SU1301311A3 - Способ получени производных гексагидроазепина или пиперидина, или пирролидина (его варианты) - Google Patents

Способ получени производных гексагидроазепина или пиперидина, или пирролидина (его варианты) Download PDF

Info

Publication number
SU1301311A3
SU1301311A3 SU782699100A SU2699100A SU1301311A3 SU 1301311 A3 SU1301311 A3 SU 1301311A3 SU 782699100 A SU782699100 A SU 782699100A SU 2699100 A SU2699100 A SU 2699100A SU 1301311 A3 SU1301311 A3 SU 1301311A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
general formula
lower alkyl
compound
Prior art date
Application number
SU782699100A
Other languages
English (en)
Inventor
Фредерик Кавалла Джон
Чапмэн Вайт Алан
Джеральд Шеферд Робин
Original Assignee
Джон Вайс Энд Бразер Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джон Вайс Энд Бразер Лимитед (Фирма) filed Critical Джон Вайс Энд Бразер Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1301311A3 publication Critical patent/SU1301311A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности . -ч. азотсодержащих общей формулы I C(OR,) СН - СН СН, способом с использованием других исходных веществ и соответственно других операций перевода в целевые продукты. Получение I ведут следующим образом: а) ароматизаци  соединени  общей формулы II i СП СН - С(0) - CHj- CHi, (CH)n-N(Rg)-C(0)-C(R - -6 СН -C(Rg) СН - СН СН, где R низ.алкил, восстанавливают перенос щим водород соединением с получением целевого продукта 1. При необходимости, когда н 1 R низ. алкил, провод т обычное расщепление простого эфира гидролизом с получением R Н. Когда в 1 Rf Н, то провод т N-алкилирование в присутствии гидрида натри  в среде толуола с получением R низ.алкил, арил - низ.алкил, низ.алкенил, низ.алкинил. Вариантом данного способа  вл етс  со о со СН

Description

проведение стадий а,
б,
т.е. без операции С-алкилировани . Целесообра но а проводить в присутствии CuBr и LiBr в среде ацетонит- рила с последующим его удалением в вакууме и суспендированием осадка в щелочи. После отделени  осадка подкисл ют ЧС1 фильтрат и отдел ют осадок ароматизированного соединени ;
б проводить в среде раствора NaOH с помощью диметилсульфата; в проводить с помощью амида натри  в среде толуола при кипении; г проводить в среде эфира литийалюминийгидридом при кипении. Выход 1 увеличен до 38- 40% против 23% и сокращено количество стадий до 4 - 5 против 7 в известном . 2 с.п.ф-лы.
1
Изобретение относитс  к усовершенствованному способу получени  гексагидроазепиновых, или пипериди- новых, или пирролидиновых производных общей формулы:
(СШп
где п 2,3 или 4;
R, - водород, низший алкил, арил (низший) алкил, низший ал- кенил или низший алкинил; R,- низший алкил; RJ- водород или низший алкил, обладающих анальгетическим действием
Цель изобретен и  - упрощение процесса и повьтение выхода целевых продуктов .
П р и м ер I. Гексагидро-1-метил- 3-(3-оксоциклогексен-1-ил)2Н-азопин- 2-он.
12,14 г (17,0 мл) диизопропилами- на в 20 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ), по капл м добавили в перемешиваемый охлажденный (-10 С) раствор бутиллити  (86 мл 1,4 М раствора в гексане) в токе азота. По истечении 10 мин испытание по Гильману дало отрицательный результат. Также при температуре -10°С добавили 14,19 г 1-метилкапролактама в 20 мл ТГФ. Реакционную массу перемешивали в течение 10 мин, при О С и добавили в нее 12,6 г (0,1 мол) 3-метокси- 2-циклогексанона в 20 мл ТГФ. Затем смеси дали нагретьс  до комнатной
. температуры в течение 1,5 ч, .после
Q
чего охладили до -10 С и провели операцию разложени  добавлением 125 мл 2 н. сол ной кислоты, которую ввог дили быстро, но одновременно не позвол   температуре превьш1ать О С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Водный слой отделили и проэкстрагировали
O дихлорметаном. Объединенные органи- . ческие экстракты высушили над безводным сульфатом магни  и выпарили до. образовани  масла, которое кристаллизовали из смеси толуола с петролейным
5 эфиром (с т.кип. бО-ЗО С, в результате чего получили 18,99 г указанного н назначении примера соединени  с т.пл.109-ПО°С.
Найдено,%: С 70,65; Н 8,6, N 6,1.
0 С„Н„1Ю2
Вычислено,%: С 70,6; Н 8,65, N 6,3.
Приме р 2. Гексагидро-3-(35 оксифенил)- -метил-2Н-азепин-2-он.
11,1 г гексагидро-}-метш1-3(-ОК- социклогексен-1-ил)-2Н-азепин-2-она в 250 мл ацетонитрила перемешивали в течение ночи в сочетании со смесью
0 22,3 г бромида меди (II) и 4,3 г
бромида лити . Затем ацетонитрил удалили при пониженном давлении, а полученный осадок темной окраски суспендировали в 200 мл 2н. раствора гидраг та окиси натри . Раствор профильтровали , осадок промыли водой и фильтрат подкислили концентрированной сол ной кислотой. Вьтавший в осадок указанный в названии примера фенол
0 отфильтровали и промыли водой с получением 8,62 г не совсем белого порошка с т .пл, 1 85-1 . Вторую порцию продукта в количестве 900 мг с т.пл. 188-191°С получили экстракционной обработкой маточных растворов хлороформом . Полученный продукт очищали перекристаллизацией из этилацетата или смеси этилацетата с метанолом, в результате чего получили чистое вещество с т.пл. 192-193 С.
Найдено,%: С 71,0; Н 3,0; N 6,4.
C,,H,,NO,.
Вычислено,%: С 71,2; Н 7,8; N 6,4
П р и м е р 3. Гексагидро-3-(3- метоксифенил)- -метил-2Н-азепин-2-он
21,9 г гексагидро-З-(З-оксифенил)- 1-метил-2Н-азепин-2-она растворили в 100 мл 2М раствора гидрата окиси натри  и добавили в этот раствор 18-, 3 г (14,5 мл) диметилсульфата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем внесли в нее затравку . Продукт после выдержки смеси при 0°С в течение 3 ч в спокойном состо нии выпал в осадок в виде кристаллов.
Затем кристаллы отфильтровали промыли водой и высушили с получением 16,99 г указанного соединени  в виде не совсем белого порошка с т.пл. 83-84°С.
В дальнейшем 1,69 г требуемого продукта получили обработкой водных растворов 50 мл 2М раствора гидрата окиси натри  и 7,25 мл диметилсульфата .
П р и м е р 4. 3-этилгексагидро- 3-(3-метоксифенил) -1 -метил-2Н-азе- ПИН-2-ОН.
4,66 г гексагйдро-3-(3-метоксифе- нил)-1-метил-2Н-азепин-2-она в 25 мл сухого толуола по капл м добавили в перемешиваемую суспензию 1,0 г амида натри  в 50 мл сухого толуола. Затем эту реакционную смесь нагрели до температуры кипени  с обратным холодильником, улетучили аммиак и реакционна  смесь приобрела красную окраску. После кип чени  с обратным холодильником в течение 2 ч доба- вили 20 мл тетрагидрофурана, смесь охладили и добавили в нее 3,7 г йодитого этила. Образовалс  белый осадок а красна  окраска быстро исчезла. Реакционную смесь кип тили с обрат- ным холодильником в течение 2 ч, охладили и подвергли разложению добавлением воды. Водную фазу отделили, а органический слой промыли насы
5 0
5
0
5
Q Q . 5
щенным раствором хлористого натри , высушили над безводньм сульфатом магни  и выпарили с получением масло- подобного продукта, который кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в названии примера соединени  (3,29 г) с т.пл.62- 64°С.
Найдено,%: С 73,5; Н 9,0; N 5,15.
С еН„ГЮ,.
Вь числено,%: С 73,5; Н 8, 9; N 5,4.
П р и м е р 5. 3-этилгексагидро- 3-(3-метоксифенил)-1-метил-1Н-азе- пин.
5,52 г 3-этилгексагидро-3-(3-ме- токсифенил)-1-метил-2Н-азепин-2-она в 100 мл безводного диэтилового эфира по капл м добавили в перемешиваемую суспензию 1,5 г алюминийлитий- гидрица в 50 мл безводного диэтилового эфира. Реакционную смесь выдерживали при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 3 ч.
