JPH07173061A - β−ケト酸誘導体およびそれを有効成分とするエラスターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】特定構造を有するβ−ケト酸誘導体またはその
薬理学的に許容される塩、並びに該化合物を有効成分と
して含有するヒト白血球エラスターゼ阻害剤。 【効果】本発明より提供されるβ−ケト酸誘導体または
その塩は、優れたヒト白血球エラスターゼ阻害作用を有
している。従って、該化合物を有効成分として含有する
医薬組成物はヒト白血球エラスターゼ阻害剤として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、β−ケト酸誘導体また
はその薬理学的に許容される塩、およびそれらを有効成
分として含有するヒト白血球エラスターゼ阻害剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】白血球のエラスターゼは、貧食した細菌
などを分解する消化酵素として重要な働きを持つが、い
ったん細胞外へ漏出すると結合組織中にある弾性繊維の
主成分を形成しているエラスチンを分解して、組織の損
傷、種々の炎症または変性状態を惹起する。このような
エラスターゼによるエラスチンの過度の分解は肺気腫、
成人呼吸急迫症候群、肺線維症、気管支炎、肺炎、リウ
マチ関節炎、動脈硬化、敗血症、ショック、膵炎、腎炎
などの疾患の原因と考えられている。従ってエラスター
ゼ阻害剤はこれら疾患の治療剤および／または予防剤と
して有用と考えられている。このような状況において、
種々のエラスターゼ阻害剤、例えば、安息香酸フェニル
エステル誘導体（特開平５−７８２９８号公報参照）、
４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体（国
際公開第９１／１２２４５号公報参照）、サッカリン誘
導体（特表平４−５０７０９５号公報参照）などの化合
物が、エラスターゼに起因する疾患の治療剤として提案
されてきているが、その治療効果については、満足でき
るものではない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかして本発明の１つ
の目的はエラスターゼ阻害作用を有し、かつ安全性の高
い新規な化合物を提供することにある。本発明の他の目
的は、該化合物を有効成分とする新規なヒト白血球エラ
スターゼ阻害剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、下記一般式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ炭素原
子数３〜１０のアルキル基を表し、Ｒ³ は水素原子また
は炭素原子数１〜５のアルキル基を表す。）で示される
β−ケト酸誘導体（以下、これをβ−ケト酸誘導体
（Ｉ）と略記することがある。）またはその薬理学的に
許容される塩（以下、単に塩と略記する。）、およびそ
れらを有効成分として含有するヒト白血球エラスターゼ
阻害剤を提供することによって達成される。

【０００７】一般式（Ｉ）においてＲ¹ およびＲ² がそ
れぞれ表す炭素原子数３〜１０のアルキル基は、直鎖状
であっても分岐鎖状であってもよく、かかるアルキル基
としては、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル
基、イソブチル基、２−メチルブチル基、２−エチルブ
チル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、２−エチル
ヘキシル基などの基が挙げられる。好ましくは、炭素原
子数５〜８のものである。

【０００８】一般式（Ｉ）においてＲ³ が表す炭素原子
数１〜５のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ブ
チル基、ペンチル基などの基が挙げられ、好ましくはメ
チル基、エチル基などである。

【０００９】本発明のβ−ケト酸誘導体（Ｉ）の具体例
としては、特に限定されるものではないが、例えば４−
イソペンチル−７−メチル−３−オキソオクタン酸アル
キルエステル、４−イソペンチル−７−メチル−３−オ
キソオクタン酸、４−ｎ−オクチル−３−オキソドデカ
ン酸アルキルエステル、４−ｎ−オクチル−３−オキソ
ドデカン酸、４−ヘキシル−３−オキソデカン酸アルキ
ルエステル、４−ヘキシル−３−オキソデカン酸、４−
イソヘキシル−８−メチル−３−オキソノナン酸アルキ
ルエステル、４−イソヘキシル−８−メチル−３−オキ
ソノナン酸等が好適なものとして例示される。

【００１０】β−ケト酸誘導体（Ｉ）の塩としては、好
ましくは薬理学上許容される塩であれば特に限定される
ものではなく、例えばカリウム塩、ナトリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩などの無機塩；アンモニウム
塩；例えばトリメチルアンモニウム塩、トリエチルアン
モニウム塩などの有機アンモニウム塩等が挙げられる。

