JPH01113353A

JPH01113353A - 抗高血圧剤としてのα−アミノアシルβ−アミノアシルアミノジオール

Info

Publication number: JPH01113353A
Application number: JP63247290A
Authority: JP
Inventors: Gunnar J Hanson; グンナー　ジェームス　ハンソン; John S Baran; ジョン　スタニスラウス　バラン
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1987-10-01
Filing date: 1988-09-30
Publication date: 1989-05-02
Also published as: EP0310070A2; EP0310070A3; US4931429A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野レニン阻害化合物は、高血圧の制御が知られている。こ
こで、特に興味深いのは、レニン阻害剤として有用なペ
ゾチゾル化合物でめる。

発明の背景レニンは、′Ｐｌｆ誠の傍系球体細胞により産生されそ
して血流中Ｖこ分泌さ扛る蛋白分解酵素である。

血流中で、レニンは血清蛋白質アンギオテンシノーデン
中のペプチド結−８−を細裂してアンイオテンシンＩと
して知らｎ″Ｃいるデカペプチドを生成する。ア／ギオ
テンシン変換＃素として知られている第２の酵素は、ア
ンイオテンシンＩを開裂して、アンギオテンシン■とし
て矧られているオクタペプチドを生成する。アンヤオテ
ンシン■は、血管収縮および心臓血管圧力の上昇に食を
有する強力な昇圧剤である。レニン０作用七逍斯するこ
とにＬす、わるいはアンイオテンシンＩ変換酵紫の阻害
剤で体内におけるアンギオテンシンＨの形成をｇ所する
ことＫより、高血圧を制御する試みがなされてきた。

アンイオテンシノーｒンに対するレニンの作用の阻害剤
として発表されている種類の化合物は、レニン抗体、ペ
プスタチンおよびその同族体、リン脂質、アンイオテン
シノーデン同族体、プローレニン関連同族体、およびペ
プチドアルデヒドを包含する。

アクチノマイセスから単離されたペプチドが、アスパル
チルプロテアーゼ、たとえばペプシン、カテプシンＤお
よびレニンの阻害剤として報告されている〔ウメデワ（
Ｕｍθｚａｗａ　）　等％　ゾエ・アンチピオト（、Ｔ
、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、　）　、東京、２１：２５９〜
２６２（１９７０）〕。ペプスタチンとして知られてい
るこのペプチドは、腎摘出ラットへのブタレニンの注射
の後に、インビボにおいて血圧と減少させることが認め
らＧている〔グロス（ＧｒｏｓｓＪ等、サイエンス（５
ｃｉｅｎｃｅ　）、１７５．６５６（１９７１Ｊ）。ペ
プスタチンは、低溶解−およびレニンに〃口えて酸性プ
ロテアーゼを組合するという欠点を有している。修飾ペ
プスタチンが、他の生理的ＶＣＸ要な酵素を超えるヒト
レニンに対する特異性を増加する試みにおいて合成され
た。ある程度の特異性は達成されたけれども、このアプ
ローチはむしろ高分子量へブタ−およびオクタペプチド
を導いた〔ボーシャー（Ｂｏｇｅｒ　）等、ネー尚分子
黛ペプチドは、胃腸吸収が損われ、そして血清安定性が
低Ｆするので、入渠として望ましくないと一般に考えら
れている。

短ペプチドアルデヒドが、レニン阻害剤として報告さＧ
ている〔ごフグ（Ｋｏｋｕｂｕ　）等、バイオ（１９８
４）；カストＯ（Ｃａ５ｔｒｏ　）−に、フエプｘ−レ
ット（ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ−）　、１６７．２７６（１
９８４，１，１゜そのような化合物は、反応性Ｃ−末端
アルデヒド基を有し、そしてインビボにお＾て不安定と
７しわれる。

他のベプチゾル化合物が、レニン阻害剤として記載され
ている。１９”８４年１２月１８日公開されたｚｐ出頗
＋１２８，７６２は、レニン阻害剤としてジペプチドお
よびトリペプチド−グリコール含有化合物を記載してい
る〔また、ハンンン（Ｈａｎｓｏｎ　）　等、バイオキ
ム・パイオフイズ・レス１コミユン（Ｂｉｏｃｈｉｍ、
　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　：７ム（Ｂｉｏｃｈｉ
ｍ、　　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　　Ｒｅｓ、　　Ｃｏｍｍ、
　　）　　、　　１６２．１５５〜１６１　（１９８５
）参照〕。１９８６年５月１４日に公開され７’ＣＫＰ
出顔＃１８１．１１［］は、レレニン阻害としてジペプ
チドヒスチジン誘導体を記載している。１９８６年７月
６０日に公開されたＥＰ出願＄１．８９，２［Ｊ３は、
レニンｌ害沖」としてペプテゾルアミノゾオールｋＭ己
械し℃いる。１９８６年１２月１０日に公開されたＥＰ
出顧＃　２００，４０６は、レニン阻害Ｒすとしてアル
キルナフチルメチルプロピオニル−ヒスチジルアミノヒ
ドロキシアルカノエートを記載している。

レニン阻害剤；と工夫する従来の努力を記載している他
の論文については、マーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ　）
、７ｘデｖ　−−／　ヨｙ−プロス（Ｐｅｄｅｒａｔｉ
ｏ’ｎ　Ｐｒｏｃ、バ３５：２４９４〜２５（Ｊｌ　（
１９７６）；パート（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａ
ｄ、　Ｓｃｉ、　）　、米国、７７：５４７６〜５４７
９Ｃ１９８０）；スケタ２１７：４５６〜４５７（１９
８６）；マツシタ（１９７５）；レーデ−（Ｌａｚａｒ
　）　’４、バイオクムーファｋ　Ｗ　（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、　Ｐｈａｒｍａ、　）　、２３　：２７７６〜２７
７８（１９７４）；ミラー（１９８０）；リッチ（Ｒｌ
Ｃｈ）　′ｉＪ％ゾエ・オル２３：２７（１９８０）：
特に、ノ１−バーよび８Ｌ　１１９３（１９８３）；な
らびに、１９８６年２月２６日に公開されたヨーロッパ
特許出願１７２．３４６Ａおよび１７２，３４７Ａ参照
。

発明の記述哺乳動物における高血圧の始原のためのレニン阻否剤と
して有用性を有するペプチジルα−アミノアシルβ−ア
ミノアシルアミノジオール化合物は、一般式ＩＲｅ　　　　　ＯＲ６０Ｒ７０Ｈ〔式中、Ｒ９は、Ｈ１低級アルキル、アルコキシ、アル
キルアミノ、ベンジルオキシカルボニル、フェニル、１
個もしくはそれ以上の）鳥口、メトキシ、ヒドロキシ、
アルキル、アミノ、アミノアルキルおよびトリフルオロ
メチル、Ｒ１２から選択され、七のＹｈ−よびＱは、ＣＨ，、ＣＥ（１
０、Ｓ、　Ｓｏ、　ＳＯ２＆よびＮＲ１３から選択さｎ
、そのＲ１２は、Ｈまたは低級アルキルで必り、Ｒ１３
は、Ｈ１フェニルおよびＣＲ１，から選択さｎｌそのＲ
１４は、Ｈまたは低級アルキルでめシ：そのｍおよびｎ
の各々は、個々に１から４までの整数でめり；そのｒＸ
　ｔ、ｕおよびＶの各々は、個々に口から２までの整数
で必９；そのｐは、１から６までの整数であシ：そのａ
からｄまでの各々は、個々に０から３までの整数であシ
；そのＴは、Ｈ１直鎖または分枝鎖の低級アルキル、ア
ルコキシ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニルおよびシアノから選択さ扛る１個も
しくはそれ以上の基から選択されｚ　Ｒ１は、Ｈ１直鎮
または分枝鎖の低級アルキル、ハロアルキル、アルキル
シクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおｊびフル
コキシカルボニルかう選択さＲｘＲ２は、直鎖または分
枝鎖の低級アルキルンよびペンシルおよびイミダゾール
メチルから選択さｎ：Ｒ３Ｕ、低級アルキル、アシルア
ミノアルキル、ペンシル、ナフチルメチル、アリール、
νよびフェニル部位において八〇または低級アルキルに
より、めるいは両者によシ直換さｎているペンシルから
選択されｐ　Ｒ４およびＲ５の各々は、個々にＨおよび
低級アルキルから選択されｐ　Ｒ５は、Ｈまたはフェニ
ルで必シｚ　Ｒ７は、を換または未置洟のシクロアルキ
ル、フェニル、シクロアルキルアルキルおよびフェニル
アルキルから選択され、そのいずれかは、アルキル、ア
ルコキシ、ハロ、ノ１０アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニルおよびシアノから選択される１個もしくは
それ以上の基で置換されえ；そしてＲ８の各々は１Ｈま
たは低級アルキルでゐジ；Ｒ１ｏおよびＲ１１■各々は
、個々にＨ１低級アルキル、シクロアルキル、７エ二ル
、ベンシル、ナフチルおよびす７チルメチルから選択さ
れ、その置換可能位ｆＲを有する基のいずれかは、１個
もしくはそれ以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケ
ニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアンｐよび
フェニルで随、直に置換されえ、ただしＲＩＱおよびＲ
１１の少くとも１つは、アリール基である〕の群の化合
物を構成する。