Затем добавили дополнительную порцию (1,0 г) литийалюминий гидрида и нагревание продолжали в течение 2 ч. После охлаждени  реакционную смесь подвергли разложению после довательным добавлением в нее 3 мл воды, 3 мл 15%-ного раствора гидрата окиси натри  и 6 мл воды. Гранулированный осадок отфильтровали и промыли диэтиловым эфиром. Объединенные фильтрат и эфирные экстракты подвергли экстракционной обработке 3 порци ми по 25 мл 2М раствора сол ной кислоты. Объединенные промывные порции кислоты подщелачивали добавлением 15М водного раствора гидрата окиси аммони  и подвергли экстракционной обработке диэтиловым эфиром . После сушки над безводным сульфатом магни  удалили растворитель, в результате чего осталось 3,98 занного в названии примера соединени  в виде бесцветного маслоподобно- го продукта 98%-ной степени-чистоты, предварительно очищенного газожидкостной хроматографической обработкой, идентичного продукту, полученному по обычному способу. Продукт превращают в 3-этш1гекса-гидро-3-(3-окси- фенил)-1-метил-1Н-азепин обработкой бромистоводородной кислотой в соответствии со способом, описанным в патенте Великобритании № 1285025.
51
П p и м e p 6. 3-этилгексагидро- 3-(3-оксифенил)-i-метил-2Н-аэепин-2- 2-он.
77 МП 1,4 М раствора бутиллити  в гексане добавили в раствор 1А,8 мл диизопропиламина в 20 мл сухого тет- рагидрофурана при -10 С в токе азота Эту смесь перемешивали при -10 С в течение 10 мин и добавили в нее I г тонкодисперсного порошка гексагидро- 3-(3-оксифенил)-1-метил-2Н-азепин-2- она. Затем в смесь добавили 500 мл тетрагидрофурана и всю массу подвергли кип чению с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждени  добавили 8,2 г йодистого этила и всю смесь вновь прокип тили с обратным холодильником в течение 3ч. В охлажденный раствор осторожно прилили 20 мл воды и смесь выпарили до образовани  коричневого остатка. После растворени  в воде смесь проэкст- рагировали в свою очередь 2М раствором гидрата окиси натри . Промыв- ные воду и раствор гидрата окиси натри  объединили и подкислили концентрированной сол ной кислотой. Сухой остаток профильтровали, промыли водой, высумили и перекристаллизовали из этилацетата с получением 8,72 указанного в названии примера соединени  в виде белых кристаллов с т.пл. 178-180°С.
Найдено,%: С 72,55; Н 8,6; N 5,3.
C,5H2,N02.
Вычислено,%: С 72,8; Н 8,6; N5,7
П р и м е р 7. 3-этилгексагидро- 3-(3-оксифенил)-1-метил-2Н-азепин.
Раствор 1,5 г 3-этилгексагидро-З- (3-оксйфенил)-1-метил-2Н-азепин-2- она в сухом тетрагнцрофуране добавили Н перемешиваемую суспензию литий- алюминийгидрида (0,48 г) и прокип тили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охладили и подвергли разложению добав- лением 1од ы, а осадок отфильтровали. Затем этот осадок промыли тетрагид- рофураном, фильтрат объединили с промьтной жидкостью и вьтарили до сухого остатка. Сухой остаток растворили в воде и добавили хлорид аммони . Вьшавший в осадок маслопо-: добный продукт проэкс грагировали дихлорметаном, высушили над безводны сульфатом магни  и выпарили с получением твердого продукта, который перекристаллизовали из ацетонитрила
5
0
5
3
0
5
0
5
0
5
И6
с получением 0,91 г указанного в названии примера соединени  с т.пл. 127,5-133°С, идентичного продукту, полученному другим путем, как это описано в патенте Великобритании № 1285025.
П р и м е р 8. 120 мЛ (1,4 моль) н-бутиллити  обработали при 20°С в токе сух:ого азота 27 мл (19,2 г) диизопропиламина в среде 25 мл сухого диэтилового эфира. Смесь перемешивали в течение 10 мин при 20°С после завершени  операции добавлени , а затем в течение 10 мин по капл м добавили 20 г 1-метил-2-тпиперидона в 25 мл диэтилового эфира. Эту смесь перемешали в течение дополнительных 10 мин, а затем в нее по капл м добавили в течение 10 мин 19,4 г 3-изо- пропокси-2-циклогексенона в 25 мл диэтилового эфира. Эту смесь перемешали в течение дополнительных 2ч,- при 20 С,.а затем гидролизовали добавлением (в начале по капл м) смесь 50 мл концентрированной сол ной кислоты с 50 мл воды. Эту смесь в процессе подкислени  охлаждали в водной бане с целью свести скорость реак-т ции к умеренной. Далее смесь охладили до комнатной температуры (от 35 С) и органическую фазу отделили, а затем высуиили над сульфатом магни . В результате удалени  растворител  получили подвижное желтое масло в количестве 0,63 г. Водную фазу про- экстрагировали исчерпьшающим образом с использованием 10 порций хлороформа по 40 мл кажда , объединенные экстракты промыли ЮО мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натри  и высушили над сульфатом магни . В результате выпаривани  получили 25,79 г бледно-зеленого масла. Две фракции объединили и подвергли перегонке с получением двух фракций: А - температура кипени  ниже 120°С при остаточном давлении 1 мм рт.ст. (4,6 г), бесцветна  . подвижна  жидкость; В - температура кипени  от 150 до 164 С при остаточном давлении 0,07 мм рт.ст. (14,46 г), желтое масло, затвердевающее с образованием светло-желтой массы с температурой плавлени  41 - 62 С. Фракцию А путем ИК-спектрометрического анализа вдентифицирова- ли как несколько нечистый 1-метил-2- пиперидон (23%-на  рекупераци ),
7
тогда как фракцию В идентифицировал ИК-спектрометрическим и 5ГМР-спектро метрическим анализами как указанное в названии примера соединение.
П р и м е р 9, З-(З-оксифенил)- 1-метил-2-пиперидон.
3,5 г 1-мeтил-3-(3-oкcoциклoгeк- caн-l-шт)-2-пипepидoнa прокип тили с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила в присутствии 1,4 г литийбромида и 7,6 г бромида меди (II) в течение 0,5 ч. Ацетонитрил выпарили с получением смолы, в которую добавили 100 мл 2н. раствора гидрата окиси натри , раствор профильтровали , добавили в фильтрат 30 мл сол ной кислоты, воду экстрагировали хлороформом, высушили оста
12,3 г 2-бромпропана добавили в суспензию 2,43 г магни  в 50 мл ди
ток над сульфатом магни  и выпарили
органическую фазу с получением масла, 20 этилового эфира с такой скоростью.
котора  позвол ла поддерживать ост рожное кипение массы с применением обратного холодильника, и смесь п ремешали в течение 30 мин после за
которое при сто нии в течение ночи при О С в гексане дало жеЛтое твердое вещество. Это последнее собрали, промыли диэтиловым эфиром, а затем ацетоном с получением указанного в названии примера соединени  в виде четверти его гидрата, представл ю-- щего собой бесцветньй твердый продукт (о,50 г) с т. пл.1П-114°С.
Найдено.%: С 69,1, Н 7.,27;N 7,11.
C,,H,5NO.
Вычислено,%: С 68,7; Н 7,45; N 6,68.
котора  позвол ла поддерживать осторожное кипение массы с применением обратного холодильника, и смесь перемешали в течение 30 мин после заве
25 шени  этой операции добавлени . Далее по капл м добавили 14 мл диизо- пропиламина и смесь перемешивали до получени  отрицательного результа та при испытании по Гильману (приб30 лизительно в течение 1 ч. Затем по капл м (экзотермическа  реакци ), добавили 12,7 г N-метилкапролактама. После завершени  операции добавлени  N-метилкапролактама перемешива- ПримерЮ. 3 -этклгексагидро- 35 стало затрудненным вследствие
1-метил-З-(З-оксоциклогексан-1-ил)- 2Н-азепин-2-он.