【００１１】本発明のβ−ケト酸誘導体（Ｉ）は、例え
ば次の方法により製造することができる。

【００１２】

【化４】

【００１３】（上記反応式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定
義のとおりであり、Ｒ⁴ は低級アルキル基を表し、Ａｃ
はアセチル基を表す。）

【００１４】即ち、一般式（II）で示されるカルボン酸
の活性化誘導体（以下、これをカルボン酸の活性化誘導
体（II) とする。）１モルとマロン酸ハーフエステルカ
リウム塩と塩化マグネシウムから調製したマロン酸マグ
ネシウムエノラート約１〜３モルとを反応させ、または
塩基の存在下に酢酸エステル（ＡｃＯＲ⁴)とを反応させ
れば、一般式（Ｉ−１）で示される本発明のβ−ケト酸
誘導体（以下、これをβ−ケト酸誘導体（Ｉ−１）とす
る。）が得られる。また、β−ケト酸誘導体（Ｉ−１）
を加水分解することにより、一般式（Ｉ−２）で示され
る本発明のβ−ケト酸誘導体（以下、これをβ−ケト酸
（Ｉ−２）とする。）が得られる。

【００１５】カルボン酸の活性化誘導体（II) は、「ペ
プチド合成の基礎と実験」（丸善株式会社、１９８５年
発行）、８９頁記載の方法に従って得ることができる。

【００１６】更に詳しく述べれば、カルボン酸の活性化
誘導体（II）とマロン酸マグネシウムエノラートを反応
させる場合、反応温度は通常室温から２００℃、好まし
くは５０℃から１２０℃である。用いられる溶媒は反応
に不活性なものであれば何でもよく特に限定はされない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミドなどが好ましい。反応時間は、溶媒、反応温度に
より適宜選択されるが、通常３０分から１５時間程度で
ある。

【００１７】また、カルボン酸の活性化誘導体（II) と
酢酸エステルを塩基の存在下で反応させる場合、塩基と
しては通常リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジ
エチルアミド、水素化ナトリウム等が用いられ、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミドが特
に好ましい。反応温度は−７８℃から室温である。用い
られる溶媒は、反応に不活性なものであればよく、特に
制限されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメチルホルムアミドなどが好ましい。反応時間は
通常３０分から５時間程度である。カルボン酸の活性化
誘導体（II）としては酸塩化物、酸臭化物、イミダゾリ
ド、酸無水物、Ｎ−フタルイミドエステル、Ｎ−オキシ
コハク酸イミドエステルなどが挙げられる。

【００１８】このようにして得られるβ−ケト酸誘導体
（Ｉ−１）は、公知の加水分解法またはそれに準ずる方
法によって加水分解し、β−ケト酸（Ｉ−２）を製造す
ることができる。即ち、β−ケト酸誘導体（Ｉ−１）を
塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）
の存在下に加水分解させれば、β−ケト酸（Ｉ−２）が
得られる。この時用いられる溶媒は反応に不活性なもの
であればよく特に限定はされないが、混合比１：１（ｖ
／ｖ）のエタノール／水、メタノール／水などの混合溶
媒が好ましい。反応時間は通常１時間から２０時間であ
る。

【００１９】また、β−ケト酸誘導体（Ｉ）の塩は、通
常の塩形成反応により製造することができる。

【００２０】このようにして得られるβ−ケト酸誘導体
（Ｉ）またはその塩の反応混合物からの単離・精製は、
一般に有機化合物を反応混合物から単離・精製するに際
して用いられている方法と同様の方法により行われる。
例えば、反応混合物を水にあけ、ジエチルエーテル、酢
酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を冷希塩酸、
重曹水、食塩水などで順次洗浄し、乾燥後、濃縮して粗
生成物を得、該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマ
トグラフィーなどにより精製し、β−ケト酸誘導体
（Ｉ）またはその塩を得る。

【００２１】β−ケト酸誘導体（Ｉ）またはその塩は後
述の試験例から明らかなとおり、ヒト白血球エラスター
ゼに対する阻害作用を有している。従って、β−ケト酸
誘導体（Ｉ）またはその塩を有効成分として含有する医
薬組成物は、肺気腫、成人呼吸急迫症候群、肺線維症、
気管支炎、肺炎、リウマチ関節炎、動脈硬化、敗血症、
ショック、膵炎、腎炎などのヒト白血球エラスターゼに
起因する疾患の治療において、ヒト白血球エラスターゼ
阻害剤として有用である。また、本発明のβ−ケト酸誘
導体（Ｉ）またはその塩は、毒性が低いためヒトに対し
て安全に投与することができる。

