HU181997B - Process for preparing hexahydro-azepine, piperidine and pyrrolidine derivatives - Google Patents

Process for preparing hexahydro-azepine, piperidine and pyrrolidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU181997B
HU181997B HU78WI298A HUWI000298A HU181997B HU 181997 B HU181997 B HU 181997B HU 78WI298 A HU78WI298 A HU 78WI298A HU WI000298 A HUWI000298 A HU WI000298A HU 181997 B HU181997 B HU 181997B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
lower alkyl
optionally
Prior art date
Application number
HU78WI298A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
John F Cavalla
Alan C White
Robin G Sheperd
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Publication of HU181997B publication Critical patent/HU181997B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 3,3-diszubsztituált-hexahidro-azepin-, -piperidin- és -pirrolidin-származékok előállítására.
Ismeretes, hogy különböző 3,3-diszubsztituáít hexahidroazepinek, -piperidinek és -pirrolidinok különösen fájdalomcsillapító hatású, farmakológiailag aktív vegyületek. Például fájdalomcsillapító hatású 2-szubsztituálatlan-3,3-diszubsztituált-hexahidroazepineket, mint | meptazinolt közül az 1.285.025. sz. egyesült királysági beli szabadalmi leírás. Profadolt és rokon 3,3-diszubsztiJ tuált-pirrolidineket ír le a J. Med. Chem. 8, 316 (1965) közlemény és a 850.777. sz. belga szabadalmi leírás, és i myfadoll és rokon 3,3-diszubsztituált-piperidineket ismertet a J. Med. Chem. 8, 313 (1965) közlemény. A 3,3-diszubsztituált-hexahidroazepinek, -piperidinek és -pirrolidinok előállítására szolgáló ismert eljárások költségesek. A találmány szerinti új eljárás segítségével a kívánt 3,3-diszubsztituált-hexahidroazepinek, -piperidinek és -pirrolidinok előállítási folyamata gazdaságosabb az ismert eljárásokénál.
A találmány szerinti eljárás során III általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol n értéke 2, 3 vagy 4, R3 hidrogénatom, kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkenil- vagy kisszénatomszámú alkinilcsoport,
R7 kisszénatomszámú alkilcsoportot és
R8 hidrogénatomot vagy kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy I általá- 30 nos képletü vegyületet — ahol n a fent megadott, R hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkil-csoport és R1 hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport — aromatizálunk és — kisszénatomszámú alkilcsopor5 tót bevezetve — adott esetben O-alkilezünk, és kívánt esetben egy keletkezett olyan II általános képletü vegyületet, ahol R1 hidrogénatom és n értéke 2, 3 vagy 4 és R3 hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, C-alkilezünk, és kívánt esetben egy keletkezett II álta10 lános képletü vegyületet, ahol R3' hidrogénatomot jelent és n, R’ésR2afenti,N-alkilezünk, N-alkenilezünk vagy N-alkinilezünk, majd a keletkezett II általános képletü vegyületet, ahol n, R1, R2 és R3' a fenti, redukáljuk és kívánt eset15 ben a kapott ΠΙ általános képletü vegyületben, melyben
R8 a fent megadott, de hidrogénatomból eltérő, az éterező csoportot lebasítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett III általános képletü vegyületben, ahol R3 jelentése hidrogénatom, az R3 csoportot kisszénatomszámú 20 alkil-, kisszénatomszámú alkenil- vagy kisszénatomszámú alkinilcsoporttá N-alkilezzük.
A találmány szerint alkalmazott új kiindulási anyagok az I általános képletü 2-oxo-hexahidroazepin-, piperidin és -pirrolidin-származékok, ahol n 2, 3 vagy 4,
R hidrogénatomot vagy kisszénatomszámú alkilcsoportot, és
R1 hidrogénatomot vagy kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent.
„Kisszénatomszámú” csoportok alatt 1—6 szénato
-1181997 mos, előnyösen 1—4 szénatomos csoportokat értünk. Például, ha R kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent, úgy ez például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport lehet. Hasonlóan, az R1 szubsztituens például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport lehet.
Az I általános képletű vegyületek az alábbiakban leírt eljárásokkal II általános képletű aromatizált származékokká alakíthatók át, ahol n és R’ jelentése a fenti,
Rz hidrogénatomot vagy kisszénatomszámú alkilcsoportot, és
R3 hidrogénatomot, kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkenil- vagy kisszénatomszámú alkinilcsoportot jelent.
Ha R3 jelentése kisszénatomszámú alkenil- vagy kisszénatomszámú alkinilcsoport, a kettős- vagy a hármaskötés az alkenil- vagy alkinilcsoportnak nem az 1-helyzetében van jelen; alkalmas alkenil- vagy alkinilcsoport például az allil-, propargil-, 3,3-dimetiI-allil és 1-metil-2-propinil-csoport.
A II. általános képletű vegyületeket az I általános képletű vegyületek aromatizálása és adott esetben kisszénatomszámú alkilcsoportot bevezető O-alkilezése vagy O-aril-alkilezése útján állítjuk elő. A kapott II általános képletű vegyületben R3 hidrogénatomot vagy kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent. Ha a II általános képletű vegyületben R3 jelentése hidrogénatom, szükség esetén „N-alkilezés” útján olyan II általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R3 kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkenil- vagy kisszénatomszámú alkinilcsoportot jelent.
„N-alkilezés” alkalmával a heterociklusos gyűrű nitrogénatomjára kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkenil- vagy kisszénatomszámú alkinilcsoportot viszünk be. Az I általános képletű vegyület réz(H)-halogeniddel [például réz(II)-bromiddal vagy réz(II)-kloriddal] lítium-halogenid jelenlétében vagy anélkül kezelve olyan II általános képletű vegyületté aromatizálható, ahol R2 hidrogénatomot jelent. A reakciót oldószerben, mint tetrahidrofuránban, vagy előnyösen acetonitrilben hajtjuk végre. Az I általános képletű vegyület Π általános képletű vegyületté történő aromatizálásra brómos kezeléssel is végrehajtható, például oldószerben, mint kloroformban, metilén-dikloridban vagy szén-tetrakloridban. Előnyösen 1 mól I általános képletű vegyülethez nem használunk 1 mólnál több brómot.Vagy az I általános képletű vegyületet brómos kezeléssel kisszénatomszámú alkanol jelenlétében (például oldószerben, mint benzolban, ciklohexánban vagy acetonitrilben), vagy brómozó reagenssel, mint N-bróm-szukcinimiddel való kezeléssel, például kisszénatomszámú alkanolt tartalmazó oldószerben, mint kloroformban, metilén-dikloridban vagy szén-tetrakloridban aromatizálva és kisszénatomszámú alkilcsoporttal O-alkilezve olyan II általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent.
Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek könnyen hozzáférhető kiindulóanyagokból új eljárással állíthatók elő, hogy egy IV általános képletű ciklohexénszármazékot — ahol
Q hidrolizálható védőcsoportot, mint kisszénatomszámú alkoxicsoportot (előnyösen metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoportot), benzil-oxi-csoportot, trialkil-szilil-oxi-, triaril-szilil-oxi- vagy trialkil-szilil-oxi csoportot (például trimetil-szilil-oxi-csoportot) jelent — egy V általános képletű laktam — ahol n és R* jelentése a fenti és
R4 hidrogénatomot, kisszénatomszámú alkil-, vagy trialkil-szilil-, triaril-szilil- vagy trialkil-szilil-csoportot (például trimetil-szilil-csoportot) jelent, azzal a kikötéssel, hogy ha R1 kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent, akkor R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű — anionjával vagy dianionjával reagáltatjuk és a terméket hidrolizáljuk. Az V általános képletű laktám dianionja akkor állítható elő, ha R4 hidrogénatomot jelent, anionja pedig akkor, ha R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Például ha R1 hidrogénatomot jelent és R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az V általános képletű laktám anionja in situ úgy állítható elő, hogy a laktámot alkil-lítiummal (például terc-butil-lítiummal) vagy egy M Aáltalános képletű vegyülettel [ahol M — MgX csoportot (melyben X jelentése klór-, bróm- vagy jódadom), nátrium-, kálium- vagy lítiumatomot, és A szekunder amincsoportot jelent] reagáltatjuk. Ha M jelentése nátrium-, kálium vagy lítiumatom, az MA általános képletű vegyület fémamid, melyet előnyösen in situ állítunk elő MR5 általános képletű fémvegyület (ahol M nátrium-, kálium- vagy lítiumatomot és R5 alkil-, aril- vagy araikilesoportot jelent) és szekunder amin reagáltatása útján. A szekunder amin dialkil-amin, például dietil-amin, diizopropil-amin, di-terc-butil-amin, di-n-decil-amin, diciklohexil-amin, N-terc-amil-N-terc-butil-amin, N-izopropil-N-ciklohexil-amin vagy N-(l'-etil-ciklohexil)-l,l,3,3-tetrametil-butil-amin, vagy ciklusos vegyület, például piperidin vagy 2,2,6,6-tetrametil-piperidin lehet. Előnyös fémamid a lítium-diízopropil-amid. Ha az V általános képletű laktámban R1 kisszénatomszámú alkilcsoport vagy hidrogénatom és R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az anion előállítása céljából a laktámot Grignard-reagenssel (előnyösen izopropil-magnézium-bromiddal) vagy dialkil-amino-magnézium-halogeniddel, például bróm-magnézium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk. Ha R4 és R1 egyaránt hidrogénatomot jelent, a laktám dianionjának előállítása céljából a laktámot alkil-lítiummal (például terc-butil-lítiummal vagy butil-lítiummal), vagy alkálifém-hidriddel (például nátrium-hidriddel) és utána alkil-lítiummal (például butil-lítiummal) reagáltatjuk.
Az V általános képletű laktám anionja vagy dianionja és a IV általános képletű ciklohexén reakciójának termékét előnyösen nem izoláljuk, hanem in situ hidrolizálva I általános képletű vegyülethez jutunk. Ha az V általános képletű vegyületben R4 trialkil-szilil-, triaril-szilil vagy triaralkil-szilil-csoportot jelent, e csoportot hidrolízissel eltávolítva olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol R hidrogénatomot jelent.
Az I általános képletű vegyületek és II általános képletű egyszerű származékaik hasznos közbenső termékek a találmány szerinti farmakológiailag aktív hexahidroazepin-, piperidin- és pirrolidinszármazékok előállításához. Például az I általános képletű vegyületek — mint említettük — II általános képletű vegyületekké aromatizálhatók (és adott esetben kisszénatomszámú alkilcsoporttal O-alkilezhetők vagy O-aril-alkilezhetők). A II általános képletű vegyületek, melyekben R3 hidrogénatomot jelent, a fentiek szerint „N-alkilezhetők” is; előnyösen azokat a vegyületeket N-alkilezzük, ahol R2 kisszénatomszámú alkil-csoportot jelent. A II általános
-2181997 képletü vegyületek, melyekben R2 hidrogénatomot jelent, kisszénatomszámú alkilcsoporttal O-alkilezve olyan vegyületekké alakíthatók át, melyekben R2 kisszénatomszámú alkil-csoportot jelent. A II általános képletü vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, a 3helyzetben például kisszénatomszámú alkilcsoporttal alkilezve olyan II általános képletü vegyületekké alakíthatók át, melyekben R1 kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent. A II általános képletü 3,3-diszubsztituált vegyületek, melyekben R1 kisszénatomszámú alkilcsoport, redukálva 2-szubsztituálatlan-3-diszubsztituált-hexahidroazepin-, piperidin- vagy -pirrolidinszármazékokká alakíthatók át. A 2-szubsztituálatlan-3-diszubsztituált-hexahidroazepinek ilyen úton való előállítása például az 1. reakcióvázlat szerint hajtható végre.
Az 1. reakcióvázlatban R és R3 jelentése a fenti, R6 kisszénatomszámú alkil- vagy aril-(kisszénatomszámú)alkil-csoportot és R7 kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent. Az la és Ib általános képletü vegyületek Ha, illetve Ilb általános képletü vegyületekké aromatizálhatók a fent leírt eljárásokkal, vagy az la és Ib általános képletü vegyületek IIc, illetve Ild általános képletü vegyületekké aromatizálhatók és kisszénatomszámú alkilcsoporttal O-alkilezhetők a fent leírt eljárással. Szükség esetén a Ila és Ilb általános képletü vegyületek IIc, illetve Ild általános képletü vegyületekké éterezhetők kisszénatomszámú alkilcsoport bevezetésére alkalmas alkilezőszerrel, például dimetil-szulfáttal vagy aril-(kisszénatomszámú)alkil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel, mint benzil-kloriddal. A Ha vagy a IIc általános képletü vegyületek kisszénatomszámú alkilcsoport bevezetése útján C-alkilezhetők Ilb, illetve Ild általános képletü vegyületekké. E C-alkilezést például úgy hajtjuk végre, hogy a Ha vagy IIc általános képletü vegyületet alkil-halogeniddel (például alkil-bromiddal) reagáltatjuk erős bázis, mint nátrium-hidrid, nátrium-amid vagy M’A általános képletü fémamid (ahol A jelentése a fenti és M* nátrium-, kálium- vagy lítiumatom) jelenlétében. A fémamid, például a lítium-diizopropil-amid, in situ állítható elő. Bizonyos körülmények között a Ila általános képletü vegyület C- és O-alkilezhető Ild általános képletü vegyületté. Ha a Ila általános képletü vegyületben R3 hidrogénatomot jelent, akkor a nitrogénatomot alkilezni (bázist, például nátrium-hidridet használva toluolban) vagy benzilezni kell a kisszénatomszámú alkilcsoportot bevezető C-alkilezés elvégzése előtt. A Ilb és a Ild általános képletü vegyületek VII, illetve VI általános képletü vegyületekké redukálhatok a 1,285,025 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás szerint. Például a redukciót hidrid-vegyülettel, mint lítium-alumínium-hidriddel hajthatjuk végre. Szükség esetén a VI általános képletü vegyület VII általános képletü vegyületté alakítható át éterhasítással, például hidrogén-bromid vagy bór-tribromid segítségével, az említett 1,285,025 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás közlése szerint.
A VI és a VII általános képletü vegyületeket az 1,285,025 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás farmakológiailag aktív, különösen fájdalomcsillapító hatású vegyületekként írja le. Különösen fontos fájdalomcsillapító vegyület az a VII általános képletü vegyület, ahol R3 metil- és R7 etilcsoportot jelent. E vegyület meptazinol. A jelen találmány szerint könnyen hozzáférhető kiindulóanyagokból, jó kitermeléssel állíthatunk elő ilyen vegyületeket. Például az V általános képletü kiindulóanyagok, melyekben n=~4, könnyen hozzáférhető kaprolaktám-származékok.
Az 1. reakcióvázlatban bemutatott folyamatok különféleképpen módosíthatók. Például ha a Ila és IIc általános képletü vegyületek C-alkilezésére használt alkil-halogenideket más aktív halogénvegyülettel helyettesítjük, akkor olyan megfelelő VI és VII általános képletü vegyületeket kapunk, ahol a 3-(kisszénatomszámú)alkilcsoportot funkciós csoportot tartalmazó alkilcsoport helyettesíti; ha ez a funkciós csoport redukálható, úgy az tovább módosítható redukció útján. További módosítás során a közbenső vegyületek 1-helyzetű csoportját eltávolítva N—H-származékot kapunk, amely azután — például az 1,285,025 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás szerint — más 1-szubsztituenst viselő termékké alkilezhető. Az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban fentebb leírtakhoz hasonló reakciók és módosítások hajthatók végre azokkal az I és II általános képletü vegyületekkcl, ahol n=2 vagy 3, és így farmakológiailag aktív, hasonló 2-szubsztituálatlan-3,3-diszubsztituált-piperidineket és -pirrolidinokat, mint profadolt, a I. Med. Chem. 8, 316 (1965) közleményben és a 850777 számú belga szabadalmi leírásban közölt rokon pirrolidineket és a J. Med. Chem. 8, 313 (1965) közleményben leírt myfadolt és hasonló piperidineket kapunk.
