JPS6339587B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6339587B2 JPS6339587B2 JP54006633A JP663379A JPS6339587B2 JP S6339587 B2 JPS6339587 B2 JP S6339587B2 JP 54006633 A JP54006633 A JP 54006633A JP 663379 A JP663379 A JP 663379A JP S6339587 B2 JPS6339587 B2 JP S6339587B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- hours
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- AFEWNSCLQLQUEJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylcyclopropane-1,1-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(C(O)=O)CC1C=C AFEWNSCLQLQUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- -1 2-pyrrolidone compound Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UOLQECNNAKPUCK-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(C=C)NC1=O UOLQECNNAKPUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFOIWENXLZSKSY-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical class C=CC1CNC(=O)C1 RFOIWENXLZSKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYVDXEVJHXWJAE-UHFFFAOYSA-N 5-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound C=CC1CCC(=O)N1 OYVDXEVJHXWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQTXZICFVMERR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-ethenylcyclopropane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CC1C=C UOQTXZICFVMERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWFBNMYFYINAD-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopropane Chemical compound C=CC1CC1 YIWFBNMYFYINAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMXLHIUHKIVPAB-OWOJBTEDSA-N (e)-1,4-dibromobut-2-ene Chemical compound BrC\C=C\CBr RMXLHIUHKIVPAB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SCGJGNWMYSYORS-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylhex-5-ynoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCC#C SCGJGNWMYSYORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHOWRYQIMFIXLH-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-6,6-dimethyl-5,7-dioxaspiro[2.5]octane-4,8-dione Chemical compound O=C1OC(C)(C)OC(=O)C11C(C=C)C1 LHOWRYQIMFIXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVDMKQFGARKZFG-UHFFFAOYSA-N 5-(1,2-dibromoethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound BrCC(Br)C1CCC(=O)N1 FVDMKQFGARKZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AJHCFCWZOKAZIK-UHFFFAOYSA-N O=C1C2(CC2C=C)C(OCO1)=O Chemical compound O=C1C2(CC2C=C)C(OCO1)=O AJHCFCWZOKAZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FQDIANVAWVHZIR-OWOJBTEDSA-N trans-1,4-Dichlorobutene Chemical compound ClC\C=C\CCl FQDIANVAWVHZIR-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
本発明は薬理学的に有用な化合物の中間体であ
る新規な２―ピロリドン化合物及びその製造方法
に関するものである。 下記の一般式の化合物は新規であり、そして
薬理学的に有用な化合物類の製造用の化学的中間
生成物又は出発物質として有用である。 上記一般式において、R1はヒドロキシ、ア
ミノである。一般式の化合物の塩類も本発明の
範囲内に含まれる。 R1がヒドロキシであるときの一般式の化合
物の塩類には、無機塩基を用いて生成せしめられ
たもの、例えばナトリウムもしくはカリウムの様
なアルカリ金属類又はカルシウムもしくはマグネ
シウムの様なアルカリ土類金属類又は有機アミン
類、エチルアミン、シクロヘキシルアミンもしく
はピリジンとのものが含まれる。 一般式の化合物類は、３―カルボキシ―５―
ビニル―２―ピロリドン、３―カルボキサミド―
５―ビニル―２―ピロリドンである。 一般式の化合物は、式 の２―ビニルシクロプロパン―１，１―ジカルボ
ン酸誘導体を不活性極性溶媒中で約25゜〜150℃の
温度において約４〜24時間アンモニアガスと反応
させることにより製造される。この反応用に適す
る溶媒は例えばホルムアミド、ジメチルホルムア
ミド、Ｎ―メチルホルムアミド又は低級アルコー
ル類例えばメタノール、エタノール、ｎ―プロパ
ノール、イソプロパノール又はｎ―ブタノールで
ある。 上記の一般式において、R2及びR3のそれぞ