2 М раствор изопропилмагнийбро- мида в диэтиловом эфире (70 мл) обработали 21,7 г З-зтилгексагидро-1- метил-2Н-азепин-2-она в 20 мл ТГФ и эту смесь обработали добавлением по капл м 19,6 мл диизопропиламина (экзотермическа  реакци ). Реакционную смесь перемешали в течение 2 ч, а затем обработали добавлением по капл м 12,6 г З-метокси-2-циклогек- сенона в 20 мл ТГФ. После перемешивани  в течение 2 ч реакционную смесь вылили в 250 мл холодной 2 н. ной кислоты. По истечении 10 мин смесь проэкстрагировали 2 порци ми по 300 мл дихлорметана, объединенные органические фазы промыли насьнденным водным раствором бикарбоната натри  и высушили над сульфатом магни . В результате удалени  растворителей I при пониженном давлении с последующей дистилл цией получили указанное
вьщелени  клейкого твердого вещества , которое однако вновь растворилось при добавлении 50 мл ТГФ. После завершени  этой операции добавлени 
40 всю реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем обработали добавлением по капл м 16,4 г 3-изо- пропокси-2-циклогексенона (экзотермическа  реакци  и вновь перемешива
45 ли в течение ночи. Реакционную смесь вылили в 250 мл 2н.сол ной кислоты и перемешали в течение 30 мин. Добавили 300 мл дихлорметана и раздели - ли слои. Водный слой подвергли экст50 ракционной обработке 2 порци ми дихлорметана по 300 мл и объединенные органические фазы высушили над сульфатом магни . Удаление растворителей при пониженном давлении с последую55 ЩЕЙ перекристаллизацией остатка из этилацетата позволило получить 13,2 г указанного в названии примера соединени , идентичного продукту примера 1.
в названии примера соединение в виде в зкого масла (при остаточном давлении 0,1 мм рт.ст. с т.кип. 155- 160 С) (13 г). В результате повтор- ной перегонки (температура 154-158 С при остаточном давлении 0,07 мм рт.ст.)- Получили аналитический чистый продукт .
10
Найдено,%: С 72,4; Н 9,6; N 5,4.
А5 23 ZВычислено ,%: С 72,25; Н 9,3; N 5,6.
Пример 11. Гексагидро-1-ме- 15 тил-3-/3-оксоциклогексен-1-ил/-2Н- ,азопин-2-он.
12,3 г 2-бромпропана добавили в суспензию 2,43 г магни  в 50 мл ди20 этилового эфира с такой скоростью.
котора  позвол ла поддерживать осторожное кипение массы с применением обратного холодильника, и смесь перемешали в течение 30 мин после завер25 шени  этой операции добавлени . Далее по капл м добавили 14 мл диизо- пропиламина и смесь перемешивали до получени  отрицательного результата при испытании по Гильману (приб30 лизительно в течение 1 ч. Затем по капл м (экзотермическа  реакци ), добавили 12,7 г N-метилкапролактама. После завершени  операции добавлевьщелени  клейкого твердого вещества , которое однако вновь растворилось при добавлении 50 мл ТГФ. После завершени  этой операции добавлени 
40 всю реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем обработали добавлением по капл м 16,4 г 3-изо- пропокси-2-циклогексенона (экзотермическа  реакци  и вновь перемешива45 ли в течение ночи. Реакционную смесь вылили в 250 мл 2н.сол ной кислоты и перемешали в течение 30 мин. Добавили 300 мл дихлорметана и раздели - ли слои. Водный слой подвергли экст50 ракционной обработке 2 порци ми дихлорметана по 300 мл и объединенные органические фазы высушили над сульфатом магни . Удаление растворителей при пониженном давлении с последую55 ЩЕЙ перекристаллизацией остатка из этилацетата позволило получить 13,2 г указанного в названии примера соединени , идентичного продукту примера 1.
91
Пример 12. 1-метил-3-{3-оксоциклогексан-1-ил )-2пиррол1адон. I
190 мл 1,4 М раствора н-бутилли- ти  в гексане в токе сухого азота обработали добавлением в течение 10 мин по капл м 30,3 г диизопропил- амина в 50 мл сухого диэтилового эфира с внешним вод ным охлаждением дл  поддержани  реакционной темпе- ратуры на уровне ниже 25 С. По истечении дальнейших 10 мин по капл м в реакционную смесь добавили 27,72 г свежеперегнанного I-метил-2-пирро- лидона в 25 мл сухого диэтилового эфира в течение 15 мин, а затем суспензию перемешивали в течение дальнейших 20 мин при 20°С. В реакционную смесь далее в течение 15 мин добавили 31 г З-изопропокси-2-циклогек санона в 25 мл диэтилового эфира, раствор   суспендированный твердый материал в ходе проведени  этой операции добавлени . Эту смесь перемешивали в течение дополнительных 2ч при 20 С, а затем охлаждали во льду и обрабатывали добавлением (вначале по капл м смеси 100 мл концентрированной сол ной кислоты со 100 мл воды. По истечении даль ейших 10 мин фазы разделили и отбросили органическую фазу. Водную же фазу подвергли экстракционной обработке 10 порци ми по 50 мл хлороформа, а затем объединенные экстракты промыли 100 мл воды и 00 мл насьаценного водного раствора хлорида натри  и высушили над сульфатом магни . Выпаривание растворител  дало вначале бесцветное масло, которое потемнело на воздухе до светло-красной окраски (37,82 г). Перегонка масла позволила получить указанное в названии примера соединение в виде бледно-желтой жидкости, котора  затвердевала после внесени  затравки с образованием желтой массы (32,75 г) с,т.кип. при остаточном давлении 0,035 мм и 165 С при остаточном давлении 0,07 мм и т.пл. 42-46°С.
П р и м е р 13. 3-(3-оксифенил)-1 метил-2-пирролидон.
9,24 г I-метил-З-О-оксоциклогек- )-2-пирролчцона, 21,39 г бромида меди (II) и 4,16 г бромида ли- ти  кип тили с обратным холодильником в 50 мл ацетонитрила в течение 1 ч. Образовавшийс  темный раствор выпарили до сухого состо ни , а ос
О
5 Q 0
5
таток обработали 100 мл 2 н.раствора гидрата окиси натри . Полученный оранжевый осадок удалили фильтрованием и промыли 10 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  и 25 мл воды. Щелочный фильтрат и промывные жидкости объединили и подвергли экстракционной обработке 3 порци ми по 50 мл дихлорметана дл  удалени  непрореагировавшего исходного материала. Затем водную фазу темной окраски подкислили добавлением 25 мл концентрированной сол ной кислоты и подвергали экстракционной обработке 4 порци ми хлороформа по 50 мл. Объединенные и высушенные над сульфатом магни  экстракты выпарили с получением темной смолы (8,85 г), которую кристаллизовали внесением затравочных кристаллов и разбдвлением небольшим количеством этилацетата с получением 7,8 г (86,1%) коричневой кристаллической массы с т.пл. 95-11 5 с. Этот материал кристаллизовали из смеси этилацетата с нефтепродуктом с т. кип.80-100 С, в результате чего-получили 5,12 г указанного соединени  в виде тусклых темно-желтых кристаллов с т.пл. 123-124 С (с раз ложе нием ) .
I
П р и м е р 14. 3-(3-оксифенш1)- I-метил-3/1-пропил/-2-пирролидон.
Диизопропиламид лити  получали в токе азота при комнатной температуре из 16 мл 1,4 М раствора н-бутиллити  в гексане и 2,8 мл (2,02 г) диизо- пропиламина, Затем добавили раствор 1,71 г З-(З-оксифенил)-1-метил-2- пирролидона в 50 мл ТГФ и конечную суспензию перемешивали в течение
1ч при комнатной температуре. Затем в виде одной порции добавили 0,95 мл (1,63 г) 1-иодпропана, в результате чего твердый материал немедленно растворилс . Эту смесь в течение
2ч нагрели до температуры кипени  с применением обратного холодильника и выдерживали при кип чении в течение 30 мин, охладили и обработали добавлением 20 мл воды. Органический слой удалили при пониженном давлении, а остаточную водную фазу разбавили добавлением 20 мл воды и экстрагировали 2 порци ми по 50 мл дихлорметана. Нижние эмульсионные фазы отделили, объединили и подвергли обратной экстракционной обработке
3порци ми воды по 10 мл. Дихлорме1113
тановуто фазу высушили над безводным сульфатом магни  и выпарили с получением нечистого указанного в названии примера соединени  в виде коричневой смолы, которую частично кристаллизо- вали (0,3 г). Водные фазы объединили с первоначальными водными фазами величина рН превьппала 12} и подкислили концентрированной сол ной кислотой до величины рН менее 1 . Вьтавшую в осадок желтую смолу экстрагировали 4 порци ми по 25 мл дихлорметана и объединенные экстракты высушили над безводным сульфатом магни  и выпарили с получением коричневой смолы, ко торую кристаллизовали при растирании с небольшим количеством этилаце- тата (2,04 г). Этот материал кристаллизовали после обработки зтилаце- татом и удалени  растворител  из смеси циклогексена с толуолом (в объемном соотношении приблизительно 1:1), в результате чего получили 0,91 г 3-(З-оксифенил)-1-метил-З- (1-пропил -2-пирролидона в виде бледных коричневато-желтых кристаллов с т.пл. 75,5-76,5 С.
Найдено,%: С 72,7; Н 8,4; N 6,2,
.
