JP2705937B2 - 芳香族誘導体およびその製造法 - Google Patents
芳香族誘導体およびその製造法Info
- Publication number
- JP2705937B2 JP2705937B2 JP31899087A JP31899087A JP2705937B2 JP 2705937 B2 JP2705937 B2 JP 2705937B2 JP 31899087 A JP31899087 A JP 31899087A JP 31899087 A JP31899087 A JP 31899087A JP 2705937 B2 JP2705937 B2 JP 2705937B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- aromatic derivative
- mmol
- acid
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
＜産業上の利用分野＞
本発明は医薬品として有用な芳香族誘導体に関する。
さらに詳しくは、アラキドン酸カスケード代謝産物に起
因する疾患を治療するための作用を有する芳香族誘導体
及びその製造法に関する。 ＜従来技術＞ アラキドン酸は生体内においてリポキシゲナーゼの作
用により、種々のロイコトリエン（LT）類に変換され
る。これらのロイコトリエン類は種々の生理活性を有
し、例えばLTB4は白血球の化学走性活性，浸潤，凝集，
脱顆粒，スーパーオキシドアニオン産生，血管内皮への
粘着亢進等に関与し、LTC4やLTD4は回腸，呼吸器系の平
滑筋収縮，皮膚血管収縮，血管透過性亢進，降圧などの
生理活性を示す（The Leukotrienes,A Biological Coun
cil Symposium,P.J.Piper,Raven Pres（New York））。
現在、これらの種々の生理活性を示すロイコトリエン類
は気管支喘息，鼻アレルギー，眼炎症，アトピー性皮膚
炎などのアレルギー性疾患や、浮腫，虚血性疾患，高血
圧症，虚血性脳障害等の循環器系疾患の原因となること
が知られている。一方、乾癬の病変中にLTB4が多量にみ
られることも最近の研究で明らかになっているが、LTB4
が直接乾癬の原因になっているか否かは明白ではない。 従って、リポキシゲナーゼと一般炎症に関与するシク
ロオキシゲナーゼの両方を阻害することが上記したアレ
ルギー性疾患や循環器系疾患または乾癬等およびそれに
関連する炎症の治療に有効であると考えられる。 ＜発明の目的＞ 本発明者らは、リポキシゲナーゼおよびシクロオキシ
ゲナーゼにより産生されるケミカルメディエーターの生
合成を阻害する物質に関して鋭意研究した結果、本発明
における芳香族誘導体がかかる目的を達成し得ることを
見出し本発明に到達したものであり、本発明の目的はか
かる芳香族誘導体およびその製造法を提供することにあ
る。 ＜発明の構成及び効果＞ 本発明では下記式［Ｉ］ で表わされる芳香族誘導体および下記式［II］ で表わされる化合物と下記式［III］ で表わされる化合物とを塩基存在下において反応せし
め、次いで必要に応じて加水分解反応，還元反応，脱保
護反応に付すことを特徴とする下記式［Ｉ−ａ］ で表わされる芳香族誘導体の製造法または下記式［IV］［式中、R11,R21は上記定義に同じである。］で表わさ
れる化合物と下記式［Ｖ］ Ｚ−CH2−Ｂ″−（CH2）ｎ−Ｘ′Ｙ′ …［Ｖ］ で表わされる化合物とを塩基性化合物存在下反応せし
め、次いで必要に応じて加水分解反応，還元反応および
／または保護反応に付すことを特徴とする下記式［Ｉ−
ｂ］ で表わされる芳香族化合物の製造法に関する。 上記式［Ｉ］で表わされる芳香族化合物において、R1
またはR2は同一もしくは異なり、水素原子，水酸基，ハ
ロゲン原子,OR3（R3はC1〜C10の炭化水素基）を表わす
が、好ましくは水素原子,OR3であり、OR3としてはメト
キシ基が好ましい。Ａ−Ｂとしては、下記式群 −CH2−Ｓ−，−Ｓ−CH2−， から選ばれる同一もしくは異なる２この結合単位からな
るものが好ましいものとして挙げられる。さらにＡ−Ｂ
としては、ナフタレン環に結合する部分としての［−CH
＝CH−または−Ｓ−CH2−］と、（CH2）ｎに結合する部
分としての とを組み合わせてなるものを特に好ましいものとして挙
げることができる。 さらに、Ｘ−ＹのうちＸが であり、ＹがC1〜C5のアルキル基を有するアリール基，
−CH2−CH＝CH−Ar（Arはフェニル基もしくは少くとも
１つのC1〜C5のアルキルまたはアルコキシ基で置換され
ているフェニル基を表わす。）であるもの、またＸが であり、ＹがC1〜C5のアルキル基，少なくとも１個のC1
〜C5のアルコキシ基を置換されていてもよいフェニル基
で置換されたC2〜C5のアルケニル基，または少くとも１
このC1〜C5のアルコキシ基で置換されていてもよいフェ
ニル基であるもの、またＸが酸素原子であり、Ｙが水素
原子であるものも参考例として挙げられる。 上記で定義したC1〜C5のアルキル基としては、例えば
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，イソブチ
ル,t−ブチルなどのアルキル基などが挙げられる。 また上記で定義したC1〜C5のアルコキシ基の例として
はたとえばメトキシ，エトキシまたはブトキシ基等を挙
げることができる。 上記式［Ｉ］において置換したフェニル基を含みかつ
その置換基がカルボキシル基またはアルコキシカルボニ
ル基である場合にはその配向性はオルト，パラが好まし
い。またＸ−ＹがCOOHであるとき、適当な無機または有
機の塩基とから生成される非毒性塩であることもでき
る。かかる塩基としては次のようなものを挙げることが
できる。すなわち、無機塩基としては、例えば、ナトリ
ウム，カリウム，カルシウム，マグネシウムなどのアル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物，炭酸
塩，重炭酸塩などが挙げられる。また有機塩基としては
例えば、メチルアミン，ジメチルアミン，トリメチルア
ミン，エチルアミン，ジエチルアミン，トリエチルアミ
ンなどの第１級，第２級もしくは第３級アルキルアミン
類；エタノールアミン，ジエタノールアミン，トリエタ
ノールアミンなどの第１級，第２級もしくは第３級アル
カノールアミン類；エチレンジアミン，ヘキサメチレン
ジアミンなどのジアミン類；ピロリジン，ピペリジン，
モリホリン，ピペラジン,N−メチルモルホリン，ピリジ
ンなどの環状飽和もしくは不飽和アミン類などが挙げら
れる。 上記式［Ｉ−ａ］で表わされる化合物は塩基性化合物
存在下上記式［II］で表わされる化合物と上記式［II
I］で表わされる化合物とを反応せしめ、次いで必要に
応じて加水分解反応，還元反応，脱保護反応に付すこと
により得られる。 上記式［II］の化合物と上記式［III］の化合物との
反応は、［II］で表わされるホスホネート化合物と［II
I］で表わされるアルデヒド化合物の混合物に塩基、例
えばNaH,NaNH2,LiN（ｉ−Pr）2,CH3ONaなどを加える、
いわゆるウイッテイッヒ反応をすることにより行われ
る。この際、反応に用いられる溶媒としては、例えばベ
ンゼン，テトラヒドロフラン（THF），ジクリム，ジメ
チルホルムアミド（DMF），ジメチルスルホキサイド（D
MSO）などが用いられる。 ホスホネート化合物［II］に対しては、塩基は0.1〜1
0倍当量、好ましくは0.9〜1.4倍当量、アルデヒド化合
物［III］は0.1〜10倍当量、好ましくは0.9〜1.4倍当量
用いればよい。反応温度は０℃〜150℃の範囲で行わ
れ、好ましくは10℃〜80℃である。反応時間は化合物に
より異なるが10分〜24時間程度である。反応終了後、抽
出やカラムクロマトグラフィー等の通常の後処理により
前記芳香族誘導体が得られる。 かかる芳香族誘導体は次いで必要に応じて加水分解反
応，還元反応，脱保護反応に付すことができる。 すなわち、式［III］における−Ｘ′Ｙ′がエステル
基またはアシルオキシ基であるときには加水分解反応に
付すことができる。かかる加水分解反応はそれ自体公知
の方法、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなど
の塩基性化合物の存在下に加水分解する方法が採用さ
れ、かくして相当するカルボン酸体やアルコール体が得
られる。 −Ｘ′Ｙ′がエステル基のときには還元反応に付すこ
とができる。かかる還元反応はそれ自体公知の方法、即
ちLiAlH4等の還元剤で還元する方法が採用され、かくし
て相当するアルコール体が得られる。 また、式［II］におけるR11,R21がアルキルオキシ基
を表わすときはそれ自体公知の方法（即ち、Protective
Groups in Organic Synthesis,T.W.Green,A Willy−In
ter Science Publication,John Willy ＆ Sons,New Yor
k p88〜p92等記載の公知の方法）によって相当するアル
コール体に変換される。 目的物の単離精製は通常の方法すなわち抽出，クロマ
トグラフィー，再結晶等の手段により行うことができ
る。芳香族誘導体の非毒性塩は塩生成反応によって得ら
れ、かかる塩生成反応は適当な溶媒中で、上記した方法
で得られるカルボン酸と、前述した如き塩基例えばアル
カリ金属の水酸化物あるいは炭酸塩，水酸化アンモニウ
ム，炭酸アンモニウム，アンモニアあるいはアミン等を
