JP2535419B2 - スルフィドケトン誘導体およびその製造法 - Google Patents
スルフィドケトン誘導体およびその製造法Info
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- JP2535419B2 JP2535419B2 JP1266211A JP26621189A JP2535419B2 JP 2535419 B2 JP2535419 B2 JP 2535419B2 JP 1266211 A JP1266211 A JP 1266211A JP 26621189 A JP26621189 A JP 26621189A JP 2535419 B2 JP2535419 B2 JP 2535419B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は医薬品として有用なスルフィドケトン誘導体
に関する。さらに詳しくは、アラキドン酸カスケード代
謝産物に起因する疾患を治療するための作用を有するス
ルフィドケトン誘導体およびその製造法に関する。
に関する。さらに詳しくは、アラキドン酸カスケード代
謝産物に起因する疾患を治療するための作用を有するス
ルフィドケトン誘導体およびその製造法に関する。
＜従来技術＞ アラキドン酸は生体内においてリポキシゲナーゼの作
用により、種々のロイコトリエン（LT）類に変換され
る。これらロイコトリエン類は種々の生理活性を有し、
例えば、LTB4は白血球の化学走性活性、浸潤、凝集、脱
顆粒、スーパーオキシドアニオン産生、血管内皮への粘
着亢進等に関与し、LTC4やLTD4は回腸、呼吸器系の平滑
筋収縮、皮膚血管収縮、血管透過性亢進、降圧などの生
理活性を示す（The Leukotrienes,A Biological Counci
l Symposium,P.J.Piper,Raven Pres（New York））。
用により、種々のロイコトリエン（LT）類に変換され
る。これらロイコトリエン類は種々の生理活性を有し、
例えば、LTB4は白血球の化学走性活性、浸潤、凝集、脱
顆粒、スーパーオキシドアニオン産生、血管内皮への粘
着亢進等に関与し、LTC4やLTD4は回腸、呼吸器系の平滑
筋収縮、皮膚血管収縮、血管透過性亢進、降圧などの生
理活性を示す（The Leukotrienes,A Biological Counci
l Symposium,P.J.Piper,Raven Pres（New York））。
現在これらの種々の生理活性を示すロイコトリエン類
は気管支喘息、鼻アレルギー、眼炎症、アトピー性皮膚
炎などのアレルギー性疾患や、浮腫、虚血性疾患、高血
圧症、虚血性脳障害等の循環器系疾患の症状発現の原因
となることが知られている。また、乾癬の病変中にLTB4
が多量にみられることも最近の研究で明らかになってい
る。
は気管支喘息、鼻アレルギー、眼炎症、アトピー性皮膚
炎などのアレルギー性疾患や、浮腫、虚血性疾患、高血
圧症、虚血性脳障害等の循環器系疾患の症状発現の原因
となることが知られている。また、乾癬の病変中にLTB4
が多量にみられることも最近の研究で明らかになってい
る。
従って、リポキシゲナーゼを阻害することが、上記し
たアレルギー性疾患や循環器系疾患または乾癬等および
それに関連する炎症の治療に有効であると考えられる。
たアレルギー性疾患や循環器系疾患または乾癬等および
それに関連する炎症の治療に有効であると考えられる。
＜発明の目的＞ 本発明者らは、リポキシゲナーゼにより産生されるロ
イコトリエン類の生合成を阻害する物質に関して鋭意研
究した結果、本発明におけるスルフィドケトン誘導体が
かかる目的を達成し得ることを見出し、本発明に到達し
たものであり、本発明の目的はかかるスルフィドケトン
誘導体およびその製造法を提供することにある。
イコトリエン類の生合成を阻害する物質に関して鋭意研
究した結果、本発明におけるスルフィドケトン誘導体が
かかる目的を達成し得ることを見出し、本発明に到達し
たものであり、本発明の目的はかかるスルフィドケトン
誘導体およびその製造法を提供することにある。
＜発明の構成及び効果＞ すなわち本発明は、下記式［Ｉ］ Ar−Ｘ−（CH2）ｎ−COOR1 …［Ｉ］ で表わされるスルフィドケトン誘導体、および下記式
［II−ａ］ Ar−SH …［II−ａ］ ［式中、Arは上記式［Ｉ］の定義に同一である。］ で表わされるチオール化合物と下記式［III−ａ］ で表わされるハロケトン化合物を塩基存在下もしくは塩
基性溶媒下で反応せしめることを特徴とする下記式［Ｉ
−ａ］ で表わされるスルフィドケトン誘導体の製造法、および
下記式［II−ｂ］ ［式中、Arは上記式［Ｉ］の定義に同一である。］ で表わされるスルフィドケトン化合物と下記式［III−
ｂ］ Hal−（CH2 nCOOR1 …［III−ｂ］ で表わされるハロゲン化合物を塩基存在下反応せしめる
ことよる下記式［Ｉ−ｂ］ で表わされるスルフィドケトン誘導体の製造法、および
下記式［II−ｃ］ Ar−Ｚ−（CH2）ｎ−COOR1 …［II−ｃ］ で表わされるスルフィドケトン化合物と、下記式［III
−ｃ］ H2N−OR2 …［III−ｃ］ ［式中、R2は水素原子またはメチル基を表わす。］ で表わされるヒドロキシルアミン誘導体またはその塩酸
塩を反応せしめることよりなる下記式［Ｉ−ｃ］ Ar−Ｑ−（CH2）ｎ−COOR1 …［Ｉ−ｃ］ で表わされるスルフィドケトン誘導体の製造法に関す
る。
［II−ａ］ Ar−SH …［II−ａ］ ［式中、Arは上記式［Ｉ］の定義に同一である。］ で表わされるチオール化合物と下記式［III−ａ］ で表わされるハロケトン化合物を塩基存在下もしくは塩
基性溶媒下で反応せしめることを特徴とする下記式［Ｉ
−ａ］ で表わされるスルフィドケトン誘導体の製造法、および
下記式［II−ｂ］ ［式中、Arは上記式［Ｉ］の定義に同一である。］ で表わされるスルフィドケトン化合物と下記式［III−
ｂ］ Hal−（CH2 nCOOR1 …［III−ｂ］ で表わされるハロゲン化合物を塩基存在下反応せしめる
ことよる下記式［Ｉ−ｂ］ で表わされるスルフィドケトン誘導体の製造法、および
下記式［II−ｃ］ Ar−Ｚ−（CH2）ｎ−COOR1 …［II−ｃ］ で表わされるスルフィドケトン化合物と、下記式［III
−ｃ］ H2N−OR2 …［III−ｃ］ ［式中、R2は水素原子またはメチル基を表わす。］ で表わされるヒドロキシルアミン誘導体またはその塩酸
塩を反応せしめることよりなる下記式［Ｉ−ｃ］ Ar−Ｑ−（CH2）ｎ−COOR1 …［Ｉ−ｃ］ で表わされるスルフィドケトン誘導体の製造法に関す
る。
上記式［Ｉ］で表わされるスルフィドケトン誘導体化
合物において、Arは６位にOR3（R3は水素原子またはメ
チル基を表わす。）を有する２−ナフチル基又は非置換
のナフチル基を表わす。
合物において、Arは６位にOR3（R3は水素原子またはメ
チル基を表わす。）を有する２−ナフチル基又は非置換
のナフチル基を表わす。
R1は水素原子もしくはその非毒性塩またはC1〜C4のア
ルキル基を表わす。R1がアルキル基の場合は例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ルなどの基を挙げることができるが、好ましくはメチル
基を挙げることができる。またR1が水素原子であると
き、適当な無機または有機の塩基とから生成される非毒
性塩も挙げることができる。かかる塩基のうち、無機塩
基としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ金属もしくは、アルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸塩，重炭酸塩などが挙げら
れる。
ルキル基を表わす。R1がアルキル基の場合は例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ルなどの基を挙げることができるが、好ましくはメチル
基を挙げることができる。またR1が水素原子であると
き、適当な無機または有機の塩基とから生成される非毒
性塩も挙げることができる。かかる塩基のうち、無機塩
基としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ金属もしくは、アルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸塩，重炭酸塩などが挙げら
れる。
また有機塩基としては例えば、メチルアミン、ジメチ
ルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミンなどの第１級、第２級もしく
は第３級アルキルアミン類；エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミンなどの第１級、第
２級もしくは第３級アルカノールアミン類；エチレンジ
アミン、ヘキサメチレンジアミンなどのジアミン類；ピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジンなどの環状飽和もしくは不