Вычислено,%: С 72,1; Н 8,2; N,6,0
Пример 15. Гексагидро-3-(3- оксоциклогексен-1-ил)-2Н-азепин- 2 -он.
Литийдиизопропиламид получали . обработкой 45,3 мл диизопропиламина 231 мл I,4 М раствора бутиллити  в гексане в токе азота, после чего продукт обрабатывали при температуре -60°С 63,7 г 1-триметилсилилгекса- гидро-2Н-азепина в 50 мл сухого ТГФ. По истечении 20 мин белую суспензию обработали раствором 40,8 г 3-меток- си-2-циклогексанона в 50 мл ТГФ. Образовавшемус  раствору дали возможность нагретьс  до температуры окружающей среды. По истечении 3 ч охлажденный раствор обработали . 120 мл концентрированной сол ной кис лоты и перемешали в течение 18 ч. Слой ТГФ объединили с несколькими хлороформовыми экстрактами из водного сло . Выпаривание растворител  дало желтый твердый продукт, кото- рый перекристаллизовали из этилаце- тата с получением гексагидро-3-(3- оксоциклогексен-1-ил)-2Н-азепин-2- она (45,5 г) в -виде не совсем бело112
го твердого вещества с т.пл.159165°С .
Найдено,%: С 68,9; Н 8,74; N 6,7
С ,2 Н , NOj .
Вычислено,%: С 69,54; Н 8,27; N 6,75.
Пример 16. 3-(З-оксифенил)- гексагидро-2Н-азепин-2-он.
Смесь 20,73 г гексагидро-3- (З- оксоциклогексан-1-ил)-2Н-азепин-2- она, 44,9 г бромида меди (II) и 8,8 г бромида лити  кип тили с обраным холодильником в 1000 мл ацето- нитрила в течение 1 ч. После вьтари вани  растворител  осталась черна  смола, которую растворили в избытке 2 к.раствора гидрата окиси натри . Образовавшуюс  оранжевую суспензию фильтровали через кизельгур и фильтрат подкисл ли (концентрированной сол ной кислотой). Белую суспензию несколько раз экстрагировали хлороформом , а остаток который получили после выпаривани  органических слоев , кристаллизовали из этилацетата с получением 11,18 г З-(З-оксифенил гексагидро-2Н-азепин-2-она с т.пл. 175-178 с.
Найдено,%: С 70,1; Н 7,6; N 6,6.
С,, , ,
Вычислено,%: С 70,22; Н 7,37; N 6,82.
П р и м е р 17. 3-(3-бензилокса- фенил)-гексагидро-2Н-азепин-2-он. : I
Раствор 2,05 г 3-(З-оксифенил)- гексагидро-2Н-азепин-2-она (2,05 г) в сухом ДМФ по капл м добавл ли в суспензию 0,3 гидрида натри . По истечении 30-минутной выдержки при комнатной температуре добавл ли 1,3 бензилхлорида. Эту смесь перемеши- в течение 2 ч, а затем охлаждали и обрабатывали водой. Образовашийс  раствор несколько раз подвергли экстракционной обработке толуолом , а объединенные толуольные слои тщательно промыли водой. Растворитель выпарили с получением.масла, которое кристаллизовали из этилацетата с получением 1,4 г указанного в названии примера .продукта в виде твердого вещества с т.пл.119-122 С.
Найдено,%: С 77,42, Н 7,37; N 4,64.
C,,H2,N02,
Вычислено,%: С 77,26; Н 7,17; N 4,74.
31
П р и м е р 18. 3-этилгексагидро- 3-(3-метоксифенил)-2Н-азепин-2-он.
Диизопропиламид лити , полученный добавлением 15,7 мл 15%-ного раствора бутиллити  в гексане в 3,15 мл диизопропиламина при -10 С в токе азота обработали раст вором гексагидро-3-(З-метоксифенил)-2Н- азепин-2-она в ТГФ. По истечении 30 мин добавили ,0 мл этилбромида. Этой смеси дали нагретьс  до комнатной температуры. По истечении 2 ч реакцию резко прекратили водой. Органический слой вьшарили с получением масла, которое при соскабливании кристаллизовалось. Твердое вещество перекристаллизовали из этилацетата с получением 1,68 г вышеуказанного в в названии примера соединени  с т.пл.85-87 с.
Найдено,%: С 72,88; Н 8,91; N 5,39.
C,5H,,NO,.
Вычислено,%: С 72,84; Н 8,56;
N 5,66.
I
И р и м е р 19. Гексагидро-3-(.3-оксифенил )- -фенилметил-2Н-азепин- 2-он,
Раствор 5,68 г гексагидро-1-фе- нилметил-2Н-азепин-2-она в ТГФ до бавили при температуре -10 С в 0,032 моль диизопропиламида лити , полученного из 4,4 мл диизопропиламина и 22,9 мл 1,4М раствора бутил лити  в гексане. Эту смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем обработали раствором 2,53 г 3-метокси-2-циклогексанона в ТГФ. По истечении 5-часовой вьщержки при комнат- ной температуре смесь вылили в 100 м охлажденной льдом концентрированной сол ной кислоты. После интенсивного перемешивани  в течение 12 ч раствор подвергли встр хиванию с несколькими последовательными порди ми хлороформа . Объединенные флороформовые слои выпарили с получением оранжевого масла. Это последнее прокип тили с 8,95 г бромида меди (II) и 1,74 г бромида лити  (0,02 моль) в ацетонит риле в течение 1 ч. После удалени  растворител  осталась черна  смола, которую растерли -с избытком 2 к.раствора гидрата окиси натри . После удалени  оранжевого осадка фильтрат проэкстрагировали метиленхлоридом. Органический слой подкислили концентрированной сол ной кислотой и образр
14
вавшуюс  белую суспензию подвергли встр хиванию с несколькими последовательными порци ми хлороформа, а затем выпарили с получением темно- красного масла (1,2 г), которое кристаллизовали из этилацетата с получением 0,35 г указанного в названии примера соединени  с т.пл.160-166 С.
Найдено,%: С 75,31; Н 7,48; N 4,36.
п Hj, ,
Вычислено,%: С 74,97; Н 7,28; N 4,6.
П р и м е р 20. Гексагидро-3-(3- оксифенил)-1-метил-2Н-азепин-2-он.
Раствор 150 г гексагидро-1-метил- 3-(3-оксоциклогексан-1-ил)-2Н-азепин- 2-oi;a в 750 мл дихлорметана нагрели до 25 С. В течение 40 мин добавили 97,5 г брома при 25-32 С (при периодическом охлаждении водой) и смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре приблизительно 25 с. Далее добавили 200 мл воды и дихлорметано- вый слой промыли 100 мл воды. Водные фазы собрали и проэкстрагировали 2 порци ми дихлорметана по 100 мл. Дихлорметановые экстракты объединили и растворитель отогнали и заменили этилацетатом с поддержанием температуры 72°С добавили 750 мл этил- ацетата; собрали 900 мл дистилл та). Эту смесь затем охладили до комнатной температуры и профильтровали. Полученньм продукт промыли 100 мл этилацетата и высушили с получением 134,3 г указанного в названии примера соединени  в виде кристаллического желтовато-коричневого порошка с т.пл. 184-189 С, идентичного продукту эксперимента примера 2.
Пример 21 . Гексагидро-3-(3- оксоциклогексан-1-ил)-2Н-азепин-2-он.
1
143 мл 1,4 М раствора бутиллити 
в гексане по капл м добавили в перемешиваемый раствор 11,3 г капролак- тама в сухом тетрагидрофуране в токе азота. После перемешивани  в течение 50 мин при 0°С добавили 12,6 г З-метокси-2-циклогексенона в тетрагидрофуране . По истечении последующих 30 мин реакционную массу вылили в 5М сол ную кислоту. Органический слой отделили, а водный слой проэкстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои высушили над сульфатом магни . После удалени  растворител  при пониженном давлении
151
осталось 15 г желтого твердого продукта . Этот продукт перекристаллизовали из этилацетата с получением 2,5 г указанного в названии примера соединени , идентичного описанному в примере 15.
Пример 22. Гексагидро-(3-ме- токсифенил)-2Н-азепин-2-он.
Суспензию 4,1 г гексагидро-3-(3- оксифенил)-2Н-азепин-2-она 5,6 г без водного карбоната кали  и 2,52 г ди- метилсульфата прокип тили с перемешиванием в 50 мл ацетона с обратным холодильником. После охлаждени  раствора его профильтровали и вьшарили досуха при пониженном давлении. Продукт перекристаллизовали из смеси диизопропилового эфира с этилацета- том, в результате чего получили указанное в названии примера соедине- ние.
П р и м а р 23. 3-Этилгексагидро- З-(З-метоксифенил)-2Н-азепин-2-он.
