ITMI982480A1 - Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil.-3-carbossilico"
Oggetto della presente invenzione è un vantaggioso processo per la preparazione dell'acido 7-azaindolil-3-carbossilico, sostanza di partenza nella sintesi di composti di rilevante interesse farmacologico.
Più particolarmente l'acido 7-azaindolil-3-carbossilico, o acido 1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-carbossilico di formula di struttura:
( I) rappresenta il composto di partenza di una classe di composti, ad attività antitussiva non narcotica, descritta' e rivendicata nel Brevetto Statunitense n°5,750,536 fra i quali 7-azaindolilcarbossitropilamide si è dimostrato di particolare interesse terapeutico. Sino al presente 1'acido 7-azaindolil-3-carbossilico era ottenuto a partire da 7-azaindolo mediante un procedimento consistente nell'acilazione secondo Friedel-Kraft con tricloroacetilcloruro ed un eccesso molare di A1C1 per formare 7-azaindolil-3-tricloroacetile che, per trattamento con basi adatte, elimina cloroformio e fornisce il desiderato acido 7-azaindolil-3-carbossilico (I). Il composto di partenza di detto procedimento, 7-azaindolo, è un composto non facilmente reperibile sul mercato e, quando disponibile, il suo costo è molto alto: conseguentemente il costo di mercato dell'acido 7-azaindolil-3-carbossilico, sia per la difficoltà di reperire il prodotto di partenza che per la complessità della sintesi, è talmente elevato da rendere economicamente troppo onerosa l'eventuale produzione dei principi attivi descritti in USP n°5 ,750,536.
Il procedimento della presente invenzione per la preparazione dell'acido 7-azaindolil-3-carbossilico presenta, rispetto a quanto noto, sensibili vantaggi che lo rendono sicuramente competitivo e, conseguentemente, rendono meno economicamente onerosa la produzione dei principi attivi che utilizzano detto composto come materiale di partenza.
Sostanzialmente il procedimento della presente invenzione si basa, per quanto concerne i primi passaggi, sulla metodologia di sintesi descritta in Helv.Chimica Acta 33,273 ed in J.Chem. Soc.Perk 1,1910,1975 quindi l'allontanamento del radicale terz .butilico dal nuovo intermedio l-terz.butil-3-ciano-7-azaindolo (IV) viene effettuata con una tecnologia alternativa nuova e decisamente vantaggiosa rispetto a quanto sinora realizzato.
Più in 3⁄4 particolare il nitrile dell'acido succinico (VIII) ed un adatto formiato alchilico vengono condensati in presenza di una base, dando origine ad un sale del 2-idrossimetilenbutirronitrile (VII) il quale non viene separato dalla miscela di reazione, ma, fatto reagire con terz.butilammina in eccesso, dà il corrispondente enaminonitrile (VI) da cui, per condensazione interna, in presenza di una base, si ottiene 1-terz.butil-2-ammino-4-cianopirrolo (V) e da questo, per reazione con un acetale della malondialdeide in presenza di un adatto catalizzatore, quale acido ptoluensolf onico, 1-terz .butil-3-ciano-7-azaindolo (IV) il quale viene successivamente de-terz .butilato per reazione con almeno tre equivalenti molari di un acido di Lewis a caldo ed il corrispondente derivato (III) che si forma, protonato per addizione di un alcool alifatico avente da 1 a 4 atomi di carbonio, fornisce 3-ciano-7-azaindolo (II) e da questo composto, per idrolisi con un acido minerale acquoso, si ottiene il desiderato acido 7-azaindolil-3-carbossilico (I).
Il procedimento dell'invenzione è descritto nello schema di seguito rappresentato.
IX
in cui R rappresenta un radicale alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio.