飽和アミン類などが挙げられる。
ルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミンなどの第１級、第２級もしく
は第３級アルキルアミン類；エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミンなどの第１級、第
２級もしくは第３級アルカノールアミン類；エチレンジ
アミン、ヘキサメチレンジアミンなどのジアミン類；ピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジンなどの環状飽和もしくは不
飽和アミン類などが挙げられる。
Ｘは を表わし、Ｙは酸素原子または を表わし、R2は水素原子またはメチル基を表わす。ｎは
１〜４の整数である。
１〜４の整数である。
上記式［Ｉ−ａ］で表わされる化合物は、塩基存在下
もしくは塩基性溶媒下、下記式［II−ａ］で表わされる
チオール化合物と上記式［III−ａ］で表わされるハロ
ケトン化合物を反応せしめることにより得られる。上記
式［II−ａ］で表わされるチオール化合物と上記式［II
I−ａ］で表わされるハロケトン化合物の反応では、塩
基性溶媒として例えばジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、エチレンジアミン、ピロリジンなどが挙
げられるが、好ましくはピリジンが挙げられる。また代
わりに種々の固体有機塩基あるいは無機塩基を用いるこ
ともできる。例えば、その１つに無機塩基として炭酸カ
リウムが挙げられる。この場合反応に用いる溶媒として
は、アセトン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチ
ルホルムアミドなどがあげられ、また反応系に水を加え
て、反応を行ってもよい。
もしくは塩基性溶媒下、下記式［II−ａ］で表わされる
チオール化合物と上記式［III−ａ］で表わされるハロ
ケトン化合物を反応せしめることにより得られる。上記
式［II−ａ］で表わされるチオール化合物と上記式［II
I−ａ］で表わされるハロケトン化合物の反応では、塩
基性溶媒として例えばジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、エチレンジアミン、ピロリジンなどが挙
げられるが、好ましくはピリジンが挙げられる。また代
わりに種々の固体有機塩基あるいは無機塩基を用いるこ
ともできる。例えば、その１つに無機塩基として炭酸カ
リウムが挙げられる。この場合反応に用いる溶媒として
は、アセトン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチ
ルホルムアミドなどがあげられ、また反応系に水を加え
て、反応を行ってもよい。
チオール化合物［II−ａ］に対してハロケトン化合物
［III−ａ］は0.5〜10倍当量、好ましくは0.9〜2.0倍当
量、塩基を用いる場合には、チオール化合物［II−ａ］
に対してそれを0.5〜15倍当量、好ましくは1.0〜3.0倍
当量用いればよい。反応温度は０〜150℃の範囲で行な
われ、好ましくは20〜120℃である。反応時間は化合物
により異るが10分〜24時間程度である。反応終了後、抽
出やカラムクロマトグラフィーなどの通常の後処理によ
り、前記スルフィドケトン誘導体が得られる。
［III−ａ］は0.5〜10倍当量、好ましくは0.9〜2.0倍当
量、塩基を用いる場合には、チオール化合物［II−ａ］
に対してそれを0.5〜15倍当量、好ましくは1.0〜3.0倍
当量用いればよい。反応温度は０〜150℃の範囲で行な
われ、好ましくは20〜120℃である。反応時間は化合物
により異るが10分〜24時間程度である。反応終了後、抽
出やカラムクロマトグラフィーなどの通常の後処理によ
り、前記スルフィドケトン誘導体が得られる。
上記式［Ｉ−ｂ］で表わされるスルフィドケトン誘導
体は、上記式［II−ｂ］で表わされるスルフィドケトン
化合物と、上記式［III−ａ］で表わされるハロゲン化
合物を塩基存在下で反応せしめることにより得られる。
用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、リチウム
ジイソプロピルアミド（LDA）などの塩基が用いられる
が、好ましくは水素化ナトリウムである。反応に用いる
溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチ
ルスルホキシド、ベンゼンなどが挙げられるが、好まし
くはジメチルホルムアミドである。
体は、上記式［II−ｂ］で表わされるスルフィドケトン
化合物と、上記式［III−ａ］で表わされるハロゲン化
合物を塩基存在下で反応せしめることにより得られる。
用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、リチウム
ジイソプロピルアミド（LDA）などの塩基が用いられる
が、好ましくは水素化ナトリウムである。反応に用いる
溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチ
ルスルホキシド、ベンゼンなどが挙げられるが、好まし
くはジメチルホルムアミドである。
スルフィドケトン化合物［II−ｂ］に対して、ハロゲ
ン化合物［III−ｂ］は0.5〜10倍当量、好ましくは0.9
〜５倍当量、塩基は0.5〜15倍当量、好ましくは0.9〜５
倍当量用いればよい。反応温度は０〜100℃の範囲で行
なわれ、好ましくは20〜80℃である。反応時間は化合物
により異るが20分〜24時間程度である。反応終了後、抽
出やカラムクロマトグラフィーなどの通常の後処理によ
り、前記スルフィドケトン誘導体［Ｉ−ｂ］が得られ
る。
ン化合物［III−ｂ］は0.5〜10倍当量、好ましくは0.9
〜５倍当量、塩基は0.5〜15倍当量、好ましくは0.9〜５
倍当量用いればよい。反応温度は０〜100℃の範囲で行
なわれ、好ましくは20〜80℃である。反応時間は化合物
により異るが20分〜24時間程度である。反応終了後、抽
出やカラムクロマトグラフィーなどの通常の後処理によ
り、前記スルフィドケトン誘導体［Ｉ−ｂ］が得られ
る。
上記式［Ｉ−ｃ］で表わされる化合物は、上記式［II
−ｃ］で表わされるスルフィドケトン化合物と上記式
［III−ｃ］で表わされるヒドロキシルアミン誘導体ま
たはその塩酸塩を反応せしめることにより得られる。こ
の時、化合物によっては塩酸塩を中和するために、炭酸
ナトリウムなどの無機塩基を用いるとよい結果が得られ
る。反応させるスルフィドケトン（上記式［II−ｃ］）
に対してヒドロキシルアミン類［III−ｃ］は1.0〜20倍
当量、好ましくは5.0〜10倍当量用い、無機塩基を加え
る場合には、ヒドロキシルアミン類に対して、0.5〜1.0
倍当量用いる。反応溶媒は、全ての化合物を溶解させ均
一で反応が行なえるものであればよく、例えは、エタノ
ール−水、メタノール−水などアルコール−水の二相系
が挙げられる。反応温度は０〜100℃の範囲で行なわ
れ、好ましくは20〜50℃である。反応時間は１時間〜36
時間程度である。反応終了後、抽出やカラムクロマトグ
ラフィーなどの通常の後処理により、上記式［Ｉ−ｃ］
で表わされる、スルフィドケトン誘導体が得られる。
−ｃ］で表わされるスルフィドケトン化合物と上記式
［III−ｃ］で表わされるヒドロキシルアミン誘導体ま
たはその塩酸塩を反応せしめることにより得られる。こ
の時、化合物によっては塩酸塩を中和するために、炭酸
ナトリウムなどの無機塩基を用いるとよい結果が得られ
る。反応させるスルフィドケトン（上記式［II−ｃ］）
に対してヒドロキシルアミン類［III−ｃ］は1.0〜20倍
当量、好ましくは5.0〜10倍当量用い、無機塩基を加え
る場合には、ヒドロキシルアミン類に対して、0.5〜1.0
倍当量用いる。反応溶媒は、全ての化合物を溶解させ均
一で反応が行なえるものであればよく、例えは、エタノ
ール−水、メタノール−水などアルコール−水の二相系
が挙げられる。反応温度は０〜100℃の範囲で行なわ
れ、好ましくは20〜50℃である。反応時間は１時間〜36
時間程度である。反応終了後、抽出やカラムクロマトグ
ラフィーなどの通常の後処理により、上記式［Ｉ−ｃ］
で表わされる、スルフィドケトン誘導体が得られる。
かかるスルフィドケトン誘導体［Ｉ−ｃ］は、次いで
必要に応じて加水分解反応に付すことができる。すなわ
ち、式［Ｉ］におけるエステル基［COOR1,R1はC1〜C4の
低級アルキル基］を加水分解反応に付すことができる。
かかる加水分解反応はそれ自体公知の方法、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど
の塩基性化合物の存在下に加水分解する方法が採用さ
れ、かくして相当するカルボン酸体が得られる。目的物
の単離精製は通常の方法、すなわち抽出、クロマトグラ
フィーなどの手段により行なうことができる。カルボン
酸体の非毒性塩は塩生成反応によって得られ、かかる塩
生成反応は適当な溶媒中で、上記した方法で得られるカ
ルボン酸と、例えばアルカリ金属の水酸化物あるいは炭