反応させて得られる。 上記式［Ｉ−ｂ］で表わされる本発明の芳香族誘導体
は上記式［IV］で表わされる化合物と上記式［Ｖ］で表
わされる化合物とを塩基性化合物存在下反応せしめ、次
いで必要に応じて加水分解反応，還元反応，脱保護反応
に付すことにより製造される。 上記式［IV］の化合物と上記式［Ｖ］の化合物との反
応は、［IV］を塩基性化合物、例えばNaH,CH3ONaなどの
化合物によりアニオン化することにより行うことができ
る。この際反応に用いられる溶媒としては、例えばテト
ラヒドロフラン（THF），ジメチルホルムアミド，ジエ
チルエーテル，ジオキサンなどが用いられる。上記式
［Ｖ］においてＺがアシルオキシ基であり、Ｂが−CH＝
CH−である時にはパラジウム（Ｏ）触媒が必要であり、
パラジウム（Ｏ）触媒としては、例えばTetrahedron Vo
l.42,No.16,pp.4361 to 4401,1986;Accounts of Chemic
al Research Vol.13,No.11,pp385 to 393,1980;および
“Organic Synthesis with Palladium Compounds"J.Tsu
ji,Springer−Verlag（1980）記載の種々のパラジウム
錯体を用いることが可能である。好ましくはテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ），ビス
［ビス（1,2−ジフェニルホスフィノ）−エタン］パラ
ジウム（Ｏ），ビス［ビス（1,3−ジフェニルホスフィ
ン）−プロパン］パラジウム（Ｏ）を用いるが、これに
限定されるものではない。 チオール化合物［IV］に対して塩基は0.5〜10倍当
量、化学量論的には１モル当量が好ましく用いられる。
上記式［Ｖ］で表わされる化合物はチオール化合物に対
して0.1〜５倍当量、好ましくは0.7〜1.5倍当量が好ま
しく用いられる。パラジウム触媒を用いる場合にはチオ
ール類に対して0.001〜１当量、好ましくは0.01〜0.2当
量である。反応温度は−30℃から200℃、好ましくは０
℃〜100℃であり、反応時間は10分から100時間であり、
好ましくは１時間から24時間である。 反応終了後、上記の如き通常の後処理により芳香族誘
導体が得られる。かかる芳香族誘導体は次いで必要に応
じて加水分解反応，還元反応，脱保護反応に付すことが
でき、目的とする芳香族誘導体に導くことができる。得
られた化合物がカルボン酸であるときはさらにその非毒
性塩に導くことができる。かかる交換反応は前述したも
のと同様の方法によって行うことができる。また、上記
式［Ｉ−ａ］または［Ｉ−ｂ］で表わされる化合物のう
ち、Ｘ′Ｙ″が−COOHである場合には、このものをエス
テル化またはアミド化し、またＸ′Ｙ″が−OHであると
きにはエステル化反応を行い上記式［Ｉ］で表わされる
相当する化合物に公知の手法により導くことができる。 かかる芳香族化合物の具体例としては、例えば以下の
化合物が例示される。 （１）８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メ
タノ−７Ｅ−オクテン−１−オール （２）（１）の3,4−ジメトキシ桂皮酸エステル （３）８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メ
タノ−７Ｅ−オクテン酸の3,4−ジメトキシシンナミル
アルコールエステル （４）８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メ
タノ−７Ｅ−オクテン酸のアントラニル酸アミド （５）８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メ
タノ−７Ｅ−オクテン酸のｐ−アミノ安息香酸アミド （６）（４）のメチルエステル （７）（５）のメチルエステル （８）（４）のナトリウム塩 （９）（５）のナトリウム塩 （10）（４）のカリウム塩 （11）（５）のカリウム塩 （12）４−（３−（２−ナフチル）−２Ｅ−プロペニル
チオ）ブタン酸 （13）８−（２−ナフチル）−５Ｅ,7Ｅ−オクタジエン
酸 （14）４−（５−（２−ナフチルビニル）−２−チオフ
ェン）ブタン酸 （15）７−（２−ナフチルチオ）−５Ｅ−ヘプテン酸 （16）７−（２−ナフチルチオ）−5,6−トランス−5,6
−メタノヘプタン酸 （17）４−（５−（２−ナフチルチオメチル）−２−チ
オフェン）ブタン酸 （18）８−（６−メトキシ−２−ナフチル）−5,6−ト
ランス−5,6−メタノ−７Ｅ−オクテン酸 （19）４−（３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２
Ｅ−プロペニルチオ）ブタン酸 （20）８−（６−メトキシ−２−ナフチル）−５Ｅ,7Ｅ
−オクタジエン酸 （21）４−（５−（６−メトキシ−２−ナフチルビニ
ル）−２−チオフェン）ブタン酸 （22）８−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチル）−5,6−
トランス−5,6−メタノ−７Ｅ−オクテン酸 （23）４−（３−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチル）
−２Ｅ−プロペニルチオ）ブタン酸 （24）８−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチル）−５Ｅ,
7Ｅ−オクタジエン酸 （25）４−（５−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルビ
ニル）−２−チオフェン）ブタン酸 （26）７−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）−
５Ｅ−ヘプテン酸 （27）７−（２−ナフチルチオ）−5,6−トランス−5,6
−メタノヘプタン酸 （28）（12）〜（27）のメチルエステル （29）（12）〜（27）のナトリウム塩 （30）（12）〜（27）のカリウム塩 （31）（12）〜（27）の3,4−ジメトキシシンナミルア
ルコールエステル （32）（12）〜（27）のアントラニル酸メチルアミド （33）（12）〜（27）のｐ−アミノ安息香酸メチルアミ
ド かくして得られた本発明における芳香族誘導体は、リ
ポキシゲナーゼに対する阻害活性を示し、抗SRS−Ａ活
性を有することが見い出された。 従って本発明化合物は気管支喘息，鼻アレルギー，ア
レルギー性眼炎症，アトピー性皮膚炎などのアレルギー
性疾患や浮腫，虚血性疾患，高血圧症，虚血性脳障害等
の循環器系疾患あるいは乾癬等の疾病の治療または予
防，ウイルス性の疾病の治療あたは予防に有用である。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。 参考例１ ８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メタノ−
７Ｅ−オクテン−１−オールの合成 カルボン酸（１）208mg（0.74mmol）のエーテル溶液5
mlを０℃下LAH57mg（1.5mmol）の5mlエーテルサスペン
ジョン撹拌下滴下し、室温にて一夜撹拌した。Na2SO4水
を加えてデカンテーションで有機層をとり、乾燥，濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:A
cOEt＝1:1）に供しアルコール（２）191mg（97％）を得
た。 NMR（δppm,CDCl3,60MHz） 0.5〜1.8（m,10H）,3.5（m,2H）， 5.7（dd,1H,J＝16.0,8.0Hz）， 6.45（d,1H＝16.0Hz）， 7.0〜7.7（m,7H） 実施例１ ８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メタノ−
７Ｅ−オクテン酸のアントラニル酸メチルアミドの合成 カルボン酸（１）200mg（0.71mmol）の4mlメタノール
フリー塩化メチレン溶液としアントラニル酸メチル108m
g（0.71mmol）の塩化メチレン（1ml溶液）加え、０℃に
冷却してDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）149mg
（0.72mmol）を加えた。1.5時間０℃で撹拌し、次いで
4.5時間室温で撹拌した。さらにアントラニル酸メチル1
08mgとDCC300mg（1.4mmol）を加え、２日間撹拌した。
水で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。硫酸水
素カリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で有機層を乾燥し、溶媒を留去したの
ちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝8:1）に供し、酸アミド体（３）90mg（31
％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3,60MHz） 0.6〜2.2（m,8H）,2.2〜2.6（m,2H）， 3.8（s,3H）,5.7（dd,1H,J＝16.0,8.0Hz）， 6.45（d,1H,J＝16.0Hz）， 6.8〜7.7（m,10H）， 7.8（dd,1H,J＝8.0,2.0）， 8.55（dd,1H,J＝8.0,1.0） IR（cm-1,neat） 3300,3280,3000,2950,1700（Shoulder）， 1685,1640,1610,1585,1525,1450, 1310,1260,1240 実施例２ ８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メタノ−