A következő példák ismertetik a találmányt:
1. példa
Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-2H-azepin-2-on
2-(3-Metoxi-fenil)-5-ciano-pentánsav-metil-észtert (10 g) 4 atm nyomáson tömény kénsavat (7,2 ml) tartalmazó metanolban (100 ml), 10% Pd/C (2,2 g) jelenlétében redukálunk. 2 mól hidrogéngáz felvétele után a hidrogénfogyás megszűnik. A katalizátort leszűrjük és a metanolt csökkentett nyomáson lepárolva olajat kapunk. Az olajat vízbe öntjük, tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk.
A bepárlás után visszamaradt olajat (11 g) xilolban visszafolyatás közben 6 napig forraljuk. A xilolt csökkentett nyomáson eltávolítva olajat kapunk. Az olajat etil-acetátból kristályosítva a címben megnevezett, 116—117 °C olvadáspontú, halványsárga kristályos termékhez (2,72 g) jutunk. További 894 mg kristályt kapunk a maradék ledesztillálása és a képződött olaj etilacetátból való kristályosítása után.
Elemzés C13H17NO2-re: számított: C: 71,2%; H:7,8%; N:6,4%;
talált: C: 71,35%; H:7,94%; N:6,7%.
2. példa
Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-on
Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-2H-azepin-2-ont (2,2 g) vízmentes toluolban (40 ml) cseppenként, keverés közben nátrium-hidrid szuszpenzióhoz (olajjal készült 50%-os diszperzió, 40—60 °C forráspontú petroléterrel előmosva; 0,62 g, 0,015 mól) adjuk. 60 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd a reakciókeveréket lehűtjük
-3181997 °C-ra és gyorsan metil-jodidot (1,9 ml, 2,5 g, 0,02 mól) adunk hozzá. Környezeti hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd ecetsavat és vizet adunk hozzá. A vizes réteget elválasztjuk és toluollal mossuk. A toluolos kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Az olajat etil-acetát/petroléter (forráspont 60—80 °C) elegyből átkristályosítva több részletben 1,95 g (83%) hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-ont kapunk; olvadáspont 74—75 °C.
Elemzés C14H19NO2-re: számított: C: 72,1 %; H: 8,2%; N: 6,0% ; talált: C:72,4%; H:8,5%; N: 5,7%.
3. példa
Hexahidro-l-metil-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on
Diizopropil-amint (12,14 g, 17,0 ml) vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml) oldunk és cseppenként, keverés és hűtés (—10 °C) közben, nitrogénatmoszférában butil-Iítiumoldathoz (86 ml 1,4 mólos oldat hexánban) adjuk. 10 perc múlva negatív Gilman-próbát kapunk. Tetrahidrofuránban (20 ml) oldott 1-metil-kaprolaktámot (14,19 g) adunk hozzá —10 °C-on. A reakciókeveréket 10 percig 0 °C-on keverjük és tetrahidrofuránban (20 ml) oldott 3-metoxi-2-ciklohexenont (12,6 g, 0,1 mól) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, szobahőmérsékleten 1V2 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük —10 °C-ra és 2n sósavoldattal (125 ml) gyorsan elbontjuk, de közben a hőmérsékletet nem hagyjuk 0 °C fölé emelkedni. A keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat toluol/petroléter (forráspont 60—80 °C) elegyből kristályosítva a címben megnevezett vegyületet (18,99 g) állítjuk elő; olvadáspont 109—110 °C.
Elemzés C13H19NO2-re: számított: C: 70,6%; H: 8,65% ; N: 6,1 % ; talált: C: 70,65%; H:8,6%; N:6,3%.
4. példa
Hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-on
Hexahidro-l-metil-3-(3-oxo-ciklohexán-l-il)-2H-azepin-2-ont (11,1 g) acetonitrilben (250 ml) oldunk és rézdibromid (22,3 g) és lítium-bromid (4,3 g) keverékével éjszakán át keverjük. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a sötét maradékot nátrium-hidrooxid-oldafban (2n, 200 ml) szuszpendáljuk. Az oldatot szűrjük, a csapadékot vízzel mossuk és a szűrletet koncentrált sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált, címben megnevezett terméket leszűrve és vízzel mosva 8,62 g sárgásfehér, 185—187 °C olvadáspontú port kapunk. A termék további 900 mg-os mennyiségéhez jutunk (olvadáspont 188—191 °C) az anyalúg kloroformos extrák ciója útján. A terméket etil-acetátból vagy etil-acetát/ metanol elegyből átkristályosítva 192—193 °C olvadáspontú tiszta terméket kapunk.
Elemzés C13H]7NO2-re:
számított: C: 71,2%; H:7,8%; N:6,4%; talált: C:71,l%; H:8,0%; N:6,4%.
5. példa
Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-on
Hexahidro-3-(3-hidroxi-feniI)-l-metil-2H-azepin-2-ont (21,9 g) 2n nátrium-hidroxid-oldatban (100 ml) oldunk és dimetil-szulfátot (18,3 g, 14,5 ml) adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd a termék kristályával beoltjuk. 0 °C-on való 3 órai állás után a termék kikristályosodik. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 16,99 g címben megnevezett vegyületet kapunk sárgásfehér, 73— 74 °C-on olvadó por alakjában; a termék azonos a 2. példában előállított termékkel.
További 1,69 g termékhez jutunk, ha az anyalúgokat 2n nátrium-hidroxid-oldattal (50 ml) és dimetil-szulfáttal (7,25 ml) kezeljük.
6. példa
3-Etil-hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-on
Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-ont (4,66 g) vízmentes toluolban (25 ml) cseppenként, keverés közben nátrium-amid (1,0 g)és vízmentes toluol (50 ml) szuszpenziójához adjuk. A reakciókeveréket visszafolyásig melegítjük, közben ammóniagáz fejlődik és a reakciókeverék piros lesz. 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, vízmentes tetrahidrofuránt (20 ml) adunk hozzá, a keveréket lehűtjük és etil-jodidot (3,7 g) adunk hozzá. Fehér csapadék képződik és a piros szín gyorsan eltűnik. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk, lehűtjük és víz hozzáadása által elbontjuk. A vizes fázist elválasztjuk és a savas réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat diizopropil-éterből kristályosítva a címben megnevezett vegyületet (3,29 g) állítjuk elő; olvadáspont 62—64 °C.
Elemzés Clt,H23NO2-re:
számított: C: 73,5%; H: 8,9%; N: 5,4%; talált: C:73,5%; H:9,0%; N :5,15%.
7. példa
3-Etil-hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-lH-azepin
3-Etil-hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-ont (5,52 g) vízmentes éterben (100 ml) cseppenként, keverés közben lítium-alumínium-hidrid (1,5 g) és vízmentes éter (50 ml) szuszpenziójához adjuk. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 3 órán át forraljuk.
A reakciókeverékhez további lítium-alumínium-hidridet (1,0 g) adunk és a melegítést még 2 óra hosszat folytatjuk. Lehűtés után a reakciókeveréket víz (3 ml),
-4181997
15%-os nátrium-hidroxid-oldat (3 ml) és víz (6 ml) egymást követő hozzáadásával elbontjuk. A szemcsés csapadékot leszűrjük és a csapadékot éterrel mossuk. Az egyesített szűrletet és éteres mosófolyadékot 2n sósavoldattal (3 x 25 ml) extraháljuk. Az egyesített savas mosóoldatokat 15n vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószert lepárolva 3,98 g címben megnevezett vegyületet kapunk, színtelen, gáz/folyadékkromatográfiásan 98%-os tisztaságú olaj alakjában, amely azonos egy más módszerrel előállított cím szerinti anyaggal.
A terméket 3-etil-hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil- lH-azepin-hidrobromiddá alakítjuk át 15 ml, 80%-os hidrogén-bromiddal 2 órán át visszafolyatás közben forralva. A hidrogén-bromidot vákuumban lepároljuk és az olajos maradékot szárítjuk. Kitermelés 2,47 g, op.: 221—222 °C.
