JPH0687837A - キノキサリン誘導体及びロイコトリエン類生合成抑制剤 - Google Patents
キノキサリン誘導体及びロイコトリエン類生合成抑制剤Info
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- JPH0687837A JPH0687837A JP23822492A JP23822492A JPH0687837A JP H0687837 A JPH0687837 A JP H0687837A JP 23822492 A JP23822492 A JP 23822492A JP 23822492 A JP23822492 A JP 23822492A JP H0687837 A JPH0687837 A JP H0687837A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 アラキドン酸カスケード代謝産物に起因する
疾患の治療に有効な物質を提供することを目的としてい
る。 【構成】 下記式（Ｉ） ［式中、Ｒ1 はトリフルオロメチル又は水素を表わし、
ＸはＳを表わし、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ10の直鎖あるいは分岐
したアルキルを表わし、ＹはＳ又はＮＨを表わし、Ｚは
Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基で置換されていてもよいＣ1 〜
Ｃ3 のアルキレン鎖を表わし、Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ5 のアル
キル、水素原子又はその非毒性塩を表わす。］で表わさ
れるキノキサリン誘導体を提供する。
疾患の治療に有効な物質を提供することを目的としてい
る。 【構成】 下記式（Ｉ） ［式中、Ｒ1 はトリフルオロメチル又は水素を表わし、
ＸはＳを表わし、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ10の直鎖あるいは分岐
したアルキルを表わし、ＹはＳ又はＮＨを表わし、Ｚは
Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基で置換されていてもよいＣ1 〜
Ｃ3 のアルキレン鎖を表わし、Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ5 のアル
キル、水素原子又はその非毒性塩を表わす。］で表わさ
れるキノキサリン誘導体を提供する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なキノ
キサリン誘導体、及びそれを有効活性成分として含有し
たロイコトリエン類の生合成抑制剤に関する。更に詳し
くは、アラキドン酸カスケード代謝産物に起因する疾患
を治療するための作用を有するキノキサリン誘導体に関
する。
キサリン誘導体、及びそれを有効活性成分として含有し
たロイコトリエン類の生合成抑制剤に関する。更に詳し
くは、アラキドン酸カスケード代謝産物に起因する疾患
を治療するための作用を有するキノキサリン誘導体に関
する。
【０００２】
【従来の技術】アラキドン酸は生体内において、種々の
ロイコトリエン類に変換される。これらのロイコトリエ
ン類は種々の生理活性を有する。例えば、ＬＴＢ４は白
血球の化学走化性、浸潤、脱顆粒、スーパーオキシドア
ニオン産生、血管内皮への粘着亢進等に関与し、ＬＴＣ
４やＬＴＤ４は回腸、呼吸器系の平滑筋収縮、皮膚血管
収縮、血管透過性亢進、降圧等の生理活性を示す［The
Leukotrienes, A Biological Council Symmposium, P.
J. Piper, Raven Press (New York, 1986) ］。
ロイコトリエン類に変換される。これらのロイコトリエ
ン類は種々の生理活性を有する。例えば、ＬＴＢ４は白
血球の化学走化性、浸潤、脱顆粒、スーパーオキシドア
ニオン産生、血管内皮への粘着亢進等に関与し、ＬＴＣ
４やＬＴＤ４は回腸、呼吸器系の平滑筋収縮、皮膚血管
収縮、血管透過性亢進、降圧等の生理活性を示す［The
Leukotrienes, A Biological Council Symmposium, P.
J. Piper, Raven Press (New York, 1986) ］。
【０００３】現在、これらの種々の生理活性を示すロイ
コトリエン類は気管支喘息、鼻アレルギー、眼炎症、ア
トピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患や、浮腫、虚血
性疾患、高血圧症、虚血性脳障害等の循環器系疾患の症
状発現の原因となることが知られている。また、乾癬の
病変中にＬＴＢ４が多量に見られることも最近の研究で
明らかになっている。
コトリエン類は気管支喘息、鼻アレルギー、眼炎症、ア
トピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患や、浮腫、虚血
性疾患、高血圧症、虚血性脳障害等の循環器系疾患の症
状発現の原因となることが知られている。また、乾癬の
病変中にＬＴＢ４が多量に見られることも最近の研究で
明らかになっている。
【０００４】従って、ロイコトリエン類の生合成を抑制
することが、上述のアレルギー疾患や循環器系疾患、更
には乾癬等それに関連する炎症の治療に有効であると考
えられる。
することが、上述のアレルギー疾患や循環器系疾患、更
には乾癬等それに関連する炎症の治療に有効であると考
えられる。
【０００５】一方キノキサリン骨格を有する化合物は数
多く知られており、たとえば生理活性物質としては除草
剤へのアプローチ（浦ら、有機合成化学協会誌９２１
（１９９０））や医薬品としてのアプローチ（セロトニ
ンアゴニスト：W.C. Lumma, Jr., et al., J. Med. Che
m. 1981, 24, 93-101 ）が知られている。しかしこれら
の化合物がロイコトリエンの産生を抑制したという事実
はなく、また他のキノキサリン化合物が本活性を有する
ことも知られていない。
多く知られており、たとえば生理活性物質としては除草
剤へのアプローチ（浦ら、有機合成化学協会誌９２１
（１９９０））や医薬品としてのアプローチ（セロトニ
ンアゴニスト：W.C. Lumma, Jr., et al., J. Med. Che
m. 1981, 24, 93-101 ）が知られている。しかしこれら
の化合物がロイコトリエンの産生を抑制したという事実
はなく、また他のキノキサリン化合物が本活性を有する
ことも知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ロイコ
トリエン類の生合成を抑制する物質に関して鋭意研究し
た結果、本発明におけるキノキサリン誘導体がかかる目
的を達成し得ることを見い出し、本発明に到達したもの
である。すなわち本発明の目的はかかるキノキサリン誘
導体を提供することにある。
トリエン類の生合成を抑制する物質に関して鋭意研究し
た結果、本発明におけるキノキサリン誘導体がかかる目