2,19 г гексагидро-3-(3-метоксифе- нил)-2Н-азепин-2-она в сухом тетра- гидрофуране добавили в перемешиваемый раствор диизопропиламида лити  (приготовленный из 15,7 мл 1,4 М раствора бутиллити  и 3,15 мл ди - нзопропиламина) и в токе азота при О С. Затем в виде одной порции добавили 1 мл этилбромида и реакционной смеси дали нагретьс  до комнатной температуры. По истечении 2 ч реакционную смесь вылили в 2М сол ную кислоту, отделили органический слой и водный слой проэкстрагировали хлороформом . Объединенные органические слои высушили над сульфатом магни , профильтровали и выпарили до обра- зовани  масла, которое кристаллизовали из этилацетата с получением 1,68 г указанного в названии примера соединени  с т.пл. 85-87 С.
Найдено,%: С 72,0; Н 8,9; N 5,4.
CijTU, N0
Вь1числено,%: С 72,8; Н 8,6; N 5,7.
П р и м е р 24. З-н-Бу илгексагид- ро-3-(3-оксифенил)-I-метил-2Н-азепин- 2-он.
1 г 3-(3-оксифенил)-1-метилгекса- гидро-2Н-азепин-2-она в виде тонкодисперсного порошкообразного твердого вещества по капл м добавили в раствор диизопропиламида лити  (приготовленный из 14,8 мл диизопропил- амина и 77 мл 1,4 М раствора бутил- лити ) в 500 мл сухого тетрагидрофу
5 0
О 5 О
5
п
,
116
рана в токе азота. Суспензию подвергли кип чению с обратньм холодильником в течение 3 ч и добавили ,- j 5,6 мл (7,14 г) н-бромбутана. Реакционную смесь далее вьщержали при температуре кипени  с обратным холодильником в течение дальнейших 6ч, охладили до О С и медленно, по капл м в нее добавили избыток 5М сол ной кислоты. Органический слой отделили и водный слой прозкстрагировали хлороформом. Объединенные органические зкстракты промыли насьпценным раствором хлорида натри , высушили над безводным сульфатом магни  и выпарили до образовани  масла. Это последнее кристаллизовали и пере- кристаллизовьшали из этилацетата с получением 9,5 г бесцветных кристал лов с т.пл.138-142°С.
Найдено,%: С 74,05; Н 9,52; N 4,58.
С„Н„Ш
Вычислено,%: С 74,1; Н 9,5; N 5,1 .
П р и м е р 25. 3-Этилгексагид- ро-3- 3-оксифенил) -1-метил-2Н-азе- ПИН-2-ОН.
Раствор 280,5 г сырого 3-этил- гексагидро-1-метил-3-(З-оксоцикло- гексен-1-ил)-2Н-азепин-2-она в 1,4 метиленхлорида перемешивали с одновременной обработкой 180 г брома в течение 1,5 ч при 20-25 С с периодическим вод ным охлаждением. Реакционную смесь далее перемешивали при комнатной температуре в течение
2ч,однако тонкослойный хроматографи- ческий анализ показал, что в продукте все еще присутствует некоторое количество исходного материала. В течение 10 мин добавили дополнительно 18 г брома и раствор подвергли перемешиванию в течение дополнительного 1 ч. При зтом тонкослойный хроматографический анализ уже не показьшал наличи  какого-либо количества исходного материала, в результате чего с охлаждением, добавили 500 мл воды и метиленхлоридиый слой промыли 500 мл: воды. Две промывные воднью жидкости объединили, подвергли обратной экстракционной обработке 200 мл метиленхлорида и экстракты промыли 100 мл воды. Метилен- хлоридные экстракты объединили, выпа рили досуха, а желтовато-коричневый твердый продукт растерли с 250 мл
17
этилацетата, профильтровали, промыли 50 мл этилацетата и высушили в суг шилке при 60°С с получением 244 г указанного в названии примера соединени  с т.пл.172-175°С.5
П р и м е р 26. .(а) 3-(3-0ксо- - циклогексен- -ил)-1-пропил-2-пир- ролидинон.
I-Пропш1-2-пирролидинон (25,4 г; )о 0,2 моль) в безводном тетрагидрофура- не (100 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору диизопро- пиламида лити  (0,24 моль) в смеси гексан/тетрагидрофуран в атмосфере )5 азота. После перемешивани  в течение 10 мин добавл ют З-метокси-2- циклогексенон (26,1 г; 0,21 моль) в тетрагидрофуране, поддержива  температуру .10 С при помощи охлаждени  20 льдом. После перемешивани  при комнатной температуре в течение 4 ч раствор охлаждают и подкисл ют 5М раствором сол ной кислоты. Органический слой отдел ют, а водный слой 25 экстрагируют несколько раз хлороформом . После промывани  сол ным раствором органические экстракты высуши- фают над сульфатом магни  и вьтари- вают; остаетс  масло, ко торое диет ил-30 лируют и получают 29,65 г указанного в заглавии соединени  в виде масла с т.кип.175-180 С при давлении 1 мБар.
(в) 3-(3-Оксифенш1)-1-пропил-2- пирролидон.
Бром (6,2 г) в дихлорметане (40 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору 3-(3-оксо-1- AQ циклогексен-1-ил)-1-пропил-2-пирро- лидинона (8,8 г) в дихлорметане (100 мл), охлаждаемому до 3 С в атмосфере азотаi По окончании добав - лени  брома реакционную смесь пере- г мешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удал ют при пониженном давлении, остаток раствор ют в 2м растворе гидроксида натри  и экстрагируют дихлорметаном. гл Органические экстракты отбрасьшают, . водные экстракты охлаждают и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой . Осажденное масло экстрагируют дихлорметаном, высушивают над сульфа- 55 том магни  и вьтаривают; остаетс  масло, образующее бесцветные кристаллы , 3,09 г, т.пл.94-96°С из этилацетата .
30131118
Примеры 27-31. По методике описанной в примере 7, с применением соответствующих исходных веществ получены следующие соединени : пример 27 - 3-(м-оксифенил)-1,3-диме- тилгексагидро-1Н-азепин, гидробромид плавитс  при 174-175 С; пример 28 - 3-(м-оксифенил)-3-пропилгексагидро- 1Н-азепин, гидробромид плавитс  при 74-78 С; пример 29 - 1,3-диэтил-3- (м-oкcифeнил)гeкcaгидpo-l Н-азепин, гидробромид плавитс  при 205-207 С (разл.) ; пример 30 - З-этил-1-про- пил-3- (м-оксифенил) гекс.агидро-1Н- азепин; т.кип.200-240 С/0,1 мм рт.ст., пример 31 - З-этил-1-(про-2-ин)-3- (м-оксифенол)гексагидроазепин, т.кип.240-260 с/0,01 мм рт.ст.
П р и м е р 32. (а) 3-Этил-З- (м-оксифенил)гексагидро-1Н-азепин.
3-Этил-3-(м-метоксиЛенил)гекса- гидро-1Н-азепин (2,2 г) нагревают при рефлюксе с 50%-ной бромистоводо- родной кислотой в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха и повторно выпаривают с трем  част ми пропан-2-ола. Полученное масло раствор ют в пропан-2-оле и разбавл ют эфиром. Получают указанное в заглавии соединение (2,5 г) в виде гидробромида , т.пл.183-185 С. I
Найдено,%: С 55,9; Н 7,43; N 4,35.
С,Н, NQ.HBr
Вычислено,%: С 56,0; Н 7,4; N 4,7.
(в) -Аллил-3-этил-3-(м-оксифенил )гексагидро-Ш-азепин.
Смесь гидробромида 3-зтил-3-(м- оксифенил)гексагидро-1Н-азепина (3,0 г), аллилбромида (1,2 г) и карбоната кали  (3,0 г) в ацетоне (40 мл) нагревают с рефлюксом в течение 16 ч. Избыток ацетона отгон ют при пониженном давлении, -добавл ют уксусный ангидрид (1 мл), нагревают в течение I ч при 100 С и затем подщелачивают раствором карбоната натри . Осажденное масло экстрагируют разбавленной сол ной кислотой. Кислый экстракт затем подщелачивают и снова экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают над сульфатом магни  и вьтаривают в вакууме, получают 2,6 г неочищенного аллило- вого производного.
Остаток раствор ют в минимальном количестве изопропанола и затем добавл ют 50%-ную бромистоводородную кислоту до слабо кислой реакции.
1913
Осажденное коричневое масло кристаллизуют из смеси этанола и эфира, получают указ.1нное в заглавии соединение (1,55 г в Btffle гидробромида, т.пл.141-142°С.
Найдено,%: С 60,1; Н 7,7; N 3,9.