７Ｅ−オクテン酸のｐ−アミノ安息香酸メチルアミドの
合成 カルボン酸（１）100mg（0.36mmol）の乾燥メタノー
ルフリー塩化メチレン（2ml）溶液をN2気化−20℃に冷
却した。ここにトリエチルアミン53μ（0.38mmol）と
ピバロイルクロリド40μ（0.37mmol）を加え、−20℃
にて１時間撹拌した。ここにｐ−アミノ安息香酸メチル
54mg（0.36mmol）の2ml dry塩化メチレン溶液を加え、
−20℃で30分、室温で18時間撹拌した。水で反応を終結
させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaHCO3,KHSO4,N
aCl水で洗浄し、乾燥後濃縮した。次いでシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:
1）に供し、酸アミド体（４）110mg（75％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3,60MHz） 0.6〜2.2（m,8H）,2.2〜2.6（m,2H）， 3.75（s,3H）,5.7（dd,1H,J＝16.0,8.0Hz）， 6.55（d,1H,16.0Hz）， 7.0〜7.9（m,11H） 実施例３ ８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メタノ−
７Ｅ−オクテン酸のｐ−アミノ安息香酸アミドの合成 アミドエステル（４）40mg（0.097mmol）をメタノー
ル（1ml）,THF（3ml）溶液とし、０℃に冷却して4N LiO
H2mlを加えた。そのまま５時間撹拌し、次いで４℃で２
日半放置した。塩酸で酸性したのち酢酸エチルで２回抽
出し、有機層をNaCl水で洗浄し、乾燥後濃縮してカルボ
ン酸（５）38mg（quant）を得た。 NMR（δppm,重アセトン，重MeOH,60MHz） 0.6〜2.6（m,2H）， 5.7（dd,1H,J＝16.0,8.0）， 6.55（d,1H,16.0Hz）， 7.0〜8.0（m,11H） 参考例２ ８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メタノ−
７Ｅ−オクテン酸の3,4−ジメトキシシンナミルアルコ
ールエステルの合成 カルボン酸（１）51mg（0.18mmol）の2mlメタノール
フリー乾燥塩化メチレン溶液に3,4−ジメトキシシンナ
ミルアルコール50mg（0.26mmol）の4ml塩化メチレンを
加え、次いでジメチルアミノピリジン（以下DAP）2.5mg
（0.02mmol）,DCC64mg（0.3mmol）を加えて室温にて一
夜撹拌した。水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルに
て抽出した。有機層をKHSO4水,NaCl水で洗浄後、乾燥，
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝5:1）に供し、エステル（６）81mg（9
8％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3,60MHz）： 0.5〜2.1（m,8H）,2.1〜2.6（m,2H）， 3.75（s,3H）， 4.65（d,2H,J＝5.0Hz）， 5.7（dd,1H,J＝16.0,8.0Hz）， 5.95（d,t,1H,J＝16.0,5.0Hz）， 6.4（d,J＝16Hz,1H）， 6.45（d,1H,J＝16.0Hz）， 6.5〜6.8（3H,m）,7.0〜7.7（m,7H） IR（cm-1,neat） 3000,2950,1735,1700,1650,1600, 1515,1460,1420,1240 参考例３ ８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メタノ−
７Ｅ−オクテン−１−オールの3,4−ジメトキシシンナ
ミックアシドエステルの合成 アルコール体（２）57mg（0.21mmol）と3,4−ジメト
キシけい皮酸44mg（0.21mmol）のメタノールフリー乾燥
塩化メチレン（4ml）溶液にDMAP2.5mg（0.02mmol）を加
え０℃に冷却した。DCC62mg（0.3mmol）を加えて０℃で
1.5時間、次いで室温で16時間撹拌した。さらに3,4−ジ
メトキシけい皮酸60mg（0.29mmol）とDCC60mgを加え、
さらに一夜室温で撹拌した。水で反応を終結させ、酢酸
エチルにて抽出した。次いで有機層をKHSO4水,NaCl水で
洗浄し、乾燥後濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）に供し、エステ
ル体（７）76mg（78％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3,60MHz） 0.5〜1.8（m,10H）,3.85（s,6H）,4.1（m,2H）， 5.7（dd,1H,J＝16.0Hz,8.0Hz）， 6.15（d,1H,16.0Hz）， 6.4（d,1H,J＝16.0Hz）,6.5〜7.1（m,3H）， 7.1〜7.8（m,8H） IR（cm-1,neat） 2950,2850,1735,1700,1630,1600, 1510,1460 実施例４ ４−（３−（２−ナフチル）−２Ｅ−プロペニルチオ）
ブタン酸メチルの合成 ２−ナフチルメチルホスホン酸ジメチル160mg（0.64m
mol）の2ml dry THF溶液に０℃にて0.2MLDA（リチウム
ジイソプロピルアミドTHF溶液）3.2ml（0.64mmol）を加
え、５分後に６−ホルミル−５−チアヘキサン酸メチル
113mg（0.64mmol）のTHF（2ml）溶液を加え、rtにして
１日撹拌した。NH4Cl水を加えて反応を終結させ、酢酸
エチルにて抽出した。有機層をNaCl水で洗浄し、乾燥濃
縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝4:1）に供し、生成物37mg（８）（19％）
を得た。 NMR（δppm,CDCl3）60MHz 1.6〜2.6（m,6H）,3.2（d,2H,J＝6.0Hz）， 3.6（s,3H）,6.0（1H,dt,J＝16.0Hz,6.0Hz）， 6.45（d,1H,J＝16.0Hz）， 7.0〜7.7（m,7H） IR（cm-1,neat） 2950,1735,1600,1505,1430,1360 実施例５ ４−（５−（２−ナフチオビニル）−２−チオフェン）
ブタン酸メチルの合成 ２−ナフチルホスホン酸ジメチル250mg（1mmol）とメ
チル−４−（５−ホルミル−２−チエニル）ブタノエー
ト212mg（1mmol）の2ml DMF溶液にCH3ONa（28％MeOH）2
12mgの1ml DMF溶液を加え、１時間撹拌した。NH4Clで反
応を終結させ、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝7:1）に供し、成績体220mg（68％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3） 1.8〜2.5（m,4H）,2.5〜2.9（m,2H）， 3.55（s,3H）,6.4〜7.7（m,11H） 実施例６ ８−（２−ナフチル）−5E,7Ｅ−オクタジエン酸メチル
の合成 ２−ナフチルメチルホスホン酸ジメチル160mg（0.64m
mol）の2ml dry THF溶液に０℃にて0.2MLDA（THF）3.2m
l（0.64mmol）を加え、５分後に６−ホルミル−５Ｅ−
ヘキサン酸メチル100mg（0.64mmol）のTHF（2ml）溶液
を加え、rtにして１日撹拌した。NH4Cl水を加えて反応
を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。有機層をNaCl水
で洗浄し、乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）に供し、生成物73m
g（10）（41％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3） 1.5〜2.5（m,6H）,3.55（s,3H）， 5.4〜6.8（m,4H）,7.0〜7.8（m,7H）， 実施例７ ８−（２−６−メトキシナフチル））−5,6−トランス
−5,6−メタノ−７Ｅ−オクテン酸メチルの合成 ２−（６−メトキシナフチル）メチルホスホン酸ジメ
チル80mg（0.29mmol）および６−ホルミル−5,6−トラ
ンス−5,6−メタノメキサン酸メチル50mg（0.29mmol）
のDMF溶液（500μ）に室温にてCH3ONa（28％MeOH）58
mg（0.3mmol）のDMF溶液（200μ）を加えて６時間撹
拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結さ
せ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄後飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）に供