【００２２】β−ケト酸誘導体（Ｉ）またはその塩は、
それらを単独でまたは賦形剤と共に、錠剤あるいは液剤
として医療用に使用することができる。錠剤の場合は、
結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガント、ポリビニルピロリドンなど；賦
形剤、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、りん酸カルシウ
ム、ソルビット、グリシンなど；潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカなど；崩壊剤、例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、などのような慣用の賦形剤を含有していてもよい。
液剤の場合は、水性または油性の懸濁剤、溶液、シロッ
プ、エリキシル剤、その他であってもよく、このような
液体製剤は普通に用いられる添加剤として、懸濁化剤、
例えばソルビットシロップ、メチルセルロース、グルコ
ース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲル、水素化食用脂など；乳化剤、例えばレシ
チン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなど；
非水溶性ビヒクル、例えばアーモンド油、分別ココナッ
ト油、油性エステル、プロピレングリコール、エタノー
ルなど；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸、な
どを含有してもよい。

【００２３】このようにして得られる本発明のヒト白血
球エラスターゼ阻害剤の投与量は、年齢、症状等によっ
て異なるが、例えば成人に対して通常１回量として約１
００ｍｇ〜１ｇ程度、１日１〜４回程度投与される。

【００２４】

【実施例】以下、実施例および試験例により本発明を具
体的に説明する。本発明はこれらの実施例等により限定
されるものではない。 ¹Ｈ−ＮＭＲはテトラメチルシラ
ンを内部標準として測定した。

【００２５】実施例１ ４−イソペンチル−７−メチル−３−オキソオクタン酸
エチルエステルの合成 マロン酸モノエチルエステルカリウム塩９０ｇ（０．５
３ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド２４０ｍｌを混合
し、塩化マグネシウム２５ｇ（０．２６ｍｏｌ）を加
え、室温で３０分間、次いで９５〜１００℃に加熱し
１．５時間攪拌した。この反応混合物に２−イソペンチ
ル−５−メチルヘキサン酸４８ｇ（０．２４ｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール４３ｇ（０．２６ｍ
ｏｌ）にジメチルホルムアミド１４０ｍｌを加え室温で
４０分間攪拌した溶液を滴下し、９５℃で２時間攪拌し
た。１Ｎ塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、カラムクロマトグラフィーで
精製し、褐色の液体４−イソペンチル−７−メチル−３
−オキソオクタン酸エチルエステルを６０ｇ得た（収率
９２％）。これを減圧蒸留することにより無色の４−イ
ソペンチル−７−メチル−３−オキソオクタン酸エチル
エステルを２４ｇ得た。ｂｐは１２４〜１２７℃／１ｍ
ｍＨｇであった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈ），１．０６
−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，
３Ｈ），１．３３−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．８６−
２．０１（ｍ，０．２６Ｈ），２．４５−２．５６
（ｍ，０．７４Ｈ），３．４４（ｓ，１．４８Ｈ），
４．２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｓ，
０．２６Ｈ），１２．０９（ｓ，０．２６Ｈ）

【００２６】実施例２ ４−イソペンチル−７−メチル−３−オキソオクタン酸
の合成 実施例１により得られた４−イソペンチル−７−メチル
−３−オキソオクタン酸エチルエステル１００ｍｇ
（０．３７ｍｏｌ）をエタノール：２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液＝１：１の混合溶液４ｍｌに溶解し、１晩室温
で攪拌した。反応溶液を２Ｎ硫酸水溶液でｐＨ２に調整
し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、カ
ラムクロマトグラフィーで精製して４−イソペンチル−
７−メチル−３−オキソオクタン酸を６５ｍｇ得た（収
率７３％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈ），１．０６
−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．６９（ｍ，６
Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，０．３Ｈ），２．４４
−２．５５（ｍ，０．７Ｈ），３．５１（ｓ，１．４
Ｈ），５．００（ｓ，０．３Ｈ），１１．８５（ｓ，
０．３Ｈ）