れは同一であつても又は異なつていてもよく、そ
して炭素数が１〜４の直鎖もしくは枝分れしたア
ルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ―プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ―ブトキシを表わ
すか、或いはR2及びR3は同一でありそして炭素
数が１〜６の直鎖もしくは枝分れしたアルコキシ
基例えばメトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、
ネオペントキシもしくはｎ―ヘキシルオキシ又は
炭素数が２〜４の直鎖もしくは枝分れしたアルケ
ニルオキシ、例えば２―プロペニルオキシ、１―
メチル―２―プロペニルオキシ、２―ブテニルオ
キシもしくはビニルオキシを表わすか、或いは
R2及びR3が一緒になつて構造式 を有する低級アルキレンジオキソ基を表わし、こ
こでR4及びR5のそれぞれは同一であつても又は
異なつていてもよく、そして炭素数が１〜４の直
鎖アルキル基すなわちメチル、エチル、ｎ―プロ
ピル及びｎ―ブチルを表わす。 加安分解反応において、R2及びR3が一緒にな
つて上記の基
る新規な２―ピロリドン化合物及びその製造方法
に関するものである。 下記の一般式の化合物は新規であり、そして
薬理学的に有用な化合物類の製造用の化学的中間
生成物又は出発物質として有用である。 上記一般式において、R1はヒドロキシ、ア
ミノである。一般式の化合物の塩類も本発明の
範囲内に含まれる。 R1がヒドロキシであるときの一般式の化合
物の塩類には、無機塩基を用いて生成せしめられ
たもの、例えばナトリウムもしくはカリウムの様
なアルカリ金属類又はカルシウムもしくはマグネ
シウムの様なアルカリ土類金属類又は有機アミン
類、エチルアミン、シクロヘキシルアミンもしく
はピリジンとのものが含まれる。 一般式の化合物類は、３―カルボキシ―５―
ビニル―２―ピロリドン、３―カルボキサミド―
５―ビニル―２―ピロリドンである。 一般式の化合物は、式 の２―ビニルシクロプロパン―１，１―ジカルボ
ン酸誘導体を不活性極性溶媒中で約25゜〜150℃の
温度において約４〜24時間アンモニアガスと反応
させることにより製造される。この反応用に適す
る溶媒は例えばホルムアミド、ジメチルホルムア
ミド、Ｎ―メチルホルムアミド又は低級アルコー
ル類例えばメタノール、エタノール、ｎ―プロパ
ノール、イソプロパノール又はｎ―ブタノールで
ある。 上記の一般式において、R2及びR3のそれぞ
れは同一であつても又は異なつていてもよく、そ
して炭素数が１〜４の直鎖もしくは枝分れしたア
ルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ―プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ―ブトキシを表わ
すか、或いはR2及びR3は同一でありそして炭素
数が１〜６の直鎖もしくは枝分れしたアルコキシ
基例えばメトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、
ネオペントキシもしくはｎ―ヘキシルオキシ又は
炭素数が２〜４の直鎖もしくは枝分れしたアルケ
ニルオキシ、例えば２―プロペニルオキシ、１―
メチル―２―プロペニルオキシ、２―ブテニルオ
キシもしくはビニルオキシを表わすか、或いは
R2及びR3が一緒になつて構造式 を有する低級アルキレンジオキソ基を表わし、こ
こでR4及びR5のそれぞれは同一であつても又は
異なつていてもよく、そして炭素数が１〜４の直
鎖アルキル基すなわちメチル、エチル、ｎ―プロ
ピル及びｎ―ブチルを表わす。 加安分解反応において、R2及びR3が一緒にな
つて上記の基
【式】を形成している一般式
の化合物であるときには、R1がヒドロキシであ
る式の化合物が得られるであろう。R2及びR3
の一方又は両方が第一の炭素原子上の第三級側鎖
を含有しているアルコキシ基である式の化合物
であるときには、R1置換基として対応するアル
コキシ基を含有している式の化合物が得られる
ので、本発明から除外される。R2及びR3の一方
又は両方が第一の炭素原子上に第三級側鎖を含有
していないアルケニルオキシ基又はアルコキシ基
を表わすときには、R1がヒドロキシ又はアミノ
である一般式の化合物が得られる。比較的低い
反応温度すなわち約25゜〜60℃の温度においては
R1がヒドロキシである式の化合物の生成が有
利になり、一方比較的高い温度すなわち約60゜〜
150℃においてはR1がアミノである式の化合物
が生成が有利にされる。 R2及びR3が同一又は異なつておりそして炭素
数が１〜４の直鎖もしくは枝分れしたアルコキシ
であるか、或いはR2及びR3が同一でありそして
炭素数が１〜６の直鎖もしくは枝分れしたアルコ
キシ基又は炭素数が２〜４の直鎖もしくは枝分れ
したアルケニルオキシ基を表わす一般式の化合
物類は当業界で知られているか、又は当業界で一
般的に知られた方法により製造できる。例えば、
式の上記化合物は、アール・ダブリユー・キエ
ルステツド（R.W.Kierstead）他のジヤーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ（J.Chem.
Soc.）1952、3610〜16により一般的に記されてい
る如くして、式 の適当なマロネートを１，４―ジブロモ―２―ブ
テンと縮合させることにより製造できる。上記の
一般式において、R6及びR7は同一であるか又
は異なつており、そして炭素数が１〜４の直鎖も
しくは枝分れしたアルコキシ基を表わすか、或い
はR6及びR7は同一でありそして炭素数が１〜６
の直鎖もしくは枝分れしたアルコキシ基又は炭素
数が２〜４の直鎖もしくは枝分れしたアルケニル
オキシ基を表わす。 R2及びR3が一緒になつて上記で定義されてい
る如き構造式
る式の化合物が得られるであろう。R2及びR3
の一方又は両方が第一の炭素原子上の第三級側鎖
を含有しているアルコキシ基である式の化合物
であるときには、R1置換基として対応するアル
コキシ基を含有している式の化合物が得られる
ので、本発明から除外される。R2及びR3の一方
又は両方が第一の炭素原子上に第三級側鎖を含有
していないアルケニルオキシ基又はアルコキシ基
を表わすときには、R1がヒドロキシ又はアミノ
である一般式の化合物が得られる。比較的低い
反応温度すなわち約25゜〜60℃の温度においては
R1がヒドロキシである式の化合物の生成が有
利になり、一方比較的高い温度すなわち約60゜〜
150℃においてはR1がアミノである式の化合物
が生成が有利にされる。 R2及びR3が同一又は異なつておりそして炭素
数が１〜４の直鎖もしくは枝分れしたアルコキシ
であるか、或いはR2及びR3が同一でありそして
炭素数が１〜６の直鎖もしくは枝分れしたアルコ
キシ基又は炭素数が２〜４の直鎖もしくは枝分れ
したアルケニルオキシ基を表わす一般式の化合
物類は当業界で知られているか、又は当業界で一
般的に知られた方法により製造できる。例えば、
式の上記化合物は、アール・ダブリユー・キエ
ルステツド（R.W.Kierstead）他のジヤーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ（J.Chem.