La reazione di condensazione a) è preferibilmente condotta in un solvente organico inerte e la base è costituita da un sale metallico alcalino di un alcool alifatico, più preferibilmente di un sale di sodio o di potassio di detto alcool quale, ad esempio, etossilato di sodio, etossilato di potassio, terz .butilato di potassio, terz-butilato di sodio, terz .butilato di potassio essendo preferito. Adatti solventi sono, ad esempio, alcooli alifatici quali etanolo, 2-propanolo, sec.butanolo e terz.butanolo e solventi aromatici quali benzene e toluene.
La reazione di ciclizzazione c) avviene, preferibilmente a caldo, in presenza di idrossido di sodio o di potassio in un solvente costituito da un alcool alifatico, di preferenza etanolo.
La reazione di formazione dell' anello azaindolico d) viene condotta a riflusso in un solvente aromatico quale benzene.
La reazione di de-terbutilazione (e) viene eseguita per reazione di 1-terz.butil-3-ciano-7-azaindolo (IV) in un solvente organico altobollente con almeno tre equivalenti molari di un acido di Lewis scelto nel gruppo costituito da tricloruro di alluminio, tricloruro di boro e tribromuro di boro, di preferenza tricloruro di alluminio, per determinare, con l'allontanamento del gruppo terz .butilcloruro, la formazione dell'intermedio dicloroalluminato (III) che viene protonato f) per addizione di uri alcool alifatico contenente 1-4 atomi di carbonio per dare il nitrile derivato (II) a sua volta idrolizzato g) con un acido minerale acquoso e fornisce, con rese molto elevate, il desiderato acido 7-azaindolil-3-carbossilico (I).
Risultati pressoché equivalenti sono ottenuti quando non si proceda all'isolamento, come prodotto cristallino, dell'intermedio 3-ciano-7-azaindolo (II), purché, dopo separazione della fase organica, sia corretta la normalità della fase acquosa per aggiunta di HC1 concentrato e la temperatura di riscaldamento sia rigorosamente mantenuta intorno ai 70°C.
In questo passaggio la concentrazione dell'acido cloridrico e la temperatura di reazione sono vincolanti, onde evitare la concomitante decarbossilazione dello acido 7-azaindolil-3-carbossilico a 7-azaindolo (IX). Nel processo sopra esemplificato, il solvente organico altobollente preferito è un idrocarburo aromatico, ecologicamente compatibile, come ad esempio toluene e xileni; l'alcool donatore di protoni è un alcool alifatico contenente 1-4 atomi di carbonio scelto nel gruppo formato da metanolo, etanolo, isopropanolo e terz.butanolo . Di preferenza esso è metanolo.
I composti 2-ammino-l-terz.butil-'l-cianopirrolo (V) e 1-terz .butil-3-ciano-7-azaindolo (IV) sono composti nuovi, non descritti in letteratura: essi vengono preparati, come precedentemente detto, utilizzando metodiche note a partire da composti alifatici di largo consumo e di facile reperibilità sul mercato, evitando in tal modo l'uso di precursori eteroaromatici di alto costo e di difficile reperibilità. Ciò, unito alle alte rese di conversione di 1-terz .butil-3-ciano-7-azaindolo (IV) nell'acido 7-nzaindoli.l.-3-carbossilico (I) contribuisce a rendere il procedimento dell'invenzione altamente conveniente e competitivo.
Una variante del presente procedimento, allorché la saponificazione del 3-ciano-7-azaindolo (II) viene eseguita alla temperatura di riflusso, conduce alla formazione di 7-azaindolo (IX) come unico prodotto di reazione anziché dell'acido 7-azaindolil-3-carbossilico
(I)
Gli Esempi che seguono hanno lo scopo di illustrare l'invenzione senza tuttavia limitarla.
