床し、その例は2−グチニルお
よび2−ペンチニルである。1ハロアルキル″ハ11同
もしくはそれ以上の置換可能位置において、1個もしく
はそれ以上のハロ基で置換されているアルキル?kを意
味する。好ましいハロアルキル基は、少くとも1つの位
置において、1.2または6個のハロ基、たとえばフル
オロまたはクロロで置換されている低級アルキル基VC
Lり提供されるもので必シ、そ■’lO例はトリフルオ
ロメチルである。′アルキルシクロアルキル″は、環炭
素原子4から約9個を有し、置換可能環炭素の任意の1
個もしくはそれ以上がアルキル基、好ましくは低級アル
キル基でtIf換されている環化アルキルをt味する。
有する二″′低級アルキル”は、直鎖または分枝鎖の配
置において炭素原子1から約10個までを含有するアル
キル基を意味し、その例は、メチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、5ec−ブチル、1
so−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオ
ペンチル、n−ヘキシル、1−メチルヘキシル、n−ヘ
プチル、2−エチルヘプチル、n−オクチル、3−7’
ロビルオクチル、n−ノニル、4−ブチルノニル、n−
デシル等を包含する。”低級アルケニル”および0個級
アルキニル″は、それぞれ、1個級アルキル”の語によ
シ包含される型のアルキル基IC詰台し、それぞれ少く
とも1つの炭素−炭素二重結合および少くとも1つの炭
素−炭素三重結8−を含有する炭素原子2から約1o個
までの炭化水素基を、を床し、その例は2−グチニルお
よび2−ペンチニルである。1ハロアルキル″ハ11同
もしくはそれ以上の置換可能位置において、1個もしく
はそれ以上のハロ基で置換されているアルキル?kを意
味する。好ましいハロアルキル基は、少くとも1つの位
置において、1.2または6個のハロ基、たとえばフル
オロまたはクロロで置換されている低級アルキル基VC
Lり提供されるもので必シ、そ■’lO例はトリフルオ
ロメチルである。′アルキルシクロアルキル″は、環炭
素原子4から約9個を有し、置換可能環炭素の任意の1
個もしくはそれ以上がアルキル基、好ましくは低級アル
キル基でtIf換されている環化アルキルをt味する。
”アルキルシクロアルケニル”は、炭素−炭素二重納会
を少くとも1個であるが完全な不飽和環形を形成するの
に必要とされるよシは少ない二重結合数を含有し、環炭
素原子4から約9閾までを含有し、f換可能環炭素原子
の任意の1個もしくはそれ以上がアルキル基、好ましく
は低級アルキル基で置換されている環化炭化水素基を意
味する。
を少くとも1個であるが完全な不飽和環形を形成するの
に必要とされるよシは少ない二重結合数を含有し、環炭
素原子4から約9閾までを含有し、f換可能環炭素原子
の任意の1個もしくはそれ以上がアルキル基、好ましく
は低級アルキル基で置換されている環化炭化水素基を意
味する。
”アルコキシカルボニル”は、酸素原子に結合するアル
キル、好ましくは低級アルキル基金性するオギシカルボ
ニル基を意味する。′アリール”は、同種または異種環
形により提供される芳香族炭化水素基、たとえばフェニ
ル、ナフチルおよびビリゾルを意味する。1アシル″は
、アルキルまたはアリール基に結合したカルボニル基を
Q味する。
キル、好ましくは低級アルキル基金性するオギシカルボ
ニル基を意味する。′アリール”は、同種または異種環
形により提供される芳香族炭化水素基、たとえばフェニ
ル、ナフチルおよびビリゾルを意味する。1アシル″は
、アルキルまたはアリール基に結合したカルボニル基を
Q味する。
上記に基き、次の語、部ち1アシルアミノアルキル”、
1シクロアルキル”、1シクoフルキルアルキル”、”
フェニルアルキル“および”アルキル”の意味は、容易
に認識しうるであろう。
1シクロアルキル”、1シクoフルキルアルキル”、”
フェニルアルキル“および”アルキル”の意味は、容易
に認識しうるであろう。
式III、ITおよびVの環構造において、置換基Tが
示されている場合、T置換基は、任意の記載した環状構
造上の任意の置換可能位ttivcおいて結合しうる1
11!Iもしくはそれ以上の置換基を示すことXt−意
図している。
示されている場合、T置換基は、任意の記載した環状構
造上の任意の置換可能位ttivcおいて結合しうる1
11!Iもしくはそれ以上の置換基を示すことXt−意
図している。
式IO化化合は、賦与する活性のために重要な不斉部位
を提供する2 fl、!ilもしくはそれ以上の炭素原
子を有しうる。好ましい化合物は、改善された活性の賦
与116個の不斉炭素を有する。そのような化付物は、
それらの純粋な異性体形/?:訃いて、あるいはシアス
テレオマ−混付物として、本発明の式IおよびHの化合
物中に包含される。多くのより活性なレニン!11害剤
が、特定の立体化学配置を有する化合物によシ提供され
る。N末端からC末端へ読んで(ジオール部分で終る)
、式■および■の中で、不斉炭素の好ましい配置は、次
の如くでめる二S、RまたはS、RまたはS、S。
を提供する2 fl、!ilもしくはそれ以上の炭素原
子を有しうる。好ましい化合物は、改善された活性の賦
与116個の不斉炭素を有する。そのような化付物は、
それらの純粋な異性体形/?:訃いて、あるいはシアス
テレオマ−混付物として、本発明の式IおよびHの化合
物中に包含される。多くのより活性なレニン!11害剤
が、特定の立体化学配置を有する化合物によシ提供され
る。N末端からC末端へ読んで(ジオール部分で終る)
、式■および■の中で、不斉炭素の好ましい配置は、次
の如くでめる二S、RまたはS、RまたはS、S。
R,S。
式IO化合物は、哨乳動物におけるアンギオテンシンH
の産生を阻害することが認められた。アンギオテンシン
IIは、強力な血管収縮剤であシ、そして哺乳動物にお
けるナトリウムおよび水の平衡を規制するアルドステロ
ンの形成に関係している。従って、式1の化合物は、高
血圧患者に治療有効量の式IO化曾物を投与することに
よシ向血圧を治療する方法VCJi−いて、治療的に有
用である。
の産生を阻害することが認められた。アンギオテンシン
IIは、強力な血管収縮剤であシ、そして哺乳動物にお
けるナトリウムおよび水の平衡を規制するアルドステロ
ンの形成に関係している。従って、式1の化合物は、高
血圧患者に治療有効量の式IO化曾物を投与することに
よシ向血圧を治療する方法VCJi−いて、治療的に有
用である。
それら化合物は、任意の多数のよく知られた担体または
希釈剤により医薬的lこ受容しうる投薬形に製剤化しう
る。本化合物は、医薬的に受容しうる酸付加塩を使用し
て製剤化しえ、そして適当な水利形において使用しうる
。製剤化された化合物は、咄口投薬形、たとえば錠剤、
カプセル剤、丸剤、粉末剤または顆粒剤において投与し
うる。本化合物i12また、薬学の技術分野において知
られている形を使用して、筋肉内に投与しうる。一般に
、好ましい投与形は、経口である。治療的に有効である
が無毒量の本化合物が、哺乳動物における高血圧の治療
において使用される。式Iの化合物で高血圧を予防また