8. példa
-EtiI-hexahidro-3 -(3-hidroxi-fenil)-1 -metil-2H-azepin-2-on
Butil-lítiumot (77 ml 1,4 mólos oldat hexánban) adunk vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml) oldott diizopropil-aminhoz (14,8 ml) —10 °C-on, nitrogén-atmoszférában. A keveréket —10 °C-on 10 percen át keverjük és finoman elporított hexahidro-3-(3-hidroxi-feniI)-l-metil-2H-azepin-2-ont (11 g) adunk hozzá. Tetrahidrofurán (500 ml) hozzáadása után a keveréket viszszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után etil-jodidot (8,2 g) adunk hozzá, és a keveréket visszafolyatás közben ismét 3 óra hosszat forraljuk. Óvatosan vizet (20 ml) adunk hozzá és a keveréket bepároljuk. A barna maradékot vízben oldjuk, a keveréket diklór-metánnal, és a diklór-metános oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes és a nátrium-hidroxidos mosófolyadékokat egyesítjük és tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk; 8,72 g címben megnevezett vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában; olvadáspont 178—180 °C. Elemzés C15H21NO2-re: számított: C: 72,8%; H: 8,6%; N: 5,7% ;
talált: C: 72,55%; H:8,6%; N: 5,3%.
9. példa
3-Etil-hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2H-azepin
Vízmentes tetrahidrofuránban 3-etil-hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-ont (1,5 g) oldunk, az oldatot keverés közben lítium-alumínium-hidrid szuszpenzióhoz (0,48 g) adjuk és visszafolyatás közben 5 órán át forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, víz hozzáadásával elbontjuk és a csapadékot leszűrjük. A csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk és az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat bepároljuk. A viszszamaradt szilárd anyagot vízben oldjuk és ammóniumkloridot adunk hozzá. A kivált olajat diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárít juk és bepároljuk. A szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítva 0,91 g címben megnevezett, 127,5— 133 °C olvadáspontú vegyületet kapunk, mely azonos az 1,285,025 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban szereplő más módszerrel előállított anyaggal.
10. példa
-Metil-3-(3-oxo-ciklohexén-1 -il)-2-piperidon n-Butil-lítiumot (1,4 mólos oldat hexánban, 120 ml) 20 °C-on, száraz nitrogénatmoszférában vízmentes éterben (25 ml) oldott diizopropil-aminnal (27 ml, 19,2 g) kezeljük. Utána a keveréket 10 percen át 20 'C-on keverjük, majd éterben (25 ml) oldott l-metil-2-piperidont (20 g) csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. A keveréket még 10 percen át keverjük, majd éterben (25 ml) oldott 3-izopropoxi-2-ciklohexenont (19,4 g) csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. A keveréket 20 °C-on még 2 óra hosszat keverjük, majd tömény sósavoldat (50 ml) és víz (50 ml) elegyének hozzáadásával (kezdetben hozzácsepegtetésével) hidrolizáljuk. A keveréket a savhozzáadás alatt vízfürdőben hűtjük a reakció mérséklése céljából. A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre (35 °Cról), a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk (MgSO4). Az oldószert eltávolítva mozgékony sárga olaj (0,63 g) marad vissza. A vizes fázist kloroformmal kimerítően extraháljuk (10x40 ml), az egyesített kivonatokat vízzel (100 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mossuk és szárítjuk (MgSO4). Bepárlás után halványzöld olaj (25,79 g) marad vissza. A két frakciót egyesítjük és desztilláljuk. Két frakciót kapunk: az A frakció forráspontja < 120 °C/1 Hgmm (4,6 g), színtelen, mozgékony folyadék; a B frakció forráspontja 150—164 C/0,07 Hgmm (14,46 g), sárga olaj, amely halványsárga tömeggé szilárdul meg; olvadáspont 41— 62 °C. Az A frakciót infravörös spektroszkópiával enyhén szennyezett l-metil-2-piperidonként (23% kitermelés), míg a B frakciót infravörös és mágneses magrezonancia spektroszkópiával a címben megnevezett vegyületként azonosítjuk.
11. példa
3-(3-Hidroxi-fenil)-l-metil-2-piperidon l-Metil-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2-piperidont (3,5 g) acetonitrilben (100 ml), lítium-bromid (1,4 g) és rézdibromid (7,6 g) jelenlétében */2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az acetonitrilt lepárolva gumiszerű anyagot kapunk, 2n nátrium-hidroxid-oldatot (100 ml) adunk hozzá, az oldatot szűrjük, a szűrlethez tömény sósavoldatot (30 ml) adunk, a vizes kivonatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot szárítjuk (MgSO4) és bepárolva olajat kapunk, melyet 0 °C-on éjszakán át hexánban állni hagyunk. A kivált sárga szilárd anyagot összegyűjtve, éterrel és acetonnal mosva a címben megnevezett vegyület tetrahidrátját kapjuk színtelen szilárd anyag (0,50 g) alakjában; olvadáspont 111—114 °C.
Elemzés C l2H, 5NO2-re: számított: C: 68,7%; H : 7,45% ; N: 6,68%; talált: C:69,l%; H:7,27%; N :7,11%.
-5181997
12. példa
3-Etil-hexahidro-l-metiI-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on
Éterrel (70 ml) 2 mólos izopropil-magnézium-bromidoldatot készítünk és tetrahidrofuránban (20 ml) oldott 3-etil-hexahidro-l-metil-2H-azepin-2-onnal [21,7 g, Aust. J. Chem. 29, 2651 (1976)] kezeljük és a keverékhez cseppenként diizopropil-amint (19,6 ml) adunk (exoterm reakció). A reakciókeveréket 2 óra hosszat keverjük, majd cseppenként tetrahidrofuránban (20 ml) oldott 3-metoxi-2-cik!ohexenont (12,6 g) adunk hozzá. 2 órai keverés után a reakciókeveréket hideg 2n sósavoldatba (250 ml) öntjük. 10 perc múlva a keveréket diklór-metánnal .extraháljuk (2 x 300 ml), az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4). Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása és ezt követő desztilláció után a címben megnevezett vegyületet kapjuk viszkózus olaj formájában (forráspont 155—160 °C/0,l Hgmm) (13 g). Újradesztillálva (154—158 cC/0,07 Hgmm) analitikai tisztaságú anyagot kapunk. Elemzés C15H23NO2-re: számított: C: 72,25%; H: 9,3%; N: 5,6%; talált: C: 72,4% ; H: 9,6%; N: 5,4%.
13. példa
Hexahidro-l-metil-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on
2-Bróm-propánt (12,3 g) adunk magnézium (2,43 g) és éter (50 ml) szuszpenziójához olyan ütemben, hogy csendes visszafolyást tartsunk fenn és a keveréket a hozzáadás befejezése után 30 percig keverjük. Diizopropil-amint (14 ml) csepegtetünk hozzá és a keveréket addig keverjük, míg a Gilman-próba negatív lesz (körülbelül 1 óra). Cseppenként N-metil-kaprolaktámot (12,7 g) adunk hozzá (exoterm reakció). Az N-metil-kaprolaktám hozzáadása után a keverés nehezen folytatható a ragadós szilárd anyag kiválása miatt, de ez az anyag tetrahidrofurán (50 ml) hozzáadásával újra feloldható.
Ezután a reakciókeveréket 30 percen át keverjük, majd 45 cseppenként 3-izopropoxi-2-ciklohexenont (16,4 g) adunk hozzá (exoterm reakció) és éjszakán át keverjük. A reakciókeveréket 2n vizes sósavoldatba (250 ml) öntjük és 30 percen át keverjük. Diklór-metánt (300 ml) adunk hozzá és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget 50 diklór-metánnal (2 x 300 ml) extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk (MgSO4). Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a maradékot etil-acetátból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet (13,2 g) kapjuk, mely azonos a 3. példa termékével. 55
14. példa l-Metil-3-(3-oxo-ciklohcxcn-l-il)-2-pirrolidon 60 n-Butil-lítiumot (1,4 mólos, hexános oldat) (190 ml) cseppenként, 10 percen át száraz nitrogénatmoszférában vízmentes éterben (50 ml) oldott diizopropil-amínnal (30,3 g) reagáltatunk, közben külső hűtéssel a reak6 cióhőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. További 10 perc múlva cseppenként, 15 perc alatt vízmentes éterben (25 ml) oldott, frissen desztillált vízmentes l-metil-2-pirrolidont (27,72 g) adunk hozzá, és a szuszpenziót to5 vábbi 20 percen át 20 °C-on keverjük. Éterben (25 ml) oldott 3-izopropoxi-2-ciklohexenont (31 g) adunk a keverékhez 15 perc alatt, eközben a szuszpendált szilárd anyag feloldódik. A keveréket 20 °C-on még 2 óra hoszszat keverjük, majd jég között lehűtjük és — kezdetben 10 cseppenként — tömény sósavoldat (100 ml) és víz (100 ml) elegyével kezeljük. További 10 perc múlva a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist kloroformmal (10x50 ml) extrabáljuk és az egyesített kivonatokat vízzel (100 ml) és telített vizes 15 nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Az oldószert lepárolva kezdetben színtelen olajat kapunk, mely a levegőn világos piros lesz (37,82 g). Az olajat desztillálva a címben megjelölt vegyületet állítjuk elő halványsárga folyadék formájában, mely be20 oltás után sárga tömeggé szilárdul meg (32,75 g); forráspont 161 °C/0,035 mm—165 °C/0,07 mm; olvadáspont 42—46 °C.