Esempio 1
N-tert .butilamininometilensuccinonitrile (VI)
In atmosfera di azoto e sotto agitazione, una soluzione costituita da 250ml di terz.butanolo, 96ml di formiato di etile (1,19 moli) e 80g di succinonitrile (1 mole) viene aggiunta goccia a goccia ad una sospensione di IlOg di terz.butossido di potassio (1,05 moli) in 11 di toluene, si raffredda intorno ai 5°c, regolando il tempo di gocciolamento in modo che la temperatura interna della miscela di reazione non superi 20°C. Ad un iniziale addensamento della miscela fa seguito una fluidificazione con la separazione di un solido giallo ocra . Ad aggiunta terminata, la miscela viene mantenuta sotto agitazione per 2 ore a temperatura ambiente, sempre in atmosfera di azoto. Si aggiungono quindi 107ml (1,02 moli) di terz .butilammina e, mediante gocciolamento, 72ml (1,26 moli.) di acido acetico glaciale. La temperatura della miscela di reazione sale spontaneamente a 45°C e la massa di reazione si addensa notevolmente. Si riscalda a riflusso, raggiungendo la temperatura di 83°C, per 2 ore, quindi si raffredda a temperatura ambiente. Si diluisce la miscela di reazione con 250ml di acqua e la si trasferisce in imbuto separatore e, dopo averlo dibattuto, si separano le fasi. La fase acquosa, a pH 6,98, viene estratta con 100ml toluene e le fasi organiche, riunite, anidrificate su Na2S04, filtrate ed evaporate a pressione ridotta forniscono 170g di N-tert.butilamminometilensuccinonitrile come solido marrone. Un campione cristallizzato da acetone/etere dietilico fonde a 118-119°C. [TLC Si02;(CHCl3/MeOH/cicloesano/NH4OH 60/14/24/2) due macchie corrispondenti ai due isomeri cis e trans con Rf=0,7 e 0,8].
Esempio 2
2-Ammino-l-terz.butil-4-cianopirroio (V)
Grammi 182 (2 moli) di idrossido di potassio all'85% vengono disciolti in 11 di etanolo, la soluzione opalescente viene filtrata e ad essa, sotto agitazione, si aggiunge una soluzione di 170g di N-terz.butilamminometilensuccinonitrile in 300ml di etanolo alla temperatura 50°C.
Si lascia sotto agitazione per 4 ore a temperatura ambiente, si concentra la soluzione a pressione ridotta fino a formazione di un precipitato, quindi si riprende la massa di reazione con 11 di acqua, si lascia sotto agitazione una notte, si filtra il solido, lo si lava con 250ml di acqua e lo si essicca ottenendo 114,5g (0,7 moli) di 2-ammino-l-terz.butil-4-cianopirrolo (V), come solido marrone. Resa complessiva calcolata sul succinonitrile di partenza 72%.
Un campione cristallizzato da etere isopropilico fonde a 112-113°C. [TLC(CHCl3/MeOH/cicloesano/NH4OH 60/14/24/2) Rf=0,35 ].
Esempio 3
1-terz .Butil-3-ciano-7-azaindolo (IV)
Ad una soluzione di 30g (0,184 moli) di 2-ammino-l-terz. butil-4-cianopirrolo (V) in 300ml di toluene vengono aggiunti 33ml (0,2 moli) di 1,1,3,3-tetrametossipropano e quindi 3,5g (0,0184moli) di acido p-toluensolfonico monoidrato. La miscela viene riscaldata alla temperatura di riflusso, quindi si distilla l'azeotropo fra il metanolo, che si libera durante la reazione, ed il toluene. Dopo 2 ore circa, si raffredda a temperatura ambiente la miscela di reazione che viene filtrata dal corpo di fondo che si è separato. Le masse solide sono riprese con 100ml di cicloesano bollente e quindi eliminate. Le fasi organiche, riunite, vengono evaporate a pressione ridotta e forniscono complessivamente 29,3g (0,15 moli) di 1-terz.butil-3-ciano-7-azaindolo (IV). Resa 80 %.
Un campione ricristallizzato da cicloesano fonde a 91-92°C . [TLC (Si02/etere isopropilico) Rf=0, 8] .