式■の中の好ましい群の化合物は、弐Ｈに示される特定
の立体化字配＃を有する化合物である。

式■の好ましい化合物は、ＹおよびＱが０１ＣＨ２，８
％　ＮＲ１３から選択され、そのＲ１３がＨま１またはＣＲ１，でめ９、そのＲ１４がＨまたは低級アルキ
ルでゐシ：ｍおよびｎの各々が１から３までの整数でお
り；　ｒ、ｔ、ｕおよびｖＯ各々が個々に０または１で
め夛：ｐが１または２であシ：ａからｄまでの各々が個
々に０から２までの整数で必Ｄ　ｘ　ＴがＨ１低級アル
キル、オキソおよびノ）口から選択さｎる１個もしくは
それ以上の基から選択され；Ｒ工がＨ１低級アルキル、
アルキルシクロアルキルおよびアルコキシカルボニルρ
≧ら選択され；Ｒ２が低級アルキル、イミダブールメチ
ルか工びベンシルから選択されｓ　Ｒ３が低級アルキル
、アシルアミノアルキル、べ／ゾル、ナフチルメチル、
アリール、およびフェニル部分においてノー口またｒ＋
、低級アルキルｌこより、あるいは両者ｌこよジ置換さ
れているベンシルから選択さｎ　ｓ　Ｒ４がＨおよび低
級アルキルから選択されｎＲ５がＨまたはメチルでろり
；Ｒ６がＨまたｅよメチルでめり：Ｒ６がシクロヘキシ
ルメチルおよびベンジルから選択され、Ｒ８がＨまたは
低級アルキルであり；ＲＩＯおよびＲｘｘの各々が個々
にＨ，フェニル、ナフチル、および１個もしくはそれ以
上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロ、シ
アノｐよびでｔｘｔ換されているフェニルから選択され
、ただしＲ１Ｏ＆−よびＲ１１の少くとも１つがフェニ
ルである化合物である。

上記の好ましい肝の化合物の中に、４つのＦ位群の化合
物がある。第１の下位群は、Ｒ９がでめシ、七のＹがＯ
，ＣＦ（２またはＳで必り；ｍが２であり：ｎが２であ
り；Ｔが１個もしくはそれ以上のＨまたは低級アルキル
であり；Ｒ工がＨまたはメチルであり；または低級アル
キルで必り：Ｒ２が低級アルキルで必りｚ　Ｒ３がベン
ジルで必り；Ｒ１がＨであり：Ｒ５がＨまたはメチルで
あり；Ｒ６がＨ′！たはメチルであシ；そしてＲ？がシ
クロヘキシルメチルで必る式Ｈの化合物からなる。この
第１の下立群θ中で最も好ましいのは、Ｙが０であシ：
ｍが２であり；ｎが２でめり；Ｔが１個もしくはそれ以
上のＨ２ｆｃはメチルであり　ｔ　Ｒ４がＨ１メチル、
エチルおよびイソグチルから選択され；Ｒ２がイソグチ
ルであり）　Ｒ３がベンジルおよびナフチルメチルから
選択されｚ　Ｒ４がＨまたはメチルでありｚ　Ｒ５がＨ
また７；メチルであり；Ｒ６がＨｔｆｃｌメチルであり
：Ｒ７がシクロヘキシルメチルでめり：そしＣＲＢがＨ
またはメチルである化合物である。式■中ＶＣ示される
Ｒ９置換基と例示する基は、入り如くである：モルホリノ　　　　　　　　　チアグリシェル２．６−
ジメチル−モルホリノ　　ビベリゾノビロリゾノ　　　
　　　　　オキサゾリジン■ ６−フェニルモルホリノ　　　２−フェニルモルホリノ
３−チアビペリゾノ　　　　６−フルコキシービロリゾ
ノ２−アルコキシメチルビロリゾノこの下位群の中の特定化合物の例は、次のものである：（２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−５，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンのＥｏ
ｃ　−Ｌ　−フェニルアラニニル−Ｄ、Ｌ−α−メチル
−β−アラニンアミド；（２Ｓ。

３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，
４−ジヒドロキシペンタンのＢｏａ　−Ｌ　−フェニル
アラニニル−Ｄ、Ｌ−α−メチル−β−アラニンアミド
：および（２８，３Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシフタンＯＢｏｃ　−Ｌ　−
フェニルアラニニル−Ｄ、Ｌ−α−メチル−β−アラニ
ンアミド。

第２の−Ｆ位群の好ましい化合物に、Ｒ９がでめシ、そ
のＹがｏ、ｓ、ｓｏ、ＣＨ２、およびＳＯ２から選択さ
れ：そのｒ、ｔ、ｕおよびＶの各々が個々に０または１
であシ：ｐが１または２でｂシ：Ｔが１個もしくはそれ
以上のＨまたは低級アルキルであり：Ｒ１が低級アルキ
ルであシｓ　Ｒ２が低級アルキルであシｚ　Ｒ３がベン
シルでろりｚ　Ｒ４がＨまたはメチルであシ；Ｒ５がＨ
またはメチルであり　ｘ　Ｒ６がＨまたはメチルで６り
ｘ　Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり　ｓ　ＲＢがＨ
またｌよメチルで必る式Ｉの化合物からなる。式■の置
換基は、弐■の二環構造中の任意の置換可能位置に、か
いて１洪されうる。

式■のＲ９ｔ−例示する基は、次の如くである：第３の
下位群の好ましい化合物は、Ｒ９がムでめ９、そのＱがＯ，Ｃ’Ｈ，またはＳで必フ：ａが０
であり：ｂが１であり：Ｃが１であシ；ｄがＯでめ夛：
谷Ｔが個々に１個もしくは七ｎ以上のＨまたは低級アル
キルで必りｚ　Ｒ１がＨまたは低級アルキルであり：Ｒ
２が低級アルキルで必ジ；Ｒ３がベンジルであシ：Ｒ４
がＨまたＶよメチルでめす；Ｒ６がＨ′またはメチルで
必りｘ　Ｒ５がＨまたはメチルでゐり：そしてＲ７がシ
クロヘキシルメチルであシ：Ｒ８がＨ−またはメチルで
める式Ｉの化合物からなる。

第６の下位群ＩＣは、ＱがＯで必シ、Ｒ１がＨ１メチル
、エチルおよびイソブチルでメ夛、セしてＲ２がイソグ
チルである１組の式１のより好ましい化合物があり、そ
の例ｔよ、Ｒ１がインブチルであシ、セしてＲγがシク
ロヘキシルメチルである化合物である。この第６の下位
群の中の他の１組のより好ましい化合物は、ｑがＳであ
り、Ｒ１がＨ１メチルおよびイソグチルから選択され、
セしてＲ２がイングチルである化合物であり、その例ゝ
＼は、Ｒ１がイングチぐでめシ、モしてＲ６がシクロヘキ
シルメチルでるる化合物である。式Ｖ中に示される如き
Ｒ９置換基金例示する基：ペンゾー４−チオモルホリノベンゾモルホリノ　　　　　インインドリルテトラこド
ロキノリニル　　ゾヒドロインドリルベンゾゾアゼビニ
ル　　　ベンゾゾアゼビニル式１［［、ＩＹおよびＶを
例示する任意のそれら基の中で、置換基Ｒは炭素原子１
から約１０個まで、あるいは好ましくは、炭素原子１か
ら約５個までの直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す。

第４の下位群の好ましい化合物は％　Ｒ９がであり、そ
のＲＩＯおよびＲ１１の各々が個々ＫＨ。

低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンシル、
ナフチルおよびナフチルメチルから選択され、置換可能
位置を有する基のいｆ″Ｇかが１個もしくはそれ以上の
低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、
ハロ、ハロアルキル、シアンおよびフェニルで随、ｔに
置換されえ、ただしＲＩＯおよびＲ１１の少くとも１つ
がアリール基である弐Ｈの化合物からなる。