は治療するための投薬基$は、患者の型、年令、体重、
性別および医療状態、高血圧の程度、投与経路および使
用する特定化合物を包含する種々の要素を考慮して選択
される。本化合物の投与量は、経口または注射によシ投
与して、通常約U・5から約100In9/Kl?(活
性化合物対体重〕まで、そして好ましくは1.0から2
0?I&/匈までである。
希釈剤により医薬的lこ受容しうる投薬形に製剤化しう
る。本化合物は、医薬的に受容しうる酸付加塩を使用し
て製剤化しえ、そして適当な水利形において使用しうる
。製剤化された化合物は、咄口投薬形、たとえば錠剤、
カプセル剤、丸剤、粉末剤または顆粒剤において投与し
うる。本化合物i12また、薬学の技術分野において知
られている形を使用して、筋肉内に投与しうる。一般に
、好ましい投与形は、経口である。治療的に有効である
が無毒量の本化合物が、哺乳動物における高血圧の治療
において使用される。式Iの化合物で高血圧を予防また
は治療するための投薬基$は、患者の型、年令、体重、
性別および医療状態、高血圧の程度、投与経路および使
用する特定化合物を包含する種々の要素を考慮して選択
される。本化合物の投与量は、経口または注射によシ投
与して、通常約U・5から約100In9/Kl?(活
性化合物対体重〕まで、そして好ましくは1.0から2
0?I&/匈までである。
式IO化化合はまた、レニン過剰vc基く高血圧の同定
のだめの診断剤として有用である。
のだめの診断剤として有用である。
式Iの化合物は、プロドラッグとして投与しうる。好ま
しくは、式Iの化合物の1個もしくはそれ以上のヒドロ
キシル基のエステル化が、アミンエステルを製造するた
めlこアミノ酸で、コハク戚エステルを製造するために
サクシネートで、またはリン酸エステルを製造するため
にホスフェートで遂行される。式Iのアミンエステルが
より好ましい。
しくは、式Iの化合物の1個もしくはそれ以上のヒドロ
キシル基のエステル化が、アミンエステルを製造するた
めlこアミノ酸で、コハク戚エステルを製造するために
サクシネートで、またはリン酸エステルを製造するため
にホスフェートで遂行される。式Iのアミンエステルが
より好ましい。
式Iの化合物の製造法を、次の反応式および引続いて実
施例1〜9に記載する特定の方法を引用する一般的な会
成の説明を示す。R1からR0′!での置換基は、式I
O置換基につき先に記載した如くである。
施例1〜9に記載する特定の方法を引用する一般的な会
成の説明を示す。R1からR0′!での置換基は、式I
O置換基につき先に記載した如くである。
さ
一般的な合成の記述
反応式に示される如き適当に置換され、そして適当に保
護されたアリル性アセテートを、出発物質として使用す
る。この物質および同様の物質を標準条件(低温、メタ
ノール−メチレンクロライド溶液として)丁にオゾン化
し、そしてアルデヒドへのオシナイドの還元をジメチル
スルファイドで行う。ひと度得られると、この型のアル
デヒドは、アルデヒドに対しアルキル基を与えうる有・
既金属試薬で処理して、示した型のジオールを導く。
護されたアリル性アセテートを、出発物質として使用す
る。この物質および同様の物質を標準条件(低温、メタ
ノール−メチレンクロライド溶液として)丁にオゾン化
し、そしてアルデヒドへのオシナイドの還元をジメチル
スルファイドで行う。ひと度得られると、この型のアル
デヒドは、アルデヒドに対しアルキル基を与えうる有・
既金属試薬で処理して、示した型のジオールを導く。
それらジオールは、ついで標準ペプチドカップリング法
を便用しで、反応式に示した一般酸へ、カップリングを
介し、示した如きレニンインヒビターJζ変換しうる。
を便用しで、反応式に示した一般酸へ、カップリングを
介し、示した如きレニンインヒビターJζ変換しうる。
最初に得られたジオールはまた、飽和シクロヘキサンジ
オールに水素化しえ、そしてまた同様の方法で反応式中
に示した一般的記述の酸にカップリングしうる。
オールに水素化しえ、そしてまた同様の方法で反応式中
に示した一般的記述の酸にカップリングしうる。
以下の実施例は、本発明を説明するために提供するもの
でめり、そしてその範囲を限定することを意図するもの
ではない。この技術分野において熟練している者は、条
件の知られた改変を容易に理解しえ、そして標準製造方
法がそれら化合物を製造するために使用しうる。示す温
度はすべて摂氏度である。上記の合成の記述および以下
の実施例中において、略語は下記の意味を有する:Bo
c=ブチルオキシカルボニル 1−Bu=イソゾチル Leu==L−ロイシン Ac =アシル Mθ=メチル TFA=)リフルオロ酢酸 THF−テトラヒドロ7ラン 例 1 (3S 、 4 S ) −N −((tart−ブチ
ルオキシ)カルボニルツー4−フミノー6−アセトキシ
ー5−フエニルペンテン 上記中間体の製造は、ハンンン(Hanson ) a
s((1985)、ゾエ・オルグ・ケム(J、 Org
。
でめり、そしてその範囲を限定することを意図するもの
ではない。この技術分野において熟練している者は、条
件の知られた改変を容易に理解しえ、そして標準製造方
法がそれら化合物を製造するために使用しうる。示す温
度はすべて摂氏度である。上記の合成の記述および以下
の実施例中において、略語は下記の意味を有する:Bo
c=ブチルオキシカルボニル 1−Bu=イソゾチル Leu==L−ロイシン Ac =アシル Mθ=メチル TFA=)リフルオロ酢酸 THF−テトラヒドロ7ラン 例 1 (3S 、 4 S ) −N −((tart−ブチ
ルオキシ)カルボニルツー4−フミノー6−アセトキシ
ー5−フエニルペンテン 上記中間体の製造は、ハンンン(Hanson ) a
s((1985)、ゾエ・オルグ・ケム(J、 Org
。
Ch叩、)、50.5399)によシ記載された方法を
使用して行った。
使用して行った。
例 2
(2S # 3 S ) −N −((tert−ブチ
ルオキシ)カルホニル〕−3−アミノー2−7セトキシ
ー4−フェニルブタノール 上記中間体の製造は、上記のハンンン等にょシ記載され
た如くに行った。オゾン/酸素を、−700で、メチレ
ンクロライド10QIm中の例1のアリル性アセテート
2.55 、F C8,0ミリモル)の溶液中に、深青
色が持続するまで、吹き込んだ。
ルオキシ)カルホニル〕−3−アミノー2−7セトキシ
ー4−フェニルブタノール 上記中間体の製造は、上記のハンンン等にょシ記載され
た如くに行った。オゾン/酸素を、−700で、メチレ
ンクロライド10QIm中の例1のアリル性アセテート
2.55 、F C8,0ミリモル)の溶液中に、深青
色が持続するまで、吹き込んだ。
酸素を青色が完全に褪色するまで導入し、ついでMez
S 5.0Mを加え、そして溶液をU〜5°に加温し、
そして1夜放置した。溶液を、真空下、U。
S 5.0Mを加え、そして溶液をU〜5°に加温し、
そして1夜放置した。溶液を、真空下、U。
で除去して、表題化合物が績黄色油として生成し、それ
を精製することなく次の工程に使用した。
を精製することなく次の工程に使用した。
例 6
(2816R,48)−N −((tert−グチルオ
キシ)カルボニルツー2−フミノー1−フ二二ルー3.