酸塩、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アンモ
ニアあるいはアミンなどを反応させて得られる。
必要に応じて加水分解反応に付すことができる。すなわ
ち、式［Ｉ］におけるエステル基［COOR1,R1はC1〜C4の
低級アルキル基］を加水分解反応に付すことができる。
かかる加水分解反応はそれ自体公知の方法、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど
の塩基性化合物の存在下に加水分解する方法が採用さ
れ、かくして相当するカルボン酸体が得られる。目的物
の単離精製は通常の方法、すなわち抽出、クロマトグラ
フィーなどの手段により行なうことができる。カルボン
酸体の非毒性塩は塩生成反応によって得られ、かかる塩
生成反応は適当な溶媒中で、上記した方法で得られるカ
ルボン酸と、例えばアルカリ金属の水酸化物あるいは炭
酸塩、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アンモ
ニアあるいはアミンなどを反応させて得られる。
本発明のスルフィドケトン誘導体［Ｉ］の具体例とし
ては、例えば以下の化合物が例示される。
ては、例えば以下の化合物が例示される。
（１） ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−３
−オキソブタン酸メチル （２） ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−６
−オキソヘプタン酸メチル （３） ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−６
−ヒドロキシイミノヘプタン酸メチル （４） ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
３−オキソブタン酸メチル （５） ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−３
−メトキシイミノブタン酸メチル （６） ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
３−メトキシイミノブタン酸メチル （７） ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４
−オキソペンタン酸メチル （８） ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
４−オキソペンタン酸メチル （９） ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４
−ヒドロキシイミノペンタン酸メチル （10） ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
４−ヒドロキシイミノペンタン酸メチル （11） ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
５−オキソヘキサン酸メチル （12） ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
５−ヒドロキシイミノヘキサン酸メチル （13） ６−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−５
−オキソヘキサン酸メチル （14） ６−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−５
−ヒドロキシイミノヘキサン酸メチル （15） ４−（２−ナフチルチオ）−３−オキソブタン
酸メチル （16） ４−（２−ナフチルチオ）−３−メトキシイミ
ノブタン酸メチル （17） ５−（２−ナフチルチオ）−４−オキソペンタ
ン酸メチル （18） ５−（２−ナフチルチオ）−４−メトキシイミ
ノペンタン酸メチル （19） ５−（２−ナフチルチオ）−５−オキソヘキサ
ン酸メチル （20） ６−（２−ナフチルチオ）−５−メトキシイミ
ノヘキサン酸メチル （21） ５−（２−ナフチルチオ）−４−ヒドロキシイ
ミノペンタン酸メチル （22） ６−（２−ナフチルチオ）−５−ヒドロキシイ
ミノヘキサン酸メチル （23） ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
６−オキソヘプタン酸メチル （24） ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
６−ヒドロキシイミノヘプタン酸メチル （25） ５−（２−ナフチルチオ）−６−オキソヘプタ
ン酸メチル （26） ５−（２−ナフチルチオ）−６−ヒドロキシイ
ミノヘプタン酸メチル （27） ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−５
−オキソヘキサン酸メチル （28） ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−５
−ヒイドロキシイミノヘキサン酸メチル （29） ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
５−オキソヘキサン酸メチル （30） ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
５−ヒドロキシイミノヘキサン酸メチル （31） ４−（２−ナフチルチオ）−５−オキソヘキサ
ン酸メチル （32） ４−（２−ナフチルチオ）−５−ヒドロキシイ
ミノヘキサン酸メチル （33） ３−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４
−オキソペンタン酸メチル （34） ３−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４
−ヒドロキシイミノペンタン酸メチル （35） ３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
４−オキソペンタン酸メチル （36） ３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
４−ヒドロキシイミノペンタン酸メチル （37） ３−（２−ナフチルチオ）−４−オキソペンタ
ン酸メチル （38） ３−（２−ナフチルチオ）−４−ヒドロキシイ
ミノペンタン酸メチル （39） ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
６−メトキシイミノヘプタン酸メチル （40） ５−（２−ナフチルチオ）−６−メトキシイミ
ノヘプタン酸メチル （41） ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−６
−メトキシイミノヘプタン酸メチル （42） ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−５
−メトキシイミノヘキサン酸メチル （43） ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
５−メトキシイミノヘキサン酸メチル （44） ４−（２−ナフチルチオ）−５−メトキシイミ
ノヘキサン酸メチル （45） ３−（２−ナフチルチオ）−４−メトキシイミ
ノペンタン酸メチル （46） ３−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４
−メトキシイミノペンタン酸メチル （47） ３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
４−メトキシイミノペンタン酸メチル （48） 化合物（１）〜（47）のカルボン酸体 （49） 化合物（48）のエチルエステル体 （50） 化合物（48）のナトリウム塩 かくして得られた本発明におけるスルフィドケトン誘
導体は、リポキシゲナーゼに対する阻害活性を示し、抗
SRS−Ａ活性を有することが見出された。従って本発明
化合物は気管支喘息、鼻アレルギー、アレルギー性眼炎
症、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患や浮腫、
虚血性疾患、高血圧症、虚血性脳障害などの循環器系疾
患あるいは、乾癬などの疾病の治療または予防、ウイル
ス性疾病の治療または予防に有用である。
−オキソブタン酸メチル （２） ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−６
−オキソヘプタン酸メチル （３） ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−６
−ヒドロキシイミノヘプタン酸メチル （４） ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
３−オキソブタン酸メチル （５） ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−３