この第４の下位群の中で、より好ましい化合物は、Ｒ１
がイソグチルで必シ：Ｒ２がイングチルであシｓ　Ｒ３
がべ／ゾルであシ；Ｒ４がＨ′！たはメチルでめシｓ　
Ｒ５がＨまたはメチルでめジ：Ｒ６がＨまたはメチルで
あり　ｓ　Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒｅが
Ｈまたはメチルで必９；そしてＲ４ｏ＆よびＲ１１の各
々が個々にＨ１１個アルキルおよびフェニルから選択さ
れ、Ｒ４ＱＰよびＲ１１の少くとも１つがフェニルであ
る化合物である。特に好ましい化合物は、ＦＬｘｏがＨ
で必シ、そしてＲ１１がフェニルであるものである。

特に指示しない限シ、ここに示す化学基は、次の意味を
有する二″′低級アルキル”は、直鎖または分枝鎖の配
置において炭素原子１から約１０個までを含有するアル
キル基を意味し、その例は、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、１
ｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオ
ペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、２−エチルヘプチル、ｎ−オクチル、３−７’
ロビルオクチル、ｎ−ノニル、４−ブチルノニル、ｎ−
デシル等を包含する。”低級アルケニル”および０個級
アルキニル″は、それぞれ、１個級アルキル”の語によ
シ包含される型のアルキル基ＩＣ詰台し、それぞれ少く
とも１つの炭素−炭素二重結合および少くとも１つの炭
素−炭素三重結８−を含有する炭素原子２から約１ｏ個
までの炭化水素基を、を床し、その例は２−グチニルお
よび２−ペンチニルである。１ハロアルキル″ハ１１同
もしくはそれ以上の置換可能位置において、１個もしく
はそれ以上のハロ基で置換されているアルキル？ｋを意
味する。好ましいハロアルキル基は、少くとも１つの位
置において、１．２または６個のハロ基、たとえばフル
オロまたはクロロで置換されている低級アルキル基ＶＣ
Ｌり提供されるもので必シ、そ■’ｌＯ例はトリフルオ
ロメチルである。′アルキルシクロアルキル″は、環炭
素原子４から約９個を有し、置換可能環炭素の任意の１
個もしくはそれ以上がアルキル基、好ましくは低級アル
キル基でｔＩｆ換されている環化アルキルをｔ味する。

”アルキルシクロアルケニル”は、炭素−炭素二重納会
を少くとも１個であるが完全な不飽和環形を形成するの
に必要とされるよシは少ない二重結合数を含有し、環炭
素原子４から約９閾までを含有し、ｆ換可能環炭素原子
の任意の１個もしくはそれ以上がアルキル基、好ましく
は低級アルキル基で置換されている環化炭化水素基を意
味する。

”アルコキシカルボニル”は、酸素原子に結合するアル
キル、好ましくは低級アルキル基金性するオギシカルボ
ニル基を意味する。′アリール”は、同種または異種環
形により提供される芳香族炭化水素基、たとえばフェニ
ル、ナフチルおよびビリゾルを意味する。１アシル″は
、アルキルまたはアリール基に結合したカルボニル基を
Ｑ味する。

上記に基き、次の語、部ち１アシルアミノアルキル”、
１シクロアルキル”、１シクｏフルキルアルキル”、”
フェニルアルキル“および”アルキル”の意味は、容易
に認識しうるであろう。

式ＩＩＩ、ＩＴおよびＶの環構造において、置換基Ｔが
示されている場合、Ｔ置換基は、任意の記載した環状構
造上の任意の置換可能位ｔｔｉｖｃおいて結合しうる１
１１！Ｉもしくはそれ以上の置換基を示すことＸｔ−意
図している。

式ＩＯ化化合は、賦与する活性のために重要な不斉部位
を提供する２　ｆｌ、！ｉｌもしくはそれ以上の炭素原
子を有しうる。好ましい化合物は、改善された活性の賦
与１１６個の不斉炭素を有する。そのような化付物は、
それらの純粋な異性体形／？：訃いて、あるいはシアス
テレオマ−混付物として、本発明の式ＩおよびＨの化合
物中に包含される。多くのより活性なレニン！１１害剤
が、特定の立体化学配置を有する化合物によシ提供され
る。Ｎ末端からＣ末端へ読んで（ジオール部分で終る）
、式■および■の中で、不斉炭素の好ましい配置は、次
の如くでめる二Ｓ、ＲまたはＳ、ＲまたはＳ、Ｓ。

Ｒ，Ｓ。

式ＩＯ化合物は、哨乳動物におけるアンギオテンシンＨ
の産生を阻害することが認められた。アンギオテンシン
ＩＩは、強力な血管収縮剤であシ、そして哺乳動物にお
けるナトリウムおよび水の平衡を規制するアルドステロ
ンの形成に関係している。従って、式１の化合物は、高
血圧患者に治療有効量の式ＩＯ化曾物を投与することに
よシ向血圧を治療する方法ＶＣＪｉ−いて、治療的に有
用である。

それら化合物は、任意の多数のよく知られた担体または
希釈剤により医薬的ｌこ受容しうる投薬形に製剤化しう
る。本化合物は、医薬的に受容しうる酸付加塩を使用し
て製剤化しえ、そして適当な水利形において使用しうる
。製剤化された化合物は、咄口投薬形、たとえば錠剤、
カプセル剤、丸剤、粉末剤または顆粒剤において投与し
うる。本化合物ｉ１２また、薬学の技術分野において知
られている形を使用して、筋肉内に投与しうる。一般に
、好ましい投与形は、経口である。治療的に有効である
が無毒量の本化合物が、哺乳動物における高血圧の治療
において使用される。式Ｉの化合物で高血圧を予防また
は治療するための投薬基＄は、患者の型、年令、体重、
性別および医療状態、高血圧の程度、投与経路および使
用する特定化合物を包含する種々の要素を考慮して選択
される。本化合物の投与量は、経口または注射によシ投
与して、通常約Ｕ・５から約１００Ｉｎ９／Ｋｌ？（活
性化合物対体重〕まで、そして好ましくは１．０から２
０？Ｉ＆／匈までである。

式ＩＯ化化合はまた、レニン過剰ｖｃ基く高血圧の同定
のだめの診断剤として有用である。

式Ｉの化合物は、プロドラッグとして投与しうる。好ま
しくは、式Ｉの化合物の１個もしくはそれ以上のヒドロ
キシル基のエステル化が、アミンエステルを製造するた
めｌこアミノ酸で、コハク戚エステルを製造するために
サクシネートで、またはリン酸エステルを製造するため
にホスフェートで遂行される。式Ｉのアミンエステルが
より好ましい。

式Ｉの化合物の製造法を、次の反応式および引続いて実
施例１〜９に記載する特定の方法を引用する一般的な会
成の説明を示す。Ｒ１からＲ０′！での置換基は、式Ｉ
Ｏ置換基につき先に記載した如くである。

さ一般的な合成の記述反応式に示される如き適当に置換され、そして適当に保
護されたアリル性アセテートを、出発物質として使用す
る。この物質および同様の物質を標準条件（低温、メタ
ノール−メチレンクロライド溶液として）丁にオゾン化
し、そしてアルデヒドへのオシナイドの還元をジメチル
スルファイドで行う。ひと度得られると、この型のアル
デヒドは、アルデヒドに対しアルキル基を与えうる有・
既金属試薬で処理して、示した型のジオールを導く。

それらジオールは、ついで標準ペプチドカップリング法
を便用しで、反応式に示した一般酸へ、カップリングを
介し、示した如きレニンインヒビターＪζ変換しうる。

最初に得られたジオールはまた、飽和シクロヘキサンジ
オールに水素化しえ、そしてまた同様の方法で反応式中
に示した一般的記述の酸にカップリングしうる。

以下の実施例は、本発明を説明するために提供するもの
でめり、そしてその範囲を限定することを意図するもの
ではない。この技術分野において熟練している者は、条
件の知られた改変を容易に理解しえ、そして標準製造方
法がそれら化合物を製造するために使用しうる。示す温
度はすべて摂氏度である。上記の合成の記述および以下
の実施例中において、略語は下記の意味を有する：Ｂｏ
ｃ＝ブチルオキシカルボニル１−Ｂｕ＝イソゾチルＬｅｕ＝＝Ｌ−ロイシンＡｃ　＝アシルＭθ＝メチルＴＦＡ＝）リフルオロ酢酸ＴＨＦ−テトラヒドロ７ラン例　　１（３Ｓ　、　４　Ｓ　）　−Ｎ　−（（ｔａｒｔ−ブチ
ルオキシ）カルボニルツー４−フミノー６−アセトキシ
ー５−フエニルペンテン上記中間体の製造は、ハンンン（Ｈａｎｓｏｎ　）　ａ
ｓ（（１９８５）、ゾエ・オルグ・ケム（Ｊ、　Ｏｒｇ
。