4−ジヒドロキシ−6−メチルへブタン例2で製造した
油を、窒素下に乾燥THF I Q Qaに溶かし、そ
して−70°に冷却した。このd液に、エーテル中のイ
ンブチルマグネシウムクロライドの2.0M溶液13m
(26ミリモル)を加え、そして攪拌した混合物を室温
まで加温し、そして2時間攪拌した。MeOH/ H2
Oで分解の後、混合物をエーテルで希釈し、飽和NH,
CL溶液で2回洗滌し、ついで乾燥し、そして溶媒を真
空下にストリップ除去した。残渣を、過剰の水酸化アン
モニウムを含有する80%MθOF(−H2O中で1夜
放置した。
キシ)カルボニルツー2−フミノー1−フ二二ルー3.
4−ジヒドロキシ−6−メチルへブタン例2で製造した
油を、窒素下に乾燥THF I Q Qaに溶かし、そ
して−70°に冷却した。このd液に、エーテル中のイ
ンブチルマグネシウムクロライドの2.0M溶液13m
(26ミリモル)を加え、そして攪拌した混合物を室温
まで加温し、そして2時間攪拌した。MeOH/ H2
Oで分解の後、混合物をエーテルで希釈し、飽和NH,
CL溶液で2回洗滌し、ついで乾燥し、そして溶媒を真
空下にストリップ除去した。残渣を、過剰の水酸化アン
モニウムを含有する80%MθOF(−H2O中で1夜
放置した。
Me OHをストリップ除去し、そして混合物?エーテ
ルで抽出した。それら抽出液を合せ、水、希KH8O,
で洗滌し、ついで乾燥し、そして蒸発して、黄色ガラス
状物2−66 fit it得、それをペンタン50t
ugから、1夜放置して結晶化した。得られた黄白色粉
末tエーテルーヘキサンから再結晶し、そして表題化合
物(0,41g) k白色毛髪状針晶(融点164〜1
66°)として得た、Rf(エーテル〕:単一スポット
、0.6゜#:g、のクロマトグラフィおよび適当な一
分の結晶化により、追加生成物0.22 y (pa点
138〜139°〕が得らnた。
ルで抽出した。それら抽出液を合せ、水、希KH8O,
で洗滌し、ついで乾燥し、そして蒸発して、黄色ガラス
状物2−66 fit it得、それをペンタン50t
ugから、1夜放置して結晶化した。得られた黄白色粉
末tエーテルーヘキサンから再結晶し、そして表題化合
物(0,41g) k白色毛髪状針晶(融点164〜1
66°)として得た、Rf(エーテル〕:単一スポット
、0.6゜#:g、のクロマトグラフィおよび適当な一
分の結晶化により、追加生成物0.22 y (pa点
138〜139°〕が得らnた。
元素分析値:C工pH5zNo4(337,45)とし
て計算値:C67,62H9,26N4.15分析値:
C67,51H9,43N4.24例 4 (28−3R,48)−N−((tert−ブチルオキ
シ)カルボニル) −2−7ミノー1−シクロへキシル
−3,4−ジヒドロキシ−6−メチルへブタン 例6のジオール0.27.9で、MeOH中、5%Rh
/C触媒を使用シテ、60 psi H2で、6001
/cおいて還元した。濾過の麦、溶媒をストリップ除去
し、そして白色結晶[]、27 gをCH2Cl2−ヘ
キサ/から再結晶して、表題化合物の小針晶L1.19
&(融点126〜128°)を優だ二更に、再結晶は、
融点128.5〜129.5°を与えた。Rf(エーテ
ル):単一スポット0.8゜ 元素分析値: C19H37No、 (343,50)
として計算値:C66−43Hlo、86 N4.U
8劃定値:C66,43Hll−口I N4.03例
5 メチルD、L−3−アミノインブチレート0°において
、メタノール(150コ)中のり。
て計算値:C67,62H9,26N4.15分析値:
C67,51H9,43N4.24例 4 (28−3R,48)−N−((tert−ブチルオキ
シ)カルボニル) −2−7ミノー1−シクロへキシル
−3,4−ジヒドロキシ−6−メチルへブタン 例6のジオール0.27.9で、MeOH中、5%Rh
/C触媒を使用シテ、60 psi H2で、6001
/cおいて還元した。濾過の麦、溶媒をストリップ除去
し、そして白色結晶[]、27 gをCH2Cl2−ヘ
キサ/から再結晶して、表題化合物の小針晶L1.19
&(融点126〜128°)を優だ二更に、再結晶は、
融点128.5〜129.5°を与えた。Rf(エーテ
ル):単一スポット0.8゜ 元素分析値: C19H37No、 (343,50)
として計算値:C66−43Hlo、86 N4.U
8劃定値:C66,43Hll−口I N4.03例
5 メチルD、L−3−アミノインブチレート0°において
、メタノール(150コ)中のり。
L−5−アミノイソ酪酸(5!9)の攪拌した溶液に、
チオニルクロライド(7,5#L/)を滴下した:混合
物を室温まで加温し、そして15時間攪拌した。生成し
た溶液を蒸発して、表題化合物を結晶性固体が生成した
: 200 MHz lL幅R:構造に一致。
チオニルクロライド(7,5#L/)を滴下した:混合
物を室温まで加温し、そして15時間攪拌した。生成し
た溶液を蒸発して、表題化合物を結晶性固体が生成した
: 200 MHz lL幅R:構造に一致。
例 6
330c −L −フェニルアラニニル−D、L−α−
メチルβ−アラニン遊離酸 Boa −L−フェニルアラニンC6jl)kメfvン
クロライド(3[1m、)に溶かし、そしてこnVCN
−メチルビペリシン(2,38& )を加えた。この溶
液を一10°VC冷却し、そし2りロロギ鍍インゾチル
(3,3、? )を加え、5分後にメチレンクロライド
中の@5の表題化合物(3,7,9)およびN−メチル
ビペリシン(2,4,9)の溶液を加えた。
メチルβ−アラニン遊離酸 Boa −L−フェニルアラニンC6jl)kメfvン
クロライド(3[1m、)に溶かし、そしてこnVCN
−メチルビペリシン(2,38& )を加えた。この溶
液を一10°VC冷却し、そし2りロロギ鍍インゾチル
(3,3、? )を加え、5分後にメチレンクロライド
中の@5の表題化合物(3,7,9)およびN−メチル
ビペリシン(2,4,9)の溶液を加えた。
この混合物を8時間攪拌し、そして蒸発した。残渣をメ
タノールに取り、そして1N水酸化カリウムを加えた。
タノールに取り、そして1N水酸化カリウムを加えた。
5分後に、0.5Mクエン酸を加え、セして混会物金酢
酸エチルで抽出して、表題化合物のメチルエステルをジ
アステレオマーの1:1混合物として得、それは放置V
こより結晶化した。
酸エチルで抽出して、表題化合物のメチルエステルをジ
アステレオマーの1:1混合物として得、それは放置V
こより結晶化した。
元素分析値: C19H28N205として#算値:C
62,62H7,75N7.68測定値:C62,32
H7,78N7.6にのエステルを1N水酸化ナトリウ
ムでケン化して、表題酸が無晶形固体として生成した。
62,62H7,75N7.68測定値:C62,32
H7,78N7.6にのエステルを1N水酸化ナトリウ
ムでケン化して、表題酸が無晶形固体として生成した。
元素分析値: CxaHzaNz05 + Ll−5H
20として計算値:C60,15H7,57N7.79
測定埴:C59,77H7,59N7.22例 7 (2S e 3 R) −Boc −2−アミノ−1−
シクロヘキシル−3,4−ゾヒドロキシプタン例4の方
法を用い、ハンンン(Hanson ) 40方法によ
シ製造した( 2 S e 3 R) −N −Boa
−2−アミノ−1−フェニル−6,4−ジヒドロキシ
ブタンを使用して、結晶性の表題化合物を得た。
20として計算値:C60,15H7,57N7.79
測定埴:C59,77H7,59N7.22例 7 (2S e 3 R) −Boc −2−アミノ−1−
シクロヘキシル−3,4−ゾヒドロキシプタン例4の方
法を用い、ハンンン(Hanson ) 40方法によ
シ製造した( 2 S e 3 R) −N −Boa
−2−アミノ−1−フェニル−6,4−ジヒドロキシ
ブタンを使用して、結晶性の表題化合物を得た。
元素分析値: 015Hz9NO4として計算値:C6
2,69Hlo、17 N4.87測定値:C62,
69Hlo、15 N4.91例 8 (2S、6R)−2−アミノ−1−シクロヘキシル−6
,4−ジヒドロキシブタンのBoa −L −フェニル
アラニニル−D、L−α−メチル−β−アラニンアミド (2S = 3 R) −N −Boc −2−アミノ
−1−シクロへキシル−3,4−ジヒドロキシブタン(
例7中に記載)をトリフルオロ酢酸で処理してBoa基
を除去し、そして生成した塩を、アミド形成のために例
6中に記載した一般方法を使用して、例6の表題酸にカ
ップリングさせて、表題レニン阻害剤を導いた: 40
0 MHz NMR(CDC63)二提案された構造に