し、成績体37mg（11）（42％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3） 0.4〜1.0（m,3H）,1.0〜2.0（m,5H）， 2.0〜2.4（m,3H）,3.55（s,3H）， 3.8（s,3H）,5.7（dd,1H,J＝15Hz,8Hz）， 6.4（d,1H,J＝15Hz）,6.8〜7.6（m,6H） 実施例８ ７−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）−5,6−ト
ランス−5,6−メタノ−ヘキサン酸メチルの合成 窒素気流下6,7−ジメトキシ−２−メルカプトナフタ
レン71.2mg（0.32mmol）のDMF（4ml）溶液にNaH（60％i
n oil）15mg（0.37mmol）を加え氷冷下撹拌した。ここ
に７−ブロモ−5,6−トランス−5,6−メタノヘキサン酸
メチル76mg（0.32mmol）のDMF（4ml）溶液を加え、室温
にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、
水層を酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝10:1〜7:1）に供し、目的物であ
る７−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）−5,6−
トランス−5,6−メタノ−ヘキサン酸メチル72.8mg（1
2）（60％）を得た。 1H−NMR（δppm,CDCl3） 0.2〜1.0（m,4H）,1.1〜1.4（m,2H）， 1.4〜1.9（m,2H）,2.32（t,J＝7Hz,2H）， 2.94（d,J＝7Hz,2H）,3.64（s,3H）， 3.98（s,6H）,7.0〜7.6（m,5H） 13C−NMR（δppm,CDCl3） 12.9,18.2,19.4,24.7,33.1,33.7, 39.6,51.3,55.8,105.8,106.2,126.3, 126.6,126.7,127.4,129.5,131.9, 149.3,149.8,173.8 参考例４ ７−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）−5E−ヘ
キセン酸メチルの合成 6,7−ジメトキシ−２−メルカプトナフタレン500mg
（2.27mmol）のTHF（10ml）,DMF（7ml）溶液にN2気下Na
H（60％in oil）100mg（2.5mmol）を加え、室温にて10
分間撹拌する。このものをあらかじめつくっておいた７
−アセトキシ−５−ヘキセン酸メチル450mg（2.27mmo
l）と（Ph3P）4Pd 141mg（0.11mmol）の10ml THF溶液に
N2気下加え、70℃にて20分間撹拌した。反応後NH2Cl水
で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝7:1→4:1）に供し、回収チオール90mg
（18％）,7−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）
−５−ヘキセン酸メチル260mg（32％）及びその混合物
（不純物含む）320mg（13）（39％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3） 1.45〜1.8（m,2H）,1.9〜2.3（m,4H）， 3.5〜3.7（m,2H）,3.6（s,3H）， 4.0（s,6H）,5.4〜5.6（m,2H）， 7.05（s,1H）,7.1（s,1H）， 7.33（dd,1H,J＝9Hz,2Hz）， 7.63（d,1H,J＝9Hz）,7.66（s,1H） 実施例９ ウサギ虹彩におけるLTB4産生抑制効果 正常家兎の虹彩を摘出し、37℃でコントロール用のタ
イロード液1cc及び一定濃度の薬剤を含むタイロード液1
ccにつけ５分後タイロード液をSEP−packに通し、HPLC
にてロイコトリエンを含む部分を分離し、ラジオイムノ
アッセイにてLTB4量を測定した。結果を表１に示す。
（ｎ＝３） 実施例10 人血におけるLTB4産生抑制効果 人の全血（whole blood）にCalcium ionophore10-5M
を加え、薬剤を添加してLTB4の生成に対する効果を検討
した。方法はGresele,P.,Arnout,J.,Coene,M.C.,Deckmy
n,H.,and Vermylen,J.:Leukotriene B4 production by
stimulated whole blood:Comperative studies with is
olated polymorphonuclear cells,Biochem.Biophys.Re
s.Commun.137:334:342,1986.に従って行った。結果を表
２に示す。実施例11 Lipopoly saccharide from E.Coliによる眼内炎に対す
る薬剤の効果 １） 点眼液の調整 化合物（３）点眼液は3.8mg/0.1mlエタノールに0.9ml
ゴマ油を入れ、0.38％点眼薬とした。化合物（７）点眼
液は5.3mg/0.1mlエタノールを70〜80℃で熱して溶解し
0.9mlゴマ油を入れ、0.53％点眼液とした。（いずれもp
H6.8） ２） エンドトキシン眼内炎に対する点眼液の効果 体重1.5〜2.0Kgの白色雄家兎の片眼に実験前、６時
間,4時間,1時間に化合物（３），化合物（４）点眼薬を
点入、片目にコントロールの点眼薬（0.1mlエタノール
＋0.9mlゴマ油）を同様に点眼した。 家兎の硝子体にLipopoly saccharide from E.coli（S
igma）５μg/50μ生理食塩水を注入する。20時間後に
房水を採取し、前房水中の蛋白量をBio−Rad Assayにて
測定し、前房水中の白血球をNeubauer chamberにて計測
した。前房水中のLTB4を前述の如くHPLCとRIAにて測定
した。 結果は表３に示した。
さらに詳しくは、アラキドン酸カスケード代謝産物に起
因する疾患を治療するための作用を有する芳香族誘導体
及びその製造法に関する。 ＜従来技術＞ アラキドン酸は生体内においてリポキシゲナーゼの作
用により、種々のロイコトリエン（LT）類に変換され
る。これらのロイコトリエン類は種々の生理活性を有
し、例えばLTB4は白血球の化学走性活性，浸潤，凝集，
脱顆粒，スーパーオキシドアニオン産生，血管内皮への
粘着亢進等に関与し、LTC4やLTD4は回腸，呼吸器系の平
滑筋収縮，皮膚血管収縮，血管透過性亢進，降圧などの
生理活性を示す（The Leukotrienes,A Biological Coun
cil Symposium,P.J.Piper,Raven Pres（New York））。
現在、これらの種々の生理活性を示すロイコトリエン類
は気管支喘息，鼻アレルギー，眼炎症，アトピー性皮膚
炎などのアレルギー性疾患や、浮腫，虚血性疾患，高血
圧症，虚血性脳障害等の循環器系疾患の原因となること
が知られている。一方、乾癬の病変中にLTB4が多量にみ
られることも最近の研究で明らかになっているが、LTB4
が直接乾癬の原因になっているか否かは明白ではない。 従って、リポキシゲナーゼと一般炎症に関与するシク
ロオキシゲナーゼの両方を阻害することが上記したアレ
ルギー性疾患や循環器系疾患または乾癬等およびそれに
関連する炎症の治療に有効であると考えられる。 ＜発明の目的＞ 本発明者らは、リポキシゲナーゼおよびシクロオキシ
ゲナーゼにより産生されるケミカルメディエーターの生
合成を阻害する物質に関して鋭意研究した結果、本発明
における芳香族誘導体がかかる目的を達成し得ることを
見出し本発明に到達したものであり、本発明の目的はか
かる芳香族誘導体およびその製造法を提供することにあ
る。 ＜発明の構成及び効果＞ 本発明では下記式［Ｉ］ で表わされる芳香族誘導体および下記式［II］ で表わされる化合物と下記式［III］ で表わされる化合物とを塩基存在下において反応せし
め、次いで必要に応じて加水分解反応，還元反応，脱保
護反応に付すことを特徴とする下記式［Ｉ−ａ］ で表わされる芳香族誘導体の製造法または下記式［IV］［式中、R11,R21は上記定義に同じである。］で表わさ
れる化合物と下記式［Ｖ］ Ｚ−CH2−Ｂ″−（CH2）ｎ−Ｘ′Ｙ′ …［Ｖ］ で表わされる化合物とを塩基性化合物存在下反応せし
め、次いで必要に応じて加水分解反応，還元反応および
／または保護反応に付すことを特徴とする下記式［Ｉ−
ｂ］ で表わされる芳香族化合物の製造法に関する。 上記式［Ｉ］で表わされる芳香族化合物において、R1
またはR2は同一もしくは異なり、水素原子，水酸基，ハ
ロゲン原子,OR3（R3はC1〜C10の炭化水素基）を表わす
が、好ましくは水素原子,OR3であり、OR3としてはメト
キシ基が好ましい。Ａ−Ｂとしては、下記式群 −CH2−Ｓ−，−Ｓ−CH2−， から選ばれる同一もしくは異なる２この結合単位からな
るものが好ましいものとして挙げられる。さらにＡ−Ｂ
としては、ナフタレン環に結合する部分としての［−CH
＝CH−または−Ｓ−CH2−］と、（CH2）ｎに結合する部
分としての とを組み合わせてなるものを特に好ましいものとして挙
げることができる。 さらに、Ｘ−ＹのうちＸが であり、ＹがC1〜C5のアルキル基を有するアリール基，