Ｃｈ叩、）、５０．５３９９）によシ記載された方法を
使用して行った。

例　　２（２Ｓ　＃　３　Ｓ　）　−Ｎ　−（（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシ）カルホニル〕−３−アミノー２−７セトキシ
ー４−フェニルブタノール上記中間体の製造は、上記のハンンン等にょシ記載され
た如くに行った。オゾン／酸素を、−７００で、メチレ
ンクロライド１０ＱＩｍ中の例１のアリル性アセテート
２．５５　、Ｆ　Ｃ８，０ミリモル）の溶液中に、深青
色が持続するまで、吹き込んだ。

酸素を青色が完全に褪色するまで導入し、ついでＭｅｚ
Ｓ　５．０Ｍを加え、そして溶液をＵ〜５°に加温し、
そして１夜放置した。溶液を、真空下、Ｕ。

で除去して、表題化合物が績黄色油として生成し、それ
を精製することなく次の工程に使用した。

例　　６（２８１６Ｒ，４８）−Ｎ　−（（ｔｅｒｔ−グチルオ
キシ）カルボニルツー２−フミノー１−フ二二ルー３．
４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン例２で製造した
油を、窒素下に乾燥ＴＨＦ　Ｉ　Ｑ　Ｑａに溶かし、そ
して−７０°に冷却した。このｄ液に、エーテル中のイ
ンブチルマグネシウムクロライドの２．０Ｍ溶液１３ｍ
（２６ミリモル）を加え、そして攪拌した混合物を室温
まで加温し、そして２時間攪拌した。ＭｅＯＨ／　Ｈ２
Ｏで分解の後、混合物をエーテルで希釈し、飽和ＮＨ，
ＣＬ溶液で２回洗滌し、ついで乾燥し、そして溶媒を真
空下にストリップ除去した。残渣を、過剰の水酸化アン
モニウムを含有する８０％ＭθＯＦ（−Ｈ２Ｏ中で１夜
放置した。

Ｍｅ　ＯＨをストリップ除去し、そして混合物？エーテ
ルで抽出した。それら抽出液を合せ、水、希ＫＨ８Ｏ，
で洗滌し、ついで乾燥し、そして蒸発して、黄色ガラス
状物２−６６　ｆｉｔ　ｉｔ得、それをペンタン５０ｔ
ｕｇから、１夜放置して結晶化した。得られた黄白色粉
末ｔエーテルーヘキサンから再結晶し、そして表題化合
物（０，４１ｇ）　ｋ白色毛髪状針晶（融点１６４〜１
６６°）として得た、Ｒｆ（エーテル〕：単一スポット
、０．６゜＃：ｇ、のクロマトグラフィおよび適当な一
分の結晶化により、追加生成物０．２２　ｙ　（ｐａ点
１３８〜１３９°〕が得らｎた。

元素分析値：Ｃ工ｐＨ５ｚＮｏ４（３３７，４５）とし
て計算値：Ｃ６７，６２Ｈ９，２６Ｎ４．１５分析値：
Ｃ６７，５１Ｈ９，４３Ｎ４．２４例　　４（２８−３Ｒ，４８）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シ）カルボニル）　−２−７ミノー１−シクロへキシル
−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン例６のジオール０．２７．９で、ＭｅＯＨ中、５％Ｒｈ
／Ｃ触媒を使用シテ、６０　ｐｓｉ　Ｈ２で、６００１
／ｃおいて還元した。濾過の麦、溶媒をストリップ除去
し、そして白色結晶［］、２７　ｇをＣＨ２Ｃｌ２−ヘ
キサ／から再結晶して、表題化合物の小針晶Ｌ１．１９
＆（融点１２６〜１２８°）を優だ二更に、再結晶は、
融点１２８．５〜１２９．５°を与えた。Ｒｆ（エーテ
ル）：単一スポット０．８゜元素分析値：　Ｃ１９Ｈ３７Ｎｏ、　（３４３，５０）
として計算値：Ｃ６６−４３Ｈｌｏ、８６　　Ｎ４．Ｕ
８劃定値：Ｃ６６，４３Ｈｌｌ−口Ｉ　　Ｎ４．０３例
　　５メチルＤ、Ｌ−３−アミノインブチレート０°において
、メタノール（１５０コ）中のり。

Ｌ−５−アミノイソ酪酸（５！９）の攪拌した溶液に、
チオニルクロライド（７，５＃Ｌ／）を滴下した：混合
物を室温まで加温し、そして１５時間攪拌した。生成し
た溶液を蒸発して、表題化合物を結晶性固体が生成した
：　２００　ＭＨｚ　ｌＬ幅Ｒ：構造に一致。

例　　６３３０ｃ　−Ｌ　−フェニルアラニニル−Ｄ、Ｌ−α−
メチルβ−アラニン遊離酸Ｂｏａ　−Ｌ−フェニルアラニンＣ６ｊｌ）ｋメｆｖン
クロライド（３［１ｍ、）に溶かし、そしてこｎＶＣＮ
−メチルビペリシン（２，３８＆　）を加えた。この溶
液を一１０°ＶＣ冷却し、そし２りロロギ鍍インゾチル
（３，３、？　）を加え、５分後にメチレンクロライド
中の＠５の表題化合物（３，７，９）およびＮ−メチル
ビペリシン（２，４，９）の溶液を加えた。

この混合物を８時間攪拌し、そして蒸発した。残渣をメ
タノールに取り、そして１Ｎ水酸化カリウムを加えた。

５分後に、０．５Ｍクエン酸を加え、セして混会物金酢
酸エチルで抽出して、表題化合物のメチルエステルをジ
アステレオマーの１：１混合物として得、それは放置Ｖ
こより結晶化した。

元素分析値：　Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２０５として＃算値：Ｃ
６２，６２Ｈ７，７５Ｎ７．６８測定値：Ｃ６２，３２
Ｈ７，７８Ｎ７．６にのエステルを１Ｎ水酸化ナトリウ
ムでケン化して、表題酸が無晶形固体として生成した。

元素分析値：　ＣｘａＨｚａＮｚ０５　＋　Ｌｌ−５Ｈ
２０として計算値：Ｃ６０，１５Ｈ７，５７Ｎ７．７９
測定埴：Ｃ５９，７７Ｈ７，５９Ｎ７．２２例　　７（２Ｓ　ｅ　３　Ｒ）　−Ｂｏｃ　−２−アミノ−１−
シクロヘキシル−３，４−ゾヒドロキシプタン例４の方
法を用い、ハンンン（Ｈａｎｓｏｎ　）　４０方法によ
シ製造した（　２　Ｓ　ｅ　３　Ｒ）　−Ｎ　−Ｂｏａ
　−２−アミノ−１−フェニル−６，４−ジヒドロキシ
ブタンを使用して、結晶性の表題化合物を得た。

元素分析値：　０１５Ｈｚ９ＮＯ４として計算値：Ｃ６
２，６９Ｈｌｏ、１７　　Ｎ４．８７測定値：Ｃ６２，
６９Ｈｌｏ、１５　　Ｎ４．９１例　　８（２Ｓ、６Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−６
，４−ジヒドロキシブタンのＢｏａ　−Ｌ　−フェニル
アラニニル−Ｄ、Ｌ−α−メチル−β−アラニンアミド（２Ｓ　＝　３　Ｒ）　−Ｎ　−Ｂｏｃ　−２−アミノ
−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシブタン（
例７中に記載）をトリフルオロ酢酸で処理してＢｏａ基
を除去し、そして生成した塩を、アミド形成のために例
６中に記載した一般方法を使用して、例６の表題酸にカ
ップリングさせて、表題レニン阻害剤を導いた：　４０
０　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ６３）二提案された構造に
一致。

元素分析値：　ＣｚａＨａｓＮ３０６　＋　０．５　Ｈ
２０として計算値：Ｃ６３，６１Ｈ８，７７Ｎ７．９４
測定値：Ｃ６３，６７Ｈ８，６９Ｎ７．８０例　　９（２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン（Ｄ　
Ｂｏａ　−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｄ、Ｌ−α−メチ
ル−β−アラニンアミド上記ジオールを（２８，３Ｒ，４８）−Ｂｏａ　−２−
７ミノー１−シクロヘキシル−５，４−ジヒドロキシ−
６−メチルへブタンに置換したことを除き、例８の方法
を使用して、表題レニン阻害剤を得た：４０ロＭＨｚ　
ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）　：提案された構造に一致。