С, Н 5 0-НВг
Вычислено,%: С 60,15;- Н 7,7; N 4,1 .
П р и м е р 33. 3-(3-Этил-1-метил 3-пиперидинил)фенол.
По методике, описанной в примере 6, 3-(3-оксифенил)-1-метил-2-пипери- дон обрабатывают диизопропиламидом лити  в смеси тетрагидрофуран/гексан и затем привод т во взаимодействие с этилиодидом. Продукт - З-этил-1- метил-3-(3-оксифенил)-2-пиперидон - восстанавливают литийалюминийгидри- дом, как описано в примере 7. Полу- чают 3-(3-этил-1-метил-3-пиперидинил фенол в виде гидрохлоридаj т.пл.223- 225°С.
П р и м е р 34. Гексагидро-1-ме- тил-З-н-бутил-3-(3-оксифенил)-2Н- азепин.
3-н-Бутилгексагидро-3-(3-оксифенил ) -1 -метил-2Н-азепин-2-он (6,5 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида (2,0 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при О С. Смесь нагревают с рефлюксом в течение 5ч и охлажденную суспензию обрабатьшают водой.(2,0 мл); 2 и. раствором едкого натра (4,0 мл) и водой (2,0 мл). Фильтрат выпаривают, остаток раствор ют в воде и обрабатывают твердым хлоридом аммони . Полученную смолу экстрагируют метилен- хлоридом и раствор сушат над сульфатом магни . После отгонки растворител  получают масло (5 г), которое кристаллизуют из ацетонитрила с получением указанного в i заглавии соединени  (4,74 г), т.пл. 114-П7°С.
Пример 35. 3-(l-MeтшI-3- пpoпилпиppoлидин-3-ШI) фенол .
3-(З-Оксифенил)-1-метил-3- (l - пропил)-2-пирролидон (3,9 г) добавл ют по част м к перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида (0,65 г) в/ гетрагидрофуране (7,5 мл) и нагревают с рефлюксом в течение 4 ч. Ре- акционную смесь оставл ют охлаждатьс  и перемешивают при комнатной температуре в течение 65 ч, потом обрабатывают водой (1,4 мл), 4м раст ,-
5
-
)
) 35 „ 45
120
вором едкого натра (0,7 мл)и водой (1,4 мл). Осадок отдел ют фильтрованием и тетрагидрофуран отгон ют при пониженном давлении. Оставшеес  масло раствор ют в эфире, экстрагируют 2м раствором сол ной кислоты, нейтрализуют гидроксидом аммони , экстрагируют хлороформом, сушат и выпаривают до получени  масла. Масло раствор ют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натри , сушат над сульфатом магни  и выпаривают до получени  масла (2,2 г). Масло кристаллизуют из смеси эфир/метанол и получают кристаллический гидрохлорид указанного в заглавии соединени  (2,2 г), т.пл, 147-148°С,
Пример 36. Гексагидро-1-ме- тил-3-(3-метоксифенил)-2Н-азепин-2он , I
Бром (8,2 г) в бензоле (10 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору гексагидро-1метил-3-(3- оксицикло-нексен-1-ил)-2Н-азепин-2- она в бензоле (30 мл) и метаноле (6,2 мл) при 5-10 с. Через 1,25 ч смесь выливают в воду,органический слой отдел ют и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Соединенные органические экстракты промывают 2М раствором едкого натра, водой и сушат над сульфатом магни , после выпаривани  получают 5,4 г бледного масла, которое хроматографируют на силикагеле с элюентом хлороформ/мета-: НОЛ (97,з). Полученный кристаллический продукт идентичен подлинному материалу ,
Пример 37, 3-Этилгексагидро- 3-(3 оксо-1-циклогексан-1-ил)-1-фе- нш1метил-2Н-азепин-2-он.
Днизопропиламин (0,42 мл, 3 ммоль) добавл ют при перемешивании в атмосфере азота к изопропилмагнийбромиду (из магни , 0,72 г; 30 ммоль) и 2- бромпропану (3,7 г; 30 ммоль) в безводной смеси толуол/эфир 4:1(40 мл). После перемешивани  в течение 30 мин при комнатной температуре добавл ют З-этилгексагидро-1-фенилметил-2Н-азе- ПИН-2-ОН (6,2 г; 27 ммоль) и смесь нагревают срефлюксом в течение 2ч, Реакционную смесь охлаждают и добавл ют 3- изопропоксициклогексан-2-он (4,62 г; 30 ммоль) в толуоле (10 мл). После перемешивани  смеси при комнатной температуре в течение 30 мин ее
21
заливают в смесь льда с концентрированной сол ной кислотой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Органический слой отдел ют и экстрагируют 2М раствором едкого натра. После высушивани  над сульфатом магни  растворитель удал ют при пониженном .давлении и получают указанное в заглавии соединение в виде масла (5,2 г) которое примен ют в неочищенном виде дл  ароматизации (пример 38).
Пример 38. 3-Этилгексагид- ро-3-(3-оксифенил)-1-фенилметил-2Н- азепин-2-он.
Неочищенный З-этштгексагидро-З- (3-оксо-1-циклогексей-1-ил)-1-фенил- метил-2Н-азепин-2-он (5,2 г) в уксусной кислоте (20 мл) обрабатывают при перемешивании бромом (1,54 г) в уксусной кислоте (5,5 мл). После перемешивани  при комнатной температуре в течение 2 ч уксусную кислоту удал ют при пониженном давле- НИИ, остаток раствор ют в эфире и экстрагирзтот 2 н. раствором едкого натра. Щелочные экстракты подкисл ют 2 н, раствором сол ной кислоты и экстрагируют эфиром. После сушки над сульфатом магни  эфир отгон ют и получают масло, которое хроматог- рафируют на силикагеле с элюентом гексан этилацетат (1:1). Продукт кристаллизуют из гексана и получа- ют указанное в заглавии соединение в виде бесцветных ромбов, т.пл. 152- 154°С.
Найдено,%: С 77,8; Н 8,1; N 4,35.
С„К„КО.
Вычислено,%: С 77,9; Н 7,8; N 4,3
Пример 39. Гексагидро-3-(3- метоксифенил)- -метил-2Н-азепин-2-он
Гексагидро- -метш1-3-(оксоцикло- гексен-1-ш:)-2Н-азепин-2-он (3,3 г) раствор ют в тетрахлориде углерода (25 мл), метанола (5 мл) и N-бромсук цинимиде (4,48 г). Реакционную сме с нагревают и перемешивают с рефлюксом в течение 4 ч. Реакцию контролиру- ют методом газожидкостной хроматографии . После того, как в реакционной смеси не обнаруживают более увеличени  содержани  требуемого продукта , ее охлаждают, выливают в воду водную фазу экстрагируют дополнительными порци ми тетрахлорида углерода. Соединенные экстракты промьшают 2 н. раствором едкого натра, потом водой.
5 0 jf
20 25 30
40
.
.
45 50 55
0131122
высушивают над сульфатом магни  и выпаривают до получени  масла, которое хроматографируют на силикагеле , с элюентом хлороформ/метанол (97:3), и получают указанное в заглавии соединение , идентичное соединению, полученному в примере 3.
Пример 40. Гексагидро-3-(3- оксифенил -1-метил-2Н-азепин-2-он.
Гексагидро-1-метил-3- (оксоцикло- гексен-1-ил -2Н-азепин-2-он (22,1 г) и 5%-ный палладий на угле (2,2 г) нагревают до 150-160 С в течение 2,5 ч. После охлаждени  добавл ют толуол (100 мл), затем разбавленный раствор едкого натра (80 мл воды с 20 мл 40%-ного раствора едкого натра ) . Реакционную смесь фильтруют и водную фазу промывают толуолом (100 мл). Толуольные экстракты соедин ют и дополнительно промывают водой (50 мл). Водные фазы соедин ют добавл ют при перемешивании к метанолу , (50 мл) и концентрированной сол ной кислоте (50 мл) при охлаждении. Продукт отфильтровывают, промывают водой (50 мл), сушат и получают ука- . занное в заглавии соединение (10,7 г) идентичное соединению, полученному в примере 2.
Пример 41. 3-Этилгексагид- ро-3-(3-оксифенил)-1-метш1-2Н-азепин- .2-он.
В коническую колбу емкостью 100 мл загружают 25 г З-этилгексагидро-З- (3-оксо-1-циклогексен-1-ил)-1-ме- тил-2Н-азепин-2-она и 1,25 г 5%-ного паллади  на угле. Затем в зкую реакционную смесь нагревают до 100 С. Потом ее перемешивают при 200°С и поддерживают при этой температуре в течение 4 ч. После охлаждени  до температуры приблизительно 50 С реакционную смесь раствор ют в метаноле общим количеством 150 мл. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха, получают твердое вещество белого цвета. Его растирают со 100 мл этил- ацетата и сушат в воздушной сушилке, получают указанное в заглавии соединение в виде белого порошка (12,8 г) т.пл. 172-175°С.