一致。
2,69Hlo、17 N4.87測定値:C62,
69Hlo、15 N4.91例 8 (2S、6R)−2−アミノ−1−シクロヘキシル−6
,4−ジヒドロキシブタンのBoa −L −フェニル
アラニニル−D、L−α−メチル−β−アラニンアミド (2S = 3 R) −N −Boc −2−アミノ
−1−シクロへキシル−3,4−ジヒドロキシブタン(
例7中に記載)をトリフルオロ酢酸で処理してBoa基
を除去し、そして生成した塩を、アミド形成のために例
6中に記載した一般方法を使用して、例6の表題酸にカ
ップリングさせて、表題レニン阻害剤を導いた: 40
0 MHz NMR(CDC63)二提案された構造に
一致。
元素分析値: CzaHasN306 + 0.5 H
20として計算値:C63,61H8,77N7.94
測定値:C63,67H8,69N7.80例 9 (28,3R,48)−2−アミノ−1−シクロヘキシ
ル−3,4−ジヒドロキシ−6−メチルへブタン(D
Boa −L−フェニルアラニニル−D、L−α−メチ
ル−β−アラニンアミド 上記ジオールを(28,3R,48)−Boa −2−
7ミノー1−シクロヘキシル−5,4−ジヒドロキシ−
6−メチルへブタンに置換したことを除き、例8の方法
を使用して、表題レニン阻害剤を得た:40ロMHz
NMR(CDC23) :提案された構造に一致。
20として計算値:C63,61H8,77N7.94
測定値:C63,67H8,69N7.80例 9 (28,3R,48)−2−アミノ−1−シクロヘキシ
ル−3,4−ジヒドロキシ−6−メチルへブタン(D
Boa −L−フェニルアラニニル−D、L−α−メチ
ル−β−アラニンアミド 上記ジオールを(28,3R,48)−Boa −2−
7ミノー1−シクロヘキシル−5,4−ジヒドロキシ−
6−メチルへブタンに置換したことを除き、例8の方法
を使用して、表題レニン阻害剤を得た:40ロMHz
NMR(CDC23) :提案された構造に一致。
元素分析値: C32Ha3N30e + Ll、5
H2Oとして計算値: c 65.72 H9,31
N 7.18測定値:C65,73H9,29N6.9
9式lの化合物を、仄の如く、インビトロにおいて、人
間およびブタの17二ン17)阻害剤として評価した二 人間レニン阻害試験は、先にパパイオアノウ(Papa
ioannou )等にヨシ、クリ二カ#−7”)”・
エキスペリメンタル・ハイパーテンション(C11ni
cal and Experimental Hype
rtension )A7(9) 、1 243〜1
257(1985)に、詳Miに記載さ扛ている。人間
レニンは、デ・ナショナル・インスチチュート・フォア
・バイオロジカル・スタンダーズ(the Natio
nal工n5titutefor Biologica
l 5tandards)、oンドンから得た。
H2Oとして計算値: c 65.72 H9,31
N 7.18測定値:C65,73H9,29N6.9
9式lの化合物を、仄の如く、インビトロにおいて、人
間およびブタの17二ン17)阻害剤として評価した二 人間レニン阻害試験は、先にパパイオアノウ(Papa
ioannou )等にヨシ、クリ二カ#−7”)”・
エキスペリメンタル・ハイパーテンション(C11ni
cal and Experimental Hype
rtension )A7(9) 、1 243〜1
257(1985)に、詳Miに記載さ扛ている。人間
レニンは、デ・ナショナル・インスチチュート・フォア
・バイオロジカル・スタンダーズ(the Natio
nal工n5titutefor Biologica
l 5tandards)、oンドンから得た。
総容量0.25d中の、−4の10 [1mM )リス
−アセテートバッファー、レニン25 X 1 Ll”
−’ゴールドプラット単位(Golclblatt u
nits ) 、経口避妊薬を摂取した人間志願者の血
漿0.05M、6.0m)AfトUfZム”TA %
2.4 mM フェニルメチルスルホニルフルオライド
、1.5InM8−″ヒドロキシキノリン、0.4〜/
ytl BSA 、および[J、024 j%l/l
rα硫酸ネオマイシンを、レニン阻害剤の存在よたlよ
不存在において、67℃で2時間インキュベートした。
−アセテートバッファー、レニン25 X 1 Ll”
−’ゴールドプラット単位(Golclblatt u
nits ) 、経口避妊薬を摂取した人間志願者の血
漿0.05M、6.0m)AfトUfZム”TA %
2.4 mM フェニルメチルスルホニルフルオライド
、1.5InM8−″ヒドロキシキノリン、0.4〜/
ytl BSA 、および[J、024 j%l/l
rα硫酸ネオマイシンを、レニン阻害剤の存在よたlよ
不存在において、67℃で2時間インキュベートした。
誘導されたアンギオテンシ/Iを放射免役検定〔ニュー
−イングランド・ニュクレア・キット(New Eng
:Land Nuclear kit )により決定し
た。
−イングランド・ニュクレア・キット(New Eng
:Land Nuclear kit )により決定し
た。
検定されるべさ式Iの化合物は、エチルアルコールまた
i−1:DMSQのいずれか中で可溶化し、セしてp)
17.4の100麿トリス−アセテートバッファーで適
当な凝度に希釈した。反応混合物中の有機溶媒の最終濃
度は、1%以下であった。67℃における対照インキュ
ベーションを使用して、レニン活性に対する有機溶媒の
影響を補正した。
i−1:DMSQのいずれか中で可溶化し、セしてp)
17.4の100麿トリス−アセテートバッファーで適
当な凝度に希釈した。反応混合物中の有機溶媒の最終濃
度は、1%以下であった。67℃における対照インキュ
ベーションを使用して、レニン活性に対する有機溶媒の
影響を補正した。
ブタレニン阻害検定は、人間レニン検定と同様な方法V
こ、次の改変を加えて遂行した。ブタレニンは、シグマ
・ケミカル・カンパニー(SigmaChemical
Co、)から購入し、そして合成テトラデカペプチド
基質は、ペニンスラ・シグマ・インコーボレー’7 E
7 (Pen1nsula Labs工nc、’)か
ら得た。最終容量1]、251/V中の・、函7.4の
10OI脚トリスーアセテートバッファー、ゲタレニン
0.125m単位、20マイクロモルテトラデカペプチ
ド、6,11Mノナトリウム、ggTA、 3.2
mM フェニルメチルスルホニルフルオライド、3 m
M S −ヒドロキシキノリン、1.2 iny/−B
SA % および口0口24 ’9 / M ’art
mネオマイシンを、レニン阻害剤の存在または不存在
において、67℃で1時間インキュベートした。誘4さ
れたアンギオテンシンIOiを、人間レニン阻害検定に
おける如く決定した。
こ、次の改変を加えて遂行した。ブタレニンは、シグマ
・ケミカル・カンパニー(SigmaChemical
Co、)から購入し、そして合成テトラデカペプチド
基質は、ペニンスラ・シグマ・インコーボレー’7 E
7 (Pen1nsula Labs工nc、’)か
ら得た。最終容量1]、251/V中の・、函7.4の
10OI脚トリスーアセテートバッファー、ゲタレニン
0.125m単位、20マイクロモルテトラデカペプチ
ド、6,11Mノナトリウム、ggTA、 3.2
mM フェニルメチルスルホニルフルオライド、3 m
M S −ヒドロキシキノリン、1.2 iny/−B
SA % および口0口24 ’9 / M ’art
mネオマイシンを、レニン阻害剤の存在または不存在
において、67℃で1時間インキュベートした。誘4さ
れたアンギオテンシンIOiを、人間レニン阻害検定に
おける如く決定した。
生物学的結果:
訣 1
化合物 人間レニンエC5o ゲタレニンエ050
列8 2XILI−6M 2.1 XIU
−5M列9 2.1 Xl[J−7M
1.25Xiロー8 M本発明全特定の線球に
関して記載してきたけnども、それら、態様の詳厩は限
定と考えられるべきでない。各棟の均等、変化および変
形を、本発明の清神および題囲金逸N?、j′″ること
なしVこなすことができ、そしてそのような均婦の態様
は、本発明の1部分と理解される。
列8 2XILI−6M 2.1 XIU
−5M列9 2.1 Xl[J−7M
1.25Xiロー8 M本発明全特定の線球に
関して記載してきたけnども、それら、態様の詳厩は限
定と考えられるべきでない。各棟の均等、変化および変
形を、本発明の清神および題囲金逸N?、j′″ること
なしVこなすことができ、そしてそのような均婦の態様