15. példa
3-(3-Hidroxi-fenil)-l-metil-2-pirrolidon l-Metil-3-(oxo-ciklohexén-l-il)-2-pirrolidont (9,24 g), 30 réz-dibromidot (21,39 g) és lítium-bromidot (4,16 g) acetonitrilben (50 ml) visszafolyatás közben 1 óra hosszat forralunk. A képződött sötét oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 2n nátrium-hidroxid-oldattal (100 ml) kezeljük. A kivált narancsszínű csapadékot le35 szűrjük és 2n nátrium-hidroxid-oldattal (10 ml) és vízzel (25 ml) mossuk. A lúgos szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és diklór-metánnal (3 x 50 ml) extraháljuk a nem reagált kiindulóanyag eltávolítása céljából. A sötét vizes fázist tömény sósavoldatta] (25 ml) 40 megsavanyítjuk és kloroformmal (4 x 50 ml) extraháljuk. Az egyesített, szárított (MgSO4) kivonatokat bepároljuk. A visszamaradt sötét gumiszerű anyag (8,85 g) beoltás után kikristályosodik és kevés etil-acetáttal hígítva barna kristálytömeggé alakul át (7,8 g, 86,1%); olvadáspont 95—115 °C. Ezt az anyagot etil-acetát/benzin (forráspont 80—100 °C) elegyből kristályosítva a címben feltüntetett vegyületet kapjuk halvány barnássárga kristályok (5,12 g) alakjában); olvadáspont: 123—124 C. (bomlás).
16. példa
3-(3-Hidroxi-fenil)-l-metil-3-(l-propil)-2-pirrolidon
Lítium-diizopropil-amidot állítunk elő nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten n-butil-lítiumból (1,4 mólos oldat hexánban, 16 ml) és diizopropil-aminból (2,8 ml, 2,02 g). Tetrahidrofuránban (50 ml) oldott 3-(3-hidroxi-fcnil)-l-mctil-2-pirrolidont (1,71 g) adunk hozzá és a kapott szuszpenziót 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Egy részletben 1-jód-propánt (0,95 ml, 1,63 g) adunk hozzá, ekkor a szilárd anyag azonnal feloldódik. A keveréket 2 óra alatt visszafo65 lyásig melegítjük, visszafolyatás közben 30 percen át
-6181997 forraljuk, lehűtjük és vízzel (20 ml) kezeljük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó vizes fázist vízzel (20 ml) hígítjuk és diklór-mctánnal (2x50 ml) extraháljuk. Az alsó emulziós fázisokat elválasztjuk, egyesítjük és újra vízzel (3 x 10 ml) extraháljuk. A diklór-metános fázist szárítjuk (MgSO4) és bepároljuk. A címben megnevezett vegyület szennyezett, részben kristályos barna gumi alakjában (0,3 g) marad vissza. A vizes fázisokat egyesítjük az eredeti vizes fázissal (pH<12) és tömény sósavoldattal pH < 1 -ig megsavanyítjuk. A kivált sárga gumiszerű anyagot diklór-metánnal (4 x 25 ml) extraháljuk, az egyesített kivonatokat szárítjuk (MgSO4) és bepároljuk. A visszamaradt barna gumiszerű anyag kevés etil-acetáttal eldörzsölve kikristályosodik (2,04 g). Ezt az anyagot etil-acetátban aktív szénnel kezeljük, az oldószert lepároljuk és ciklohexán/toluol (1 : 1) elegyből átkristályosítva a címben feltüntetett vegyületet kapjuk okkersárga kristályok (0,91 g) alakjában; olvadáspont
75,5—76,5 °C.
Elemzés C14H19NO2-re: számított: C: 72,1%; H:8,2%; N:6,0%; talált: C: 72,2% ; H : 8,4% ; N: 6,2%.
17. példa
Hexahidro-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on
Lítium-diizopropil-amidot készítünk oly módon, hogy diizopropil-amint (45,3 ml) 1,4 mólos hexános butil-litium-oldattal (231 ml) kezelünk — 10 =C-on, nitrogénatmoszférában. A kapott lítium-diizopropil-amidot —60 ’C-on l-trimetiI-szilil-hexahidro-2H-azepin-2-onnal (63,7 g) reagáltatjuk tetrahidrofuránban (50 ml). A fehér szuszpenzióhoz 20 perc múlva tetrahidrofuránban (50 ml) oldott 3-metoxi-2-ciklohexenont (40,8 g) adunk. A kapott oldatot környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 3 óra múlva a lehűtött oldatot tömény sósavoldattal (120 ml) kezeljük és 18 órán át keverjük. A tetrahidrofurános réteget egyesítjük a vizes fázis kloroformos kivonataival. Az oldószert lepárolva sárga szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítva a címben feltüntetett vegyületet állítjuk elő (45,5 g) sárgásfehér szilárd anyag formájában ; olvadáspont 159—165 °C.
Elemzés C12H17NO2-re: számított: C: 69,54% ; H: 8,27% ; N : 6,76%; talált: C:68,9%; H: 8,74%; N:6,74%.
18. példa
3-(3-Hidroxi-fenil)-hexahidro-2H-azepin-2-on
Hexahidro-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on (20,73 g), réz-dibromid (44,9 g) és lítium-bromid (8,8 g) keverékét acetonitrilben (1000 ml) 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepárolva fekete gumiszerű anyag marad vissza, melyet fölös mennyiségű 2n nátrium-hidroxid-oldattal eldörzsölünk. A kapott narancsszínű szuszpenziót kovaföldön átszűrjük és a szűrletet megsavanyítjuk (tömény sósavoldat). A fehér szuszpenziót többször kloroformmal extraháljuk és a szerves réteg bepárlási maradékát etil-acetátból kristályosítva a címben megnevezett vegyületet (11,18 g) állítjuk elő; olvadáspont 175 178 ’C.
Elemzés Cl2H15NO2-re: számított: C: 70,22%; H: 7,37%; N: 6,82%; talált: C:70,l%; H:7,6%; N:6,6%.
19. példa
3-(3-Benzil-oxi-fenil)-hexahidro-2H-azepin-2-on
3-(3-Hidroxi-fenil)-hexahidro-2H-azepin-2-on (2,05 g) vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát cseppenként nátrium-hidrid szuszpenzióhoz (0,3 g) adjuk. 30 perc múlva környezeti hőmérsékleten benzil-kloridot (1,3 g) adunk hozzá. A keveréket még 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és vízzel kezeljük. A kapott oldatot többször toluollal extraháljuk, és az egyesített toluolos kivonatokat vízzel alaposan kimossuk. Az oldószert lepárolva olajat kapunk, melyet etil-acetátból kristályosítva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő (1,4 g) fehér szilárd, 119—122 ’C olvadáspontú anyag formájában.
Elemzés C19H21NO2-re: számított: C: 77,26%; H:7,17%; N:4,74%; talált: C: 77,42%; H:7,37%; N: 4,64%.
20. példa
3-Etil-hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-2H-azepin-2-on
Lítium-diizopropil-amidot állítunk elő úgy, hogy 15%-os hexános butil-lítium-oldatot (15,7 ml) diizopropil-aminhoz (3,15 ml) adunk —10 °C-on, nitrogénatmoszférában. A kapott vegyületet tetrahidrofuránban oldott hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-onnal reagáltatjuk. 30 perc múlva etil-bromidot . (1,0 ml) adunk hozzá. A keveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 2 óra múlva a reakciót vízzel leállítjuk. A szerves réteget bepárolva olajat kapunk, mely az edény falának kapargatásának hatására kikristályosodik. A szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva a címben feltüntetett vegyületet (2,68 g) kapjuk ; olvadáspont 85—87 °C.