Пример 42. 3-Этилгексагид- ро-3-(3-оксифенил)-I-фенилметил-1Н- азепин.
3-Этилгексагидро-З-(3-оксифенил)- 1-фенилметил- 2Н-азепин-2-он (описанный в примере 40)(4,1 г) в безводном
2313
тетрагидрофуране (25 мл) добавл ют к перемешиваемой суспензии литийалю- минийгидрида (l г) в эфире (50 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч с рефлюксом, охлаждают в те- чение ночи, затем разлагают путем последовательного добавлени  воды (1 мл), 5м раствора едкого натра (1 мл) и воды (2 мл). Осадок отфильтровывают и промывают гор чим изопро- панолом. Растворители удал ют при пониженном давлении и к остатку добавл ют насьЕценный раствор хлорида аммони . Отделившеес  масло экстрагируют эфиром (3x50 мл) , сушат над сульфатом магни , выпаривают и получают указанное в заглавии соединение (2,1 г) в виде бесцветного стекла. Чистоту соединени  подтверждают методами тонкослойной и газожидкост- ной хроматографии; структуру подтверждают методами ЯКР и ИК спектроскопии .
Пример 43, 3-Этилгексагид- ро-3-(3-оксифенш1)-1-фенш1метил-2Н- азепии-2-он.
Гексагидро-3-(3-оксифенил)-1-фе- нилметил-2Н-азепин-2-он (пример 19) (0,01 моль) в толуоле (20 мл) добав- л ют по капл м к перемешиваемому раствору диизопропиламид лити  (из 0,02 моль литийбутила и 0,021 моль диизопропиламина) в смеси тетрагид- рофуран/гексан (50 мл) поддержива  реакционную среду при температуре окружающей среды (если необходимо путем охлаждени ) и в атмосфере азота . После перемешивани  при температуре окружающей среды в течение 1 ч добавл ют бромэтан (0,012 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем вьшивают в смесь льда и сол ной кислоты. Органический слой отдел ют и водный слой экстра- гируют толуолом. Соединенные органи- ческие экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магни , выпаривают и получают масло, которое кристаллизуют из гексана в виде бесцвет- ных ромбов, т.пл, 152-154°С, идентичных продукту, описанносу в примере 38,
Пример 44, 3-Этилгексагид- ро-3-(3-метоксифенип)- Н-азепин,
3-Этш гексагидро-3-(3-метоксифе- нил)-2Н-азепнн-2-он (0,01 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемой суспен124 .
зии литийалгоминийгидрида (0,01 2 моль) в эфире (100 мл). Реакционную смесь нагревают с рефлюксом в течение 2 ч, оставл ют на ночь, затем разлагают путем последовательного добавлени  воды, 4м раствора едкого натра и воды . Осадок отфильтровьшают и промывают эфиром. Соединенные органические фильтраты сушат над сульфатом магни  выпаривают при пониженном давлении и получают масло, которое дает кристаллическую бромистоводородную соль т.пл. 143-146°С.
Пример 45. 3-Этилгексагид- ро-3-(3-метоксифенил)-1-метил-2Н- азепин-2-он,
3-Этилгексагидро-З-(3-метоксифе- нил)-2Н-азепин-2-он (0,01 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии амида натри  (0,011 моль в толуоле (50 мл). Реакционную смесь нагревают с рефлюксом в течение 2ч, охлаждают и добавл ют дкметилсульфат (0,01 моль),. Реакционную смесь снова нагревают с рефлюксом в течение 1 ч, охлаждают и промывают водой. После высушивани  над сульфатом магни  растворитель отгон ют и получают масло , которое кристаллизуют из диизо- пропилового эфира и получают продукт , идентичный продукту примера 6, т.пл. 62-64°С,
Пример 46, 3-Этилгексагид- ро-3-(3-метоксифенш1)-1-фенилметил- 2Н-азепин-2-он, I
По методике, описанной в вьшеприведенном примере 45, но с заменой динетйлсульфата (0,01 моль) на фе- нилметилхлорид (0,01 моль) получено указанное в заглавии соединение.
Пример 47. 3-(3-Этилгекса- гидро-1-(2-пропинил)-1Н-азепин-3-ил) фенол,
Перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч 3-(3-этилгекса- гидро-1Н-азепин-3-ил)фенол (5 г), 3- бромпропинил (3,04 г) и карбоиат кали  (3,45 г) в сухом диме.типформа- миде (80 мл), Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Оставшеес  масло раствор ют в 2Н растворе сол ной кислоты и экстрагируют эфиром. После сушки над сульфатом магни  и отгонки расторител  получают масло, т,кип, 240-260 с при давлении 0,1 мм рт.ст.
Найдено,%: С 80,0; Н 9,1,- N 5,3
СцН„ЫО.
Вычислено,%: С 79,3; Н 9,0; N 5,4,

Claims (2)

  1. Формулаизобретени  5
    1 . Способ получени  производных гексагидроазепина или пиперидина, или пирролидина общей формулы I
    п
    2,3 или водород
    низший алкил,рил (низший) алкил, низший алке- нил или низший алкинил; низп1ий алкил; водород или низший алкил, л ич ающий.с   тем, что, лью упрощени  процесса и повышевыхода , на соединение общей форII
    л и
    «%ДГг°,
    41
    где
    R:
    п
    R
    -водород, низший алкил или арил (низший) алкил;
    -имеет указанные значени ;
    -водород,
    действуют ароматизирующим агентом, таким как галогенид двухвалентной меди, галоген, N-бромсукцинимид, палладий на угле, и затем, в случае необходимости, О - (низший) алкили- руют, образовавшеес  2-оксо-гекса- гидроазепиновое , или -пиперидиновое или -пирролидиновое производное общей формулы III
    где R, - водород, или низший алкил; R| - водород, низший алкил или
    арил (низший) алкил; R и п - имеют указанные значени , подвергают С-алкилированию в присутствии сильного основани , полученное соединение общей формулы IV
    5
    0
    5
    0
    5
    где n,R и К - имеют указанные
    значени ;
    Rj (низший) алкил, и, в случае необходимости N-алкили- руют, когда R, - водород, получа  соединение общей формулы IV, где R - низший алкил, или арил (низший) алкил, с последующими восстановлением перенос щим Н-соединением соединени  общей формулы IV, где R,, R и п имеют указанные значени , R - водород , низший алкил или арил (низшийу алкил, и вьщелением целевого продукта общей формулы I, или в случае необходимости , расщеплением простым эфиром соединени  общей формулы I, где Rj - низший алкил, или N-алкили- рованием соединени  общей формулы I, . где R - водород, получа  соедине-; ние, где R, - низший алкил, арил (низший) алкил, низший алкенил или низший алкинил.
  2. 2. Способ получени  гексагидроазе пина, или пиперидина, или пирролидина общей формулы I
    (СН2Ъ
    где п 2,3 или 4;
    R - вгодород, низший алкил, арил , (низший) алкил, низший алкенил или низший алкинил,
    Rj- низший алкил;
    R-- водород или низший алкил, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса и повьшге- ни  выхода,на соединетше общей формулы II
    .X
    C-v..
    (ВДЛ
    I
    где R - водород, низший алкил или арил (низший) алкил;
    R,j - низший алкил;
    п - имеет указанное значение, (действуют ароматизирующим агентом, таким как галогенид двухвалентной меди , галоген, N-бромсукцинимид, палладий на угле, и затем, в случае необходимости , О-(низший) алкилируют образовавшеес  2-оксо-гексагидроазепиг- новое, или пиперидиновое, или -пирро- лидиновое производное общей формулы III
    где R - водород, или низший алкил; R| - водород, низший алкил или арил (низший) алкил; имеют указанные значени .
    Приоритет по признакам: 22.12.77 при R/ - водород, R водород , низший алкил, арил(низший)
    алкил;
    „ ,. ..2 ..,,„. , 30.05.78 при Rj - низшийалкил,
    К-алкилируют в случае необходимости, - R, - низший алкенил, низшийапкинил.
    п и R
    О
    5
    0
    I28
    когда R - водород, получа  соедине1I
    ние общей формулы III, где R - низший алкил или арил (низший) алкил, с последующим восстановлением перенос щим Н-соединением соединени  общей формулы III,- где R, R и п имеют указанные значени , R, - водород, низший алкил или арил (низший) алкил , и вьщелением целевого продукта общей формулы I, или в случае необходимости , расщеплением простым эфиром соединени  общей формулы I, где R - низший алкнл, или N-алкилирова- нием соединени  общей формулы I, где RJ - водород, получа  соединение, где R - низший алкил, арил (низший) алкил, низший алкенил или низший ал- кинил.