Soc.）1952、3610〜16により一般的に記されてい
る如くして、式 の適当なマロネートを１，４―ジブロモ―２―ブ
テンと縮合させることにより製造できる。上記の
一般式において、R6及びR7は同一であるか又
は異なつており、そして炭素数が１〜４の直鎖も
しくは枝分れしたアルコキシ基を表わすか、或い
はR6及びR7は同一でありそして炭素数が１〜６
の直鎖もしくは枝分れしたアルコキシ基又は炭素
数が２〜４の直鎖もしくは枝分れしたアルケニル
オキシ基を表わす。 R2及びR3が一緒になつて上記で定義されてい
る如き構造式
【式】の低級アルキレンジオキ
ソ基を表わす一般式の化合物類は当業界で知ら
れているか、又は下記の個々の実施例中でさらに
充分に説明されている如く、２―ビニルシクロプ
ロパン―１，１―ジカルボン酸と式
れているか、又は下記の個々の実施例中でさらに
充分に説明されている如く、２―ビニルシクロプ
ロパン―１，１―ジカルボン酸と式
【式】の酢酸ビニル誘
導体もしくは
【式】を有す
るそれの異性体又は該異性体の混合物〔ここで
R8及びR9のそれぞれは水素又は炭素数が１〜３
の直鎖アルキルである〕との混合物を、濃硫酸で
処理することにより製造できる。 一般式の化合物類は、それぞれ下記の構造式
を有する４―アミノヘキセ―５―エン酸及び４―
アミノヘキシ―５―イン酸の製造において有用で
ある。 式及びの化合物類はγ―アミノ酪酸トラン
スアミナーゼの不可逆的抑制因子であり、1976年
６月１日に公布された米国特許第3960927号及び
1976年５月25日に公布された第3959356号中に報
告されている如く前記化合物類は中枢神経系の疾
病の治療において有用である。 式の化合物又はそれの塩を製造する場合に
は、式の化合物を約100゜〜150℃において約２
〜24時間にわたつて過剰量の強酸で処理する。別
法では式の化合物を過剰量の強塩基で処理し、
その後上記の如く過剰量の強酸で処理することも
できる。適当な強酸は例えば塩酸、臭化水素酸、
メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はトリ
フルオロ酢酸である。適当な強塩基は例えば水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウムである。式の
化合物の遊離塩基を希望するときには、このよう
にして生成された酸塩を、塩基例えば水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウムで処理するか、或いは
酸イオン交換樹脂に適用する。 式の化合物又はそれの塩を製造する場合に
は、R1がアミノのときには、式の化合物を低
級アルコール溶媒例えばメタノール、エタノール
又はイソプロパノール中で約20℃ないし溶媒の還
流温度の間の温度において約６〜24時間にわたつ
て強塩基で処理する。式の化合物においてR1
がヒドロキシ又はターシヤリー・ブトキシである
ときには、上記の塩基を用いる処理は必要ではな
い。次に３―カルボキシ―５―ビニル―２―ピロ
リドン化合物又はそれのターシヤリー・ブチルエ
ステルを脱カルボキシル化する。脱カルボキシル
化は当業界で一般的に知られているいくつかの方
法によつて達成される。例えば、３―カルボキシ
誘導体及び／又はそれのターシヤリー・ブチルエ
ステルを約110゜〜120℃の温度において約６〜24
時間にわたつて無水酢酸で処理する。また、３―
カルボキシ化合物を上記化合物の融点を越える温
度に約４〜20時間にわたつて加熱して脱カルボキ
シル化に影響を与えることもできる。３―カルボ
キシ化合物をキノリンと共に約120゜〜180℃に約
４〜12時間にわたつて加熱しても脱カルボキシル
化が達成される。また、３―カルボキシ化合物を
対応するバリウム又はカルシウム塩に転化しそし
てこの塩を120°〜160℃に約４〜12時間にわたつ
て加熱することによつても、脱カルボキシル化が
行なわれる。好適な方法は無水酢酸を用いる処理
である。 このようにして製造された４―ビニル―２―ピ
ロリドン誘導体を、塩素化炭化水素溶媒例えばク
ロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンもし
くは四塩化炭素又は酢酸中で、約0゜〜30℃におい
て撹拌しながら約４〜24時間にわたつて臭素で処
理する。等モル量の臭素及び４―ビニル―２―ピ
ロリドンを使用する。このようにして製造された
ジブロモ化合物を、エーテル溶媒例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフランもしくはｐ―ジオ
キサン又は液体アンモニア中で強塩基を用いて処
理し、次に約−80°〜120℃の温度において約１〜
40時間撹拌し、その後水で急冷する。適当な強塩
基は例えばアルキルリチウム、例えばブチルリチ
ウム、又はフエニルリチウム、リチウム―ジアル
キルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウム
アミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド又は
カリウムターシヤリー・ブトキシドである。好適
な方法は、テトラヒドロフラン中で−80°〜−40
℃の範囲の温度においてカリウムターシヤリー・
ブトキシドを使用する方法である。このようにし
て生成された５―アセチレン―２―ピロリドンを
酸で加水分解し、例えば水性酸例えば塩酸、臭化
水素酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸
又はトリフルオロ酢酸を用いて還流温度において
約２〜６時間にわたつて処理する。このようにし
て生成された式の化合物の酸塩を、塩基例えば
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いる処
理により、或いは酸イオン交換樹脂に適用するこ
とにより、遊離塩基に転化できる。 式及びの化合物を製造するための上記の方
法は当業界で知られている方法よりもある利点例
えば生成物の収率の増加及び少ない段階数を与え
る。また上記の方法は既知の先行技術の方法より
経済的でありそして安全である。 上記の如く、式のシクロプロパン誘導体から
式の化合物を製造するときには、式又はの
化合物へ転化する場合式の上記化合物を必ずし
も単離する必要はない。 下記の個々の実施例で本発明をさらに説明す
る。 調製例 １ ６，６―ジメチル―２―ビニル―５，７―ジオ
キサスピロ（２，５）オクタン―４，８―ジオ
ン 氷―水浴中で冷却されている31.2gの２―ビニ
ルシクロプロパン―１，１―ジカルボン酸及び
26gの酢酸イソプロペニルの混合物に、3.6gの濃
硫酸を30分間にわたつて滴々添加する。反応混合
物を室温においてさらに１時間撹拌し、その後溶
液をエーテルで希釈し、そして５％炭酸水素ナト
リウム水溶液で抽出する。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。揮発分を蒸発させると残渣が
得られ、それをヘキサン―ベンゼン（約５：１）
から結晶化させると６，６―ジメチル―２―ビニ
ル―５，７―スピロ（２，５）オクタン―４，８
―ジオンが得られる。融点51〜53℃。 調製例 ２ １，１―ビス―エトキシカルボニル―２―ビニ