は、本発明の1部分と理解される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_9は、H、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノ、ベンジルオキシカルボニル、フエニル、1つ
もしくはそれ以上のハロ、メトキシヒドロキシ、アミノ
、アミノアルキルおよびトリフルオロメチルで置換され
ているフェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択され、そのYおよびQは、CH_2、▲数式、
化学式、表等があります▼、O、S、SO、SO_2、
およびNR_1_3から選択され、そのR_1_2は、
Hまたは低級アルキルであり、R_1_3は、H、フエ
ニルおよびCR_1_4から選択され、そしてそのR_
1_4は、Hまたは低級アルキルであり;そのmおよび
nの各々は、個々に1から4までの整数であり;そのr
、t、uおよびvの各々は、個々に0から2までの整数
であり;そのpは、1から3までの整数であり;そのa
からdまでの各各は、個々に0から3までの整数であり
;そのTは、H、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、ア
ルコキシ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニルおよびシアノから選択される1個も
しくはそれ以上の基から選択され;R_1は、H、直鎖
または分枝鎖の低級アルキル、ハロアルキル、アルキル
シクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおよびアル
コキシカルボニルから選択され;R_2は、直鎖または
分枝鎖の低級アルキル、イミダゾールメチルおよびベン
ジルから選択され;R_3は、低級アルキル、アシルア
ミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチル、アリール、
およびフエニル部分においてハロまたは低級アルキルに
より、あるいは両者により置換されているベンジルから
選択され;R_4、R_5、R_6およびR_8の各々
は、個々にHまたは低級アルキルから選択され;R_7
は、置換または未置換のシクロアルキル、フエニル、シ
クロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選択
され、それらのいずれかは、アルキル、アルコキシ、ハ
ロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニルお
よびシアノから選択される1個もしくはそれ以上の基で
置換されえ;そしてR_1_0およびR_1_1の各々
は、個々にH、低級アルキル、シクロアルキル、フエニ
ル、ベンジル、ナフチルおよびナフチルメチルの基から
選択され;置換可能部分を有するそれら基のいずれかは
、低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル
、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフエニルの1個も
しくはそれ以上で随意に置換されえ、ただし、R_1_
0およびR_1_1少くとも1つは、アリール基である
〕の化合物。 (2)次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1からR_1_4までは、上記に限定した
如くである〕の請求項1記載の化合物。 (3)YおよびQがO、CH_2、Sから選択され、N
R_1_3がHまたは▲数式、化学式、表等があります
▼であり、そのR_1_4がHまたは低級アルキルであ
り;mおよびnの各々が1から6までの整数であり;r
、t、uおよびvの各各が個々に0から2までの整数で
あり;pが1または2であり;aからdまでの各々が個
々に0から2までの整数であり;TがH、低級アルキル
、アルコキシ、オキソおよびハロから選択される1個も
しくはそれ以上の基から選択され;R_1がH、低級ア
ルキル、アルキルシクロアルキルおよびアルコキシカル
ボニルから選択され;R_2が低級アルキル、イミダゾ
ールメチルおよびベンジルから選択され;R_3が低級
アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチル
メチル、アリール、およびフエニル部分においてハロま
たは低級アルキルにより、あるいは両者により置換され
ているベンジルから選択され;R_4がHおよび低級ア
ルキルから選択され;R_5がHまたはメチルであり;
R_6がHまたはメチルであり;R_7がシクロヘキシ
ルメチルおよびベンジルから選択され;R_8がHまた
はメチルであり;R_1_0およびR_1_1の各々が
個個にH、フエニル、ナフチル、および1個もしくはそ
れ以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロ
、シアノおよびフエニルで置換されているフエニルから
選択され、ただし、R_1_0およびR_1_1の少く
とも1つがフエニルである、請求項2記載の化合物。 (4)R_9が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのYがO、CH_2またはSであり;mが2
であり;Nが2であり;Tが1個もしくはそれ以上のH
、低級アルキルおよびアルコキシであり;R_1がHま
たは低級アルキルであり;R_2が低級アルキルであり
;R_3がベンジルであり;R_4がHまたはメチルで
あり;R_5がHまたはメチルであり;R_6がHまた
はメチルであり;R_7がシクロヘキシルメチルであり
;そしてR_8がHまたはメチルである、請求項3記載
の化合物。 (5)Yが0であり;mが2であり;nが2であり;T
が1個もしくはそれ以上のHまたはメチルであり;R_
1がH、メチル、エチルおよびイソブチルから選択され
;R_3がベンジルおよびナフチルメチルから選択され
;R_4がHまたはメチルであり;R_3がHまたはメ
チルであり;R_6がHまたはメチルであり;R_7が
シクロヘキシルメチルであり;そしてR_8がHまたは
メチルである、請求項4の化合物。 (6)(2S,3R,4S)−2−アミノ−1−シクロ
ヘキシル−3,4−ジヒドロキシ−6−メチルヘプタン
のBoc−L−フェニルアラニニル−D,L−α−メチ
ル−β−アラニンアミドである、請求項5記載の化合物
。 (7)(2S,3R,4S)−2−アミノ−1−シクロ
ヘキシル−3,4−ジヒドロキシペンタンのBoc−L
−フエニルアラニニル−D,L−α−メチル−β−アラ
ニンアミドである、請求項5記載の化合物。 (8)(2S,3R)−2−アミノ−1−シクロヘキシ
ル−3,4−ジヒドロキシブタンのBoc−L−フェニ
ルアラニニル−D,L−α−メチル−β−アラニンアミ
ドである、請求項5記載の化合物。 (9)R_9が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり;そのYがO、S、CH_2、SOおよびSO_
2から選択され;r、t、uおよびvの各々が独立に0
または1であり;pが1または2であり;Tが1個もし
くはそれ以上のHまたは低級アルキルであり;R_1が
低級アルキルであり;R_2が低級アルキルであり;R
_3がベンジルであり;R_4がHまたはメチルであり
;R_5がHまたはメチルであり;R_6がHまたはメ
チルであり;R_7がシクロヘキシルメチルであり;そ
してR_8がHまたはメチルである、請求項3記載の化
合物。 (10)R_1がイソブチルであり;R_2がイソブチ
ルであり;そしてR_7がシクロヘキシルメチルである
、請求項9記載の化合物。 (11)R_9が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのQがO、CH_2またはSであり;aが0
であり;bが1であり;cが1であり;dが0であり;
各Tが独立1個もしくはそれ以上のHまたは低級アルキ
ルであり;R_1がHまたは低級アルキルであり;R_
2が低級アルキルであり;R_3がベンジルであり;R
_4がHまたはメチルであり;R_5がHまたはメチル
であり;R_6がHまたはメチルであり;R_7がシク
ロヘキシルメチルであり;そしてR_8がHまたはメチ
ルある、請求項3記載の化合物。 (12)Qが0であり;R_1がH、メチル、エチルお
よびイソブチルから選択され;そしてR_2がイソブチ
ルである、請求項11記載の化合物。 (13)R_1がイソブチルであり;そしてR_7がシ