Elemzés C15H2]NO2-re: számított: C :.72,84%; H: 8,56%; N: 5,66%; talált: C: 72,88%; H:8,91%; N:5,39%.
21. példa
Hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-1-fenil-metil-2H-azepin-2-on
Vízmentes tetrahidrofuránban oldott hexahidro-1-fenil-metil-2H-azepin-2-ont (5,68 g) —10 °C-on diizopropil-aminból (4,4 ml) és butil-lítiumból (22,9 ml
1,4 mólos hexános oldat) előállított lítium-diizopropil-amidhoz (0,032 mól) adunk. A keveréket 30 percen át keverjük, majd tetrahidrofuránban oldott 3-metoxi-2-ciklohexenonnal (2,53 g) kezeljük. 5 óra múlva környe-
-7181997 zeii hőmérsékleten a keveréket jéghideg tömény sósavoldatra (100 ml) öntjük. 12 órai élénk keverés után az oldatot kloroformmal többször kirázzuk. Az egyesített kloroformos rétegeket bepárolva narancsszínű olajat kapunk, melyet réz-dibromiddal (8,95 g) és lítium-bromiddal (1,74 g; 0,02 mól) acetonitrilben 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepárolva fekete olajat kapunk, melyet 2n nátrium-hidroxid-oldat feleslegével eldörzsölünk. A narancsszínű csapadék leszűrése után kapott szűrletet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves réteget megsavanyítjuk (tömény sósavoldat) és a fehér szuszpenziót kloroformmal többször kirázzuk. Bepárlás után sötétvörös olajat (1,2 g) kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet (0,35 g) állítjuk elő; olvadáspont 160— 166 °C.
Elemzés C19H21NO2.’/2 H2O-ra: számított: C: 74,97% ; H: 7,28%; N: 4,6%; talált: C: 75,31%; H:7,48%; N :4,36%.
22. példa
Hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-on
Hexahidro-l-metil-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on (150 g) diklór-metánnal (750 ml) készült oldatát 25 °C-on melegítjük. Brómot (97,5 g) adunk hozzá 40 perc alatt 25—32 °C-on (adott esetben hűtést alkalmazva) és a keveréket 2 óra hosszat körülbelül 25 ’C-on keverjük. Vizet (200 ml) adunk hozzá és a diklór-metános réteget vízzel (100 ml) mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük és diklór-metánnal (2x100 ml) extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük, az oldószert lepároljuk és etil-acetáttal helyettesítjük, miközben a hőmérsékletet 72 °C-on tartjuk (750 ml etil-acetátot adagolunk; 900 ml desztillátumot gyűjtünk). A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A terméket 100 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. A címben megnevezett vegyületet állítjuk elő (134,3 g) kristályos halvány sárgásbarna por alakjában; olvadáspont 184—189 °C. A termék azonos a 4. példában előállított termékkel.
23. példa
Hexahidro-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on
Butil-Iítiumot (1,4 mólos hexános oldat, 143 ml) adunk cseppenként, keverés közben, nitrogénatmoszférában vízmentes tetrahidrofuránban oldott kaprolaktámhoz (11,3 g). 0 °C-on 50 percig keverjük, majd tetrahidrofuránban oldott 3-metoxi-2-ciklohexanont (12,6 g) adunk hozzá. További 30 perc múlva a keveréket 5n sósavoldatba öntjük. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 15 g sárga szilárd anyag marad vissza. A terméket etil-acetátból átkristályosítva 2,5 g címben megnevezett vegyületet kapunk, amely azonos a 17. példában leírt termékkel.
24. példa
Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-2H-azepin-2-on
Hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-2H-azepin-2-on (4.1 g), vízmentes kálium-karbonát (5,6 g) és dimetil-szulfát (2,52 g) szuszpenzióját acetonban (50 ml) visszafolyatás és keverés közben forraljuk. Lehűtés után az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
A terméket diizopropil-éter/etil-acetát elegyből átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő, amely azonos az 1. példában leírt módon kapott termékkel.
25. példa
3-Etil-hexahidro-3-(3-metoxi-feniI)-2H-azepin-2-on
Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-2H-azepin-2-ont (2,19 g) vízmentes tetrahidrofuránban keverés közben, nitrogénatmoszférában, 0 °C-on lítium-diizopropil-amidhoz adjuk (az utóbbit 15,7 ml 1,4 mólos butil-litiumból és
3,15 ml diizopropil-aminból állítjuk elő). Egy részletben 25 etil-bromidot (1 ml) adunk hozzá és a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 2 óra múlva a keveréket 2n sósavoldatba öntjük, a szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket MgSO4 felett szárítjuk, 30 szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat etil-acetátból átkristályosítva 1,68 g címben megnevezett vegyületet kapunk ; olvadáspont 85—87 °C.
Elemzés C15H2lNO2-re:
számított: C: 72,8%; H: 8,6% ; N: 5,7%; talált: C:72,0%; H:8,9%: N: 5,4%.
40 26. példa
3-n-Butil-hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-1-metil-2H-azepin-2-on
3-(3-Hidroxi-fenil)-l-metil-hexahidro-2H-azepin-2-ont (11 g) finoman elporított szilárd anyag formájában, részletekben lítium-diizopropil-amidhoz adunk (az utóbbit 14,8 mi diizopropil-amidból és 77 ml 1,4 mólos butil-lítium-oldatból állítjuk elő) vízmentes tetrahidro50 furánban, nitrogénatmoszférában. A szuszpenziót viszszafolyatás közben 3 órán át forraljuk, és n-bróm-butánt (5,6 ml, 7,14 g) adunk hozzá. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 6 óra hosszat forraljuk, lehűljük 0 “’Cra és lassan, cseppenként fölös mennyiségű 5n sósavol55 datot adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat etil-acetátból kristályosítjuk. Etií60 -acetátból átkristályosítva 9,5 g színtelen, 138—142 ’Con olvadó kristályokat kapunk.
Elemzés CI7H2SNO2-re: számított: C: 74,1%; H:9,5%; N:5,l%;
talált: C: 74,05%; H:9,52%; N:4,58%.
-8181997
27. példa
3-Etil-hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-on
Nyers 3-etil-hexahidro-1 -metil-3-(3-oxo-ciklohexén-1 -il)-2H-azepin-2-ont (280,5 g) metilén-kloridban (1,4 liter) oldva keverünk és 1 */2 óráig 20—25 °C-on, adott esetben vizes hűtés mellett brómmal (180 g) reagáltatunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, de ekkor a rétegkromatográfiás elemzés még kiindulóanyagot is kimutat. 10 perc alatt ismét brómot (18 g) adunk a keverékhez és még 1 órán át keverjük. Ezután a rétegkromatográfiás vizsgálat kiindulóanyagot már nem mutat ki. Hűtés közben vizet (500 ml) adunk a keverékhez és a metilén-kloridos fázist vízzel (500 ml) mossuk. A két vizes mosóoldatot egyesítjük, újra metilén-kloriddal (200 ml) extraháljuk és a kivonatokat vízzel (100 ml) mossuk. A metilén-kloridos kivonatokat egyesítjük, szárazra pároljuk, a sárgásbarna szilárd anyagot etil-acetáttal (250 ml) eldörzsöljük, szűrjük, etil-acetáttal (50 ml) mossuk és levegőn 60 °C-os szárítószekrényben megszárítva 244,7 g címben megnevezett vegyületet kapunk; olvadáspont 172—175 °C.
28. példa
3-(3-etil-l-metil-3-piperidinil)-fenol
A 6. példa szerint eljárva, 3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2-piperidont lítium-diizopropilamiddal kezelünk, tetrahidro-furán-hexán elegyben, majd etil-jodiddal reagáltatjuk. A kapott 3-etil-l-metil-3-(3-hidroxi-fenil)-2-piperidont a 7. példában leírtak szerint lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, majd a terméket sóvá alakítjuk. Ily módon 3-(3-etil-l-metil-3-piperidinil)-fenol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja: 223— 225 °C.