ルシクロプロパン 18.4g（２当量）の300mlの無水エタノール中溶
液に、164g（１当量）のジエチルマロネートを急
速に加える。１，４―ジクロロ―２―ブテン（シ
ス及びトランスの98％混合物、アルドリツヒ）
（50g、１当量）を15分間にわたつてジエチルナ
トリウムマロネートの暖かい撹拌されている懸濁
液に加え、その後混合物を３時間還流する。冷却
後に、混合物を1.2の水中に注ぎ、そして油を
エーテル抽出により単離する。エーテル抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾操しそして蒸留すると、
１，１―ビス―エトキシカルボニル―２―ビニル
シクロプロパンが得られる。沸点108〜116℃／14
mm。 実施例 １ ３―カルボキサミド―５―ビニル―２―ピロリ
ドン 3gの１，１―ビス―エトキシカルボニル―２
―ビニルシクロプロパンの20mlのホルムアミド中
溶液の中に120゜〜130℃において16時間にわたつ
てアンモニアガスを泡立たせる。溶液を高真空下
で濃縮し、生成した残渣を最少量の水中に溶解さ
せ、そして溶液をエーテルで抽出する。水溶液か
ら結晶が生成し、それを別しそしてメタノール
から再結晶化させると、３―カルボキサミド―５
―ビニル―２―ピロリドンが得られる。融点215
℃。 実施例 ２ ３―カルボキシ―５―ビニル―２―ピロリドン 撹拌されている5gの６，６―ジメチル―２―
ビニル―５，７―ジオキサスピロ（２，５）オク
タン―４，８―ジオンの35mlのジメチルホルムア
ミド中溶液の中にアンモニアガスを泡立たせる。
混合物の温度は30分間に20゜から55℃に高まる。
混合物を3.5時間撹拌するとその間に温度は20℃
に戻る。混合物を高真空下で濃縮する。生成した
残渣を希（５％）塩酸で処理し、そしてエーテル
で抽出する。（硫酸マグネシウム）上で乾燥され
たエーテル抽出物を蒸発させると、３―カルボキ
シ―５―ビニル―２―ピロリドン又は２―オキソ
―５―ビニル―３―ピロリジニルカルボン酸が得
られる。融点143〜４℃。 参考例 １ ４―アミノヘキセ―５―エン酸 1.5gの３―カルボキサミド―５―ビニル―２―
ピロリドン、20mlの濃塩酸及び10mlの氷酢酸の混
合物を16時間還流させ、その後溶液を減圧下で蒸
発乾固する。生成した残渣を最少量の水中に溶解
させる。水溶液をエーテルで抽出し、木炭で処理
し、そして2M水性アンモニアを用いて中和する。
中性溶液をアンベルライト・アイ・アール120の
カラムに適用し、そして生成物を2M水性アンモ
ニアで溶離する。アンモニア溶液を蒸発させると
残渣が得られ、それを水性アセトンから再結晶化
させると、４―アミノヘキセ―５―エン酸が得ら
れる。融点208〜210℃。 参考例 ２ ４―アミノヘキセ―５―エン酸 30gの１，１―ビス―エトキシカルボニル―２
―ビニルシクロプロパンの150mlのホルムアミド
中溶液の中に120°〜125℃において16時間にわた
つてアンモニアガスを泡立たせる。溶液を高真空
下で濃縮し、そして生成した残渣を75mlの氷酢酸
及び150mlの濃塩酸の混合物中に溶解させる。溶
液を16時間にわたつて還流させ、減圧下で蒸発乾
固し、そして残渣を10mlの5N水酸化アンモニウ
ムで処理する。水酸化アンモニウム溶液を蒸発乾
固し、そして残渣を200mlの暖かい氷酢酸と共に
撹拌する。固体を別し、酢酸を減圧下で蒸発さ
せ、そして残渣を最少量の水中に溶解させる。溶
液を木炭及び次にアセトンで、４―アミノヘキセ
―５―エン酸が結晶化するまで処理する。融点
208〜210℃。 参考例 ３ ４―アミノヘキシ―５―イン酸 184mg（0.008モル）のナトリウムの50mlの無水
エタノール中溶液に、1g（0.0065モル）の３―カ
ルボキサミド―５―ビニル―２―ピロリドンを加
える。混合物を16時間還流させ、次に蒸発乾固す
る。残渣を水中に溶解させ、そして溶液を希塩酸
の添加により中和する。溶液をアイ・アール120
交換樹脂中に通し、そして溶離液を蒸発乾固する
と、３―カルボキシ―５―ビニル―２―ピロリド
ンが粘性の油として得られる。0.78gのこの粘性
油の氷酢酸中溶液を16時間にわたつて還流させ
る。溶液を蒸発乾固すると、５―ビニル―２―ピ
ロリドンが得られる。撹拌されている8.88g（0.08
モル）の５―ビニル―２―ピロリドンの50mlの四
塩化炭素中溶液に、25℃において12.8g（0.08モ
ル）の臭素の20mlの四塩化炭素中溶液をゆつくり
と加える。臭素の色が消えるまで混合物を撹拌
し、次に減圧下で40℃の水浴を用いて蒸発乾固す
る。生成した残渣をエタノールから再結晶化させ
ると、５―（１，２―ジブロモエチル）―２―ピ
ロリドンが得られ、2.5gのその化合物を1.28g（６
当量）のナトリウムの100mlの液体アンモニア中
溶液に加える。混合物をステンレス鋼圧力容器中
に25℃において２日間いれておき、その後1.51g
の塩化アンモニウムを加える。アンモニアを窒素
雰囲気下で蒸発させる。残渣を120mlの3M塩酸で
処理し、16時間還流し、次に蒸発乾固する。ア
イ・アール120樹脂カラムを用いて残渣を精製し、
そして生成物を水性アルコールから結晶化させる
と、４―アミノヘキシ―５―イン酸が得られる。
融点240℃。 上記の方法と同様にして、ジブロモ誘導体をテ
トラヒドロフラン中で１〜２時間にわたつて−60
℃においてカリウムターシヤリー・ブトキシドで
処理し、次に酸加水分解し、そして精製すると、
生成物が得られる。
R8及びR9のそれぞれは水素又は炭素数が１〜３
の直鎖アルキルである〕との混合物を、濃硫酸で
処理することにより製造できる。 一般式の化合物類は、それぞれ下記の構造式
を有する４―アミノヘキセ―５―エン酸及び４―
アミノヘキシ―５―イン酸の製造において有用で
ある。 式及びの化合物類はγ―アミノ酪酸トラン
スアミナーゼの不可逆的抑制因子であり、1976年
６月１日に公布された米国特許第3960927号及び
1976年５月25日に公布された第3959356号中に報
告されている如く前記化合物類は中枢神経系の疾
病の治療において有用である。 式の化合物又はそれの塩を製造する場合に
は、式の化合物を約100゜〜150℃において約２
〜24時間にわたつて過剰量の強酸で処理する。別
法では式の化合物を過剰量の強塩基で処理し、
その後上記の如く過剰量の強酸で処理することも
できる。適当な強酸は例えば塩酸、臭化水素酸、
メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はトリ
フルオロ酢酸である。適当な強塩基は例えば水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウムである。式の
化合物の遊離塩基を希望するときには、このよう
にして生成された酸塩を、塩基例えば水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウムで処理するか、或いは
酸イオン交換樹脂に適用する。 式の化合物又はそれの塩を製造する場合に
は、R1がアミノのときには、式の化合物を低
級アルコール溶媒例えばメタノール、エタノール
又はイソプロパノール中で約20℃ないし溶媒の還
流温度の間の温度において約６〜24時間にわたつ
て強塩基で処理する。式の化合物においてR1
がヒドロキシ又はターシヤリー・ブトキシである