−メトキシイミノブタン酸メチル （６） ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
３−メトキシイミノブタン酸メチル （７） ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４
−オキソペンタン酸メチル （８） ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
４−オキソペンタン酸メチル （９） ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４
−ヒドロキシイミノペンタン酸メチル （10） ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
４−ヒドロキシイミノペンタン酸メチル （11） ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
５−オキソヘキサン酸メチル （12） ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
５−ヒドロキシイミノヘキサン酸メチル （13） ６−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−５
−オキソヘキサン酸メチル （14） ６−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−５
−ヒドロキシイミノヘキサン酸メチル （15） ４−（２−ナフチルチオ）−３−オキソブタン
酸メチル （16） ４−（２−ナフチルチオ）−３−メトキシイミ
ノブタン酸メチル （17） ５−（２−ナフチルチオ）−４−オキソペンタ
ン酸メチル （18） ５−（２−ナフチルチオ）−４−メトキシイミ
ノペンタン酸メチル （19） ５−（２−ナフチルチオ）−５−オキソヘキサ
ン酸メチル （20） ６−（２−ナフチルチオ）−５−メトキシイミ
ノヘキサン酸メチル （21） ５−（２−ナフチルチオ）−４−ヒドロキシイ
ミノペンタン酸メチル （22） ６−（２−ナフチルチオ）−５−ヒドロキシイ
ミノヘキサン酸メチル （23） ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
６−オキソヘプタン酸メチル （24） ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
６−ヒドロキシイミノヘプタン酸メチル （25） ５−（２−ナフチルチオ）−６−オキソヘプタ
ン酸メチル （26） ５−（２−ナフチルチオ）−６−ヒドロキシイ
ミノヘプタン酸メチル （27） ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−５
−オキソヘキサン酸メチル （28） ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−５
−ヒイドロキシイミノヘキサン酸メチル （29） ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
５−オキソヘキサン酸メチル （30） ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
５−ヒドロキシイミノヘキサン酸メチル （31） ４−（２−ナフチルチオ）−５−オキソヘキサ
ン酸メチル （32） ４−（２−ナフチルチオ）−５−ヒドロキシイ
ミノヘキサン酸メチル （33） ３−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４
−オキソペンタン酸メチル （34） ３−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４
−ヒドロキシイミノペンタン酸メチル （35） ３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
４−オキソペンタン酸メチル （36） ３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
４−ヒドロキシイミノペンタン酸メチル （37） ３−（２−ナフチルチオ）−４−オキソペンタ
ン酸メチル （38） ３−（２−ナフチルチオ）−４−ヒドロキシイ
ミノペンタン酸メチル （39） ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
６−メトキシイミノヘプタン酸メチル （40） ５−（２−ナフチルチオ）−６−メトキシイミ
ノヘプタン酸メチル （41） ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−６
−メトキシイミノヘプタン酸メチル （42） ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−５
−メトキシイミノヘキサン酸メチル （43） ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
５−メトキシイミノヘキサン酸メチル （44） ４−（２−ナフチルチオ）−５−メトキシイミ
ノヘキサン酸メチル （45） ３−（２−ナフチルチオ）−４−メトキシイミ
ノペンタン酸メチル （46） ３−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４
−メトキシイミノペンタン酸メチル （47） ３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−
４−メトキシイミノペンタン酸メチル （48） 化合物（１）〜（47）のカルボン酸体 （49） 化合物（48）のエチルエステル体 （50） 化合物（48）のナトリウム塩 かくして得られた本発明におけるスルフィドケトン誘
導体は、リポキシゲナーゼに対する阻害活性を示し、抗
SRS−Ａ活性を有することが見出された。従って本発明
化合物は気管支喘息、鼻アレルギー、アレルギー性眼炎
症、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患や浮腫、
虚血性疾患、高血圧症、虚血性脳障害などの循環器系疾
患あるいは、乾癬などの疾病の治療または予防、ウイル
ス性疾病の治療または予防に有用である。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。
実施例１ ４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−オキソブタ
ン酸メチルの合成 ６−メトキシナフタレン−２−チオール154mg（0.81m
mol）のピリジン5ml溶液を氷冷し、クロロアセト酢酸メ
チル94μ（0.81mmol）を加えて、室温で20分間撹拌し
た。さらに油浴で約100℃で１時間反応を続けた。希塩
酸を加えて、反応を終結させ、エーテルにて抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より目的物のスルフィドケトン誘導体を得た。収量123m
g（50％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 3.64（s,2H）,3.66（s,3H）,3.82（s,2H）,3.88（s,3
H）,7.07−7.26（m,6H）．13 C−NMR（22.5MHz,CDCl3）δ/ppm 44.50,46.28,52.23,55.19,105.66,119.32,127.62,128.0
6,128.39,128.73,128.97,129.34,133.51,157,89,167.1
9,197.44 IR（neat）1750cm-1（νＣ＝Ｏ）,1720cm-1（ν＝Ｏ） Mass（EI） m/e＝304（M+） 参考例１ １−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−２−オキソ
プロパンの合成 ６−メトキシナフタレン−２−チオール1.004g（5.26
mmol）、炭酸カリウム1.78g（12.9mmol）、アセトン60m
lを氷浴下で混合し撹拌した。
ン酸メチルの合成 ６−メトキシナフタレン−２−チオール154mg（0.81m
mol）のピリジン5ml溶液を氷冷し、クロロアセト酢酸メ
チル94μ（0.81mmol）を加えて、室温で20分間撹拌し
た。さらに油浴で約100℃で１時間反応を続けた。希塩
酸を加えて、反応を終結させ、エーテルにて抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より目的物のスルフィドケトン誘導体を得た。収量123m
g（50％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 3.64（s,2H）,3.66（s,3H）,3.82（s,2H）,3.88（s,3
H）,7.07−7.26（m,6H）．13 C−NMR（22.5MHz,CDCl3）δ/ppm 44.50,46.28,52.23,55.19,105.66,119.32,127.62,128.0