【００２７】実施例３ ４−ｎ−オクチル−３−オキソドデカン酸エチルエステ
ルの合成 ２−ｎ−オクチルドデカン酸２．９ｇ（１０．２ｍｍｏ
ｌ）から、実施例１と同様の方法に従い４−ｎ−オクチ
ル−３−オキソドデカン酸エチルエステルを２．８ｇ得
た（収率７８％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８５−１．００（ｍ，６Ｈ），１．１０−
１．８０（ｍ，３１Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，
０．２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，０．８Ｈ），
３．４７（ｓ，１．６Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，０．２Ｈ），１２．０３
（ｓ，０．２Ｈ）

【００２８】実施例４ ４−ｎ−オクチル−３−オキソドデカン酸の合成 実施例３により得られた４−ｎ−オクチル−３−オキソ
ドデカン酸エチルエステル１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏ
ｌ）から、実施例２と同様の方法に従い４−ｎ−オクチ
ル−３−オキソドデカン酸を７５ｍｇ得た（収率８１
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８５−１．００（ｍ，６Ｈ），１．１０−
１．７５（ｍ，２８Ｈ），１．８５−２．１０（ｍ，
０．３Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，０．７Ｈ），
３．５０（ｓ，１．４Ｈ），５．０５（ｓ，０．３
Ｈ），１１．９０（ｓ，０．３Ｈ）

【００２９】次に本発明のβ−ケト酸誘導体（Ｉ）のヒ
ト白血球エラスターゼ阻害作用の試験方法およびその結
果を示す。

【００３０】試験例１ エラスターゼ阻害試験 緩衝液は、試験を通じて１Ｍ ＮａＣｌ含有０．２Ｍト
リス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．５）を使用した。エラスタ
ーゼの基質である１０ｍＭメトキシスクシニル−Ａｌａ
−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−４−メチル−クマリル−７
−アミドのジメチルスルホキシド溶液０．５μｌとヒト
白血球由来エラスターゼ水溶液（エラスターゼ活性１．
２単位／ｍｌ）１００μｌと緩衝液１ｍｌを石英セル中
で混合してエラスターゼ用アッセイ液を調製した。評価
薬剤をジメチルスルホキシドに溶解し、このアッセイ液
中に５０μｌ添加した。次いで、アッセイ液の３５℃に
おける５分間のインキュベーションによる蛍光強度の変
化（励起波長３７０ｎｍ、蛍光測定波長４６０ｎｍ）を
分光蛍光光度計（日立製作所製、Ｆ４０１０型）にて測
定した。

【００３１】薬物によるエラスターゼ活性の阻害率
（％）は、１００×（１−薬剤存在時のｒ／薬剤不存在
時のｒ）により求めた。ｒは５分間インキュベーション
の間の蛍光強度の変化量である。この結果を基に、評価
薬物のエラスターゼ活性の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を
求めた。ヒト白血球由来エラスターゼはシグマ社（米
国）から、メトキシスクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−Ｖａｌ−４−メチル−クマリル−７−アミドはペプ
チド研究所から購入したものを用いた。

【００３２】以下にヒト白血球由来エラスターゼに対す
る阻害活性値（ＩＣ₅₀）を示す。 実施例１の化合物 ＩＣ₅₀＝０．１μＭ 実施例２の化合物 ＩＣ₅₀＝１μＭ

【００３３】実施例５ ４−イソペンチル−７−メチル−３−オキソオクタン酸
エチルエステル（実施例１で得られた化合物）１０ｇと
大豆油１０ｇを常法により混合し、これをゼラチン：グ
リセリン：水＝５０：１５：３５の組成のゼラチン溶液
からなるシートで被包して、一錠中に１００ｍｇの活性
成分を有する軟カプセル剤１００錠を得た。

【００３４】

【発明の効果】本発明より提供されるβ−ケト酸誘導体
（Ｉ）またはその塩は、優れたヒト白血球エラスターゼ
阻害作用を有している。従って、β−ケト酸誘導体
（Ｉ）またはその塩を有効成分として含有する医薬組成
物はヒト白血球エラスターゼ阻害剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/20 ＡＢＧ 9454−4Ｃ 31/22 ＡＣＤ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 59/185 9356−4Ｈ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ炭素原子数３〜１０
   のアルキル基を表し、Ｒ³ は水素原子または炭素原子数
   １〜５のアルキル基を表す。）で示されるβ−ケト酸誘
   導体またはその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ炭素原子数３〜１０
   のアルキル基を表し、Ｒ³ は水素原子または炭素原子数
   １〜５のアルキル基を表す。）で示されるβ−ケト酸誘
   導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
   て含有するヒト白血球エラスターゼ阻害剤。