−CH2−CH＝CH−Ar（Arはフェニル基もしくは少くとも
１つのC1〜C5のアルキルまたはアルコキシ基で置換され
ているフェニル基を表わす。）であるもの、またＸが であり、ＹがC1〜C5のアルキル基，少なくとも１個のC1
〜C5のアルコキシ基を置換されていてもよいフェニル基
で置換されたC2〜C5のアルケニル基，または少くとも１
このC1〜C5のアルコキシ基で置換されていてもよいフェ
ニル基であるもの、またＸが酸素原子であり、Ｙが水素
原子であるものも参考例として挙げられる。 上記で定義したC1〜C5のアルキル基としては、例えば
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，イソブチ
ル,t−ブチルなどのアルキル基などが挙げられる。 また上記で定義したC1〜C5のアルコキシ基の例として
はたとえばメトキシ，エトキシまたはブトキシ基等を挙
げることができる。 上記式［Ｉ］において置換したフェニル基を含みかつ
その置換基がカルボキシル基またはアルコキシカルボニ
ル基である場合にはその配向性はオルト，パラが好まし
い。またＸ−ＹがCOOHであるとき、適当な無機または有
機の塩基とから生成される非毒性塩であることもでき
る。かかる塩基としては次のようなものを挙げることが
できる。すなわち、無機塩基としては、例えば、ナトリ
ウム，カリウム，カルシウム，マグネシウムなどのアル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物，炭酸
塩，重炭酸塩などが挙げられる。また有機塩基としては
例えば、メチルアミン，ジメチルアミン，トリメチルア
ミン，エチルアミン，ジエチルアミン，トリエチルアミ
ンなどの第１級，第２級もしくは第３級アルキルアミン
類；エタノールアミン，ジエタノールアミン，トリエタ
ノールアミンなどの第１級，第２級もしくは第３級アル
カノールアミン類；エチレンジアミン，ヘキサメチレン
ジアミンなどのジアミン類；ピロリジン，ピペリジン，
モリホリン，ピペラジン,N−メチルモルホリン，ピリジ
ンなどの環状飽和もしくは不飽和アミン類などが挙げら
れる。 上記式［Ｉ−ａ］で表わされる化合物は塩基性化合物
存在下上記式［II］で表わされる化合物と上記式［II
I］で表わされる化合物とを反応せしめ、次いで必要に
応じて加水分解反応，還元反応，脱保護反応に付すこと
により得られる。 上記式［II］の化合物と上記式［III］の化合物との
反応は、［II］で表わされるホスホネート化合物と［II
I］で表わされるアルデヒド化合物の混合物に塩基、例
えばNaH,NaNH2,LiN（ｉ−Pr）2,CH3ONaなどを加える、
いわゆるウイッテイッヒ反応をすることにより行われ
る。この際、反応に用いられる溶媒としては、例えばベ
ンゼン，テトラヒドロフラン（THF），ジクリム，ジメ
チルホルムアミド（DMF），ジメチルスルホキサイド（D
MSO）などが用いられる。 ホスホネート化合物［II］に対しては、塩基は0.1〜1
0倍当量、好ましくは0.9〜1.4倍当量、アルデヒド化合
物［III］は0.1〜10倍当量、好ましくは0.9〜1.4倍当量
用いればよい。反応温度は０℃〜150℃の範囲で行わ
れ、好ましくは10℃〜80℃である。反応時間は化合物に
より異なるが10分〜24時間程度である。反応終了後、抽
出やカラムクロマトグラフィー等の通常の後処理により
前記芳香族誘導体が得られる。 かかる芳香族誘導体は次いで必要に応じて加水分解反
応，還元反応，脱保護反応に付すことができる。 すなわち、式［III］における−Ｘ′Ｙ′がエステル
基またはアシルオキシ基であるときには加水分解反応に
付すことができる。かかる加水分解反応はそれ自体公知
の方法、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなど
の塩基性化合物の存在下に加水分解する方法が採用さ
れ、かくして相当するカルボン酸体やアルコール体が得
られる。 −Ｘ′Ｙ′がエステル基のときには還元反応に付すこ
とができる。かかる還元反応はそれ自体公知の方法、即
ちLiAlH4等の還元剤で還元する方法が採用され、かくし
て相当するアルコール体が得られる。 また、式［II］におけるR11,R21がアルキルオキシ基
を表わすときはそれ自体公知の方法（即ち、Protective
Groups in Organic Synthesis,T.W.Green,A Willy−In
ter Science Publication,John Willy ＆ Sons,New Yor
k p88〜p92等記載の公知の方法）によって相当するアル
コール体に変換される。 目的物の単離精製は通常の方法すなわち抽出，クロマ
トグラフィー，再結晶等の手段により行うことができ
る。芳香族誘導体の非毒性塩は塩生成反応によって得ら
れ、かかる塩生成反応は適当な溶媒中で、上記した方法
で得られるカルボン酸と、前述した如き塩基例えばアル
カリ金属の水酸化物あるいは炭酸塩，水酸化アンモニウ
ム，炭酸アンモニウム，アンモニアあるいはアミン等を
反応させて得られる。 上記式［Ｉ−ｂ］で表わされる本発明の芳香族誘導体
は上記式［IV］で表わされる化合物と上記式［Ｖ］で表
わされる化合物とを塩基性化合物存在下反応せしめ、次
いで必要に応じて加水分解反応，還元反応，脱保護反応
に付すことにより製造される。 上記式［IV］の化合物と上記式［Ｖ］の化合物との反
応は、［IV］を塩基性化合物、例えばNaH,CH3ONaなどの
化合物によりアニオン化することにより行うことができ
る。この際反応に用いられる溶媒としては、例えばテト
ラヒドロフラン（THF），ジメチルホルムアミド，ジエ
チルエーテル，ジオキサンなどが用いられる。上記式
［Ｖ］においてＺがアシルオキシ基であり、Ｂが−CH＝
CH−である時にはパラジウム（Ｏ）触媒が必要であり、
パラジウム（Ｏ）触媒としては、例えばTetrahedron Vo
l.42,No.16,pp.4361 to 4401,1986;Accounts of Chemic
al Research Vol.13,No.11,pp385 to 393,1980;および
“Organic Synthesis with Palladium Compounds"J.Tsu
ji,Springer−Verlag（1980）記載の種々のパラジウム
錯体を用いることが可能である。好ましくはテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ），ビス
［ビス（1,2−ジフェニルホスフィノ）−エタン］パラ
ジウム（Ｏ），ビス［ビス（1,3−ジフェニルホスフィ
ン）−プロパン］パラジウム（Ｏ）を用いるが、これに
限定されるものではない。 チオール化合物［IV］に対して塩基は0.5〜10倍当
量、化学量論的には１モル当量が好ましく用いられる。
上記式［Ｖ］で表わされる化合物はチオール化合物に対
して0.1〜５倍当量、好ましくは0.7〜1.5倍当量が好ま
しく用いられる。パラジウム触媒を用いる場合にはチオ
ール類に対して0.001〜１当量、好ましくは0.01〜0.2当
量である。反応温度は−30℃から200℃、好ましくは０
℃〜100℃であり、反応時間は10分から100時間であり、
好ましくは１時間から24時間である。 反応終了後、上記の如き通常の後処理により芳香族誘
導体が得られる。かかる芳香族誘導体は次いで必要に応
じて加水分解反応，還元反応，脱保護反応に付すことが
でき、目的とする芳香族誘導体に導くことができる。得
られた化合物がカルボン酸であるときはさらにその非毒
性塩に導くことができる。かかる交換反応は前述したも
のと同様の方法によって行うことができる。また、上記
式［Ｉ−ａ］または［Ｉ−ｂ］で表わされる化合物のう
ち、Ｘ′Ｙ″が−COOHである場合には、このものをエス
テル化またはアミド化し、またＸ′Ｙ″が−OHであると
きにはエステル化反応を行い上記式［Ｉ］で表わされる
相当する化合物に公知の手法により導くことができる。 かかる芳香族化合物の具体例としては、例えば以下の
化合物が例示される。 （１）８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メ
タノ−７Ｅ−オクテン−１−オール （２）（１）の3,4−ジメトキシ桂皮酸エステル （３）８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メ
タノ−７Ｅ−オクテン酸の3,4−ジメトキシシンナミル
アルコールエステル （４）８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メ
タノ−７Ｅ−オクテン酸のアントラニル酸アミド （５）８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メ
タノ−７Ｅ−オクテン酸のｐ−アミノ安息香酸アミド （６）（４）のメチルエステル （７）（５）のメチルエステル （８）（４）のナトリウム塩 （９）（５）のナトリウム塩 （10）（４）のカリウム塩 （11）（５）のカリウム塩 （12）４−（３−（２−ナフチル）−２Ｅ−プロペニル
チオ）ブタン酸 （13）８−（２−ナフチル）−５Ｅ,7Ｅ−オクタジエン
酸 （14）４−（５−（２−ナフチルビニル）−２−チオフ
ェン）ブタン酸 （15）７−（２−ナフチルチオ）−５Ｅ−ヘプテン酸 （16）７−（２−ナフチルチオ）−5,6−トランス−5,6
−メタノヘプタン酸 （17）４−（５−（２−ナフチルチオメチル）−２−チ