    Приоритет по признакам: 22.12.77 при R/ - водород, R Составитель И.Бочарова Редактор В.Ковтун Техред В,Кадар Корректор М.Пожо
    Заказ 1163/58 Тираж 372Подписное
    ВНИИПИ Государственного комитета СССР
    по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д.4/5
    Производственно-полиграфическое предпри тие, г.Ужгород, ул.Пролектна ,4
SU782699100A 1977-12-22 1978-12-20 Способ получени производных гексагидроазепина или пиперидина, или пирролидина (его варианты) SU1301311A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB53370/77A GB1593888A (en) 1977-12-22 1977-12-22 Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1301311A3 true SU1301311A3 (ru) 1987-03-30

Family

ID=10467561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782699100A SU1301311A3 (ru) 1977-12-22 1978-12-20 Способ получени производных гексагидроазепина или пиперидина, или пирролидина (его варианты)

Country Status (33)

Country Link
US (2) US4197239A (ru)
EP (1) EP0003253B1 (ru)
JP (1) JPS5488286A (ru)
AR (1) AR221710A1 (ru)
AT (1) AT373586B (ru)
AU (1) AU519653B2 (ru)
CA (2) CA1113092A (ru)
CS (1) CS207748B2 (ru)
CY (2) CY1145A (ru)
DD (2) DD149515A5 (ru)
DE (1) DE2862139D1 (ru)
DK (1) DK156302C (ru)
EG (1) EG13745A (ru)
ES (2) ES476160A1 (ru)
FI (1) FI70575C (ru)
GB (1) GB1593888A (ru)
GR (1) GR64029B (ru)
HK (2) HK18182A (ru)
HU (1) HU181997B (ru)
IE (1) IE47631B1 (ru)
IL (1) IL55924A (ru)
IN (1) IN150193B (ru)
IT (1) IT1102761B (ru)
KE (2) KE3206A (ru)
MX (1) MX5628E (ru)
MY (2) MY8200278A (ru)
NZ (1) NZ188863A (ru)
PH (2) PH14517A (ru)
PL (1) PL126008B1 (ru)
PT (1) PT68962A (ru)
SU (1) SU1301311A3 (ru)
YU (1) YU40543B (ru)
ZA (1) ZA786244B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3069897D1 (en) * 1979-07-03 1985-02-14 Wyeth John & Brother Ltd Method of preparing 2-oxo- and 2-unsubstituted-hexahydroazepine derivatives
IE54154B1 (en) * 1981-12-02 1989-07-05 Wyeth John & Brother Ltd M-hydroxyphenyl substituted compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
SE0001438D0 (sv) 2000-04-18 2000-04-18 Axon Chemicals Bv New chemical compounds and their use in therapy
KR100421282B1 (ko) * 2001-08-22 2004-03-09 부광약품 주식회사 1-메틸헥사히드로-4-아제피논 염산염의 제조방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2524643A (en) * 1947-12-04 1950-10-03 Maltbie Lab Inc 3-phenyl-2-piperidones
US3149123A (en) * 1961-01-04 1964-09-15 Parke Davis & Co 1, 3-dialkyl-3-oxyphenylpyrrolidine compounds
NL265485A (ru) * 1961-06-02
FR1337793A (fr) * 1962-06-19 1963-09-20 Parke Davis & Co Composés de pyrrolidine et procédé de préparation de ces composés
GB1285025A (en) * 1968-08-16 1972-08-09 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
CH526534A (de) * 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate
CH526535A (de) * 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate
CH526536A (de) * 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate
US3729465A (en) * 1971-02-03 1973-04-24 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
JPS4911844A (ru) * 1972-05-09 1974-02-01
BE850777A (fr) * 1976-01-28 1977-07-26 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 1285025, КЛ.С2С, 1972. *

Also Published As

Publication number Publication date
HK18082A (en) 1982-05-07
CA1113465A (en) 1981-12-01
AT373586B (de) 1984-02-10
US4197241A (en) 1980-04-08
US4197239A (en) 1980-04-08
AU4147978A (en) 1979-06-28
FI783922A (fi) 1979-06-23
DE2862139D1 (en) 1983-01-27
ATA898578A (de) 1983-06-15
PH14517A (en) 1981-08-26
YU40543B (en) 1986-02-28
DK546578A (da) 1979-06-23
ES481125A1 (es) 1980-02-01
IL55924A0 (en) 1979-01-31
DK156302B (da) 1989-07-31
CY1144A (en) 1982-09-10
CY1145A (en) 1982-09-10
EP0003253A1 (en) 1979-08-08
YU299778A (en) 1983-12-31
IL55924A (en) 1982-01-31
AU519653B2 (en) 1981-12-17
EP0003253B1 (en) 1982-12-22
IE47631B1 (en) 1984-05-16
IN150193B (ru) 1982-08-14
JPS5488286A (en) 1979-07-13
FI70575C (fi) 1986-09-24
FI70575B (fi) 1986-06-06
IE782252L (en) 1979-06-22
GB1593888A (en) 1981-07-22
CS207748B2 (en) 1981-08-31
PT68962A (en) 1979-01-01
HK18182A (en) 1982-05-07
IT1102761B (it) 1985-10-07
DK156302C (da) 1989-12-11
KE3207A (en) 1982-05-21
CA1113092A (en) 1981-11-24
ZA786244B (en) 1980-06-25
PH14412A (en) 1981-07-09
PL211970A1 (ru) 1980-02-25
JPS64392B2 (ru) 1989-01-06
MX5628E (es) 1983-11-15
DD149515A5 (de) 1981-07-15
KE3206A (en) 1982-05-21
IT7831286A0 (it) 1978-12-22
EG13745A (en) 1983-03-31
NZ188863A (en) 1982-03-16
ES476160A1 (es) 1979-11-16
DD141308A5 (de) 1980-04-23
MY8200279A (en) 1982-12-31
PL126008B1 (en) 1983-06-30
AR221710A1 (es) 1981-03-13
MY8200278A (en) 1982-12-31
GR64029B (en) 1980-01-19
HU181997B (en) 1983-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69723846T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Sildenafil
NO760401L (ru)
SU1301311A3 (ru) Способ получени производных гексагидроазепина или пиперидина, или пирролидина (его варианты)
DE2024694C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-l ,23-oxathiazin-4-onen
JPS60231645A (ja) Ｏ―置換オキシム化合物の合成方法および相当ヒドロキシルアミンｏ―置換化合物への転化方法
US3960875A (en) Process for the preparation of 2,2,6,6-tetramethyl-4-oxopiperidine
US4203928A (en) Process for the preparation of 2-nitrobenzaldehyde
SE448459B (sv) 4a,9b-trans-hexahydro-gamma-karbolinforeningar som mellanprodukter for framstellning av hexahydro-gamma-karbolinforeningar
US3103513A (en) Process for preparing hexadehy-
EP0396613A1 (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
KR100330609B1 (ko) 3-이속사졸카복실산의 제조방법
JP3566297B2 (ja) Ｄ−（＋）−ビオチン中間体の改良された製造方法
US3845076A (en) Method of preparing aldehydes
US4965359A (en) Process for the production of 4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-C]-pyridines
Bailey et al. Acid-Catalyzed Cyclodehydration of Hydroxyamides. II. γ-Hydroxyamides
SE435278B (sv) 5-cyano-1-legre(c?711?71-?714)alkyl-pyrrol-2-ettiksyra, framstellning derav och anvendningen som mellanprodukt vid framstellning av terapeutiskt verksamma pyrrolderivat
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
NO144099B (no) Dyse for maskinell flammehoevling av enkelte defekter paa overflaten til et metallegeme
Bartovic et al. Synthesis of 1, 2‐oxazaheterocycles containing an isoindolone moiety from N‐Hydroxyphthalimide
NO750877L (ru)
NO153368B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 10-okso-10,11-dihydro-5h-dibenz(b,f)-asepin-5-karboksamid
CN117551038A (zh) 一种硼酸促进4-溴-7-甲基-1h-吲唑关环制备的合成方法
Watts et al. Reissert compound studies. XXXI. Emetine analogs based on the reaction of the reissert anion with 1, 3, 4, 6, 7, 11b‐hexahydro‐9, 10‐dimethoxybenzo [a] quinolizin‐2‐ones
US20030144314A1 (en) Process of synthesis of a tricyclic ketone intermediate
SU620210A3 (ru) Способ получени 2,4,5-триметилтиено (3,2- ) морфана или его солей