的を達成し得ることを見い出し、本発明に到達したもの
である。すなわち本発明の目的はかかるキノキサリン誘
導体を提供することにある。
【０００７】
【発明の構成】本発明は下記式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】［式中、Ｒ1 はトリフルオロメチル又は水
素を表わし、ＸはＳを表わし、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ10の直鎖
あるいは分岐したアルキルを表わし、ＹはＳ又はＮＨを
表わし、ＺはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基で置換されていて
もよいＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン鎖を表わし、Ｒ3 はＣ1
〜Ｃ5 のアルキル、水素原子又はその非毒性塩を表わ
す。］で表わされるキノキサリン誘導体に関する。
素を表わし、ＸはＳを表わし、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ10の直鎖
あるいは分岐したアルキルを表わし、ＹはＳ又はＮＨを
表わし、ＺはＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基で置換されていて
もよいＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン鎖を表わし、Ｒ3 はＣ1
〜Ｃ5 のアルキル、水素原子又はその非毒性塩を表わ
す。］で表わされるキノキサリン誘導体に関する。
【００１０】上記式（Ｉ）で表わされるキノキサリン誘
導体化合物において、Ｒ1 はトリフルオロメチル又は水
素原子が挙げられる。Ｘはイオウ原子を表わす。
導体化合物において、Ｒ1 はトリフルオロメチル又は水
素原子が挙げられる。Ｘはイオウ原子を表わす。
【００１１】Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ10の直鎖又は分岐したアル
キルを表わし、その好ましい具体例として、メチル基、
エチル基、プロピル基、ｉｓｏ―プロピル基、ブチル
基、ｔｅｒｔ―ブチル基、ペンチル基、ｎｅｏ―ペンチ
ル基、ヘキシル基、オクチル基等が挙げられる。なかで
もＣ1 〜Ｃ5 のアルキルが好ましく、特にｔｅｒｔ―ブ
チル基が好ましい。
キルを表わし、その好ましい具体例として、メチル基、
エチル基、プロピル基、ｉｓｏ―プロピル基、ブチル
基、ｔｅｒｔ―ブチル基、ペンチル基、ｎｅｏ―ペンチ
ル基、ヘキシル基、オクチル基等が挙げられる。なかで
もＣ1 〜Ｃ5 のアルキルが好ましく、特にｔｅｒｔ―ブ
チル基が好ましい。
【００１２】Ｙはイオウ原子又はＮＨが挙げられる。Ｚ
はＣ1 〜Ｃ3 の置換してもよいアルキレン鎖を表わし、
具体的にはメチレン、エチレン、プロピレンが挙げられ
る。置換基としては、メチル基、エチル基、ｉｓｏ―プ
ロピル基、ブチル基等のＣ1〜Ｃ5 のアルキル基が挙げ
られる。なかでもメチレン、もしくはメチル―メチレン
が好ましい。
はＣ1 〜Ｃ3 の置換してもよいアルキレン鎖を表わし、
具体的にはメチレン、エチレン、プロピレンが挙げられ
る。置換基としては、メチル基、エチル基、ｉｓｏ―プ
ロピル基、ブチル基等のＣ1〜Ｃ5 のアルキル基が挙げ
られる。なかでもメチレン、もしくはメチル―メチレン
が好ましい。
【００１３】Ｒ3 は水素原子もしくはその非毒性塩又は
Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表わす。非毒性塩としてはナ
トリウム、カリウム、カルシウムなどのアルカリ金属塩
もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸
塩などが挙げられ、更に、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミンなどの第一級、第二級、第三級ア
ルキルアミン類；エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミンなどの第一級、第二級、第三
級アルカノールアミン類；エチレンジアミン、ヘキサメ
チレンジアミンなどのジアミン類；ピロリジン、モルホ
リン、ピペラジン、ピリジンなどの環状飽和もしくは不
飽和アミン類などから生成される塩が挙げられる。Ｃ1
〜Ｃ5 のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｉｓ
ｏ―プロピル基、ｔｅｒｔ―ブチル基などが挙げられ
る。
Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表わす。非毒性塩としてはナ
トリウム、カリウム、カルシウムなどのアルカリ金属塩
もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸
塩などが挙げられ、更に、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミンなどの第一級、第二級、第三級ア
ルキルアミン類；エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミンなどの第一級、第二級、第三
級アルカノールアミン類；エチレンジアミン、ヘキサメ
チレンジアミンなどのジアミン類；ピロリジン、モルホ
リン、ピペラジン、ピリジンなどの環状飽和もしくは不
飽和アミン類などから生成される塩が挙げられる。Ｃ1
〜Ｃ5 のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｉｓ
ｏ―プロピル基、ｔｅｒｔ―ブチル基などが挙げられ
る。
【００１４】本発明のキノキサリン誘導体（Ｉ）の具体
例としては、例えば以下の化合物が例示される。 （１）３―エチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸 （２）３―エチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸メチ
ルエステル （３）３―ヘプチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸 （４）３―ヘプチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸メ
チルエステル （５）３―ヘプチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸エ
チルエステル （６）３―ｎブチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸 （７）３―ｎブチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸プ
ロピルエステル （８）３―ｔブチルチオ―７―トリフルオロメチル―２
―キノキサリルチオ酢酸 （９）３―ｔブチルチオ―７―トリフルオロメチル―２