ときには、上記の塩基を用いる処理は必要ではな
い。次に３―カルボキシ―５―ビニル―２―ピロ
リドン化合物又はそれのターシヤリー・ブチルエ
ステルを脱カルボキシル化する。脱カルボキシル
化は当業界で一般的に知られているいくつかの方
法によつて達成される。例えば、３―カルボキシ
誘導体及び／又はそれのターシヤリー・ブチルエ
ステルを約110゜〜120℃の温度において約６〜24
時間にわたつて無水酢酸で処理する。また、３―
カルボキシ化合物を上記化合物の融点を越える温
度に約４〜20時間にわたつて加熱して脱カルボキ
シル化に影響を与えることもできる。３―カルボ
キシ化合物をキノリンと共に約120゜〜180℃に約
４〜12時間にわたつて加熱しても脱カルボキシル
化が達成される。また、３―カルボキシ化合物を
対応するバリウム又はカルシウム塩に転化しそし
てこの塩を120°〜160℃に約４〜12時間にわたつ
て加熱することによつても、脱カルボキシル化が
行なわれる。好適な方法は無水酢酸を用いる処理
である。 このようにして製造された４―ビニル―２―ピ
ロリドン誘導体を、塩素化炭化水素溶媒例えばク
ロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンもし
くは四塩化炭素又は酢酸中で、約0゜〜30℃におい
て撹拌しながら約４〜24時間にわたつて臭素で処
理する。等モル量の臭素及び４―ビニル―２―ピ
ロリドンを使用する。このようにして製造された
ジブロモ化合物を、エーテル溶媒例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフランもしくはｐ―ジオ
キサン又は液体アンモニア中で強塩基を用いて処
理し、次に約−80°〜120℃の温度において約１〜
40時間撹拌し、その後水で急冷する。適当な強塩
基は例えばアルキルリチウム、例えばブチルリチ
ウム、又はフエニルリチウム、リチウム―ジアル
キルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウム
アミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド又は
カリウムターシヤリー・ブトキシドである。好適
な方法は、テトラヒドロフラン中で−80°〜−40
℃の範囲の温度においてカリウムターシヤリー・
ブトキシドを使用する方法である。このようにし
て生成された５―アセチレン―２―ピロリドンを
酸で加水分解し、例えば水性酸例えば塩酸、臭化
水素酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸
又はトリフルオロ酢酸を用いて還流温度において
約２〜６時間にわたつて処理する。このようにし
て生成された式の化合物の酸塩を、塩基例えば
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いる処
理により、或いは酸イオン交換樹脂に適用するこ
とにより、遊離塩基に転化できる。 式及びの化合物を製造するための上記の方
法は当業界で知られている方法よりもある利点例
えば生成物の収率の増加及び少ない段階数を与え
る。また上記の方法は既知の先行技術の方法より
経済的でありそして安全である。 上記の如く、式のシクロプロパン誘導体から
式の化合物を製造するときには、式又はの
化合物へ転化する場合式の上記化合物を必ずし
も単離する必要はない。 下記の個々の実施例で本発明をさらに説明す
る。 調製例 １ ６，６―ジメチル―２―ビニル―５，７―ジオ
キサスピロ（２，５）オクタン―４，８―ジオ
ン 氷―水浴中で冷却されている31.2gの２―ビニ
ルシクロプロパン―１，１―ジカルボン酸及び
26gの酢酸イソプロペニルの混合物に、3.6gの濃
硫酸を30分間にわたつて滴々添加する。反応混合
物を室温においてさらに１時間撹拌し、その後溶
液をエーテルで希釈し、そして５％炭酸水素ナト
リウム水溶液で抽出する。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。揮発分を蒸発させると残渣が
得られ、それをヘキサン―ベンゼン（約５：１）
から結晶化させると６，６―ジメチル―２―ビニ
ル―５，７―スピロ（２，５）オクタン―４，８
―ジオンが得られる。融点51〜53℃。 調製例 ２ １，１―ビス―エトキシカルボニル―２―ビニ
ルシクロプロパン 18.4g（２当量）の300mlの無水エタノール中溶
液に、164g（１当量）のジエチルマロネートを急
速に加える。１，４―ジクロロ―２―ブテン（シ
ス及びトランスの98％混合物、アルドリツヒ）
（50g、１当量）を15分間にわたつてジエチルナ
トリウムマロネートの暖かい撹拌されている懸濁
液に加え、その後混合物を３時間還流する。冷却
後に、混合物を1.2の水中に注ぎ、そして油を
エーテル抽出により単離する。エーテル抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾操しそして蒸留すると、
１，１―ビス―エトキシカルボニル―２―ビニル
シクロプロパンが得られる。沸点108〜116℃／14
mm。 実施例 １ ３―カルボキサミド―５―ビニル―２―ピロリ
ドン 3gの１，１―ビス―エトキシカルボニル―２
―ビニルシクロプロパンの20mlのホルムアミド中
溶液の中に120゜〜130℃において16時間にわたつ
てアンモニアガスを泡立たせる。溶液を高真空下
で濃縮し、生成した残渣を最少量の水中に溶解さ
せ、そして溶液をエーテルで抽出する。水溶液か
ら結晶が生成し、それを別しそしてメタノール
から再結晶化させると、３―カルボキサミド―５
―ビニル―２―ピロリドンが得られる。融点215
℃。 実施例 ２ ３―カルボキシ―５―ビニル―２―ピロリドン 撹拌されている5gの６，６―ジメチル―２―
ビニル―５，７―ジオキサスピロ（２，５）オク
タン―４，８―ジオンの35mlのジメチルホルムア
ミド中溶液の中にアンモニアガスを泡立たせる。
混合物の温度は30分間に20゜から55℃に高まる。
混合物を3.5時間撹拌するとその間に温度は20℃
に戻る。混合物を高真空下で濃縮する。生成した
残渣を希（５％）塩酸で処理し、そしてエーテル
で抽出する。（硫酸マグネシウム）上で乾燥され
たエーテル抽出物を蒸発させると、３―カルボキ
シ―５―ビニル―２―ピロリドン又は２―オキソ
―５―ビニル―３―ピロリジニルカルボン酸が得
られる。融点143〜４℃。 参考例 １ ４―アミノヘキセ―５―エン酸 1.5gの３―カルボキサミド―５―ビニル―２―
ピロリドン、20mlの濃塩酸及び10mlの氷酢酸の混
合物を16時間還流させ、その後溶液を減圧下で蒸
発乾固する。生成した残渣を最少量の水中に溶解
させる。水溶液をエーテルで抽出し、木炭で処理
し、そして2M水性アンモニアを用いて中和する。
中性溶液をアンベルライト・アイ・アール120の
カラムに適用し、そして生成物を2M水性アンモ
ニアで溶離する。アンモニア溶液を蒸発させると
残渣が得られ、それを水性アセトンから再結晶化
させると、４―アミノヘキセ―５―エン酸が得ら
れる。融点208〜210℃。 参考例 ２ ４―アミノヘキセ―５―エン酸 30gの１，１―ビス―エトキシカルボニル―２
―ビニルシクロプロパンの150mlのホルムアミド
中溶液の中に120°〜125℃において16時間にわた