元素分析値：　Ｃ３２Ｈａ３Ｎ３０ｅ　＋　Ｌｌ、５　
Ｈ２Ｏとして計算値：　ｃ　６５．７２　　Ｈ９，３１
Ｎ　７．１８測定値：Ｃ６５，７３Ｈ９，２９Ｎ６．９
９式ｌの化合物を、仄の如く、インビトロにおいて、人
間およびブタの１７二ン１７）阻害剤として評価した二人間レニン阻害試験は、先にパパイオアノウ（Ｐａｐａ
ｉｏａｎｎｏｕ　）等にヨシ、クリ二カ＃−７”）”・
エキスペリメンタル・ハイパーテンション（Ｃ１１ｎｉ
ｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅ
ｒｔｅｎｓｉｏｎ　）Ａ７（９）　、１　２４３〜１　
２５７（１９８５）に、詳Ｍｉに記載さ扛ている。人間
レニンは、デ・ナショナル・インスチチュート・フォア
・バイオロジカル・スタンダーズ（ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ工ｎ５ｔｉｔｕｔｅｆｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　５ｔａｎｄａｒｄｓ）、ｏンドンから得た。

総容量０．２５ｄ中の、−４の１０　［１ｍＭ　）リス
−アセテートバッファー、レニン２５　Ｘ　１　Ｌｌ”
−’ゴールドプラット単位（Ｇｏｌｃｌｂｌａｔｔ　ｕ
ｎｉｔｓ　）　、経口避妊薬を摂取した人間志願者の血
漿０．０５Ｍ、６．０ｍ）ＡｆトＵｆＺム”ＴＡ　％　
２．４　ｍＭ　フェニルメチルスルホニルフルオライド
、１．５ＩｎＭ８−″ヒドロキシキノリン、０．４〜／
　ｙｔｌ　ＢＳＡ　、および［Ｊ、０２４　ｊ％ｌ／ｌ
ｒα硫酸ネオマイシンを、レニン阻害剤の存在よたｌよ
不存在において、６７℃で２時間インキュベートした。

誘導されたアンギオテンシ／Ｉを放射免役検定〔ニュー
−イングランド・ニュクレア・キット（Ｎｅｗ　Ｅｎｇ
：Ｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　ｋｉｔ　）により決定し
た。

検定されるべさ式Ｉの化合物は、エチルアルコールまた
ｉ−１：ＤＭＳＱのいずれか中で可溶化し、セしてｐ）
１７．４の１００麿トリス−アセテートバッファーで適
当な凝度に希釈した。反応混合物中の有機溶媒の最終濃
度は、１％以下であった。６７℃における対照インキュ
ベーションを使用して、レニン活性に対する有機溶媒の
影響を補正した。

ブタレニン阻害検定は、人間レニン検定と同様な方法Ｖ
こ、次の改変を加えて遂行した。ブタレニンは、シグマ
・ケミカル・カンパニー（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ
　Ｃｏ、）から購入し、そして合成テトラデカペプチド
基質は、ペニンスラ・シグマ・インコーボレー’７　Ｅ
　７　（Ｐｅｎ１ｎｓｕｌａ　Ｌａｂｓ工ｎｃ、’）か
ら得た。最終容量１］、２５１／Ｖ中の・、函７．４の
１０ＯＩ脚トリスーアセテートバッファー、ゲタレニン
０．１２５ｍ単位、２０マイクロモルテトラデカペプチ
ド、６，１１Ｍノナトリウム、ｇｇＴＡ、　　３．２　
ｍＭ　フェニルメチルスルホニルフルオライド、３　ｍ
Ｍ　Ｓ　−ヒドロキシキノリン、１．２　ｉｎｙ／−Ｂ
ＳＡ　％　および口０口２４　’９　／　Ｍ　’ａｒｔ
　ｍネオマイシンを、レニン阻害剤の存在または不存在
において、６７℃で１時間インキュベートした。誘４さ
れたアンギオテンシンＩＯｉを、人間レニン阻害検定に
おける如く決定した。

生物学的結果：訣　１化合物　人間レニンエＣ５ｏ　　　ゲタレニンエ０５０
列８　　　２ＸＩＬＩ−６Ｍ　　　　　２．１　ＸＩＵ
−５Ｍ列９　　　　　　２．１　　Ｘｌ［Ｊ−７Ｍ　　
　　　　１．２５Ｘｉロー８　Ｍ本発明全特定の線球に
関して記載してきたけｎども、それら、態様の詳厩は限
定と考えられるべきでない。各棟の均等、変化および変
形を、本発明の清神および題囲金逸Ｎ？、ｊ′″ること
なしＶこなすことができ、そしてそのような均婦の態様
は、本発明の１部分と理解される。