オフェン）ブタン酸 （18）８−（６−メトキシ−２−ナフチル）−5,6−ト
ランス−5,6−メタノ−７Ｅ−オクテン酸 （19）４−（３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２
Ｅ−プロペニルチオ）ブタン酸 （20）８−（６−メトキシ−２−ナフチル）−５Ｅ,7Ｅ
−オクタジエン酸 （21）４−（５−（６−メトキシ−２−ナフチルビニ
ル）−２−チオフェン）ブタン酸 （22）８−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチル）−5,6−
トランス−5,6−メタノ−７Ｅ−オクテン酸 （23）４−（３−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチル）
−２Ｅ−プロペニルチオ）ブタン酸 （24）８−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチル）−５Ｅ,
7Ｅ−オクタジエン酸 （25）４−（５−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルビ
ニル）−２−チオフェン）ブタン酸 （26）７−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）−
５Ｅ−ヘプテン酸 （27）７−（２−ナフチルチオ）−5,6−トランス−5,6
−メタノヘプタン酸 （28）（12）〜（27）のメチルエステル （29）（12）〜（27）のナトリウム塩 （30）（12）〜（27）のカリウム塩 （31）（12）〜（27）の3,4−ジメトキシシンナミルア
ルコールエステル （32）（12）〜（27）のアントラニル酸メチルアミド （33）（12）〜（27）のｐ−アミノ安息香酸メチルアミ
ド かくして得られた本発明における芳香族誘導体は、リ
ポキシゲナーゼに対する阻害活性を示し、抗SRS−Ａ活
性を有することが見い出された。 従って本発明化合物は気管支喘息，鼻アレルギー，ア
レルギー性眼炎症，アトピー性皮膚炎などのアレルギー
性疾患や浮腫，虚血性疾患，高血圧症，虚血性脳障害等
の循環器系疾患あるいは乾癬等の疾病の治療または予
防，ウイルス性の疾病の治療あたは予防に有用である。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。 参考例１ ８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メタノ−
７Ｅ−オクテン−１−オールの合成 カルボン酸（１）208mg（0.74mmol）のエーテル溶液5
mlを０℃下LAH57mg（1.5mmol）の5mlエーテルサスペン
ジョン撹拌下滴下し、室温にて一夜撹拌した。Na2SO4水
を加えてデカンテーションで有機層をとり、乾燥，濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:A
cOEt＝1:1）に供しアルコール（２）191mg（97％）を得
た。 NMR（δppm,CDCl3,60MHz） 0.5〜1.8（m,10H）,3.5（m,2H）， 5.7（dd,1H,J＝16.0,8.0Hz）， 6.45（d,1H＝16.0Hz）， 7.0〜7.7（m,7H） 実施例１ ８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メタノ−
７Ｅ−オクテン酸のアントラニル酸メチルアミドの合成 カルボン酸（１）200mg（0.71mmol）の4mlメタノール
フリー塩化メチレン溶液としアントラニル酸メチル108m
g（0.71mmol）の塩化メチレン（1ml溶液）加え、０℃に
冷却してDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）149mg
（0.72mmol）を加えた。1.5時間０℃で撹拌し、次いで
4.5時間室温で撹拌した。さらにアントラニル酸メチル1
08mgとDCC300mg（1.4mmol）を加え、２日間撹拌した。
水で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。硫酸水
素カリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で有機層を乾燥し、溶媒を留去したの
ちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝8:1）に供し、酸アミド体（３）90mg（31
％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3,60MHz） 0.6〜2.2（m,8H）,2.2〜2.6（m,2H）， 3.8（s,3H）,5.7（dd,1H,J＝16.0,8.0Hz）， 6.45（d,1H,J＝16.0Hz）， 6.8〜7.7（m,10H）， 7.8（dd,1H,J＝8.0,2.0）， 8.55（dd,1H,J＝8.0,1.0） IR（cm-1,neat） 3300,3280,3000,2950,1700（Shoulder）， 1685,1640,1610,1585,1525,1450, 1310,1260,1240 実施例２ ８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メタノ−
７Ｅ−オクテン酸のｐ−アミノ安息香酸メチルアミドの
合成 カルボン酸（１）100mg（0.36mmol）の乾燥メタノー
ルフリー塩化メチレン（2ml）溶液をN2気化−20℃に冷
却した。ここにトリエチルアミン53μ（0.38mmol）と
ピバロイルクロリド40μ（0.37mmol）を加え、−20℃
にて１時間撹拌した。ここにｐ−アミノ安息香酸メチル
54mg（0.36mmol）の2ml dry塩化メチレン溶液を加え、
−20℃で30分、室温で18時間撹拌した。水で反応を終結
させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaHCO3,KHSO4,N
aCl水で洗浄し、乾燥後濃縮した。次いでシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:
1）に供し、酸アミド体（４）110mg（75％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3,60MHz） 0.6〜2.2（m,8H）,2.2〜2.6（m,2H）， 3.75（s,3H）,5.7（dd,1H,J＝16.0,8.0Hz）， 6.55（d,1H,16.0Hz）， 7.0〜7.9（m,11H） 実施例３ ８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メタノ−
７Ｅ−オクテン酸のｐ−アミノ安息香酸アミドの合成 アミドエステル（４）40mg（0.097mmol）をメタノー
ル（1ml）,THF（3ml）溶液とし、０℃に冷却して4N LiO
H2mlを加えた。そのまま５時間撹拌し、次いで４℃で２
日半放置した。塩酸で酸性したのち酢酸エチルで２回抽
出し、有機層をNaCl水で洗浄し、乾燥後濃縮してカルボ
ン酸（５）38mg（quant）を得た。 NMR（δppm,重アセトン，重MeOH,60MHz） 0.6〜2.6（m,2H）， 5.7（dd,1H,J＝16.0,8.0）， 6.55（d,1H,16.0Hz）， 7.0〜8.0（m,11H） 参考例２ ８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メタノ−
７Ｅ−オクテン酸の3,4−ジメトキシシンナミルアルコ
ールエステルの合成 カルボン酸（１）51mg（0.18mmol）の2mlメタノール
フリー乾燥塩化メチレン溶液に3,4−ジメトキシシンナ
ミルアルコール50mg（0.26mmol）の4ml塩化メチレンを
加え、次いでジメチルアミノピリジン（以下DAP）2.5mg
（0.02mmol）,DCC64mg（0.3mmol）を加えて室温にて一
夜撹拌した。水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルに
て抽出した。有機層をKHSO4水,NaCl水で洗浄後、乾燥，
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝5:1）に供し、エステル（６）81mg（9
8％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3,60MHz）： 0.5〜2.1（m,8H）,2.1〜2.6（m,2H）， 3.75（s,3H）， 4.65（d,2H,J＝5.0Hz）， 5.7（dd,1H,J＝16.0,8.0Hz）， 5.95（d,t,1H,J＝16.0,5.0Hz）， 6.4（d,J＝16Hz,1H）， 6.45（d,1H,J＝16.0Hz）， 6.5〜6.8（3H,m）,7.0〜7.7（m,7H） IR（cm-1,neat） 3000,2950,1735,1700,1650,1600, 1515,1460,1420,1240 参考例３ ８−（２−ナフチル）−5,6−トランス−5,6−メタノ−
７Ｅ−オクテン−１−オールの3,4−ジメトキシシンナ
ミックアシドエステルの合成 アルコール体（２）57mg（0.21mmol）と3,4−ジメト
キシけい皮酸44mg（0.21mmol）のメタノールフリー乾燥