Esempio 4
3-Ciano-7-azaindolo (II)
Grammi 24 (0,12 moli) di 1-terz .butil-3-ciano-7-azaindolo sono disciolti in 240ml di toluene ed alla soluzione vengono aggiunti 48g (0,36 moli) di tricloruro di alluminio anidro. Si scalda la miscela di reazione a riflusso ottenendo una soluzione omogenea e si mantiene alla temperatura di riflusso per 16 ore. Si raffredda quindi a temperatura ambiente, e mantenendo la temperatura inalterata, si gocciolano in 15 minuti 40ml di metanolo e si mantiene sotto agitazione per un'ora fino a totale dissoluzione dei materiali solidi eventualmente formatisi e separatisi durante la reazione. Nella soluzione di reazione vengono aggiunti a gocce, sotto vigorosa agitazione ed a temperatura ambiente, 600ml di acido cloridrico 2N e si separano le fasi: la fase organica viene scartata e la fase acquosa, separata per filtrazione dai residui insolubili, è trattata con NaOH al 32% sino ad ottenimento di pH 2,2 e fornisce un precipitato cristallino costituito da 15,35g di 3-ciano-7-azaindolo. Resa 89%.
Un campione cristallizzato da isopropanolo fonde a 259-260°C. [TLC unitario (CHCl3/MeOH/cicloesano/NH4OH 60/14/24/2) Rf=0,65].
Esempio 5
Acido 7-azaindolil—3-carbossilico (I)
Una sospensione di 15g di 3-ciano-7-azaindolo in 150ml di acido cloridrico al 32% e 150ml di acqua viene riscaldata a 70°c per ottenere una soluzione omogenea e viene mantenuta a questa temperatura per 20 ore. La soluzione viene decolorata a 70°C, per circa 2 ore con 0,4g di carbone vegetale quindi si filtra a caldo su pannello di celite.
Il filtrato viene raffreddato a 8-10°C circa per dare inizio alla precipitazione dell'acido 7-azaindolil-3-carbossilico che diviene completa dopo aggiunta di circa 120ml di NaOH al 32%, quantità sufficiente per mantenere il pH della miscela intorno a 2,5. Si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per due ore, si filtra il precipitato che viene lavato con acqua fino alla scomparsa della presenza di ioni cloruro nel filtrato. Dopo essiccamento del precipitato, si ottengono 15,45g di acido 7-azaindolil-3-carbossilico come solido bianco. Un campione, cristallizzato da EtOH/HCl 2N 4:1, fonde a 246°C. Resa 91%. [TLC unitario(CHCl3/MeOH 8:2) Rf=0.6]. Esempio 6
7-Azaindolo (IX)
Una soluzione di 5,lg (0,026 moli) di l-terz.butil-3-ciano-7-azaindolo (IV) in 50ml di acido cloridrico al 37% viene riscaldata a riflusso per 24 ore. Dopo raffreddamento della soluzione a 70°C si aggiungono altri 50ml di acido cloridrico al 37% e si prosegue il riflusso per ulteriori 24 ore. Si raffredda la miscela a temperatura ambiente e si diluisce con 100ml di acqua. Si decolora la soluzione per aggiunta di 0,lg di carbone vegetale e si filtra l'insolubile su pannello di celite. Il filtrato viene portato a pH 2 con una soluzione di idrossido di sodio al 32%, quindi viene trasferito in imbuto separatore e lavato con 50ml di cloruro di metilene. La fase acquosa, contenente il 7-azaindolo, viene portata a pH 7,5 con una soluzione di idrossido di sodio al 32% ed estratta 2 volte con 50ml di cloruro di metilene ciascuna. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio, evaporate sotto vuoto e forniscono 2,35g di 7-azaindolo come solido bianco che fonde a 105-106°C. Resa 75%.