Claims

【特許請求の範囲】（１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿９は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノ、ベンジルオキシカルボニル、フエニル、１つ
もしくはそれ以上のハロ、メトキシヒドロキシ、アミノ
、アミノアルキルおよびトリフルオロメチルで置換され
ているフェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択され、そのＹおよびＱは、ＣＨ＿２、▲数式、
化学式、表等があります▼、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、
およびＮＲ＿１＿３から選択され、そのＲ＿１＿２は、
Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ＿１＿３は、Ｈ、フエ
ニルおよびＣＲ＿１＿４から選択され、そしてそのＲ＿
１＿４は、Ｈまたは低級アルキルであり；そのｍおよび
ｎの各々は、個々に１から４までの整数であり；そのｒ
、ｔ、ｕおよびｖの各々は、個々に０から２までの整数
であり；そのｐは、１から３までの整数であり；そのａ
からｄまでの各各は、個々に０から３までの整数であり
；そのＴは、Ｈ、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、ア
ルコキシ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニルおよびシアノから選択される１個も
しくはそれ以上の基から選択され；Ｒ＿１は、Ｈ、直鎖
または分枝鎖の低級アルキル、ハロアルキル、アルキル
シクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおよびアル
コキシカルボニルから選択され；Ｒ＿２は、直鎖または
分枝鎖の低級アルキル、イミダゾールメチルおよびベン
ジルから選択され；Ｒ＿３は、低級アルキル、アシルア
ミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチル、アリール、
およびフエニル部分においてハロまたは低級アルキルに
より、あるいは両者により置換されているベンジルから
選択され；Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿８の各々
は、個々にＨまたは低級アルキルから選択され；Ｒ＿７
は、置換または未置換のシクロアルキル、フエニル、シ
クロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選択
され、それらのいずれかは、アルキル、アルコキシ、ハ
ロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニルお
よびシアノから選択される１個もしくはそれ以上の基で
置換されえ；そしてＲ＿１＿０およびＲ＿１＿１の各々
は、個々にＨ、低級アルキル、シクロアルキル、フエニ
ル、ベンジル、ナフチルおよびナフチルメチルの基から
選択され；置換可能部分を有するそれら基のいずれかは
、低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル
、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフエニルの１個も
しくはそれ以上で随意に置換されえ、ただし、Ｒ＿１＿
０およびＲ＿１＿１少くとも１つは、アリール基である
〕の化合物。（２）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１からＲ＿１＿４までは、上記に限定した
如くである〕の請求項１記載の化合物。（３）ＹおよびＱがＯ、ＣＨ＿２、Ｓから選択され、Ｎ
Ｒ＿１＿３がＨまたは▲数式、化学式、表等があります
▼であり、そのＲ＿１＿４がＨまたは低級アルキルであ
り；ｍおよびｎの各々が１から６までの整数であり；ｒ
、ｔ、ｕおよびｖの各各が個々に０から２までの整数で
あり；ｐが１または２であり；ａからｄまでの各々が個
々に０から２までの整数であり；ＴがＨ、低級アルキル
、アルコキシ、オキソおよびハロから選択される１個も
しくはそれ以上の基から選択され；Ｒ＿１がＨ、低級ア
ルキル、アルキルシクロアルキルおよびアルコキシカル
ボニルから選択され；Ｒ＿２が低級アルキル、イミダゾ
ールメチルおよびベンジルから選択され；Ｒ＿３が低級
アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチル
メチル、アリール、およびフエニル部分においてハロま
たは低級アルキルにより、あるいは両者により置換され
ているベンジルから選択され；Ｒ＿４がＨおよび低級ア
ルキルから選択され；Ｒ＿５がＨまたはメチルであり；
Ｒ＿６がＨまたはメチルであり；Ｒ＿７がシクロヘキシ
ルメチルおよびベンジルから選択され；Ｒ＿８がＨまた
はメチルであり；Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１の各々が
個個にＨ、フエニル、ナフチル、および１個もしくはそ
れ以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロ
、シアノおよびフエニルで置換されているフエニルから
選択され、ただし、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１の少く
とも１つがフエニルである、請求項２記載の化合物。（４）Ｒ＿９が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのＹがＯ、ＣＨ＿２またはＳであり；ｍが２
であり；Ｎが２であり；Ｔが１個もしくはそれ以上のＨ
、低級アルキルおよびアルコキシであり；Ｒ＿１がＨま
たは低級アルキルであり；Ｒ＿２が低級アルキルであり
；Ｒ＿３がベンジルであり；Ｒ＿４がＨまたはメチルで
あり；Ｒ＿５がＨまたはメチルであり；Ｒ＿６がＨまた
はメチルであり；Ｒ＿７がシクロヘキシルメチルであり
；そしてＲ＿８がＨまたはメチルである、請求項３記載
の化合物。（５）Ｙが０であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｔ
が１個もしくはそれ以上のＨまたはメチルであり；Ｒ＿
１がＨ、メチル、エチルおよびイソブチルから選択され
；Ｒ＿３がベンジルおよびナフチルメチルから選択され
；Ｒ＿４がＨまたはメチルであり；Ｒ＿３がＨまたはメ
チルであり；Ｒ＿６がＨまたはメチルであり；Ｒ＿７が
シクロヘキシルメチルであり；そしてＲ＿８がＨまたは
メチルである、請求項４の化合物。（６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
のＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｄ，Ｌ−α−メチ
ル−β−アラニンアミドである、請求項５記載の化合物
。（７）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３，４−ジヒドロキシペンタンのＢｏｃ−Ｌ
−フエニルアラニニル−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラ
ニンアミドである、請求項５記載の化合物。（８）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジヒドロキシブタンのＢｏｃ−Ｌ−フェニ
ルアラニニル−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニンアミ
ドである、請求項５記載の化合物。（９）Ｒ＿９が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；そのＹがＯ、Ｓ、ＣＨ＿２、ＳＯおよびＳＯ＿
２から選択され；ｒ、ｔ、ｕおよびｖの各々が独立に０
または１であり；ｐが１または２であり；Ｔが１個もし
くはそれ以上のＨまたは低級アルキルであり；Ｒ＿１が
低級アルキルであり；Ｒ＿２が低級アルキルであり；Ｒ
＿３がベンジルであり；Ｒ＿４がＨまたはメチルであり
；Ｒ＿５がＨまたはメチルであり；Ｒ＿６がＨまたはメ
チルであり；Ｒ＿７がシクロヘキシルメチルであり；そ
してＲ＿８がＨまたはメチルである、請求項３記載の化
合物。（１０）Ｒ＿１がイソブチルであり；Ｒ＿２がイソブチ
ルであり；そしてＲ＿７がシクロヘキシルメチルである
、請求項９記載の化合物。（１１）Ｒ＿９が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのＱがＯ、ＣＨ＿２またはＳであり；ａが０
であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが０であり；
各Ｔが独立１個もしくはそれ以上のＨまたは低級アルキ
ルであり；Ｒ＿１がＨまたは低級アルキルであり；Ｒ＿
２が低級アルキルであり；Ｒ＿３がベンジルであり；Ｒ
＿４がＨまたはメチルであり；Ｒ＿５がＨまたはメチル
であり；Ｒ＿６がＨまたはメチルであり；Ｒ＿７がシク
ロヘキシルメチルであり；そしてＲ＿８がＨまたはメチ
ルある、請求項３記載の化合物。（１２）Ｑが０であり；Ｒ＿１がＨ、メチル、エチルお
よびイソブチルから選択され；そしてＲ＿２がイソブチ
ルである、請求項１１記載の化合物。（１３）Ｒ＿１がイソブチルであり；そしてＲ＿７がシ
クロヘキシルメチルである、請求項１２記載の化合物。（１４）ＱがＳであり；Ｒ＿１がＨ、メチルおよびイソ
ブチルから選択され；そしてＲ＿２がイソブチルである
、請求項１１記載の化合物。（１５）Ｒ＿１がイソブチルであり；そしてＲ＿７がシ
クロヘキシルメチルである、請求項１４記載の化合物。（１６）Ｒ＿９が▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿１がＨ、直鎖または分枝鎖の低級アルキル
、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシ
クロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選択さ
れ；Ｒ＿２が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、イミダ
ゾールメチルおよびベンジルから選択され；Ｒ＿３が低
級アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチ
ルメチル、アリール、およびフエニル部分においてハロ
または低級アルキルにより、あるいは両者により置換さ
れているベンジルから選択され；Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
６およびＲ＿８の各々が個々にＨまたは低級アルキルか
ら選択され；Ｒ＿７が置換または未置換のシクロアルキ
ル、フェニル、シクロアルキルアルキルおよびフエニル
アルキルから選択され、それらのいずれかはアルキル、
アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低
級アルキニルおよびシアノから選択される１個もしくは
それ以上の基で置換されえ；Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿
１の各々が個々にＨ、低級アルキル、シクロアルキル、
フェニル、ベンジル、ナフチルおよびナフチルメチルの
基から選択され、置換可能部分を有する基のいずれかが
１個もしくはそれ以上の低級アルキル、アルコキシ、ア
ルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノお
よびフエニルで随意に置換されえ、ただしＲ＿１＿０お
よびＲ＿１＿１の少くとも１つがアリール基である、請
求項２記載の化合物。（１７）Ｒ＿１がイソブチルであり；Ｒ＿２がイソブチ
ルであり；Ｒ＿３がベンジルであり；Ｒ＿４がＨまたは
メチルであり；Ｒ＿５がＨまたはメチルであり；Ｒ＿６
がＨまたはメチルであり；Ｒ＿７がシクロヘキシルメチ
ルであり；Ｒ＿８がＨまたはメチルであり；Ｒ＿１＿０
およびＲ＿１＿１の各々が個々にＨ、低級アルキルおよ
びフェニルから選択され、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１