―キノキサリルチオ酢酸メチルエステル （１０）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルチオ）プロピオン酸
例としては、例えば以下の化合物が例示される。 （１）３―エチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸 （２）３―エチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸メチ
ルエステル （３）３―ヘプチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸 （４）３―ヘプチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸メ
チルエステル （５）３―ヘプチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸エ
チルエステル （６）３―ｎブチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸 （７）３―ｎブチルチオ―２―キノキサリルチオ酢酸プ
ロピルエステル （８）３―ｔブチルチオ―７―トリフルオロメチル―２
―キノキサリルチオ酢酸 （９）３―ｔブチルチオ―７―トリフルオロメチル―２
―キノキサリルチオ酢酸メチルエステル （１０）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルチオ）プロピオン酸
【００１５】（１１）２―（３―ｔブチルチオ―６―ト
リフルオロメチルキノキサリニルチオ）プロピオン酸エ
チルエステル （１２）３―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルチオ）プロピオン酸メチルエステル （１３）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルチオ）
プロピオン酸 （１４）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルチオ）
プロピオン酸エチルエステル （１５）３―（３―ｔブチルチオキノキサリニルチオ）
プロピオン酸 （１６）３―（３―ｔブチルチオキノキサリニルチオ）
プロピオン酸メチルエステル （１７）２―（３―エチルチオキノキサリニルチオ）プ
ロピオン酸 （１８）２―（３―エチルチオキノキサリニルチオ）プ
ロピオン酸メチルエステル （１９）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルアミ
ノ）―３―メチルブタン酸 （２０）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルアミ
ノ）―３―メチルブタン酸エチルエステル
リフルオロメチルキノキサリニルチオ）プロピオン酸エ
チルエステル （１２）３―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルチオ）プロピオン酸メチルエステル （１３）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルチオ）
プロピオン酸 （１４）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルチオ）
プロピオン酸エチルエステル （１５）３―（３―ｔブチルチオキノキサリニルチオ）
プロピオン酸 （１６）３―（３―ｔブチルチオキノキサリニルチオ）
プロピオン酸メチルエステル （１７）２―（３―エチルチオキノキサリニルチオ）プ
ロピオン酸 （１８）２―（３―エチルチオキノキサリニルチオ）プ
ロピオン酸メチルエステル （１９）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルアミ
ノ）―３―メチルブタン酸 （２０）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルアミ
ノ）―３―メチルブタン酸エチルエステル
【００１６】（２１）２―（３―ｔブチルチオキノキサ
リニルアミノ）―３―メチルペンタン酸 （２２）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルアミ
ノ）―３―メチルペンタン酸エチルエステル （２３）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルアミ
ノ）―４―メチルペンタン酸 （２４）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルアミ
ノ）―４―メチルペンタン酸エチルエステル （２５）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―３―メチルブタン酸 （２６）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―３―メチルブタン酸エチ
ルエステル （２７）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―３―メチルペンタン酸 （２８）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―３―メチルペンタン酸エ
チルエステル （２９）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―４―メチルペンタン酸 （３０）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―３―メチルペンタン酸メ
チルエステル
リニルアミノ）―３―メチルペンタン酸 （２２）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルアミ
ノ）―３―メチルペンタン酸エチルエステル （２３）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルアミ
ノ）―４―メチルペンタン酸 （２４）２―（３―ｔブチルチオキノキサリニルアミ
ノ）―４―メチルペンタン酸エチルエステル （２５）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―３―メチルブタン酸 （２６）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―３―メチルブタン酸エチ
ルエステル （２７）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―３―メチルペンタン酸 （２８）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―３―メチルペンタン酸エ
チルエステル （２９）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―４―メチルペンタン酸 （３０）２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―３―メチルペンタン酸メ