クロヘキシルメチルである、請求項12記載の化合物。 (14)QがSであり;R_1がH、メチルおよびイソ
ブチルから選択され;そしてR_2がイソブチルである
、請求項11記載の化合物。 (15)R_1がイソブチルであり;そしてR_7がシ
クロヘキシルメチルである、請求項14記載の化合物。 (16)R_9が▲数式、化学式、表等があります▼ であり、R_1がH、直鎖または分枝鎖の低級アルキル
、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシ
クロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選択さ
れ;R_2が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、イミダ
ゾールメチルおよびベンジルから選択され;R_3が低
級アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチ
ルメチル、アリール、およびフエニル部分においてハロ
または低級アルキルにより、あるいは両者により置換さ
れているベンジルから選択され;R_4、R_5、R_
6およびR_8の各々が個々にHまたは低級アルキルか
ら選択され;R_7が置換または未置換のシクロアルキ
ル、フェニル、シクロアルキルアルキルおよびフエニル
アルキルから選択され、それらのいずれかはアルキル、
アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低
級アルキニルおよびシアノから選択される1個もしくは
それ以上の基で置換されえ;R_1_0およびR_1_
1の各々が個々にH、低級アルキル、シクロアルキル、
フェニル、ベンジル、ナフチルおよびナフチルメチルの
基から選択され、置換可能部分を有する基のいずれかが
1個もしくはそれ以上の低級アルキル、アルコキシ、ア
ルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノお
よびフエニルで随意に置換されえ、ただしR_1_0お
よびR_1_1の少くとも1つがアリール基である、請
求項2記載の化合物。 (17)R_1がイソブチルであり;R_2がイソブチ
ルであり;R_3がベンジルであり;R_4がHまたは
メチルであり;R_5がHまたはメチルであり;R_6
がHまたはメチルであり;R_7がシクロヘキシルメチ
ルであり;R_8がHまたはメチルであり;R_1_0
およびR_1_1の各々が個々にH、低級アルキルおよ
びフェニルから選択され、R_1_0およびR_1_1
の少くとも1つがフエニルである、請求項16記載の化
合物。 (18)治療有効量のレニン阻害化合物および医薬的に
受容しうる担体または希釈剤からなり、該レニン阻害化
合物が、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_9は、H、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノ、ベンジルオキシカルボニル、フェニル、1個
もしくはそれ以上のハロ、メトキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、アミノアルキルおよびトリフルオロメチルで置換さ
れているフエニル、▲数式、化学式、表等があります▼ から選択され、そのYおよびQは、▲数式、化学式、表
等があります▼、CH、O、S、SO、SO_2および
NR_1_3から選択され、そのR_1_2は、Hまた
は低級アルキルであり、R_1_3は、H、フエニルお
よび▲数式、化学式、表等があります▼から選択され、
そしてR_1_4は、Hまたは低級アルキルであり;そ
のmおよびnの各々は、個々に1から4までの整数であ
り;そのr、t、uおよびvの各々は、個々に0から2
までの整数であり;そのpは、1から3までの整数であ
り;そのaからdまでの各々は、個個に0から3までの
整数であり;そのTは、H、直鎖または分枝鎖の低級ア
ルキル、アルコキシ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、低
級アルケニル、低級アルキニルおよびシアノから選択さ
れる1個もしくはそれ以上の基から選択され;R_1は
、H、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、ハロアルキル
、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル
およびアルコキシカルボニルから選択され;R_2は、
直鎖または分枝鎖の低級アルキル、イミダゾールメチル
およびベンジルから選択され;R_3は、低級アルキル
、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチル、
アリール、およびフエニル部分においてハロまたは低級
アルキルにより、あるいは両者により置換されているベ
ンジルから選択され;R_4、R_5、R_6およびR
_8の各々は、個々にHまたは低級アルキルから選択さ
れ;R_7は、置換または未置換のシクロアルキル、フ
エニル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキ
ルから選択され、そのいずれかは、アルキル、アルコキ
シ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニルおよびシアノから選択される1個もしくはそれ以上
の基で置換されえ;そしてR_1_0およびR_1_1
の各々は、個々にH、低級アルキル、シクロアルキル、
フエニル、ベンジル、ナフチルおよびナフチルメチルの
基から選択され、その置換可能位置を有する基のいずれ
かは、1個もしくはそれ以上の低級アルキル、アルコキ
シ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シ
アノおよびフェニルで随意に置換されていてもよく、た
だしR_1_0およびR_1_1の少くとも1つはアリ
ール基である〕の属の化合物から選択されるものである
医薬組成吻。 (19)該レニン阻害化合物が、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1からR_1_3までは、上記に限定した
如くである〕のものである、請求項18記載の組成物。 (20)YおよびQがO、CH_2、S、NR_1_3
から選択され、そのR_1_3がHまたはCR_1_4
であり、そのR_1_4がHまたは低級アルキルであり
;mおよびnが1から3までの整数であり;r、t、u
およびvの各々が個々に0から2までの整数であり;p
が1または2であり;aからdまでの各々が個々に0か
ら2までの整数であり;TがH、低級アルキル、アルコ
キシ、オキソおよびハロから選択される1個もしくはそ
れ以上の基から選択され;R_1がH、低級アルキル、
アルキルシクロアルキルおよびアルコキシカルボニルか
ら選択され;R_2が低級アルキル、イミダゾールメチ
ルおよびベンジルから選択され;R_5が低級アルキル
、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチル、
アリール、およびフエニル部分においてハロまたは低級
アルキルにより、あるいは両者により置換されているベ
ンジルから選択され;R_4がHおよび低級アルキルか
ら選択され;R_5がHまたはメチルであり;R_6が
Hまたはメチルであり;R_7がシクロヘキシルメチル
およびベンジルから選択され;R_8がHまたはメチル
であり;R_1_0およびR_1_1の各々が個々にH
、フエニル、ナフチル、および1個もしくはそれ以上の
低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロ、シアノ
およびフエニルで置換されているフェニルから選択され
、ただしR_1_0およびR_1_1の少くとも1つが
フエニルである、請求項19記載の組成物。 (21)R_9が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのYがO、CH_2またはSであり;mが2
であり;nが2であり;Tが1個もしくはそれ以上のH
、低級アルキルおよびアルコキシであり;R_1がHま
たは低級アルキルであり;R_2が低級アルキルであり
;R_3がベンジルであり;R_4がHまたはメチルで
あり;R_5がHまたはメチルであり;R_6がHまた
はメチルであり;R_7がシクロヘキシルメチルであり
;そしてR_8がHまたはメチルである、請求項20記