の少くとも１つがフエニルである、請求項１６記載の化
合物。（１８）治療有効量のレニン阻害化合物および医薬的に
受容しうる担体または希釈剤からなり、該レニン阻害化
合物が、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿９は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノ、ベンジルオキシカルボニル、フェニル、１個
もしくはそれ以上のハロ、メトキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、アミノアルキルおよびトリフルオロメチルで置換さ
れているフエニル、▲数式、化学式、表等があります▼ から選択され、そのＹおよびＱは、▲数式、化学式、表
等があります▼、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２および
ＮＲ＿１＿３から選択され、そのＲ＿１＿２は、Ｈまた
は低級アルキルであり、Ｒ＿１＿３は、Ｈ、フエニルお
よび▲数式、化学式、表等があります▼から選択され、
そしてＲ＿１＿４は、Ｈまたは低級アルキルであり；そ
のｍおよびｎの各々は、個々に１から４までの整数であ
り；そのｒ、ｔ、ｕおよびｖの各々は、個々に０から２
までの整数であり；そのｐは、１から３までの整数であ
り；そのａからｄまでの各々は、個個に０から３までの
整数であり；そのＴは、Ｈ、直鎖または分枝鎖の低級ア
ルキル、アルコキシ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、低
級アルケニル、低級アルキニルおよびシアノから選択さ
れる１個もしくはそれ以上の基から選択され；Ｒ＿１は
、Ｈ、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、ハロアルキル
、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル
およびアルコキシカルボニルから選択され；Ｒ＿２は、
直鎖または分枝鎖の低級アルキル、イミダゾールメチル
およびベンジルから選択され；Ｒ＿３は、低級アルキル
、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチル、
アリール、およびフエニル部分においてハロまたは低級
アルキルにより、あるいは両者により置換されているベ
ンジルから選択され；Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ
＿８の各々は、個々にＨまたは低級アルキルから選択さ
れ；Ｒ＿７は、置換または未置換のシクロアルキル、フ
エニル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキ
ルから選択され、そのいずれかは、アルキル、アルコキ
シ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニルおよびシアノから選択される１個もしくはそれ以上
の基で置換されえ；そしてＲ＿１＿０およびＲ＿１＿１
の各々は、個々にＨ、低級アルキル、シクロアルキル、
フエニル、ベンジル、ナフチルおよびナフチルメチルの
基から選択され、その置換可能位置を有する基のいずれ
かは、１個もしくはそれ以上の低級アルキル、アルコキ
シ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シ
アノおよびフェニルで随意に置換されていてもよく、た
だしＲ＿１＿０およびＲ＿１＿１の少くとも１つはアリ
ール基である〕の属の化合物から選択されるものである
医薬組成吻。（１９）該レニン阻害化合物が、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１からＲ＿１＿３までは、上記に限定した
如くである〕のものである、請求項１８記載の組成物。（２０）ＹおよびＱがＯ、ＣＨ＿２、Ｓ、ＮＲ＿１＿３
から選択され、そのＲ＿１＿３がＨまたはＣＲ＿１＿４
であり、そのＲ＿１＿４がＨまたは低級アルキルであり
；ｍおよびｎが１から３までの整数であり；ｒ、ｔ、ｕ
およびｖの各々が個々に０から２までの整数であり；ｐ
が１または２であり；ａからｄまでの各々が個々に０か
ら２までの整数であり；ＴがＨ、低級アルキル、アルコ
キシ、オキソおよびハロから選択される１個もしくはそ
れ以上の基から選択され；Ｒ＿１がＨ、低級アルキル、
アルキルシクロアルキルおよびアルコキシカルボニルか
ら選択され；Ｒ＿２が低級アルキル、イミダゾールメチ
ルおよびベンジルから選択され；Ｒ＿５が低級アルキル
、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチル、
アリール、およびフエニル部分においてハロまたは低級
アルキルにより、あるいは両者により置換されているベ
ンジルから選択され；Ｒ＿４がＨおよび低級アルキルか
ら選択され；Ｒ＿５がＨまたはメチルであり；Ｒ＿６が
Ｈまたはメチルであり；Ｒ＿７がシクロヘキシルメチル
およびベンジルから選択され；Ｒ＿８がＨまたはメチル
であり；Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１の各々が個々にＨ
、フエニル、ナフチル、および１個もしくはそれ以上の
低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロ、シアノ
およびフエニルで置換されているフェニルから選択され
、ただしＲ＿１＿０およびＲ＿１＿１の少くとも１つが
フエニルである、請求項１９記載の組成物。（２１）Ｒ＿９が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのＹがＯ、ＣＨ＿２またはＳであり；ｍが２
であり；ｎが２であり；Ｔが１個もしくはそれ以上のＨ
、低級アルキルおよびアルコキシであり；Ｒ＿１がＨま
たは低級アルキルであり；Ｒ＿２が低級アルキルであり
；Ｒ＿３がベンジルであり；Ｒ＿４がＨまたはメチルで
あり；Ｒ＿５がＨまたはメチルであり；Ｒ＿６がＨまた
はメチルであり；Ｒ＿７がシクロヘキシルメチルであり
；そしてＲ＿８がＨまたはメチルである、請求項２０記
載の組成物。（２２）Ｙが０であり；ｍが２であり；ｎが２であり；
Ｔが１個もしくはそれ以上のＨまたはメチルであり；Ｒ
＿１がＨ、メチル、エテルおよびイソブチルから選択さ
れ；Ｒ＿２がイソブチルであり；Ｒ＿３がベンジルおよ
びナフチルメチルから選択され；Ｒ＿４がＨまたはメチ
ルであり；Ｒ＿５がＨまたはメチルであり；Ｒ＿６がＨ
またはメチルであり；そしてＲ＿７がシクロヘキシルメ
チルであり；そしてＲ＿８がＨまたはメチルである、請
求項２１記載の組成物。（２３）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ンのＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニニル−Ｄ，Ｌ−α−メ
チル−β−アラニンアミドである、請求項２２記載の組
成物。（２４）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシペンタンのＢｏｃ−
Ｌ−フエニルアラニニル−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−ア
ラニンアミドである、請求項２２記載の組成物。（２５）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシブタンのＢｏｃ−Ｌ−フエ
ニルアラニニル−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニンア
ミドである、請求項２２記載の組成物。（２５）Ｒ＿９が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのＹがＯ、ＣＨ＿２、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ＿
２から選択され；ｒ、ｔ、ｕおよびｖの各々が個々に０
または１であり；ｐが１または２であり；Ｔが１個もし
くはそれ以上のＨまたは低級アルキルであり；Ｒ＿１が
低級アルキルであり；Ｒ＿２が低級アルキルであり；Ｒ
＿３がベンジルであり；Ｒ＿４がＨまたはメチルであり
；Ｒ＿５がＨまたはメチルであり；Ｒ＿６がＨまたはメ
チルであり；Ｒ＿７がシクロヘキシルメチルであり；そ
してＲ＿８がＨまたはメチルである、請求項２１記載の
組成物。（２７）Ｒ＿１がイソブチルであり；Ｒ＿２がイソブチ
ルであり；そしてＲ＿７がシクロヘキシルメチルである
、請求項２６記載の組成物。（２８）Ｒ＿９が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのＱがＯ、ＣＲ＿２またはＳであり；ａが０
であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが０であり；
各Ｔが個々に１個もしくはそれ以上のＨまたは低級アル
キルであり；Ｒ＿１がＨまたは低級アルキルであり；Ｒ
＿２が低級アルキルであり；Ｒ＿３がベンジルであり；
Ｒ＿４がＨまたはメチルであり；Ｒ＿５がＨまたはメチ
ルであり；Ｒ＿６がＨまたはメチルであり；Ｒ＿７がシ
クロヘキシルメチルであり；およびＲ＿８がＨまたはメ
チルである、請求項２１記載の組成物。（２９）ＱがＯであり；Ｒ＿１がＨ、メチル、エチルお
よびイソブチルから選択され；そしてＲ＿２がイソブチ
ルである、請求項２８記載の組成物。（３０）Ｒ＿１がイソブチルであり；そしてＲ＿７がシ
クロヘキシルメチルである、請求項２９記載の組成物。（３１）ＱがＳであり；Ｒ＿１がＨ、メチルおよびイソ
ブチルから選択され；そしてＲ＿２がイソブチルである
、請求項２８記載の組成物。（３２）Ｒ＿１がイソブチルであり；そしてＲ＿７がシ
クロヘキシルメチルである、請求項３１記載の組成物。（３３）Ｒ＿９が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿１がＨ、直鎖または分枝鎖の低級アルキル
、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシ
クロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選択さ
れ；Ｒ＿２が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、イミダ
ゾールメチルおよびベンジルから選択され；Ｒ＿３が低
級アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチ
ルメチル、アリール、およびフェニル部分においてハロ
または低級アルキルにより、あるいは両者により置換さ
れているベンジルから選択され；Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
６およびＲ＿８の各々が個々にＨまたは低級アルキルか
ら選択され；Ｒ＿７が置換または未置換のシクロアルキ
ル、フエニル、シクロアルキルアルキルおよびフエニル
アルキルから選択され、そのいずれかがアルキル、アル
コキシ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニルおよびシアノから選択される１個もしくはそれ
以上の基で置換されえ；Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１の
各々が個々にＨ、低級アルキル、シクロアルキル、フェ
ニル、ベンジル、ナフチルおよびナフチルメチルの基か
ら選択され、置換可能位置を有する基のいずれかが１個
もしくはそれ以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケ
ニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよび
フエニルで随意に置換されえ、ただしＲ＿１＿０および
Ｒ＿１＿１の少くとも１つがアリール基である、請求項
１９記載の組成物。（３４）Ｒ＿１がイソブチルであり；Ｒ＿２がイソブチ
ルであり；Ｒ＿３がベンジルであり；Ｒ＿４がＨまたは
メチルであり；Ｒ＿５がＨまたはメチルであり；Ｒ＿６
がＨまたはメチルであり；Ｒ＿７がシクロヘキシルメチ
ルであり；Ｒ＿８がＨまたはメチルであり；Ｒ＿１＿０