29. példa
Hexahidro-l-metil-3-n-butil-3-(3-hidroxi-fenil)-2H-azepin
6,5 g 3-n-butil-hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-ont 100 ml tetrahidro-furánban 0 °C hőmérsékleten 2,0 g Iítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidro-furánnal készített, kevert szuszpenziójához csepegtetünk. Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a lehűtött szuszpenziót 2,0 ml vízzel, 4,0 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal és 2,0 ml vízzel kezeljük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk, majd szilárd ammónium-kloriddal kezeljük. A kapott, gumiszerű terméket metilén-kloriddal felvesszük, és az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 5 g olajat kapunk, melyet acetonitrilből átkristályosítva 4,74 g, 114—117 °C olvadáspontú, cím szerinti terméket kapunk.
30. példa
3-(l-Metil-3-propil-pirrolidin-3-il)-fenol
3,9 g 3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-3-(l-propil)-2-pirrolidont részletekben 0,65 g Iítium-alumínium-hidrid
7,5 ml tetrahidro-furánnal készített, kevert szuszpenziójához adunk, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 65 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,4 ml vízzel, 0,7 ml 4n nátrium-hidroxid-oldattal, és 1,4 ml vízzel kezeljük. A csapadékot kiszűrjük és a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradt olajat éterben oldjuk, 2n sósavba rázzuk át, ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, kloroformmal extraháljuk, szárítjuk és olajjá pároljuk be. Az olajat etil-acetátban oldjuk, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepárlás után 2,2 g olajat kapunk. Az olajat éter-metanol elegyben a kristályos, cim szerinti termék hidrokloridjává alakítjuk át. Kitermelés: 2,2, g; op.: 147—148 °C.
31—36. példa
A 7. példa szerinti eljárást követve, megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-(m-hidroxi-fenil)-l,3-dimetil-hexahidro-lH-azepin-hidrobromid, op.: 174—175 °C;
3-(m-hidroxi-fenil)-3-propil-hexahidro-lH-azepinhidrobromid, op.: 74—78 °C;
l-allil-3-etil-3-(m-hidroxi-fenil)-hexahidro-lH-azepin-hidrobromid; op.: 141—142 °C;
l,3-dietil-3-(m-hidroxi-fenil)-hexahidro-lH-azepin-hidrobromid, op.: 205—207 °C (bomlik); 3-etil-l-propil-3-(m-hidroxi-fenil)-hexahidro-lH-azepin; fp.: 200—240 °C/0,l Hgmm és 3-etil-l-(prop-2-in)-il)-3-(m-hidroxi-fenil)-hexahidro-azepin; fp.: 240—260 °C/0,01 Hgmm.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    40 1. Eljárás (III) általános képletű hexahidroazepin, piperidin vagy pirrolidin — ahol π értéke 2, 3 vagy 4,
    R3 hidrogénatom, kisszénatomszámú alkil-, kisszcnatomszámú alkenil- vagy kisszénatomszámú alkinil45 csoport,
    R7 kisszénatomszámú alkilcsoportot és
    R8 hidrogénatomot vagy kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy aj valamely (IV) 50 általános képletű ciklohexén-származékot — ahol Q könnyen hídról izálható védőcsoport, előnyösen rövidszénláncú alkoxi-, benziloxi- vagy trialkil-, triaril- vagy triariloxi-szililoxicsoport — és egy (V) általános képletű laktám anionját vagy dianionját — ahol n és R1 az 55 1. igénypontban megadott és R4 hidrogénatom, kisszénatomszámú alkil- vagy trialkil-, triaril- vagy triaril-alkil-szililcsoport, azzal a feltétellel, vagy ha R1 kisszénatomszámú alkilcsoport, R4 hidrogénatomtól eltérő — reagáltatunk, majd a terméket hidrolizáljuk, és egy kapott 60 (I) általános képletű vegyületet, ahol n a fent megadott, R hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport és Rl hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, valamely réz(II)-halogeniddel adott esetben Iítium-halogenid jelenlétében —·, halogénnel, előnyösen 65 jóddal vagy brómmal — adott esetben alkohol jelenlé9
    -9181897 tében — vagy egy brómozószerrel, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel aromatizálunk és — kisszénatomszámú alkilcsoportot bevezetve — adott esetben O-alkilezünk és kívánt esetben egy keletkezett (TI) általános képletü vegyületet, ahol R1 hidrogénatom és n értéke 2, 3 vagy 4 és R3' hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, C-alkilezünk, és kívánt esetben egy keletkezett (II) általános képletü vegyületet, ahol R3' hidrogénatomot jelent, és n, R1 és R2 a fenti, N-alkilezünk, N-alkenilezünk vagy N-alkinilezünk, majd a keletkezett (II) általános képletü vegyületet, ahol n, R2 és R3' a fenti és R1 rövidszénláncú alkilcsoport, redukáljuk, vagy a2) egy I általános képletü vegyületet, ahol n a fent megadott, R hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport és R1 hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, valamely réz(II)-halogeniddel — adott esetben lítium-halogenid jelenlétében —, halogénnel, előnyösen jóddal vagy brómmal — adott esetben alkohol jelenlétében — vagy egy brómozószerrel, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel aromatizálunk és — kisszénatomszámú alkilcsoportot bevezetve — adott esetben O-alkilezünk, és kívánt esetben egy keletkezett II általános képletü vegyületet, ahol R1 hidrogénatom és n értéke 2, 3 vagy 4 és R3' hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, C-alkilezünk, és kívánt esetben egy keletkezett II általános képletü vegyületet, ahol R3' hidrogénatomot jelent és n, R’ és R2 a fenti, N-alkilezünk, N-alkenilezünk vagy N-alkinilezünk, majd a keletkezett II általános képletü vegyületet, ahol n, R2 és R3' a fenti és R1 rövidszénláncú alkilcsoport, redukáljuk, és kívánt esetben az a, vagy a2 eljárás szerint kapott III általános képletü vegyületben, melyben R8 a fent megadott, de hidrogénatomtól eltérő, azéterező csoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett III általános képletü vegyületben, ahol R3 jelentése hidrogénatom, az R3 csoportot kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkenil- vagy kisszénatomszámú alkinilcsoporttá N-alkilezzük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletü vegyületek előállítására, ahol n, R1 és R2 az 1. igénypontban megadott és R3' hidrogénatom, vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, egy I általános képletü vegyületet, ahol n, R és R1 az 1. igénypontban megadott, aromatizálunk, és kívánt esetben O-(kisszénatomszámú)-alkileziink és olyan II általános képletü vegyületek előállítására, ahol R1 kisszénatomszámú alkilcsoport, vala mely R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletü vegyületet C-alkilezünk, és kívánt esetben olyan II általános képletü vegyületek előállítására, ahol R3' kisszénatomszámú alkilcsoport, egy olyan II általános 5 képletü vegyületet, ahol R3' hidrogénatom, valamely fent megadott csoporttal N-alkilezünk, és a keletkezett IT általános képletü vegyületet, ahol n, R1 és R2 az 1. igénypontban megadott és R3' hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, redukáljuk, és kívánt eset10 ben olyan III általános képletü vegyületek előállítására, ahol R8 hidrogénatom, egy keletkezett, R8 helyén kisszénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó III általános képletü vegyületet éterhasításnak vetünk alá.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód15 ja, azzal jellemezve, hogy az 1 általános képletü vegyület aromatizálását olyan IT általános képletü vegyületté, ahol R2 hidrogénatom, valamely réz(ll)-halogeniddel történő kezeléssel, lítium-halogenid jelenlétében vagy anélkül végezzük.
    20
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az I általános képletü vegyület aromatizálását brómmal végezzük.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az I általános képletü vegyü-
    25 let aromatizálását és O-(kisszénatomszámú)-alkilezését olyan II általános képletü vegyületté, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoport, brómmal, kisszénatomszámú alkanol jelenlétében, vagy valamely brómozószerrel kisszénatomszámú alkanolt tartalmazó oldószerben vé30 gezzük.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletü vegyületből indulunk ki, ahol R1 hidrogénatom és n és R az 1. igénypontban megadott.