載の組成物。 (22)Yが0であり;mが2であり;nが2であり;
Tが1個もしくはそれ以上のHまたはメチルであり;R
_1がH、メチル、エテルおよびイソブチルから選択さ
れ;R_2がイソブチルであり;R_3がベンジルおよ
びナフチルメチルから選択され;R_4がHまたはメチ
ルであり;R_5がHまたはメチルであり;R_6がH
またはメチルであり;そしてR_7がシクロヘキシルメ
チルであり;そしてR_8がHまたはメチルである、請
求項21記載の組成物。 (23)(2S,3R,4S)−2−アミノ−1−シク
ロヘキシル−3,4−ジヒドロキシ−6−メチルヘプタ
ンのBoc−L−フェニルアラニニル−D,L−α−メ
チル−β−アラニンアミドである、請求項22記載の組
成物。 (24)(2S,3R,4S)−2−アミノ−1−シク
ロヘキシル−3,4−ジヒドロキシペンタンのBoc−
L−フエニルアラニニル−D,L−α−メチル−β−ア
ラニンアミドである、請求項22記載の組成物。 (25)(2S,3R)−2−アミノ−1−シクロヘキ
シル−3,4−ジヒドロキシブタンのBoc−L−フエ
ニルアラニニル−D,L−α−メチル−β−アラニンア
ミドである、請求項22記載の組成物。 (25)R_9が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのYがO、CH_2、S、SOおよびSO_
2から選択され;r、t、uおよびvの各々が個々に0
または1であり;pが1または2であり;Tが1個もし
くはそれ以上のHまたは低級アルキルであり;R_1が
低級アルキルであり;R_2が低級アルキルであり;R
_3がベンジルであり;R_4がHまたはメチルであり
;R_5がHまたはメチルであり;R_6がHまたはメ
チルであり;R_7がシクロヘキシルメチルであり;そ
してR_8がHまたはメチルである、請求項21記載の
組成物。 (27)R_1がイソブチルであり;R_2がイソブチ
ルであり;そしてR_7がシクロヘキシルメチルである
、請求項26記載の組成物。 (28)R_9が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのQがO、CR_2またはSであり;aが0
であり;bが1であり;cが1であり;dが0であり;
各Tが個々に1個もしくはそれ以上のHまたは低級アル
キルであり;R_1がHまたは低級アルキルであり;R
_2が低級アルキルであり;R_3がベンジルであり;
R_4がHまたはメチルであり;R_5がHまたはメチ
ルであり;R_6がHまたはメチルであり;R_7がシ
クロヘキシルメチルであり;およびR_8がHまたはメ
チルである、請求項21記載の組成物。 (29)QがOであり;R_1がH、メチル、エチルお
よびイソブチルから選択され;そしてR_2がイソブチ
ルである、請求項28記載の組成物。 (30)R_1がイソブチルであり;そしてR_7がシ
クロヘキシルメチルである、請求項29記載の組成物。 (31)QがSであり;R_1がH、メチルおよびイソ
ブチルから選択され;そしてR_2がイソブチルである
、請求項28記載の組成物。 (32)R_1がイソブチルであり;そしてR_7がシ
クロヘキシルメチルである、請求項31記載の組成物。 (33)R_9が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、R_1がH、直鎖または分枝鎖の低級アルキル
、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシ
クロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選択さ
れ;R_2が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、イミダ
ゾールメチルおよびベンジルから選択され;R_3が低
級アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチ
ルメチル、アリール、およびフェニル部分においてハロ
または低級アルキルにより、あるいは両者により置換さ
れているベンジルから選択され;R_4、R_5、R_
6およびR_8の各々が個々にHまたは低級アルキルか
ら選択され;R_7が置換または未置換のシクロアルキ
ル、フエニル、シクロアルキルアルキルおよびフエニル
アルキルから選択され、そのいずれかがアルキル、アル
コキシ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニルおよびシアノから選択される1個もしくはそれ
以上の基で置換されえ;R_1_0およびR_1_1の
各々が個々にH、低級アルキル、シクロアルキル、フェ
ニル、ベンジル、ナフチルおよびナフチルメチルの基か
ら選択され、置換可能位置を有する基のいずれかが1個
もしくはそれ以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケ
ニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよび
フエニルで随意に置換されえ、ただしR_1_0および
R_1_1の少くとも1つがアリール基である、請求項
19記載の組成物。 (34)R_1がイソブチルであり;R_2がイソブチ
ルであり;R_3がベンジルであり;R_4がHまたは
メチルであり;R_5がHまたはメチルであり;R_6
がHまたはメチルであり;R_7がシクロヘキシルメチ
ルであり;R_8がHまたはメチルであり;R_1_0
およびR_1_1の各々が個々にH、低級アルキルおよ
びフェニルから選択され、R_1_0およびR_1_1
の少くとも1つがフエニルである、請求項33記載の組
成物。 (35)高血圧治療有効量の次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_9は、H、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノ、ベンジルオキシカルボニル、フエニル、1個
もしくはそれ以上のハロ、メトキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、アミノアルキルおよびトリフルオロメチルで置換さ
れているフェニル、▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのYおよびQは、CH_2、CH、O、S、
SO、SO_2、NR_1_3から選択され、そのR_
1_2は、Hまたは低級アルキルであり、R_1_3は
、H、フェニルおよび▲数式、化学式、表等があります
▼から選択され、そしてそのR_1_4は、Hまたは低
級アルキルであり;そのmおよびnの各々は、個々に1
から4までの整数であり;そのr、t、uおよびvの各
々は、個々に0から2までの整数であり;そのpは、1
から3までの整数であり;そのaからdまでの各々は、
個々に0から3までの整数であり;そのTは、H、直鎖
または分枝鎖の低級アルキル、アルコキシ、オキソ、ハ
ロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
およびシアノから選択される1個もしくはそれ以上の基
から選択され;R_1は、H、直鎖または分枝鎖の低級
アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、ア
ルキルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボニルか
ら選択され;R_2は、直鎖または分枝鎖の低級アルキ
ル、イミダゾールメチルおよびベンジルから選択され;
R_3は、低級アルキル、アシルアミノアルキル、ベン
ジル、ナフチルメチル、アリール、およびフェニル部分
においてハロまたは低級アルキルにより、あるいは両者
により置換されているベンジルから選択され;R_4、
R_5、R_6およびR_8の各々は、個々にHまたは
低級アルキルから選択され;R_7は、置換または未置
換のシクロアルキル、フェニル、シクロアルキルアルキ
ルおよびフェニルアルキルから選択され、そのいずれか
は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、低級
アルケニル、低級アルキニルおよびシアノから選択され
る1個もしくはそれ以上の基で置換されえ;そしてR_
1_0およびR_1_1の各々は、個々にH、低級アル
キル、シクロアルキル、フエニル、ベンジル、ナフチル
およびナフチルメチルから選択され、その置換可能位置