6,128.39,128.73,128.97,129.34,133.51,157,89,167.1
9,197.44 IR（neat）1750cm-1（νＣ＝Ｏ）,1720cm-1（ν＝Ｏ） Mass（EI） m/e＝304（M+） 参考例１ １−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−２−オキソ
プロパンの合成 ６−メトキシナフタレン−２−チオール1.004g（5.26
mmol）、炭酸カリウム1.78g（12.9mmol）、アセトン60m
lを氷浴下で混合し撹拌した。
ブロモアセトン0.72ml（8.57mmol）を少しずつ加え、
室温で１時間45分間撹拌した。
室温で１時間45分間撹拌した。
過で炭酸カリウムを除去した後、減圧下アセトンを
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目
的物であるスルフィドケトン誘導体を得た。収量763mg
（59％）、 m.p. 74.5−76.0℃1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 2.28（s,3H）,3.71（s,2H）,3.91（s,3H）,7.08−7.74
（m,6H）． 実施例２ ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−６−オキソ
ヘプタン酸メチルの合成 １−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−２−オキ
ソプロパン237mg（0.96mmol）の乾燥ジメチルホルムア
ミド5ml溶液の中に水素化ナトリウム53mg（60％in oil,
1.33mmol）を入れ、しばらく撹拌した。
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目
的物であるスルフィドケトン誘導体を得た。収量763mg
（59％）、 m.p. 74.5−76.0℃1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 2.28（s,3H）,3.71（s,2H）,3.91（s,3H）,7.08−7.74
（m,6H）． 実施例２ ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−６−オキソ
ヘプタン酸メチルの合成 １−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−２−オキ
ソプロパン237mg（0.96mmol）の乾燥ジメチルホルムア
ミド5ml溶液の中に水素化ナトリウム53mg（60％in oil,
1.33mmol）を入れ、しばらく撹拌した。
20分後４−ブロモ酪酸メチル202mg（1.12mmol）のジ
メチルホルムアミド2ml溶液を少しずつ加え、３時間60
℃で加熱撹拌した。希塩酸を加えて反応を終え、酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより目的物である、スルフィドケトン
誘導体を得た。収量90mg（25％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 1.64−1.93（m,4H）,2.27（s,3H）,2.14−2.34（m,2
H）,3.64（br,s,4H）,3.89（s,3H）,7.08−7.80（m,6
H）．13 C−NMR（22.5MHz,CDCl3）δ/ppm 22.58,27.00,29.50,33.48,51.47,55.25,57.61,105.62,1
19.29,126.61,127.43,128.94,128.97,130.59,132.45,13
4.00,158.12,173.18,204.43. IR（neat）1710cm-1（νＣ＝Ｏ）,1740cm-1（νＣ＝
Ｏ） Mass（EI） m/e＝346（M+） 実施例３ ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−６−ヒドロ
キシイミノヘプタン酸メチルの合成 ヒドロキシルアミン塩酸塩8.4mg（0.12mmol）に水を
少し加え、これに５−（６−メトキシ−２−ナフチルチ
オ）−６−オキソヘプタン酸メチル20mg（0.058mmol）
のエタノール溶液を、氷浴中加え撹拌した。このとき不
溶物が析出するので、水、エタノールを加えていって、
均一で反応が進むようにした。４時間室温で反応の後、
15分間60℃に加熱した。
メチルホルムアミド2ml溶液を少しずつ加え、３時間60
℃で加熱撹拌した。希塩酸を加えて反応を終え、酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより目的物である、スルフィドケトン
誘導体を得た。収量90mg（25％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 1.64−1.93（m,4H）,2.27（s,3H）,2.14−2.34（m,2
H）,3.64（br,s,4H）,3.89（s,3H）,7.08−7.80（m,6
H）．13 C−NMR（22.5MHz,CDCl3）δ/ppm 22.58,27.00,29.50,33.48,51.47,55.25,57.61,105.62,1
19.29,126.61,127.43,128.94,128.97,130.59,132.45,13
4.00,158.12,173.18,204.43. IR（neat）1710cm-1（νＣ＝Ｏ）,1740cm-1（νＣ＝
Ｏ） Mass（EI） m/e＝346（M+） 実施例３ ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−６−ヒドロ
キシイミノヘプタン酸メチルの合成 ヒドロキシルアミン塩酸塩8.4mg（0.12mmol）に水を
少し加え、これに５−（６−メトキシ−２−ナフチルチ
オ）−６−オキソヘプタン酸メチル20mg（0.058mmol）
のエタノール溶液を、氷浴中加え撹拌した。このとき不
溶物が析出するので、水、エタノールを加えていって、
均一で反応が進むようにした。４時間室温で反応の後、
15分間60℃に加熱した。
エーテルにより抽出し、分取用薄層クロマトグラフィ
ーにて目的物のスルフィドケトン誘導体を得た。収量1
1.2mg（54％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 1.73−1.90（m,4H）,1.96（s,3H）,2.27−2.40（m,2
H）,3.66（s,3H）,3.89（s,3H）,6.3−6.4（br,6H）,7.
05−7.78（m,6H）． 実施例４ ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−３−オキ
ソブタン酸メチルの合成 ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−３−オキ
ソブタン酸メチル102.8mg（0.34mmol）の乾燥塩化メチ
レン溶液を−78℃に冷却した。三臭化ホウ素100μ
（0.97mmol）を加え、２時間78℃から室温で反応させ
た。乾燥メタノール3mlを加え、室温で一昼夜撹拌を続
けた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で、
洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より、目的物のスルフィドケトン誘導体を得た。収量8
1.8mg（83％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 3.67（s,3H）,3.70（s,2H）,3.79（s,2H）,5.6−6.4（b
r,1H）,6.92−7.70（m,6H）． 実施例５ ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−３−メトキ
シイミノブタン酸メチルの合成 ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−３−オキ
ソブタン酸メチル60mg（0.20mmol）ｏ−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩25mg（0.30mmol）、炭酸ナトリウム1
2.4mg（0.15mmol）にエタノールおよび水を適当量入
れ、反応混合物が均一になるようにして一晩室温で撹拌
した。
ーにて目的物のスルフィドケトン誘導体を得た。収量1
1.2mg（54％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 1.73−1.90（m,4H）,1.96（s,3H）,2.27−2.40（m,2
H）,3.66（s,3H）,3.89（s,3H）,6.3−6.4（br,6H）,7.