およびＲ＿１＿１の各々が個々にＨ、低級アルキルおよ
びフェニルから選択され、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１
の少くとも１つがフエニルである、請求項３３記載の組
成物。（３５）高血圧治療有効量の次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿９は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノ、ベンジルオキシカルボニル、フエニル、１個
もしくはそれ以上のハロ、メトキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、アミノアルキルおよびトリフルオロメチルで置換さ
れているフェニル、▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのＹおよびＱは、ＣＨ＿２、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、
ＳＯ、ＳＯ＿２、ＮＲ＿１＿３から選択され、そのＲ＿
１＿２は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ＿１＿３は
、Ｈ、フェニルおよび▲数式、化学式、表等があります
▼から選択され、そしてそのＲ＿１＿４は、Ｈまたは低
級アルキルであり；そのｍおよびｎの各々は、個々に１
から４までの整数であり；そのｒ、ｔ、ｕおよびｖの各
々は、個々に０から２までの整数であり；そのｐは、１
から３までの整数であり；そのａからｄまでの各々は、
個々に０から３までの整数であり；そのＴは、Ｈ、直鎖
または分枝鎖の低級アルキル、アルコキシ、オキソ、ハ
ロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
およびシアノから選択される１個もしくはそれ以上の基
から選択され；Ｒ＿１は、Ｈ、直鎖または分枝鎖の低級
アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、ア
ルキルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボニルか
ら選択され；Ｒ＿２は、直鎖または分枝鎖の低級アルキ
ル、イミダゾールメチルおよびベンジルから選択され；
Ｒ＿３は、低級アルキル、アシルアミノアルキル、ベン
ジル、ナフチルメチル、アリール、およびフェニル部分
においてハロまたは低級アルキルにより、あるいは両者
により置換されているベンジルから選択され；Ｒ＿４、
Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿８の各々は、個々にＨまたは
低級アルキルから選択され；Ｒ＿７は、置換または未置
換のシクロアルキル、フェニル、シクロアルキルアルキ
ルおよびフェニルアルキルから選択され、そのいずれか
は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、低級
アルケニル、低級アルキニルおよびシアノから選択され
る１個もしくはそれ以上の基で置換されえ；そしてＲ＿
１＿０およびＲ＿１＿１の各々は、個々にＨ、低級アル
キル、シクロアルキル、フエニル、ベンジル、ナフチル
およびナフチルメチルから選択され、その置換可能位置
を有する基のいずれかは、１個もしくはそれ以上の低級
アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ
、ハロアルキル、シアノおよびフエニルで随意に置換さ
れていてもよく、ただしＲ＿１＿０およびＲ＿１＿１の
少なくとも１つは、アリール基である〕の化合物および
医薬的に受容しうる担体または希釈剤からなる医薬組成
物。（３６）該レニン阻害化合物が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１からＲ＿１＿３までは、上記に限定した
如くである〕のものである、請求項３５記載の医薬組成
物。（３７）ＹおよびＱがＯ、ＣＨ＿２、Ｓ、ＮＲ＿１＿３
から選択され、そのＲ＿１＿３がＨまたは▲数式、化学
式、表等があります▼であり、そのＲ＿１＿４がＨまた
は低級アルキルであり；ｒ、ｔ、ｕおよびｖが個々に０
から２までの整数であり；ｐが１または２であり；ａか
らｄまでの各々が個々に０から２までの整数であり；Ｔ
がＨ、低級アルキル、アルコキシ、オキソおよびハロか
ら選択される１個もしくはそれ以上の基から選択され；
Ｒ＿１がＨ、低級アルキル、アルキルシクロアルキルお
よびアルコキシカルボニルから選択され；Ｒ＿２が低級
アルキル、イミダゾールメチルおよびベンジルから選択
され；Ｒ＿３が低級アルキル、アシルアミノアルキル、
ベンジル、ナフチルメチル、アリール、およびフエニル
部分においてハロまたは低級アルキルにより、あるいは
両者により置換されているベンジルから選択され；Ｒ＿
４がＨおよび低級アルキルから選択され；Ｒ＿５がＨま
たはメチルであり；Ｒ＿６がＨまたはメチルであり；Ｒ
＿７がシクロヘキシルメチルおよびベンジルから選択さ
れ；Ｒ＿８がＨまたはメチルであり；Ｒ＿１＿０および
Ｒ＿１＿１の各々が個個にＨ、フエニル、ナフチル、お
よび１個もしくはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ア
ルケニル、ハロ、シアノおよびフェニルで置換されてい
るフエニルから選択され、ただしＲ＿１＿０およびＲ＿
１＿１の少なくとも１つがフエニルである、請求項３６
記載の医薬組成物。（３８）Ｒ＿９が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのＹがＯ、ＣＨ＿２またはＳであり；ｍが２
であり；ｎが２であり；Ｔが１個もしくはそれ以上のＨ
、低級アルキルおよびアルコキシであり；Ｒ＿１がＨま
たは低級アルキルであり；Ｒ＿２が低級アルキルであり
；Ｒ＿３がベンジルであり；Ｒ＿４がＨまたはメチルで
あり；Ｒ＿５がＨまたはメチルであり；Ｒ＿６がＨまた
はメチルであり；Ｒ＿７がシクロヘキシルメチルであり
；そしてＲ＿８がＨまたはメチルである、請求項３７記
載の医薬組成物。（３９）Ｙが０であり；ｍが２であり；ｎが２であり；
Ｔが１個もしくはそれ以上のＨまたはメチルであり；Ｒ
＿１がＨ、メチル、エチルおよびイソブチルから選択さ
れ；Ｒ＿２がイソブチルであり；Ｒ＿３がベンジルおよ
びナフチルメチルから選択され；Ｒ＿４がＨまたはメチ
ルであり；Ｒ＿５がＨまたはメチルであり；Ｒ＿６がＨ
またはメチルであり；Ｒ＿７がシクロヘキシルメチルで
あり；そしてＲ＿８がＨまたはメチルである、請求項３
８記載の医薬組成物。（４０）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ンのＢｏｃ−Ｌ−フエニルアラニニル−Ｄ，Ｌ−α−メ
チル−β−アラニンアミドである、請求項３９記載の医
薬組成物。（４１）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シク
ロヘキシル−３，４−ジヒドロキシペンタンのＢｏｃ−
Ｌ−フエニルアラニニル−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−ア
ラニンアミドである、請求項３９記載の医薬組成物。（４２）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３，４−ジヒドロキシブタンのＢｏｃ−Ｌ−フェ
ニルアラニニル−Ｄ，Ｌ−α−メチル−β−アラニンア
ミドである、請求項３９記載の医薬組成物。（４３）Ｒ＿９が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのＹがＯ、ＣＨ＿２、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ＿
２から選択され；ｒ、ｔ、ｕおよびｖの各々が個々に０
または１であり；ｐが１または２であり；Ｔが１個もし
くはそれ以上のＨまたは低級アルキルであり；Ｒ＿１が
低級アルキルであり；Ｒ＿２が低級アルキルであり；Ｒ
＿３がベンジルであり；Ｒ＿４がＨまたはメチルであり
；Ｒ＿５がＨまたはメチルであり；Ｒ＿６がＨまたはメ
チルであり；Ｒ＿７がシクロヘキシルメチルであり；そ
してＲ＿８がＨまたはメチルである、請求項３７記載の
医薬組成物。（４４）Ｒ＿１がイソブチルであり；Ｒ＿２がイソブチ
ルであり；そしてＲ＿７がシクロヘキシルメチルである
、請求項４３記載の医薬組成物。（４５）Ｒ＿９が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そのＱがＯ、ＣＨ＿２またはＳであり；ａがＵ
であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが０であり；
各Ｔが個々に１個もしくはそれ以上のＨまたは低級アル
キルであり；Ｒ＿１がＨまたは低級アルキルであり；Ｒ
＿２が低級アルキルであり；Ｒ＿３がベンジルであり；
Ｒ＿４がＨまたはメチルであり；Ｒ＿５がＨまたはメチ
ルであり；Ｒ＿６がＨまたはメチルであり；Ｒ＿７がシ
クロヘキシルメチルであり；そしてＲ＿８がＨまたはメ
チルである、請求項４７記載の医薬組成物。（４６）Ｑが０であり；Ｒ＿１がＨ、メチル、エチルお
よびイソブチルから選択され；そしてＲ＿２がイソブチ
ルである、請求項４５記載の医薬組成物。（４７）Ｒ＿１がイソブチルであり；そしてＲ＿７がシ
クロヘキシルメチルである、請求項４６記載の医薬組成
物。（４８）ＱがＳであり；Ｒ＿１がＨ、メチルおよびイソ
ブチルから選択され；そしてＲ＿２がイソブチルである
、請求項４５記載の医薬組成物。（４９）Ｒ＿１がイソブチルであり；そしてＲ＿７がシ
クロヘキシルメチルである、請求項４８記載の医薬組成
物。（５０）Ｒ＿９が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿１がＨ、直鎖または分枝鎖の低級アルキル
、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシ
クロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選択さ
れ；Ｒ＿２が直鎖または分枝鎖の低級アルキル、イミダ
ゾールメチルおよびベンジルから選択され；Ｒ＿３が低
級アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチ
ルメチル、アリール、およびフェニル部分においてハロ
または低級アルキルにより、あるいは両者により置換さ
れているベンジルから選択され；Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
６およびＲ＿８の各々が個々にＨまたは低級アルキルか
ら選択され；Ｒ＿７が置換または未置換のシクロアルキ
ル、フエニル、シクロアルキルアルキルおよびフェニル
アルキルから選択され、そのいずれかがアルキル、アル
コキシ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニルおよびシアノで置換されえ；Ｒ＿１＿０および
Ｒ＿１＿１の各々が個々にＨ、低級アルキル、シクロア
ルキル、フエニル、ベンジル、ナフチルおよびナフチル
メチルの基から選択され、その置換可能位置を有する基
のいずれかが１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ア
ルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキ
ル、シアノおよびフェニルで随意に置換されえ、ただし
Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１の少なくとも１つがアリー
ル基である、請求項３６記載の医薬組成物。（５１）Ｒ＿１がイソブチルであり；Ｒ＿２がイソブチ
ルであり；Ｒ＿３がベンジルであり；Ｒ＿４がＨまたは
メチルであり；Ｒ＿５がＨまたはメチルであり；Ｒ＿６
がＨまたはメチルであり；Ｒ＿７がシクロヘキシルメチ
ルであり；Ｒ＿８がＨまたはメチルであり；Ｒ＿１＿０
およびＲ＿１＿１の各々が個々にＨ、低級アルキルおよ
びフエニルから選択され、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１
の少くとも１つがフェニルである、請求項５０記載の医
薬組成物。