    35
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az I általános képletü vegyüld — ahol R1 hidrogénatom — aromatizálását és adott esetben O-(kisszénatomszámú)-alkilezését II általános képletü vegyületté — ahol R hidrogénatom —, majd 40 olyan II általános képletü vegyületté valamely alkilhalogeniddel történő C-(kisszénatomszámú)-alkiIezését, ahol R1 kisszénatomszámú alkilcsoport, erős bázis jelenlétében végezzük.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód45 ja olyan III általános képletü vegyület előállítására, ahol n értéke 4, R3 metilcsoport, R7 etilcsoport és R8 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol n értéke a fent megadott, R1 etilcsoport és R metilcsoport.
HU78WI298A 1977-12-22 1978-12-21 Process for preparing hexahydro-azepine, piperidine and pyrrolidine derivatives HU181997B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB53370/77A GB1593888A (en) 1977-12-22 1977-12-22 Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181997B true HU181997B (en) 1983-11-28

Family

ID=10467561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78WI298A HU181997B (en) 1977-12-22 1978-12-21 Process for preparing hexahydro-azepine, piperidine and pyrrolidine derivatives

Country Status (33)

Country Link
US (2) US4197241A (hu)
EP (1) EP0003253B1 (hu)
JP (1) JPS5488286A (hu)
AR (1) AR221710A1 (hu)
AT (1) AT373586B (hu)
AU (1) AU519653B2 (hu)
CA (2) CA1113092A (hu)
CS (1) CS207748B2 (hu)
CY (2) CY1144A (hu)
DD (2) DD149515A5 (hu)
DE (1) DE2862139D1 (hu)
DK (1) DK156302C (hu)
EG (1) EG13745A (hu)
ES (2) ES476160A1 (hu)
FI (1) FI70575C (hu)
GB (1) GB1593888A (hu)
GR (1) GR64029B (hu)
HK (2) HK18082A (hu)
HU (1) HU181997B (hu)
IE (1) IE47631B1 (hu)
IL (1) IL55924A (hu)
IN (1) IN150193B (hu)
IT (1) IT1102761B (hu)
KE (2) KE3206A (hu)
MX (1) MX5628E (hu)
MY (2) MY8200279A (hu)
NZ (1) NZ188863A (hu)
PH (2) PH14517A (hu)
PL (1) PL126008B1 (hu)
PT (1) PT68962A (hu)
SU (1) SU1301311A3 (hu)
YU (1) YU40543B (hu)
ZA (1) ZA786244B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0021772B1 (en) * 1979-07-03 1985-01-02 JOHN WYETH &amp; BROTHER LIMITED Method of preparing 2-oxo- and 2-unsubstituted-hexahydroazepine derivatives
IE54154B1 (en) * 1981-12-02 1989-07-05 Wyeth John & Brother Ltd M-hydroxyphenyl substituted compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
SE0001438D0 (sv) 2000-04-18 2000-04-18 Axon Chemicals Bv New chemical compounds and their use in therapy
KR100421282B1 (ko) * 2001-08-22 2004-03-09 부광약품 주식회사 1-메틸헥사히드로-4-아제피논 염산염의 제조방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2524643A (en) * 1947-12-04 1950-10-03 Maltbie Lab Inc 3-phenyl-2-piperidones
US3149123A (en) * 1961-01-04 1964-09-15 Parke Davis & Co 1, 3-dialkyl-3-oxyphenylpyrrolidine compounds
NL265485A (hu) * 1961-06-02
FR1337793A (fr) * 1962-06-19 1963-09-20 Parke Davis & Co Composés de pyrrolidine et procédé de préparation de ces composés
GB1285025A (en) * 1968-08-16 1972-08-09 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
CH526534A (de) * 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate
CH526535A (de) * 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate
CH526536A (de) * 1970-02-05 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate
US3729465A (en) * 1971-02-03 1973-04-24 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
JPS4911844A (hu) * 1972-05-09 1974-02-01
BE850777A (fr) * 1976-01-28 1977-07-26 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine

Also Published As

Publication number Publication date
EG13745A (en) 1983-03-31
DE2862139D1 (en) 1983-01-27
AT373586B (de) 1984-02-10
AR221710A1 (es) 1981-03-13
PT68962A (en) 1979-01-01
CY1145A (en) 1982-09-10
MY8200279A (en) 1982-12-31
ES481125A1 (es) 1980-02-01
CA1113092A (en) 1981-11-24
FI70575B (fi) 1986-06-06
EP0003253B1 (en) 1982-12-22
PH14412A (en) 1981-07-09
CA1113465A (en) 1981-12-01
DK546578A (da) 1979-06-23
IT7831286A0 (it) 1978-12-22
YU40543B (en) 1986-02-28
MY8200278A (en) 1982-12-31
US4197241A (en) 1980-04-08
PL126008B1 (en) 1983-06-30
GR64029B (en) 1980-01-19
CS207748B2 (en) 1981-08-31
IL55924A (en) 1982-01-31
KE3206A (en) 1982-05-21
IE782252L (en) 1979-06-22
EP0003253A1 (en) 1979-08-08
PL211970A1 (hu) 1980-02-25
GB1593888A (en) 1981-07-22
IL55924A0 (en) 1979-01-31
PH14517A (en) 1981-08-26
MX5628E (es) 1983-11-15
US4197239A (en) 1980-04-08
IT1102761B (it) 1985-10-07
DK156302B (da) 1989-07-31
AU4147978A (en) 1979-06-28
YU299778A (en) 1983-12-31
ZA786244B (en) 1980-06-25
CY1144A (en) 1982-09-10
IN150193B (hu) 1982-08-14
HK18082A (en) 1982-05-07
FI783922A (fi) 1979-06-23
ATA898578A (de) 1983-06-15
NZ188863A (en) 1982-03-16
JPS5488286A (en) 1979-07-13
DK156302C (da) 1989-12-11
AU519653B2 (en) 1981-12-17
IE47631B1 (en) 1984-05-16
KE3207A (en) 1982-05-21
JPS64392B2 (hu) 1989-01-06
ES476160A1 (es) 1979-11-16
HK18182A (en) 1982-05-07
SU1301311A3 (ru) 1987-03-30
FI70575C (fi) 1986-09-24
DD141308A5 (de) 1980-04-23
DD149515A5 (de) 1981-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3014911A (en) Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene
Boekelheide et al. Reissert Compounds. Further Alkylation Studies and a Novel Rearrangement1
HU221295B1 (en) 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them
EP0000106B1 (en) 2-alkyl nicotinoids and processes for their production and use
PL123672B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines
HU181997B (en) Process for preparing hexahydro-azepine, piperidine and pyrrolidine derivatives
DE2628570A1 (de) 10- eckige klammer auf omega- (benzoylpiperidinyl)-alkyl eckige klammer zu phenothiazine und verfahren zu ihrer herstellung
JP4538114B2 (ja) ４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの誘導体の新規の製造方法及び用いられる中間体
US3037986A (en) 2-(para-methoxyphenylcarbinol)-1-(phenylalkyl) piperidinium hydrobromide
EP0021552B1 (en) Hexahydroazepine, piperidine and pyrrolidine derivatives and processes for preparing them
KR820000718B1 (ko) 2-옥소-헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법
US4463177A (en) Process for making m-hydroxyphenyl substituted compounds
US4175197A (en) 1,3,4-Trisubstituted-4-aryl-1,4,5,6-tetra-hydropyridines
EP0021772A1 (en) Method of preparing 2-oxo- and 2-unsubstituted-hexahydroazepine derivatives
CA1105928A (en) Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives
KR820000717B1 (ko) 헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법
IE47632B1 (en) Hexahydroazepine, piperidine and pyrrolidine derivatives
US4216325A (en) 4-(p-Fluorobenzoyl)-1-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]piperidine
US3162638A (en) Process for preparing dehydroiso-cycloheximides
US4895996A (en) Synthesis of alkenes from enamines via hydroboration
KR790001028B1 (ko) 1,3,4-트리치환-4-아릴피페리딘류의 제조방법
CA1105929A (en) Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives
GB2113676A (en) m-Hydroxyphenyl substituted compounds
GB1593889A (en) Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives
IE54155B1 (en) Pyrrolidines, piperidones and hexahydroazepinones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628