05−7.78（m,6H）． 実施例４ ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−３−オキ
ソブタン酸メチルの合成 ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−３−オキ
ソブタン酸メチル102.8mg（0.34mmol）の乾燥塩化メチ
レン溶液を−78℃に冷却した。三臭化ホウ素100μ
（0.97mmol）を加え、２時間78℃から室温で反応させ
た。乾燥メタノール3mlを加え、室温で一昼夜撹拌を続
けた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で、
洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より、目的物のスルフィドケトン誘導体を得た。収量8
1.8mg（83％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 3.67（s,3H）,3.70（s,2H）,3.79（s,2H）,5.6−6.4（b
r,1H）,6.92−7.70（m,6H）． 実施例５ ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−３−メトキ
シイミノブタン酸メチルの合成 ４−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−３−オキ
ソブタン酸メチル60mg（0.20mmol）ｏ−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩25mg（0.30mmol）、炭酸ナトリウム1
2.4mg（0.15mmol）にエタノールおよび水を適当量入
れ、反応混合物が均一になるようにして一晩室温で撹拌
した。
反応混合物に飽和食塩水を加え、エーテルによる抽出
した。減圧下エーテルを留去し、70mgの粗生成物を得
た。
した。減圧下エーテルを留去し、70mgの粗生成物を得
た。
炭酸ナトリウムを入れずに同様の反応を行ない、この
場合は68mgの粗生成物を得、これら両方を合わせてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより目的物のスルフ
ィドケトン誘導体が得られた。収量79mg（40％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）（シン，アンチ混合物） 3.51,3.36（s,2H）,3.66（s,3H）,3.73（s,3H）,3.82,
3.98（s,2H）,3.91（s,3H）,7.09（m,6H,Ar）． IR（neat）1740cm-1（νＣ＝Ｏ）,1625cm-1（νＣ＝
Ｎ） Mass（EI） m/e＝333（M+） 実施例６ ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−３−メト
キシイミノブタン酸メチルの合成 ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−３−オ
キソブタン酸メチル85mg（0.29mmol）、ｏ−メチルヒド
ロキシルアミン33mg（0.40mmol）、炭酸ナトリウム17mg
（0.20mmol）を適当量のエタノールおよび水（それぞれ
約２〜3ml）を加え、均一な溶液にして２時間室温で撹
拌した。酢酸エチルで抽出し、減圧下溶媒を留去した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目的物
のスルフィドケトン誘導体を得た。収量55mg（56％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）（シン，アンチ混合物） 3.37,3.52（s,2H）,3.67（s,3H）,3.73（s,3H）,3.81,
3.98（s,2H）,5.60（br,1H）,7.00−7.79（m,6H）． 実施例７ ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４−オキソ
ベンタン酸メチルの合成 ６−メトキシナフタレン−２−チオール304mg（1.6mm
ol）のピリジン10ml溶液を氷浴下撹拌した。５−ブロモ
レブリン酸メチル342mg（1.64mmol）の2mlピリジン溶液
を一気に加え、氷浴下で20分間、約100℃に加熱して40
分間撹拌した。室温まで冷却後、希塩酸を加えて中和
し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより、目的物であるスルフィ
ドケトン誘導体を得た。収量255mg（50％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 2.53（t,2H,J＝6.5Hz）,2.87（t,2H,J＝6.5Hz）,3.60
（s,3H）,3.73（s,2H）,3.84（s,3H）,7.04−7.73（m,6
H）． 実施例８ ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−４−オキ
ソペンタン酸メチルの合成 ６−ヒドロキシナフタレン−２−チオール104mg（0.5
9mmol）、ピリジン5mlを氷浴下で撹拌した。５−ブロム
レブリン酸メチル130mg（0.62mmol）のピリジン2ml溶液
を氷浴下で加えそのまま１時間撹拌した。希塩酸を加え
て中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下有機溶媒を濃縮後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより、目的物のス
ルフィドケトン誘導体を得た。収量79mg（44％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 2.52（t,2H,J＝6.5Hz）,2.96（t,2H,J＝6.5Hz）,3.57
（s,3H）,3.91（s,2H）,7.10−7.97（m,6H）,8.60（br,
1H）． 実施例９ ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４−ヒドロ
キシイミノペンタン酸メチルの合成 ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４−オキ
ソペンタン酸メチル45mg（0.14mmol）、ヒドロキシアミ
ン塩酸塩14mg（0.20mmol）、炭酸ナトリウム12mg（0.11
mmol）を約2mlずつのエタノールおよび水の混合溶液に
溶かし均一になるようにして、室温で一晩、約60℃に加
熱して一晩反応させた。エーテルにて抽出し、飽和食塩
水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより目的物のスルフィドケトン誘導体を得
た。収量27mg（57％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm（シス，トランス混合
物） 2.51−2.75（m,4H）,3.61,3.66（s,3H）,3.85,3.70（s,
2H）,3.89（s,3H）,7.06−7.80（m,7H）． 実施例10 ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−４−ヒド
ロキシイミノペンタン酸メチルの合成 ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−４−オ
キソペンタン酸メチル41mg（0.13mmol）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩14mg（0.20mmol）を適当量のエタノール−
水混合溶媒に溶かし（それぞれ4ml程度）、室温で一晩
撹拌した。エーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより目的物であるスルフィ
ドケトン誘導体を得た。収量25mg（58％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm（シス，トランス混合
物） 2.51−2.78（m,4H）,3.65,3.87（s,2H）,3.67,3.60（s,
3H）,6.49−7.71（m,8H）， 実施例11 ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−オキ
ソヘキサン酸メチルの合成 ６−ヒドロキシナフタレン−２−チオール205mg（1.1
6mmol）にピリジン5mlを入れ、氷浴下撹拌した。６−ブ
ロモ−５−オキソヘキサン酸メチル315mgのピリジン2ml
溶液を加え、１時間氷浴下で撹拌した。さらに室温で４
時間、90℃に加熱して４時間反応させ、ひき続き室温で
終夜撹拌を続けた。反応混合物を希塩酸で中和し、酢酸
エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた。
場合は68mgの粗生成物を得、これら両方を合わせてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより目的物のスルフ
ィドケトン誘導体が得られた。収量79mg（40％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）（シン，アンチ混合物） 3.51,3.36（s,2H）,3.66（s,3H）,3.73（s,3H）,3.82,
3.98（s,2H）,3.91（s,3H）,7.09（m,6H,Ar）． IR（neat）1740cm-1（νＣ＝Ｏ）,1625cm-1（νＣ＝
Ｎ） Mass（EI） m/e＝333（M+） 実施例６ ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−３−メト
キシイミノブタン酸メチルの合成 ４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−３−オ
キソブタン酸メチル85mg（0.29mmol）、ｏ−メチルヒド
ロキシルアミン33mg（0.40mmol）、炭酸ナトリウム17mg
（0.20mmol）を適当量のエタノールおよび水（それぞれ