[TLC (CHCl3/MeOH/cicloesano/NH4OH 60/14/24/2) Rf=0,55] Esempio 7
7-Azaindolo (IX)
Una soluzione di lg (0,07 moli) di 3-ciano-7-azaindolo (II) in 10ml di acido cloridrico al 37% viene riscaldata a riflusso per 24 ore. Dopo raffreddamento della soluzione a 70°C si aggiungono altri 10ml di acido cloridrico al 37% e si mantiene a riflusso per ulteriori 24 ore. Si raffredda la soluzione a temperatura ambiente e, dopo aggiunta di 20ml di acqua, si porta la soluzione a pH 2,5 con una soluzione di idrossido di sodio al 32%. Si aggiungono 0,05g di carbone vegetale e si filtra l'insolubile su pannello di celite. Il filtrato viene portato a pH 12 con una soluzione di idrossido di sodio al 32%, quindi viene trasferito in imbuto separatore ed estratto 2 volte con 25ml di cloruro di metilene ciascuna. Si anidrificano le fasi organiche riunite su solfato di sodio, si evapora il solvente sotto vuoto e si ottenengono 0,6g di 7-azaindolo come solido bianco, che fonde a 105-106°C. Resa 73%.
[TLC (CHCl3/MeOH/cicloesano/NH4OH 60/14/24/2) Rf=0,55]
Claims (8)
- Rivendicazioni 1. Procedimento per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico in cui il nitrile dell'acido succinico (VIII) viene condensato con formiato etilico in presenza di una base ed il sale del 2-idrossimetilenbutirronitrile (VII) formatosi viene fatto direttamente reagire nella miscela di reazione con terz .butilammina in eccesso, caratterizzato dal fatto che N-terz.butilamminometilensuccinonitrile (VI) così ottenuto viene trattato a caldo in presenza di una base e fornisce 1-terz.butil-2-ammino-4-cianopirrolo (V) che viene fatto reagire con un acetale della malondialdeide in presenza di un adatto catalizzatore e dà 1-terz .butil-3-ciano-7-azaindolo (IV) che sciolto in un adatto solvente organico viene scaldato a riflusso con con almeno tre equivalenti molari di un acido di Lewis scelto nel gruppo costituito da tricloruro alluminio, di tricloruro boro e di tribromuro boro, che il corrispondente dicloroderivato formatosi (III) viene protonato direttamente nella miscela di reazione con un alcool alifatico e fornisce 3-ciano-7-azaindolo (II) che viene idrolizzato con una soluzione acquosa di un acido minerale alla temperatura di 70°C a pH 2,5 e fornisce il desiderato acido 7-azaindolil-3-carbossilico (I).
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'acido di Lewis è tricloruro di alluminio.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che il solvente organico altobollente è un idrocarburo aromatico, ecologicamente compatibile scelto nel gruppo costituito da toluene e xileni .
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'alcool donatore di protoni è un alcool alifatico contenente 1-4 atomi di carbonio scelto nel gruppo formato da metanolo, etanolo, isopropanolo e terz.butanolo.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'acetale della malonaldeide viene fatta reagire con 1-terz .butil-2-ammino-4-cianopirrolo (V) in presenza di acido ptoluensolfonico quale catalizzatore.
- 6. 2~Ammino-l-terz.butil-4-cianopirrolo .
- 7. 1-terz'.Butil-3-ciano-7-azaindoìo.
- 8. Procedimento per la preparazione di 7-azaindolo (IX) in cui il nitrile dell'acido succinico (VIII) viene condensato con formiato etilico in presenza di una base ed il sale del 2-idrossimetilenbutirronitrile (VII) formatosi viene fatto direttamente reagire nella miscela di reazione con terz.butilammina in eccesso, caratterizzato dal fatto che N-terz.butilamminometilensuccinonitrile (VI) così ottenuto viene trattato a caldo in presenza di una base e fornisce 1-terz.butil-2-ammino-4-cianopirrolo (V) che viene fatto reagire con un acetale della malondialdeide in presenza di un adatto catalizzatore e dà 1-terz.butil-3-ciano-7-azaindolo (IV) che sciolto in un adatto solvente organico viene scaldato a riflusso con almeno tre equivalenti molari di un acido di Lewis in ambiente acquoso per fornire 7-azaindolo (IX).
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