塩化メチレン（4ml）溶液にDMAP2.5mg（0.02mmol）を加
え０℃に冷却した。DCC62mg（0.3mmol）を加えて０℃で
1.5時間、次いで室温で16時間撹拌した。さらに3,4−ジ
メトキシけい皮酸60mg（0.29mmol）とDCC60mgを加え、
さらに一夜室温で撹拌した。水で反応を終結させ、酢酸
エチルにて抽出した。次いで有機層をKHSO4水,NaCl水で
洗浄し、乾燥後濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）に供し、エステ
ル体（７）76mg（78％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3,60MHz） 0.5〜1.8（m,10H）,3.85（s,6H）,4.1（m,2H）， 5.7（dd,1H,J＝16.0Hz,8.0Hz）， 6.15（d,1H,16.0Hz）， 6.4（d,1H,J＝16.0Hz）,6.5〜7.1（m,3H）， 7.1〜7.8（m,8H） IR（cm-1,neat） 2950,2850,1735,1700,1630,1600, 1510,1460 実施例４ ４−（３−（２−ナフチル）−２Ｅ−プロペニルチオ）
ブタン酸メチルの合成 ２−ナフチルメチルホスホン酸ジメチル160mg（0.64m
mol）の2ml dry THF溶液に０℃にて0.2MLDA（リチウム
ジイソプロピルアミドTHF溶液）3.2ml（0.64mmol）を加
え、５分後に６−ホルミル−５−チアヘキサン酸メチル
113mg（0.64mmol）のTHF（2ml）溶液を加え、rtにして
１日撹拌した。NH4Cl水を加えて反応を終結させ、酢酸
エチルにて抽出した。有機層をNaCl水で洗浄し、乾燥濃
縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝4:1）に供し、生成物37mg（８）（19％）
を得た。 NMR（δppm,CDCl3）60MHz 1.6〜2.6（m,6H）,3.2（d,2H,J＝6.0Hz）， 3.6（s,3H）,6.0（1H,dt,J＝16.0Hz,6.0Hz）， 6.45（d,1H,J＝16.0Hz）， 7.0〜7.7（m,7H） IR（cm-1,neat） 2950,1735,1600,1505,1430,1360 実施例５ ４−（５−（２−ナフチオビニル）−２−チオフェン）
ブタン酸メチルの合成 ２−ナフチルホスホン酸ジメチル250mg（1mmol）とメ
チル−４−（５−ホルミル−２−チエニル）ブタノエー
ト212mg（1mmol）の2ml DMF溶液にCH3ONa（28％MeOH）2
12mgの1ml DMF溶液を加え、１時間撹拌した。NH4Clで反
応を終結させ、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝7:1）に供し、成績体220mg（68％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3） 1.8〜2.5（m,4H）,2.5〜2.9（m,2H）， 3.55（s,3H）,6.4〜7.7（m,11H） 実施例６ ８−（２−ナフチル）−5E,7Ｅ−オクタジエン酸メチル
の合成 ２−ナフチルメチルホスホン酸ジメチル160mg（0.64m
mol）の2ml dry THF溶液に０℃にて0.2MLDA（THF）3.2m
l（0.64mmol）を加え、５分後に６−ホルミル−５Ｅ−
ヘキサン酸メチル100mg（0.64mmol）のTHF（2ml）溶液
を加え、rtにして１日撹拌した。NH4Cl水を加えて反応
を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。有機層をNaCl水
で洗浄し、乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）に供し、生成物73m
g（10）（41％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3） 1.5〜2.5（m,6H）,3.55（s,3H）， 5.4〜6.8（m,4H）,7.0〜7.8（m,7H）， 実施例７ ８−（２−６−メトキシナフチル））−5,6−トランス
−5,6−メタノ−７Ｅ−オクテン酸メチルの合成 ２−（６−メトキシナフチル）メチルホスホン酸ジメ
チル80mg（0.29mmol）および６−ホルミル−5,6−トラ
ンス−5,6−メタノメキサン酸メチル50mg（0.29mmol）
のDMF溶液（500μ）に室温にてCH3ONa（28％MeOH）58
mg（0.3mmol）のDMF溶液（200μ）を加えて６時間撹
拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結さ
せ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄後飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）に供
し、成績体37mg（11）（42％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3） 0.4〜1.0（m,3H）,1.0〜2.0（m,5H）， 2.0〜2.4（m,3H）,3.55（s,3H）， 3.8（s,3H）,5.7（dd,1H,J＝15Hz,8Hz）， 6.4（d,1H,J＝15Hz）,6.8〜7.6（m,6H） 実施例８ ７−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）−5,6−ト
ランス−5,6−メタノ−ヘキサン酸メチルの合成 窒素気流下6,7−ジメトキシ−２−メルカプトナフタ
レン71.2mg（0.32mmol）のDMF（4ml）溶液にNaH（60％i
n oil）15mg（0.37mmol）を加え氷冷下撹拌した。ここ
に７−ブロモ−5,6−トランス−5,6−メタノヘキサン酸
メチル76mg（0.32mmol）のDMF（4ml）溶液を加え、室温
にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、
水層を酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝10:1〜7:1）に供し、目的物であ
る７−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）−5,6−
トランス−5,6−メタノ−ヘキサン酸メチル72.8mg（1
2）（60％）を得た。 1H−NMR（δppm,CDCl3） 0.2〜1.0（m,4H）,1.1〜1.4（m,2H）， 1.4〜1.9（m,2H）,2.32（t,J＝7Hz,2H）， 2.94（d,J＝7Hz,2H）,3.64（s,3H）， 3.98（s,6H）,7.0〜7.6（m,5H） 13C−NMR（δppm,CDCl3） 12.9,18.2,19.4,24.7,33.1,33.7, 39.6,51.3,55.8,105.8,106.2,126.3, 126.6,126.7,127.4,129.5,131.9, 149.3,149.8,173.8 参考例４ ７−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）−5E−ヘ
キセン酸メチルの合成 6,7−ジメトキシ−２−メルカプトナフタレン500mg
（2.27mmol）のTHF（10ml）,DMF（7ml）溶液にN2気下Na
H（60％in oil）100mg（2.5mmol）を加え、室温にて10
分間撹拌する。このものをあらかじめつくっておいた７
−アセトキシ−５−ヘキセン酸メチル450mg（2.27mmo
l）と（Ph3P）4Pd 141mg（0.11mmol）の10ml THF溶液に
N2気下加え、70℃にて20分間撹拌した。反応後NH2Cl水
で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝7:1→4:1）に供し、回収チオール90mg
（18％）,7−（6,7−ジメトキシ−２−ナフチルチオ）
−５−ヘキセン酸メチル260mg（32％）及びその混合物
（不純物含む）320mg（13）（39％）を得た。 NMR（δppm,CDCl3） 1.45〜1.8（m,2H）,1.9〜2.3（m,4H）， 3.5〜3.7（m,2H）,3.6（s,3H）， 4.0（s,6H）,5.4〜5.6（m,2H）， 7.05（s,1H）,7.1（s,1H）， 7.33（dd,1H,J＝9Hz,2Hz）， 7.63（d,1H,J＝9Hz）,7.66（s,1H） 実施例９ ウサギ虹彩におけるLTB4産生抑制効果 正常家兎の虹彩を摘出し、37℃でコントロール用のタ
イロード液1cc及び一定濃度の薬剤を含むタイロード液1
ccにつけ５分後タイロード液をSEP−packに通し、HPLC
にてロイコトリエンを含む部分を分離し、ラジオイムノ
アッセイにてLTB4量を測定した。結果を表１に示す。
（ｎ＝３） 実施例10 人血におけるLTB4産生抑制効果 人の全血（whole blood）にCalcium ionophore10-5M
を加え、薬剤を添加してLTB4の生成に対する効果を検討
した。方法はGresele,P.,Arnout,J.,Coene,M.C.,Deckmy
n,H.,and Vermylen,J.:Leukotriene B4 production by