チルエステル
【００１７】（３１）２―（３―ｔブチルチオ―７―ト
リフルオロメチルキノキサリニルアミノ）―３―メチル
ペンタン酸 （３２）２―（３―ｔブチルチオ―７―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―３―メチルペンタン酸エ
チルエステル 本発明の式（Ｉ）で表わされるキノキサリン誘導体の製
造方法の例については下記スキームに示す。
リフルオロメチルキノキサリニルアミノ）―３―メチル
ペンタン酸 （３２）２―（３―ｔブチルチオ―７―トリフルオロメ
チルキノキサリニルアミノ）―３―メチルペンタン酸エ
チルエステル 本発明の式（Ｉ）で表わされるキノキサリン誘導体の製
造方法の例については下記スキームに示す。
【００１８】
【化３】
【００１９】［但し、スキーム中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｙ，Ｚ，
Ｒ3 は前記式（Ｉ）の定義と同一である。］化合物
（Ａ）とチオール（Ｂ）との反応においては、有機溶媒
中塩基存在下チオール類とジクロルキノキサリンを−１
０〜５０℃にて反応させる。有機溶媒としてはヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が挙げられ
るが、これに限定されるものではない。塩基としてはＫ
ＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ2 ＣＯ3 等の無機塩類、トリエチル
アミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のアミン
塩類ＮａＫ、ＫＨ等の水素化アルカリ金属類、ナトリウ
ムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ
金属アミド類、メチルリチウム、ｎブチルリチウム等の
有機リチウム等が挙げられるがこれに限定されるもので
はない。
Ｒ3 は前記式（Ｉ）の定義と同一である。］化合物
（Ａ）とチオール（Ｂ）との反応においては、有機溶媒
中塩基存在下チオール類とジクロルキノキサリンを−１
０〜５０℃にて反応させる。有機溶媒としてはヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が挙げられ
るが、これに限定されるものではない。塩基としてはＫ
ＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ2 ＣＯ3 等の無機塩類、トリエチル
アミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のアミン
塩類ＮａＫ、ＫＨ等の水素化アルカリ金属類、ナトリウ
ムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ
金属アミド類、メチルリチウム、ｎブチルリチウム等の
有機リチウム等が挙げられるがこれに限定されるもので
はない。
【００２０】化合物（Ｃ）と化合物（Ｄ）との反応にお
いては、有機溶媒中塩基存在下（Ｄ）とクロルキノキサ
リンを０〜１５０℃にて反応させる。有機溶媒として
は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等
が挙げられるが、これに限定されるものではない。塩基
としてはＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ2 ＣＯ3 等の無機塩類、
トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン
等のアミン塩類、ＮａＫ、ＫＨ等の水素化アルカリ金属
類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド
等のアルカリ金属アミド類、メチルリチウム、ｂブチル
リチウム等の有機リチウム等が挙げられるがこれに限定
されるものではない。
いては、有機溶媒中塩基存在下（Ｄ）とクロルキノキサ
リンを０〜１５０℃にて反応させる。有機溶媒として
は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等
が挙げられるが、これに限定されるものではない。塩基
としてはＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ2 ＣＯ3 等の無機塩類、
トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン
等のアミン塩類、ＮａＫ、ＫＨ等の水素化アルカリ金属
類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド
等のアルカリ金属アミド類、メチルリチウム、ｂブチル
リチウム等の有機リチウム等が挙げられるがこれに限定
されるものではない。
【００２１】
【実施例】以下に本発明のキノキサリン誘導体の製造及
び得られたキノキサリン誘導体についての活性を評価し
た具体例を示すが、本発明はこれらの実施例のみに限定
されるものではない。
び得られたキノキサリン誘導体についての活性を評価し
た具体例を示すが、本発明はこれらの実施例のみに限定
されるものではない。
【００２２】
【実施例１】２―ｔブチルチオ―３―クロロキノキサリ
ンの合成を下記式のように行った。
ンの合成を下記式のように行った。
【００２３】
【化４】
【００２４】窒素置換した２５mlニロナシ型フラスコ中
でＮａＨ８０mg（６０％ oil sus.２mmol）を無水ＴＨ
Ｆで洗浄した後、無水ＴＨＦ５mlを加え懸濁液とした。
これにｔＢｕＳＨ１８０mg（２mmol）を加え、室温で１
時間攪拌した。この白濁液を、窒素置換した１００mlニ
ロ丸底フラスコ中の化合物（１）３９８ng（２mmol）を
含む無水ＴＨＦ５mlに３０分間かけて滴下した後、室温
で１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。残渣を、シリカゲルカラム（ベンゼン／ヘ
キサン＝１／２０）で精製し、目的物（２）を１９７mg
（３９％ｙ）得た。その目的物（２）の分析結果は次の
とおりであった。
でＮａＨ８０mg（６０％ oil sus.２mmol）を無水ＴＨ
Ｆで洗浄した後、無水ＴＨＦ５mlを加え懸濁液とした。
これにｔＢｕＳＨ１８０mg（２mmol）を加え、室温で１
時間攪拌した。この白濁液を、窒素置換した１００mlニ
ロ丸底フラスコ中の化合物（１）３９８ng（２mmol）を
含む無水ＴＨＦ５mlに３０分間かけて滴下した後、室温
で１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。残渣を、シリカゲルカラム（ベンゼン／ヘ
キサン＝１／２０）で精製し、目的物（２）を１９７mg
（３９％ｙ）得た。その目的物（２）の分析結果は次の
とおりであった。
【００２５】1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＣＤｌ3 ，２７０ＭＨｚ） １．７３（ｓ，９Ｈ），７．５９―７．７３（ｍ，２