約２〜3ml）を加え、均一な溶液にして２時間室温で撹
拌した。酢酸エチルで抽出し、減圧下溶媒を留去した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目的物
のスルフィドケトン誘導体を得た。収量55mg（56％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）（シン，アンチ混合物） 3.37,3.52（s,2H）,3.67（s,3H）,3.73（s,3H）,3.81,
3.98（s,2H）,5.60（br,1H）,7.00−7.79（m,6H）． 実施例７ ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４−オキソ
ベンタン酸メチルの合成 ６−メトキシナフタレン−２−チオール304mg（1.6mm
ol）のピリジン10ml溶液を氷浴下撹拌した。５−ブロモ
レブリン酸メチル342mg（1.64mmol）の2mlピリジン溶液
を一気に加え、氷浴下で20分間、約100℃に加熱して40
分間撹拌した。室温まで冷却後、希塩酸を加えて中和
し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより、目的物であるスルフィ
ドケトン誘導体を得た。収量255mg（50％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 2.53（t,2H,J＝6.5Hz）,2.87（t,2H,J＝6.5Hz）,3.60
（s,3H）,3.73（s,2H）,3.84（s,3H）,7.04−7.73（m,6
H）． 実施例８ ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−４−オキ
ソペンタン酸メチルの合成 ６−ヒドロキシナフタレン−２−チオール104mg（0.5
9mmol）、ピリジン5mlを氷浴下で撹拌した。５−ブロム
レブリン酸メチル130mg（0.62mmol）のピリジン2ml溶液
を氷浴下で加えそのまま１時間撹拌した。希塩酸を加え
て中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下有機溶媒を濃縮後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより、目的物のス
ルフィドケトン誘導体を得た。収量79mg（44％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 2.52（t,2H,J＝6.5Hz）,2.96（t,2H,J＝6.5Hz）,3.57
（s,3H）,3.91（s,2H）,7.10−7.97（m,6H）,8.60（br,
1H）． 実施例９ ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４−ヒドロ
キシイミノペンタン酸メチルの合成 ５−（６−メトキシ−２−ナフチルチオ）−４−オキ
ソペンタン酸メチル45mg（0.14mmol）、ヒドロキシアミ
ン塩酸塩14mg（0.20mmol）、炭酸ナトリウム12mg（0.11
mmol）を約2mlずつのエタノールおよび水の混合溶液に
溶かし均一になるようにして、室温で一晩、約60℃に加
熱して一晩反応させた。エーテルにて抽出し、飽和食塩
水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより目的物のスルフィドケトン誘導体を得
た。収量27mg（57％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm（シス，トランス混合
物） 2.51−2.75（m,4H）,3.61,3.66（s,3H）,3.85,3.70（s,
2H）,3.89（s,3H）,7.06−7.80（m,7H）． 実施例10 ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−４−ヒド
ロキシイミノペンタン酸メチルの合成 ５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−４−オ
キソペンタン酸メチル41mg（0.13mmol）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩14mg（0.20mmol）を適当量のエタノール−
水混合溶媒に溶かし（それぞれ4ml程度）、室温で一晩
撹拌した。エーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより目的物であるスルフィ
ドケトン誘導体を得た。収量25mg（58％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm（シス，トランス混合
物） 2.51−2.78（m,4H）,3.65,3.87（s,2H）,3.67,3.60（s,
3H）,6.49−7.71（m,8H）， 実施例11 ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−オキ
ソヘキサン酸メチルの合成 ６−ヒドロキシナフタレン−２−チオール205mg（1.1
6mmol）にピリジン5mlを入れ、氷浴下撹拌した。６−ブ
ロモ−５−オキソヘキサン酸メチル315mgのピリジン2ml
溶液を加え、１時間氷浴下で撹拌した。さらに室温で４
時間、90℃に加熱して４時間反応させ、ひき続き室温で
終夜撹拌を続けた。反応混合物を希塩酸で中和し、酢酸
エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた。
減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより目的物であるスルフィドケトン誘導体を得
た。収量170mg（46％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 1.89（tt,2H,J＝7.3Hz,6.8Hz）,2.32（t,2H,J＝6.8H
z）,2.72（t,2H,J＝7.3Hz）,3.64（s,3H）,3.68（s,2
H）,6.09（brs,1H）,6.95−7.73（m,6H）． 実施例12 ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−ヒド
ロキシイミノヘキサン酸メチルの合成 ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−オ
キソヘキサン酸メチル32mg（0.10mmol）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩10mg（0.14mmol）にエタノール−水の混合
溶媒（それぞれ約5ml程度）を加えて溶かし、室温で一
昼夜撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより目的物である
スルフィドケトン誘導体を得た。収量15mg（44％）1 H−NMR（90MHz,d6−アセトン）δ/ppm（シス・トラン
ス混合物） 1.72−2.09（m,2H）,2.21−2.62（m,4H）,3.57,3.60
（s,3H）,3.93,3.74（s,2H）,7.07−7.82（m,6H）,8.59
（brs,1H）,9.90,9.72（brs,1H）． 実施例13 ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−オキ
ソヘキサン酸の合成 ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−オ
キソヘキサン酸メチル48mg（0.15mmol）にテトラヒドロ
フラン1mlとメタノール2mlを入れて撹拌した。0.4N LiO
H水溶液0.38ml（0.15mmol）を加え、１時間撹拌した。
フィーにより目的物であるスルフィドケトン誘導体を得
た。収量170mg（46％）1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ/ppm 1.89（tt,2H,J＝7.3Hz,6.8Hz）,2.32（t,2H,J＝6.8H
z）,2.72（t,2H,J＝7.3Hz）,3.64（s,3H）,3.68（s,2
H）,6.09（brs,1H）,6.95−7.73（m,6H）． 実施例12 ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−ヒド
ロキシイミノヘキサン酸メチルの合成 ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−オ
キソヘキサン酸メチル32mg（0.10mmol）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩10mg（0.14mmol）にエタノール−水の混合
溶媒（それぞれ約5ml程度）を加えて溶かし、室温で一
昼夜撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより目的物である
スルフィドケトン誘導体を得た。収量15mg（44％）1 H−NMR（90MHz,d6−アセトン）δ/ppm（シス・トラン
ス混合物） 1.72−2.09（m,2H）,2.21−2.62（m,4H）,3.57,3.60
（s,3H）,3.93,3.74（s,2H）,7.07−7.82（m,6H）,8.59
（brs,1H）,9.90,9.72（brs,1H）． 実施例13 ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−オキ
ソヘキサン酸の合成 ６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−オ
キソヘキサン酸メチル48mg（0.15mmol）にテトラヒドロ
フラン1mlとメタノール2mlを入れて撹拌した。0.4N LiO
H水溶液0.38ml（0.15mmol）を加え、１時間撹拌した。
さらに0.4N LiOH水溶液0.38ml加え、二昼夜、ふたた
び0.4N LiOH水溶液0.38ml加え１時間撹拌した。飽和硫
酸水素カリウム水溶液を加え、エーテルにて抽出し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下有機溶