つてアンモニアガスを泡立たせる。溶液を高真空
下で濃縮し、そして生成した残渣を75mlの氷酢酸
及び150mlの濃塩酸の混合物中に溶解させる。溶
液を16時間にわたつて還流させ、減圧下で蒸発乾
固し、そして残渣を10mlの5N水酸化アンモニウ
ムで処理する。水酸化アンモニウム溶液を蒸発乾
固し、そして残渣を200mlの暖かい氷酢酸と共に
撹拌する。固体を別し、酢酸を減圧下で蒸発さ
せ、そして残渣を最少量の水中に溶解させる。溶
液を木炭及び次にアセトンで、４―アミノヘキセ
―５―エン酸が結晶化するまで処理する。融点
208〜210℃。 参考例 ３ ４―アミノヘキシ―５―イン酸 184mg（0.008モル）のナトリウムの50mlの無水
エタノール中溶液に、1g（0.0065モル）の３―カ
ルボキサミド―５―ビニル―２―ピロリドンを加
える。混合物を16時間還流させ、次に蒸発乾固す
る。残渣を水中に溶解させ、そして溶液を希塩酸
の添加により中和する。溶液をアイ・アール120
交換樹脂中に通し、そして溶離液を蒸発乾固する
と、３―カルボキシ―５―ビニル―２―ピロリド
ンが粘性の油として得られる。0.78gのこの粘性
油の氷酢酸中溶液を16時間にわたつて還流させ
る。溶液を蒸発乾固すると、５―ビニル―２―ピ
ロリドンが得られる。撹拌されている8.88g（0.08
モル）の５―ビニル―２―ピロリドンの50mlの四
塩化炭素中溶液に、25℃において12.8g（0.08モ
ル）の臭素の20mlの四塩化炭素中溶液をゆつくり
と加える。臭素の色が消えるまで混合物を撹拌
し、次に減圧下で40℃の水浴を用いて蒸発乾固す
る。生成した残渣をエタノールから再結晶化させ
ると、５―（１，２―ジブロモエチル）―２―ピ
ロリドンが得られ、2.5gのその化合物を1.28g（６
当量）のナトリウムの100mlの液体アンモニア中
溶液に加える。混合物をステンレス鋼圧力容器中
に25℃において２日間いれておき、その後1.51g
の塩化アンモニウムを加える。アンモニアを窒素
雰囲気下で蒸発させる。残渣を120mlの3M塩酸で
処理し、16時間還流し、次に蒸発乾固する。ア
イ・アール120樹脂カラムを用いて残渣を精製し、
そして生成物を水性アルコールから結晶化させる
と、４―アミノヘキシ―５―イン酸が得られる。
融点240℃。 上記の方法と同様にして、ジブロモ誘導体をテ
トラヒドロフラン中で１〜２時間にわたつて−60
℃においてカリウムターシヤリー・ブトキシドで
処理し、次に酸加水分解し、そして精製すると、
生成物が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R1はヒドロキシ又はアミノである〕
の化合物類及び／又はそれらの塩類。 ２ R1がヒドロキシである、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ３ R1がアミノである、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４ 式 〔式中、R2及びR3のそれぞれは同一であつて
も又は異なつていてもよくそして炭素数が１〜４
の直鎖もしくは第一の炭素原子上に第三級側鎖を
有しない枝分れしたアルコキシ基を表わすか、
R2とR3が同一で第一の炭素原子上に第三級側鎖
を有しないC1〜C6アルコキシ又はC2〜C4アルケ
ニルオキシ基を表わす。〕の２―ビニルシクロプ
ロパン―１，１―ジカルボン酸誘導体を、適当な
不活性極性溶媒中で約25゜〜150℃の温度において
約４〜24時間にわたつてアンモニアガスと反応さ
せることからなる、式 〔式中R1はヒドロキシ又はアミノである〕 の化合物又はその塩類の製法。 ５ 式 〔式中、R4及びR5のそれぞれは同一であつて
も又は異なつていてもよくそして炭素数が１〜４
の直鎖アルキル基を表わす〕 の２―ビニルシクロプロパン―１，１―ジカルボ
ン酸誘導体を、適当な不活性極性溶媒中で約25゜
〜150℃の温度において約４〜24時間にわたつて
アンモニアガスと反応させることからなる、式 の化合物又はその塩の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/873,273 US4178463A (en) | 1978-01-30 | 1978-01-30 | Process for making 4-aminohex-5-enoic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54112860A JPS54112860A (en) | 1979-09-04 |
| JPS6339587B2 true JPS6339587B2 (ja) | 1988-08-05 |
Family
ID=25361312
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP663379A Granted JPS54112860A (en) | 1978-01-30 | 1979-01-25 | Novel 22pyrrolidone compounds and their usage |
| JP61248261A Granted JPS62187440A (ja) | 1978-01-30 | 1986-10-18 | ４−アミノヘキセ−５−エン酸の製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61248261A Granted JPS62187440A (ja) | 1978-01-30 | 1986-10-18 | ４−アミノヘキセ−５−エン酸の製法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4178463A (ja) |
| JP (2) | JPS54112860A (ja) |
| AU (1) | AU520802B2 (ja) |
| BE (1) | BE873766A (ja) |
| CA (1) | CA1132992A (ja) |
| CH (1) | CH640224A5 (ja) |
| DE (1) | DE2902438A1 (ja) |
| DK (2) | DK18179A (ja) |
| ES (3) | ES476919A1 (ja) |
| FR (1) | FR2415630A1 (ja) |
| GB (1) | GB2013205B (ja) |
| HK (1) | HK55387A (ja) |
| IE (1) | IE47782B1 (ja) |
| IL (1) | IL56254A (ja) |
| IT (1) | IT1116500B (ja) |
| NL (1) | NL7900028A (ja) |
| NO (1) | NO150155C (ja) |
| NZ (1) | NZ189213A (ja) |
| PH (3) | PH14716A (ja) |
| PT (1) | PT69026A (ja) |
| SE (2) | SE430889B (ja) |
| ZA (1) | ZA787116B (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235778A (en) * | 1978-01-30 | 1980-11-25 | Merrell Toraude Et Compagnie | 2-Pyrrolidone compounds and processes for making same |