Ｈ），７．９０―７．９７（ｍ，２Ｈ）
Ｈ），７．９０―７．９７（ｍ，２Ｈ）
【００２６】
【実施例２】２―ｔブチルチオ―３―クロロ―７―トリ
フルオロメチルキノキサリンの合成を下記式のように行
った。
フルオロメチルキノキサリンの合成を下記式のように行
った。
【００２７】
【化５】
【００２８】ＮａＨ０．９６ｇ（６０％ oil，２４mmo
l）のＴＨＦ溶液（ＴＨＦ１００ミリリットル）に氷冷
下ｔブチルチオール２．７１mlを入れ常温で５分間攪拌
する。この溶液を２，３―ジクロロ―６―トリフルオロ
メチルキノキサリン（３）５．８８ｇ（２２mmol）のＴ
ＨＦ（１１０ml）溶液へ加え室温１８時間攪拌し、Ｎａ
Ｃｌ水１５０mlを加えて分液し有機層をＮａＣｌ水１０
０mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次い
で溶媒を減圧下留去し、得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ベンゼン＝１９／
１→ヘキサン／酢酸＝１９／１）に供し、２―ｔブチル
チオ―３―クロロ―７―トリフルオロメチルキノキサリ
ン（４）３．２３ｇ（４６％）、２―ｔブチルチオ―３
―クロロ―６―トリフルオロメチルキノキサリン（５）
０．８４ｇ（１２％）を得た。
l）のＴＨＦ溶液（ＴＨＦ１００ミリリットル）に氷冷
下ｔブチルチオール２．７１mlを入れ常温で５分間攪拌
する。この溶液を２，３―ジクロロ―６―トリフルオロ
メチルキノキサリン（３）５．８８ｇ（２２mmol）のＴ
ＨＦ（１１０ml）溶液へ加え室温１８時間攪拌し、Ｎａ
Ｃｌ水１５０mlを加えて分液し有機層をＮａＣｌ水１０
０mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次い
で溶媒を減圧下留去し、得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ベンゼン＝１９／
１→ヘキサン／酢酸＝１９／１）に供し、２―ｔブチル
チオ―３―クロロ―７―トリフルオロメチルキノキサリ
ン（４）３．２３ｇ（４６％）、２―ｔブチルチオ―３
―クロロ―６―トリフルオロメチルキノキサリン（５）
０．８４ｇ（１２％）を得た。
【００２９】1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＣＤｌ3 ） ４ １．７２（ｓ，９Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．０，２．０Ｈｚ）７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），８．１（ｓ，１Ｈ） ５ １．７４（ｓ，９Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．５８，１．９８Ｈｚ） ８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），８．２３
（ｓ，１Ｈ） ４、５はＸ線結晶解析にて構造を決定した。
＝９．０，２．０Ｈｚ）７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），８．１（ｓ，１Ｈ） ５ １．７４（ｓ，９Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．５８，１．９８Ｈｚ） ８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），８．２３
（ｓ，１Ｈ） ４、５はＸ線結晶解析にて構造を決定した。
【００３０】
【実施例３】３―ｔブチルチオ―２―キノキサリルチオ
酢酸メチルエステルの合成を下記式のように行った。
酢酸メチルエステルの合成を下記式のように行った。
【００３１】
【化６】
【００３２】窒素置換した５０mlナス型フラスコにＮａ
Ｈ１６mg（６０％ oil sus. ０．４０mmol）とＤＭＦ２
mlを入れ、これに、メチルチオグリコレート３５μｌ
（０．４０mmol）を室温でゆっくりと加えた後１時間攪
拌した。更に化合物（２）１００mg（０．４０mmol）と
ＤＭＦ４mlを加え、室温で２時間攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、反応を停止した後酢酸エチル
で抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラム（ベンゼン／ヘキサン
＝１／２０―１／１０―酢酸エチル／ヘキサン＝１／１
０）で精製し、目的物（６）９４mg（７４％ｙ）得た。
Ｈ１６mg（６０％ oil sus. ０．４０mmol）とＤＭＦ２
mlを入れ、これに、メチルチオグリコレート３５μｌ
（０．４０mmol）を室温でゆっくりと加えた後１時間攪
拌した。更に化合物（２）１００mg（０．４０mmol）と
ＤＭＦ４mlを加え、室温で２時間攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、反応を停止した後酢酸エチル
で抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラム（ベンゼン／ヘキサン
＝１／２０―１／１０―酢酸エチル／ヘキサン＝１／１
０）で精製し、目的物（６）９４mg（７４％ｙ）得た。
【００３３】1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＣＤｌ3 ，２７０ＭＨｚ） １．７２（ｓ，９Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０
６（ｓ，２Ｈ），７．５１―７．６５（ｍ，２Ｈ），
７．７８―７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８７―７．９０
（ｍ，１Ｈ）
６（ｓ，２Ｈ），７．５１―７．６５（ｍ，２Ｈ），
７．７８―７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８７―７．９０
（ｍ，１Ｈ）
【００３４】
【実施例４】３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメチ
ル―２―キノキサリルチオ酢酸メチルエステルの合成を
下記のように行った。
ル―２―キノキサリルチオ酢酸メチルエステルの合成を
下記のように行った。
【００３５】
【化７】
【００３６】２―ｔブチルチオ―３―クロロ―７―トリ
フルオロメチルキノキサリン（４）１２７mg（０．３９
６mmol）のｄｒｙ Ｂｚ溶液（４ml）に室温にてメルカ
プト酢酸メチル３６μｌ（０．４mmol）、次いでＮａＨ
（６０％ in oil ）１６mg（０．４mmol）を加え、１時
間攪拌後、さらに同量のメルカプト酢酸メチル、ＮａＨ
を加えてさらに１時間攪拌した。反応しなかったのでＤ
ＭＦを１ml加えて１時間攪拌した。
フルオロメチルキノキサリン（４）１２７mg（０．３９
６mmol）のｄｒｙ Ｂｚ溶液（４ml）に室温にてメルカ
プト酢酸メチル３６μｌ（０．４mmol）、次いでＮａＨ