媒を留去後、分取用薄層クロマトグラフィーにより目的
物のスルフィドケトン誘導体を得た。収量31mg（67％）1 H−NMR（90MHz,CD3OD）δ/ppm 1.86（tt,2H,J＝6.6Hz,7.0Hz）,2.15（t,2H,J＝6.6H
z）,2.67（t,2H,J＝7.0Hz）,3.34（s,2H）,7.03−7.71
（m,7H）,9.61−9.80（br,1H）． 参考例２ ６−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−
オキソヘキサン酸メチルの合成 6,7−ジヒドロキシナフタレン−２−チオール202.7mg
（1.05mmol）にピリジン3mlを入れ氷浴下撹拌した。６
−ブロモ−５−オキソヘキサン酸メチル284.3mg（1.27m
mol）のピリジン2ml溶液を加え、氷浴下で30分室温で一
昼夜撹拌した。希塩酸を加え、混合物を中和し、酢酸エ
チルにて抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下、有機溶媒をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより目的物であるスルフィドケトン誘導体を得
た。収量173mg（49％）1 H−NMR（90MHz,d6−アセトン）δ/ppm 1.84（tt,2H,J＝7.0Hz,6.8Hz）,2.28（t,2H,J＝7.0H
z）,2.72（t,2H,J＝6.8Hz）,3.58（s,3H）,3.84（s,2
H）,7.11−7.61（m,6H）,7.93−8.94（brm.2H）． 実施例14 ヒト全血でのリポキシゲナーゼ産生抑制活性の評価 投薬していない健常人のヘパリン処理静脈血2mlに、
第１表記載のスルフィドケトン誘導体を被検薬とする検
体のDMSO溶液２μを加え（final 10-5M）、37℃で５
分間処理した後、A23187のDMSO溶液10μを加え（fina
l 25μＭ）、37℃で15分間処理し、氷冷した。定量用内
部標準物質として15−HETE 100ngのDMSO溶液10μを加
えた後、アセトニトリル0.8mlを加え、生じた沈殿を遠
心分離して除いた。上清中のLTB4,5−HETE,12−HETEをH
PLC分離・定量した。
び0.4N LiOH水溶液0.38ml加え１時間撹拌した。飽和硫
酸水素カリウム水溶液を加え、エーテルにて抽出し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下有機溶
媒を留去後、分取用薄層クロマトグラフィーにより目的
物のスルフィドケトン誘導体を得た。収量31mg（67％）1 H−NMR（90MHz,CD3OD）δ/ppm 1.86（tt,2H,J＝6.6Hz,7.0Hz）,2.15（t,2H,J＝6.6H
z）,2.67（t,2H,J＝7.0Hz）,3.34（s,2H）,7.03−7.71
（m,7H）,9.61−9.80（br,1H）． 参考例２ ６−（6,7−ジヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−
オキソヘキサン酸メチルの合成 6,7−ジヒドロキシナフタレン−２−チオール202.7mg
（1.05mmol）にピリジン3mlを入れ氷浴下撹拌した。６
−ブロモ−５−オキソヘキサン酸メチル284.3mg（1.27m
mol）のピリジン2ml溶液を加え、氷浴下で30分室温で一
昼夜撹拌した。希塩酸を加え、混合物を中和し、酢酸エ
チルにて抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下、有機溶媒をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより目的物であるスルフィドケトン誘導体を得
た。収量173mg（49％）1 H−NMR（90MHz,d6−アセトン）δ/ppm 1.84（tt,2H,J＝7.0Hz,6.8Hz）,2.28（t,2H,J＝7.0H
z）,2.72（t,2H,J＝6.8Hz）,3.58（s,3H）,3.84（s,2
H）,7.11−7.61（m,6H）,7.93−8.94（brm.2H）． 実施例14 ヒト全血でのリポキシゲナーゼ産生抑制活性の評価 投薬していない健常人のヘパリン処理静脈血2mlに、
第１表記載のスルフィドケトン誘導体を被検薬とする検
体のDMSO溶液２μを加え（final 10-5M）、37℃で５
分間処理した後、A23187のDMSO溶液10μを加え（fina
l 25μＭ）、37℃で15分間処理し、氷冷した。定量用内
部標準物質として15−HETE 100ngのDMSO溶液10μを加
えた後、アセトニトリル0.8mlを加え、生じた沈殿を遠
心分離して除いた。上清中のLTB4,5−HETE,12−HETEをH
PLC分離・定量した。
結果をリポキシゲナーゼ産生抑制率（％）として第１
表に示した。
表に示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＢＮ ＡＤＺ ＡＤＺ ＡＥＤ ＡＥＤ
Claims (7)
- 【請求項１】下記式［Ｉ］ Ar−Ｘ−（CH2）ｎ−COOR1 …［Ｉ］ で表わされるスルフィドケトン誘導体。
- 【請求項２】R1が水素原子またはメチル基である請求項
１記載のスルフィドケトン誘導体。 - 【請求項３】下記式［II−ａ］ Ar−SH …［II−ａ］ で表わされるチオール化合物と下記式［III−ａ］ で表わされるハロケトン化合物を塩基存在下もしくは塩
基性溶媒下で反応せしめることを特徴とする下記式［Ｉ
−ａ］ で表わされるスルフィドケトン誘導体の製造法。 - 【請求項４】上記式［III−ａ］において、Ｘが塩素原
子もしくは臭素原子である請求項３記載のスルフィドケ
トン誘導体の製造法。 - 【請求項５】下記式［II−ｂ］ で表わされるスルフィドケトン化合物と、下記式［III
−ｂ］ Hal−（CH2）ｎ−COOR1 …［III−ｂ］ で表わされるハロゲン化合物を塩基存在下反応せしめる
ことよりなる下記式［Ｉ−ｂ］ で表わされるスルフィドケトン誘導体の製造法。 - 【請求項６】上記式［III−ｂ］において、Ｘが塩素原
子もしくは臭素原子である請求項５記載のスルフィドケ
トン誘導体の製造法。 - 【請求項７】下記式［II−ｃ］ Ar−Ｚ−（CH2）ｎ−COOR1 …［II−ｃ］ で表わされるスルフィドケトン化合物と、下記式［III
−ｃ］ H2N−OR2 …［III−ｃ］ ［式中、R2は水素原子またはメチル基を表わす。］で表
わされるヒドロキシルアミン誘導体またはその塩酸塩を
反応せしめることよりなる下記式［Ｉ−ｃ］ Ar−Ｑ−（CH2）ｎ−COOR1 …［Ｉ−ｃ］ で表わされるスルフィドケトン誘導体の製造法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1266211A JP2535419B2 (ja) | 1989-10-16 | 1989-10-16 | スルフィドケトン誘導体およびその製造法 |
| CA002024971A CA2024971A1 (en) | 1989-09-14 | 1990-09-10 | Naphthalene derivative and preparation method thereof |
| DE69008281T DE69008281T2 (de) | 1989-09-14 | 1990-09-11 | Napthalenderivate und ihre Herstellung. |
| ES90309948T ES2063284T3 (es) | 1989-09-14 | 1990-09-11 | Derivado de naftaleno y metodo para prepararlo. |
| DK90309948.9T DK0418038T3 (da) | 1989-09-14 | 1990-09-11 | Naphthalenderivat og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| AT9090309948T ATE104660T1 (de) | 1989-09-14 | 1990-09-11 | Napthalenderivate und ihre herstellung. |
| EP90309948A EP0418038B1 (en) | 1989-09-14 | 1990-09-11 | Naphthalene derivative and preparation method thereof |
| US07/582,443 US5149859A (en) | 1989-09-14 | 1990-09-14 | Naphthalene derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1266211A JP2535419B2 (ja) | 1989-10-16 | 1989-10-16 | スルフィドケトン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03130256A JPH03130256A (ja) | 1991-06-04 |
| JP2535419B2 true JP2535419B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=17427807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1266211A Expired - Fee Related JP2535419B2 (ja) | 1989-09-14 | 1989-10-16 | スルフィドケトン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2535419B2 (ja) |
-
1989
- 1989-10-16 JP JP1266211A patent/JP2535419B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03130256A (ja) | 1991-06-04 |
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