stimulated whole blood:Comperative studies with is
olated polymorphonuclear cells,Biochem.Biophys.Re
s.Commun.137:334:342,1986.に従って行った。結果を表
２に示す。実施例11 Lipopoly saccharide from E.Coliによる眼内炎に対す
る薬剤の効果 １） 点眼液の調整 化合物（３）点眼液は3.8mg/0.1mlエタノールに0.9ml
ゴマ油を入れ、0.38％点眼薬とした。化合物（７）点眼
液は5.3mg/0.1mlエタノールを70〜80℃で熱して溶解し
0.9mlゴマ油を入れ、0.53％点眼液とした。（いずれもp
H6.8） ２） エンドトキシン眼内炎に対する点眼液の効果 体重1.5〜2.0Kgの白色雄家兎の片眼に実験前、６時
間,4時間,1時間に化合物（３），化合物（４）点眼薬を
点入、片目にコントロールの点眼薬（0.1mlエタノール
＋0.9mlゴマ油）を同様に点眼した。 家兎の硝子体にLipopoly saccharide from E.coli（S
igma）５μg/50μ生理食塩水を注入する。20時間後に
房水を採取し、前房水中の蛋白量をBio−Rad Assayにて
測定し、前房水中の白血球をNeubauer chamberにて計測
した。前房水中のLTB4を前述の如くHPLCとRIAにて測定
した。 結果は表３に示した。
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．下記式［Ｉ］ で表わされる芳香族誘導体。 ２．R1、R2が同一もしくは異なり、水素原子またはメト
キシ基である特許請求の範囲第１項記載の芳香族誘導
体。 ３．Ａが−CH＝CH−または−Ｓ−CH2−である特許請求
の範囲第１項または第２項記載の芳香族誘導体。 ４．Ｂが−CH＝CH、−CH2−Ｓ−、または のいずれかである特許請求の範囲第１項または第２項記
載の芳香族誘導体。 ５．Ｘ−ＹのうちＸが であり、Ｘ−ＹのうちＹが−COOR（ただしＲは水素原子
またはC1〜C5のアルキル基）で置換されていてもよいフ
ェニル基である特許請求の範囲第１項〜第４項いずれか
１項記載の芳香族誘導体。 ６．下記式［II］ で表わされる化合物と下記式［III］で表わされる化合物とを塩基存在下において反応せし
め、次いでさらに加水分解反応、還元反応および／また
は脱保護反応に付すか、または付さない下記式［Ｉ−
ａ］ で表わされる芳香族誘導体の製造法。 ７．下記式［IV］ ［式中、R11、R21は上記定義に同じである。］ で表わされる化合物と下記式［Ｖ］ で表わされる化合物とを塩基性化合物存在下において反
応せしめ、次いでさらに加水分解反応、還元反応および
／または脱保護反応に付すか、または付さない下記式
［Ｉ−ｂ］ で表わされる芳香族誘導体の製造法。 ８．Ｂ″が−CH＝CH−であり、Ｚがアシルオキシ基であ
り、反応触媒としてPd（Ｏ）を用いる特許請求の範囲第
７項記載の芳香族誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31899087A JP2705937B2 (ja) | 1986-12-26 | 1987-12-18 | 芳香族誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-308519 | 1986-12-26 | ||
| JP30851986 | 1986-12-26 | ||
| JP31899087A JP2705937B2 (ja) | 1986-12-26 | 1987-12-18 | 芳香族誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63270634A JPS63270634A (ja) | 1988-11-08 |
| JP2705937B2 true JP2705937B2 (ja) | 1998-01-28 |
Family
ID=26565577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31899087A Expired - Lifetime JP2705937B2 (ja) | 1986-12-26 | 1987-12-18 | 芳香族誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2705937B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02120237A (ja) * | 1988-10-28 | 1990-05-08 | Dowa Mining Co Ltd | 保磁力温度依存性の小さい高密度記録用フェライト粉末 |
| JPH02120236A (ja) * | 1988-10-28 | 1990-05-08 | Dowa Mining Co Ltd | 高密度記録用フェライト粉 |
| DE69014798T2 (de) * | 1989-03-30 | 1995-04-27 | Teijin Ltd | Thionaphthalen-derivate, verfahren zur herstellung und antiallergisches mittel daraus. |
| ES2138206T3 (es) * | 1994-05-31 | 2000-01-01 | Teijin Ltd | Derivados de naftaleno. |
-
1987
- 1987-12-18 JP JP31899087A patent/JP2705937B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63270634A (ja) | 1988-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900007271B1 (ko) | 치환된 디-t-부틸페놀의 제조방법 | |
| FR2689508A1 (fr) | Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. | |
| JP2705937B2 (ja) | 芳香族誘導体およびその製造法 | |
| EP0202759A2 (en) | Leukotriene antagonists | |
| EP0235452A2 (en) | Organic compounds and their pharmaceutical use | |
| HU201521B (en) | Process for producing benzenethio or benzylsulfonyl derivatives with leukotriene antagonist activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4937253A (en) | Ester prodrugs | |
| EP0375348B1 (en) | Leukotriene antagonists | |
| US4990650A (en) | Aromatic derivative and preparation method thereof | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0296731B1 (en) | Leukotriene antagonists | |
| JPH0717588B2 (ja) | 置換ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類 | |
| US5143931A (en) | Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups | |
| EP0313697A1 (en) | Leukotriene antagonists | |
| US5189226A (en) | Ortho-substituted benzaldehydes | |
| JP2000007646A (ja) | スルフォンアミド誘導体およびそれらを有効成分と して含有する薬剤 | |
| JPH05506662A (ja) | ３―ナフチル―３―カルボキシアルキルチオまたはオキシ置換アルカン酸ロイコトリエン拮抗剤 | |
| WO2001038310A1 (fr) | Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0798788B2 (ja) | ヒドロキサム酸誘導体およびその製造法 | |
| JPH0687837A (ja) | キノキサリン誘導体及びロイコトリエン類生合成抑制剤 | |
| JPH07173061A (ja) | β−ケト酸誘導体およびそれを有効成分とするエラスターゼ阻害剤 | |
| CZ396991A3 (cs) | Deriváty alifatických kyselin a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| JP2004137284A (ja) | ２−スルファモイル安息香酸誘導体 | |
| JPH03130256A (ja) | スルフィドケトン誘導体およびその製造法 | |
| IE60494B1 (en) | Leukotriene antagonists |