（６０％ in oil ）１６mg（０．４mmol）を加え、１時
間攪拌後、さらに同量のメルカプト酢酸メチル、ＮａＨ
を加えてさらに１時間攪拌した。反応しなかったのでＤ
ＭＦを１ml加えて１時間攪拌した。
【００３７】反応をＮＨ4 Ｃｌ水で終了させ、エーテル
で抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）に供
し、３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメチル―２―
キノキサリルチオ酢酸メチルエステル（７）１１６μｇ
（７５％）を得た。
で抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）に供
し、３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメチル―２―
キノキサリルチオ酢酸メチルエステル（７）１１６μｇ
（７５％）を得た。
【００３８】1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ） １．７４（ｓ，９Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０
７（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，
２．０Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），
８．０９（ｓ，１Ｈ）
７（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，
２．０Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），
８．０９（ｓ，１Ｈ）
【００３９】
【実施例５】２―（３―ｔブチルチオ―キノキサリニル
アミノ）プロピオン酸メチルエステルの合成を下記のよ
うに行った。
アミノ）プロピオン酸メチルエステルの合成を下記のよ
うに行った。
【００４０】
【化８】
【００４１】窒素置換した５０mlナス型フラスコ中で化
合物（２）５０mg（０．１９８mmol）とｄｌ―Ａｌａ―
ＯＭｅ―ＨＣｌ３２mg(0.218mmol.1. １eq. ）をＤＭＦ
２mlに溶解する。これに、トリエチルアミン４７μｌ
（０．３２７mmol.1. ５eq. ）を加え数分間攪拌した。
更に、炭酸カリウム３６mg（０．２５７mmol.1. ３e
q.）を加え、１１０℃に加熱し５時間攪拌する。更に、
アミノ酸３６mgを加え３時間加熱攪拌を続ける。放冷
後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチ
ルの混合液にあけ、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層
を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン
＝１／２０）で精製し、目的物（８）を３mg（４％ｙ）
得た。
合物（２）５０mg（０．１９８mmol）とｄｌ―Ａｌａ―
ＯＭｅ―ＨＣｌ３２mg(0.218mmol.1. １eq. ）をＤＭＦ
２mlに溶解する。これに、トリエチルアミン４７μｌ
（０．３２７mmol.1. ５eq. ）を加え数分間攪拌した。
更に、炭酸カリウム３６mg（０．２５７mmol.1. ３e
q.）を加え、１１０℃に加熱し５時間攪拌する。更に、
アミノ酸３６mgを加え３時間加熱攪拌を続ける。放冷
後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチ
ルの混合液にあけ、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層
を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン
＝１／２０）で精製し、目的物（８）を３mg（４％ｙ）
得た。
【００４２】1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＣＤｌ3 ，２７０ＭＨｚ） １．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６６
（ｓ，９Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｑｕ
ｉｎｔ．１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．９３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３２―７．３８（ｍ，１
Ｈ），７．４５―７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６１―
７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７９―７．８３（ｍ，１
Ｈ）
（ｓ，９Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｑｕ
ｉｎｔ．１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．９３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３２―７．３８（ｍ，１
Ｈ），７．４５―７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６１―
７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７９―７．８３（ｍ，１
Ｈ）
【００４３】
【実施例６】２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオ
ロメチルキノキサリニルアミノ）プロピオン酸メチルエ
ステルの合成を下記のように行った。
ロメチルキノキサリニルアミノ）プロピオン酸メチルエ
ステルの合成を下記のように行った。
【００４４】
【化９】
【００４５】２―ｔブチルチオ―３―クロロ―７―トリ
フルオロメチルキノキサリン（４）７８mg（０．２４mm
ol）とｄｌ―Ａｌａ―ＯＭｅ―ＨＣｌ３３．７mg（０．
２４mmol）をＤＭＦ２mlに溶解する。氷冷下、上記溶液
にトリエチルアミン６７μｌ（０．４８mmol）を入れ、
室温４時間攪拌し、更にＫ2 ＣＯ3 ３３mg（０．２４mm
ol）を入れ、１１０℃で加熱攪拌した。反応液を法令
後、Ｅｔ2 Ｏを入れＮＨ 4 Ｃｌ水、ＮａＣｌ水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留
去し、得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｈｅｘ／ＥＡ2１５／１〜１０／１）に供し、目的
物（９）１４mg、（収率１５％）を得た。
フルオロメチルキノキサリン（４）７８mg（０．２４mm
ol）とｄｌ―Ａｌａ―ＯＭｅ―ＨＣｌ３３．７mg（０．