| US4380656A (en) * | 1981-07-27 | 1983-04-19 | Emery Industries, Inc. | 2-Vinyl- and 2-ethylcyclopropane carboxylates |
| GB2120244B (en) * | 1982-05-17 | 1985-05-01 | Merrell Toraude & Co | Aminoalkadiene derivative |
| GB2133002B (en) * | 1982-12-30 | 1986-01-29 | Merrell Toraude & Co | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid |
| NO842759L (no) * | 1983-07-07 | 1985-01-08 | Syntex Inc | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme gamma-allenyl-gamma-aminosmoersyrer |
| US4668703A (en) * | 1983-07-07 | 1987-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | γ-allenyl-γ-aminobutyric acids |
| ES535188A0 (es) * | 1983-08-17 | 1985-12-01 | Syntex Inc | Procedimiento para la preparacion de alfa-aminoacidos alfa-alenicos |
| US4912232A (en) * | 1983-10-14 | 1990-03-27 | Dow Chemical Company | Preparation of N-hydrocarbylcarbonyl-5-(1-hydrocarbylcarbonyloxy)hydrocarbyl-pyrrolidin-2-one |
| US4632994A (en) * | 1983-11-04 | 1986-12-30 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Process for decomposing N-oxide derivatives producing 5-vinyl-2-pyrrolidones |
| AU629419B2 (en) * | 1989-11-07 | 1992-10-01 | Aventis Inc. | Process for the production of vinyl-gaba |
| DE4010709A1 (de) * | 1990-04-03 | 1991-10-10 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur herstellung von 3-carboxamido-5-vinyl-2-pyrrolidon |
| EP0546230A1 (en) * | 1991-12-10 | 1993-06-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid |
| ITMI20060179A1 (it) | 2006-02-02 | 2007-08-03 | Abiogen Pharma Spa | Procedimento per la risoluzione di miscele racemiche e complesso diastereoisomerico di un agente risolvente e di unantiomero di interesse |
| EP2537827B1 (en) | 2011-06-24 | 2014-06-11 | Targeon SAS | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid from succinimide |
| CN110713440B (zh) * | 2018-07-11 | 2022-01-25 | 武汉武药科技有限公司 | 一种氨己烯酸的制备方法 |
| CN112707832B (zh) * | 2019-10-25 | 2022-07-05 | 武汉武药科技有限公司 | 氨己烯酸及其制备方法 |
| CN116621720B (zh) * | 2023-07-21 | 2023-10-27 | 成都硕德药业有限公司 | 一种氨己烯酸的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3960927A (en) * | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
| US3959356A (en) * | 1975-03-18 | 1976-05-25 | Richardson-Merrell Inc. | Acetylene derivatives of amino acids |
-
1978
- 1978-01-30 US US05/873,273 patent/US4178463A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-15 AU AU42601/78A patent/AU520802B2/en not_active Expired
- 1978-12-18 NZ NZ189213A patent/NZ189213A/xx unknown
- 1978-12-19 ZA ZA00787116A patent/ZA787116B/xx unknown
- 1978-12-19 IL IL56254A patent/IL56254A/xx unknown
- 1978-12-20 PH PH21973A patent/PH14716A/en unknown
- 1978-12-28 SE SE7813352A patent/SE430889B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-12-29 CA CA318,833A patent/CA1132992A/en not_active Expired
-
1979
- 1979-01-03 NL NL7900028A patent/NL7900028A/xx active Search and Examination
- 1979-01-04 PT PT69026A patent/PT69026A/pt unknown
- 1979-01-16 DK DK18179A patent/DK18179A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-01-17 ES ES476919A patent/ES476919A1/es not_active Expired
- 1979-01-23 DE DE19792902438 patent/DE2902438A1/de active Granted