を有する基のいずれかは、1個もしくはそれ以上の低級
アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ
、ハロアルキル、シアノおよびフエニルで随意に置換さ
れていてもよく、ただしR_1_0およびR_1_1の
少なくとも1つは、アリール基である〕の化合物および
医薬的に受容しうる担体または希釈剤からなる医薬組成
物。 (36)該レニン阻害化合物が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1からR_1_3までは、上記に限定した
如くである〕のものである、請求項35記載の医薬組成
物。 (37)YおよびQがO、CH_2、S、NR_1_3
から選択され、そのR_1_3がHまたは▲数式、化学
式、表等があります▼であり、そのR_1_4がHまた
は低級アルキルであり;r、t、uおよびvが個々に0
から2までの整数であり;pが1または2であり;aか
らdまでの各々が個々に0から2までの整数であり;T
がH、低級アルキル、アルコキシ、オキソおよびハロか
ら選択される1個もしくはそれ以上の基から選択され;
R_1がH、低級アルキル、アルキルシクロアルキルお
よびアルコキシカルボニルから選択され;R_2が低級
アルキル、イミダゾールメチルおよびベンジルから選択
され;R_3が低級アルキル、アシルアミノアルキル、
ベンジル、ナフチルメチル、アリール、およびフエニル
部分においてハロまたは低級アルキルにより、あるいは
両者により置換されているベンジルから選択され;R_
4がHおよび低級アルキルから選択され;R_5がHま
たはメチルであり;R_6がHまたはメチルであり;R
_7がシクロヘキシルメチルおよびベンジルから選択さ
れ;R_8がHまたはメチルであり;R_1_0および
R_1_1の各々が個個にH、フエニル、ナフチル、お
よび1個もしくはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ア
ルケニル、ハロ、シアノおよびフェニルで置換されてい
るフエニルから選択され、ただしR_1_0およびR_
1_1の少なくとも1つがフエニルである、請求項36
記載の医薬組成物。 (38)R_9が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのYがO、CH_2またはSであり;mが2
であり;nが2であり;Tが1個もしくはそれ以上のH
、低級アルキルおよびアルコキシであり;R_1がHま
たは低級アルキルであり;R_2が低級アルキルであり
;R_3がベンジルであり;R_4がHまたはメチルで
あり;R_5がHまたはメチルであり;R_6がHまた
はメチルであり;R_7がシクロヘキシルメチルであり
;そしてR_8がHまたはメチルである、請求項37記
載の医薬組成物。 (39)Yが0であり;mが2であり;nが2であり;
Tが1個もしくはそれ以上のHまたはメチルであり;R
_1がH、メチル、エチルおよびイソブチルから選択さ
れ;R_2がイソブチルであり;R_3がベンジルおよ
びナフチルメチルから選択され;R_4がHまたはメチ
ルであり;R_5がHまたはメチルであり;R_6がH
またはメチルであり;R_7がシクロヘキシルメチルで
あり;そしてR_8がHまたはメチルである、請求項3
8記載の医薬組成物。 (40)(2S,3R,4S)−2−アミノ−1−シク
ロヘキシル−3,4−ジヒドロキシ−6−メチルヘプタ
ンのBoc−L−フエニルアラニニル−D,L−α−メ
チル−β−アラニンアミドである、請求項39記載の医
薬組成物。 (41)(2S,3R,4S)−2−アミノ−1−シク
ロヘキシル−3,4−ジヒドロキシペンタンのBoc−
L−フエニルアラニニル−D,L−α−メチル−β−ア
ラニンアミドである、請求項39記載の医薬組成物。 (42)(2S,3R)−2−アミノ−1−シクロヘキ
シル−3,4−ジヒドロキシブタンのBoc−L−フェ
ニルアラニニル−D,L−α−メチル−β−アラニンア
ミドである、請求項39記載の医薬組成物。 (43)R_9が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのYがO、CH_2、S、SOおよびSO_
2から選択され;r、t、uおよびvの各々が個々に0
または1であり;pが1または2であり;Tが1個もし
くはそれ以上のHまたは低級アルキルであり;R_1が
低級アルキルであり;R_2が低級アルキルであり;R
_3がベンジルであり;R_4がHまたはメチルであり
;R_5がHまたはメチルであり;R_6がHまたはメ
チルであり;R_7がシクロヘキシルメチルであり;そ
してR_8がHまたはメチルである、請求項37記載の
医薬組成物。 (44)R_1がイソブチルであり;R_2がイソブチ
ルであり;そしてR_7がシクロヘキシルメチルである
、請求項43記載の医薬組成物。 (45)R_9が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのQがO、CH_2またはSであり;aがU
であり;bが1であり;cが1であり;dが0であり;
各Tが個々に1個もしくはそれ以上のHまたは低級アル
キルであり;R_1がHまたは低級アルキルであり;R
_2が低級アルキルであり;R_3がベンジルであり;
R_4がHまたはメチルであり;R_5がHまたはメチ
ルであり;R_6がHまたはメチルであり;R_7がシ
クロヘキシルメチルであり;そしてR_8がHまたはメ
チルである、請求項47記載の医薬組成物。 (46)Qが0であり;R_1がH、メチル、エチルお
よびイソブチルから選択され;そしてR_2がイソブチ
ルである、請求項45記載の医薬組成物。 (47)R_1がイソブチルであり;そしてR_7がシ
クロヘキシルメチルである、請求項46記載の医薬組成
物。 (48)QがSであり;R_1がH、メチルおよびイソ
ブチルから選択され;そしてR_2がイソブチルである
、請求項45記載の医薬組成物。 (49)R_1がイソブチルであり;そしてR_7がシ
クロヘキシルメチルである、請求項48記載の医薬組成
物。 (50)R_9が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、R_1がH、直鎖または分枝鎖の低級アルキル
、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシ
クロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選択さ
れ;R_2が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、イミダ
ゾールメチルおよびベンジルから選択され;R_3が低
級アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチ
ルメチル、アリール、およびフェニル部分においてハロ
または低級アルキルにより、あるいは両者により置換さ
れているベンジルから選択され;R_4、R_5、R_
6およびR_8の各々が個々にHまたは低級アルキルか
ら選択され;R_7が置換または未置換のシクロアルキ
ル、フエニル、シクロアルキルアルキルおよびフェニル
アルキルから選択され、そのいずれかがアルキル、アル
コキシ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニルおよびシアノで置換されえ;R_1_0および
R_1_1の各々が個々にH、低級アルキル、シクロア
ルキル、フエニル、ベンジル、ナフチルおよびナフチル
メチルの基から選択され、その置換可能位置を有する基
のいずれかが1個もしくはそれ以上の低級アルキル、ア
ルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキ
ル、シアノおよびフェニルで随意に置換されえ、ただし
R_1_0およびR_1_1の少なくとも1つがアリー
ル基である、請求項36記載の医薬組成物。 (51)R_1がイソブチルであり;R_2がイソブチ
ルであり;R_3がベンジルであり;R_4がHまたは
メチルであり;R_5がHまたはメチルであり;R_6
がHまたはメチルであり;R_7がシクロヘキシルメチ
ルであり;R_8がHまたはメチルであり;R_1_0
およびR_1_1の各々が個々にH、低級アルキルおよ
びフエニルから選択され、R_1_0およびR_1_1
の少くとも1つがフェニルである、請求項50記載の医
薬組成物。
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