２４mmol）をＤＭＦ２mlに溶解する。氷冷下、上記溶液
にトリエチルアミン６７μｌ（０．４８mmol）を入れ、
室温４時間攪拌し、更にＫ2 ＣＯ3 ３３mg（０．２４mm
ol）を入れ、１１０℃で加熱攪拌した。反応液を法令
後、Ｅｔ2 Ｏを入れＮＨ 4 Ｃｌ水、ＮａＣｌ水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留
去し、得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｈｅｘ／ＥＡ2１５／１〜１０／１）に供し、目的
物（９）１４mg、（収率１５％）を得た。
【００４６】1Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ） １．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６８
（ｓ，９Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｑｕ
ｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．９３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．０＆２．０Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），８．１（ｓ，１Ｈ）
（ｓ，９Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｑｕ
ｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．９３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．０＆２．０Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），８．１（ｓ，１Ｈ）
【００４７】
【実施例７】３―ｔブチルチオ―２―キノキサリルチオ
酢酸の合成を下記のように行った。
酢酸の合成を下記のように行った。
【００４８】
【化１０】
【００４９】１０mlナシ型フラスコ中で化合物（６）３
０mg（０．０９７mmol）をＴＨＦ１mlに溶解した。これ
に、メタノール０．３ml、蒸留水０．３ml、４Ｎ Ｌｉ
ＯＨ４９μｌ（０．１９４mmol）を加えた後、室温で３
０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて
反応を停止した後、酢酸エチルで抽出する。水層に硫酸
水素カリウム水溶液を加えｐＨ４とした後これを用い酢
酸エチル層を洗浄した。水層を更に酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサ
ン―塩化メチレン混合溶媒で再結晶し、目的物（１０）
を２２mg（７４％ｙ）得た。
０mg（０．０９７mmol）をＴＨＦ１mlに溶解した。これ
に、メタノール０．３ml、蒸留水０．３ml、４Ｎ Ｌｉ
ＯＨ４９μｌ（０．１９４mmol）を加えた後、室温で３
０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて
反応を停止した後、酢酸エチルで抽出する。水層に硫酸
水素カリウム水溶液を加えｐＨ４とした後これを用い酢
酸エチル層を洗浄した。水層を更に酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサ
ン―塩化メチレン混合溶媒で再結晶し、目的物（１０）
を２２mg（７４％ｙ）得た。
【００５０】1 Ｈ―ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＣＤｌ3 ，２７０ＭＨｚ） １．７３（ｓ，９Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），７．６
０―７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８３―７．８６（ｍ，
１Ｈ），７．９４―７．９７（ｍ，１Ｈ）
０―７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８３―７．８６（ｍ，
１Ｈ），７．９４―７．９７（ｍ，１Ｈ）
【００５１】
【実施例８】３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメチ
ル―２―キノキサリルチオ酢酸の合成を下記のように行
った。
ル―２―キノキサリルチオ酢酸の合成を下記のように行
った。
【００５２】
【化１１】
【００５３】３―ｔブチルチオ―６―トリフルオロメチ
ル―２―キノキサリルチオ酢酸メチル（７）２８．９mg
（０．０７４mmol）のＴＨＦ（２ml）、ＭｅＯＨ（０．
８ml）溶液に４Ｎ―ＬｉＯＨ０．５ml加え、室温にて２
時間攪拌した。反応をＮＨ4Ｃｌ水で終結させ、酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１：４→０：１）に供し、カルボン酸体（１
１）１５mg（５４％）を得た。 ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＣＤｌ3 ） １．７５（ｓ，９Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），７．７
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．９８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），８．０９（ｓ，１Ｈ）
ル―２―キノキサリルチオ酢酸メチル（７）２８．９mg
（０．０７４mmol）のＴＨＦ（２ml）、ＭｅＯＨ（０．
８ml）溶液に４Ｎ―ＬｉＯＨ０．５ml加え、室温にて２
時間攪拌した。反応をＮＨ4Ｃｌ水で終結させ、酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１：４→０：１）に供し、カルボン酸体（１
１）１５mg（５４％）を得た。 ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＣＤｌ3 ） １．７５（ｓ，９Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），７．７
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．９８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），８．０９（ｓ，１Ｈ）
【００５４】
【実施例９】２―（３―ｔブチルチオ―６―トリフルオ
ロメチルキノキサリニルアミノ）プロピオン酸の合成を
下記のように行った。
ロメチルキノキサリニルアミノ）プロピオン酸の合成を
下記のように行った。
【００５５】
【化１２】
【００５６】１０mlナスフラスコに２―（３―ｔブチル
チオ―６―トリフルオロメチルキノキサリニルアミノ）