- 1979-01-25 JP JP663379A patent/JPS54112860A/ja active Granted
- 1979-01-26 CH CH81979A patent/CH640224A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-26 IT IT47795/79A patent/IT1116500B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-26 FR FR7902087A patent/FR2415630A1/fr active Granted
- 1979-01-29 GB GB793066A patent/GB2013205B/en not_active Expired
- 1979-01-29 BE BE193125A patent/BE873766A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-29 NO NO790285A patent/NO150155C/no unknown
- 1979-01-30 IE IE111/79A patent/IE47782B1/en unknown
- 1979-07-11 ES ES482414A patent/ES482414A1/es not_active Expired
- 1979-07-11 ES ES482415A patent/ES482415A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-07-08 PH PH25878A patent/PH24034A/en unknown
- 1981-07-08 PH PH25883A patent/PH19618A/en unknown
-
1982
- 1982-12-21 SE SE8207302A patent/SE449358B/sv unknown
-
1986
- 1986-10-18 JP JP61248261A patent/JPS62187440A/ja active Granted
-
1987
- 1987-07-30 HK HK553/87A patent/HK55387A/xx not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-10-03 DK DK551388A patent/DK551388A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69619809T2 (de) | Verfahren zur herstellung von (s)-3-(aminoethyl)-5-metylhexansäure | |
| JPS6339587B2 (ja) | ||
| US4321387A (en) | Process for the preparation of optically active nicotine analogs | |
| US4585877A (en) | Process for preparing 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)-indole-1-acetic acid, etodolac | |
| PL165132B1 (pl) | Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo-/2.2.1/hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)-glutarowego PL PL PL PL PL | |
| JPH05208978A (ja) | １，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−α〕ピロール−１−カルボン酸エステルの５位のアロイル化方法 | |
| WO2018152949A1 (zh) | 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 | |
| US4235778A (en) | 2-Pyrrolidone compounds and processes for making same | |
| EP0284076B1 (en) | Process for preparing (+)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds | |
| US4254284A (en) | Process for preparing 4-aminohex-5-ynoic acid | |
| JP2000327603A (ja) | プロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| AU600838B2 (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H, 3H-pyrrolo(1,2-c)-7-thiazolecarboxylic acid | |
| ITMI982480A1 (it) | Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico | |
| US4203907A (en) | Process for preparing a furanic compound | |
| USRE31260E (en) | Process for the preparation of an acetonitrile derivative | |
| US4155929A (en) | Process for the preparation of an acetonitrile derivative | |
| JP2549997B2 (ja) | 新規ハロケタール化合物 | |
| HU214086B (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof | |
| JPH0522709B2 (ja) | ||
| FR2487346A1 (fr) | Derives de la 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoleine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| JP2002535311A (ja) | マロノニトリル及びアセトンからの３‐アミノ−２−クロロ−４‐メチルピリジンの合成 | |
| NO149387B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)-oksepinalkansyrer | |
| US4029664A (en) | Process for interconversion of heteroyohimbane alkaloids | |
| KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| JP2767295B2 (ja) | インドール―３―カルボニトリル化合物の製造方法 |