プロピオン酸メチルエステル（９）１４mg（０．０３６
mmol）を入れＴＨＦ１ml、ＭｅＯＨ０．３mlを加え溶解
する。ここに４Ｈ―ＬｉＯＨ１０μｌ、水０．２mlを加
え室温にて１日攪拌する。反応液を希ＨＣｌ水溶液でｐ
Ｈ４とし、酢酸エチル５mlで抽出し、溶媒を減圧下留去
し、得た残渣をフロリジルセップパークに供し、７mgの
目的物（１２）を得た。
チオ―６―トリフルオロメチルキノキサリニルアミノ）
プロピオン酸メチルエステル（９）１４mg（０．０３６
mmol）を入れＴＨＦ１ml、ＭｅＯＨ０．３mlを加え溶解
する。ここに４Ｈ―ＬｉＯＨ１０μｌ、水０．２mlを加
え室温にて１日攪拌する。反応液を希ＨＣｌ水溶液でｐ
Ｈ４とし、酢酸エチル５mlで抽出し、溶媒を減圧下留去
し、得た残渣をフロリジルセップパークに供し、７mgの
目的物（１２）を得た。
【００５７】1Ｈ―ＮＭＲ １．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６８
（ｓ，９Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０＆２．
０Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
８．１（ｓ，１Ｈ）
（ｓ，９Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０＆２．
０Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
８．１（ｓ，１Ｈ）
【００５８】
【実施例１０】ラット好塩基球由来白血病細胞（ＲＢＬ
―１）での５―リポキシゲナーゼ疎外活性の評価を次の
ように行った。
―１）での５―リポキシゲナーゼ疎外活性の評価を次の
ように行った。
【００５９】すなわちＲＢＬ―１細胞を１０％ウシ血清
を含むダルベッコ改変培地で培養し、細胞濃度１０＾７
ｃｅｌｌｓ／mlとなるように調整した。表１記載の化合
物をＤＭＳＯ溶液として１μｌ加え、３７℃で５分間処
理した後、Ａ２３１８７のＤＭＳＯ溶液５μｌを加え
（ｆｉｎａｌ ２５μＭ）、３７℃で１５分間処理した
のち、氷冷した。定量用内部標準物質としてＰＧＢ２を
７０ｎｇ含むアセトニトリル：メタノール＝２５：１の
混合溶液１．６１mlを加え、生じた沈殿を遠心分離で除
去した。上清中のＬＴＢ４、１２―ＥＰＩ―６―ｔｒａ
ｎｓ―ＬＴＢ４，６―ｔｒａｎｓ―ＬＴＢ４をＨＰＬＣ
分離、定量し、３物質の総和をもって５―リポキシゲナ
ーゼ活性と定義した。
を含むダルベッコ改変培地で培養し、細胞濃度１０＾７
ｃｅｌｌｓ／mlとなるように調整した。表１記載の化合
物をＤＭＳＯ溶液として１μｌ加え、３７℃で５分間処
理した後、Ａ２３１８７のＤＭＳＯ溶液５μｌを加え
（ｆｉｎａｌ ２５μＭ）、３７℃で１５分間処理した
のち、氷冷した。定量用内部標準物質としてＰＧＢ２を
７０ｎｇ含むアセトニトリル：メタノール＝２５：１の
混合溶液１．６１mlを加え、生じた沈殿を遠心分離で除
去した。上清中のＬＴＢ４、１２―ＥＰＩ―６―ｔｒａ
ｎｓ―ＬＴＢ４，６―ｔｒａｎｓ―ＬＴＢ４をＨＰＬＣ
分離、定量し、３物質の総和をもって５―リポキシゲナ
ーゼ活性と定義した。
【００６０】結果を５―リポキシゲナーゼ活性の抑制率
として表１に示した。
として表１に示した。
【００６１】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＡ 9360−4Ｃ ＡＥＤ 9360−4Ｃ (72)発明者 高野 泰宏 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 はトリフルオロメチル又は水素を表わし、
ＸはＳを表わし、Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ10の直鎖あるいは分岐
したアルキルを表わし、ＹはＳ又はＮＨを表わし、Ｚは
Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基で置換されていてもよいＣ1 〜
Ｃ3 のアルキレン鎖を表わし、Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ5 のアル
キル、水素原子又はその非毒性塩を表わす。］で表わさ
れるキノキサリン誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ5 のアルキルである請求
項１記載のキノキサリン誘導体。 - 【請求項３】 Ｚが―ＣＨＲ4 ―（但し、Ｒ4 はＣ1 〜
Ｃ3 のアルキルを表わす）である請求項１又は２記載の
キノキサリン誘導体。 - 【請求項４】 請求項１に記載された式（Ｉ）で表わさ
れるキノキサリン誘導体を有効活性成分として含有する
ロイコトリエン類の生合成抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23822492A JPH0687837A (ja) | 1992-09-07 | 1992-09-07 | キノキサリン誘導体及びロイコトリエン類生合成抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23822492A JPH0687837A (ja) | 1992-09-07 | 1992-09-07 | キノキサリン誘導体及びロイコトリエン類生合成抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0687837A true JPH0687837A (ja) | 1994-03-29 |
Family
ID=17026996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23822492A Pending JPH0687837A (ja) | 1992-09-07 | 1992-09-07 | キノキサリン誘導体及びロイコトリエン類生合成抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0687837A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008158882A (ja) * | 2006-12-25 | 2008-07-10 | Canon Software Inc | 情報処理装置およびポップアップウィンドウ表示制御方法およびプログラムおよび記録媒体 |
-
1992
- 1992-09-07 JP JP23822492A patent/JPH0687837A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008158882A (ja) * | 2006-12-25 | 2008-07-10 | Canon Software Inc | 情報処理装置およびポップアップウィンドウ表示制御方法およびプログラムおよび記録媒体 |
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