FI70575B - Saosom mellanprodukter anvaendbara 2-oxo-hexahydro-azepin- -piperidin- och -pyrrolidinderivat samt foerfarande foer framstaellning av hexahydroazepin- piperidin- och pyrrolidinderivat - Google Patents
Saosom mellanprodukter anvaendbara 2-oxo-hexahydro-azepin- -piperidin- och -pyrrolidinderivat samt foerfarande foer framstaellning av hexahydroazepin- piperidin- och pyrrolidinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70575B FI70575B FI783922A FI783922A FI70575B FI 70575 B FI70575 B FI 70575B FI 783922 A FI783922 A FI 783922A FI 783922 A FI783922 A FI 783922A FI 70575 B FI70575 B FI 70575B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- compound
- hexahydro
- azepin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
... KUULUTUSjULKAISU πλγπγ
l J ; UTLÄGGNINGSSKRIFT /UUfD
O P-1 1 Λ.· t M * r 7 1 * Pztcnt Cl CO 1020 (51) Kv.lkJ/Int.CI.* C 07 D 227/087, 227/0*4 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 783022 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 20.12.78 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 20.12.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 23-^8.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksi panon ja kuul. julkaisun pvm.— 06.06.86
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan 22.12.77 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 3O.O5.78 Englanti-England(GB) 53370/77, 33370/77 (71) John Wyeth and Brother Limited, Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, Eng 1 anti-Eng 1 and(GB) (72) John Frederick Cavalla, Isleworth, Middlesex,
Alan Chapman White, Windsor, Berkshire,
Robin Gerald Shepherd, Maidenhead, Berkshire, Englanti-Eng 1 and(GB) (7*+) Oy Kolster Ab (5*4) Välituotteina käyttökelpoiset 2-okso-heksahydroatsepi in ί-, -piperidiini-ja -pyrrolidiinijohdannaiset sekä menetelmä heksahydroatsepiini-, piperi-diini- ja pyrrolidinijohdannaisten valmistamiseksi - Säsom mellanproduk-ter användbara 2-oxo-hexahydro-azepin-, -piperidin- och -pyrrolidinderivat samt förfarande för framstä11 ning av hexahydroazepin-, piperidin- och pyrrol id inderivat
Keksintö koskee heksahydroatsepiini-, piperidiini- ja pyrro-lidiinijohdannaisia. Tarkemmin sanottuna tämä keksintö koskee eräitä uusia 2-okso-heksahydroatsepiini-, -piperidiini- ja -pyrrolidii-nijohdannaisia sekä näiden uusien johdannaisten käyttöä uudessa menetelmässä 3,3-disubstituoitujen heksahydroatsepiini-, piperidiini-ja pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi.
Useilla 3,3-dicubstituoiduilla heksahydroatsepiineilla, 3,3-disubstituoiduilla piperidiineillä ja 3,3-disubstituoiduilla pyrro-lidiineilla tiedetään olevan farmakologinen vaikutus, erityisesti kipuja lievittävä vaikutus. Kipuja lievittäviä 2-substituoimatto-mia, 3,3-disubstituoituja heksahydroatsepiineja, kuten esim. mep-tatsinoli, on esitelty GB-patenttijulkaisussa n:o 1 285 025. Pro-fadoli ja vastaavia 3,3-disubstituoituja pyrrolidiinejä on kuvattu 2 70575 julkaisussa J. Med. Chem. 8 (1965) 316 ja BE-patenttijulkaisussa n:o 850 777, kun taas myfadoli ja vastaavia 3,3-disubstituoituja pipe-ridiinejä on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 8 (1965) 313. Tunnetut 3,3-disubstituoitu jen heksahydroatsepiin.ien, 3,3-disubstituoi-tujen piperidiinien ja 3,3-disubstituoitujen pyrrolidiinien valmistusmenetelmät ovat kalliita, ja eräs tämän keksinnön tarkoituksista on tuoda esille uusia välituotteita, joita voidaan vaivatta valmistaa uudella menetelmällä helposti saatavissa olevista lähtöaineista, ja jotka voidaan muuttaa halutuiksi 3,3-disubstituoiduiksi heksahydro-atsepiineiksi, 3,3-disubstituoiduiksi piperidiineiksi ja 3,3-disubs-tituoiduiksi pyrrolidiineiksi, jolloin lopullisten tuotteiden valmistusmenetelmä on kokonaisuudessaan yleensä taloudellisempi kuin ennestään tunnetut menetelmät.
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä heksahydroatsepiinin, piperidiinin tai pyrrolidiinin valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava ^.R7 ICBjIn N j 0r2 ~ ^ jossa n on 2, 3 tai 4, R on vety, alempi alkyyli, aryyli(alempi)al- kyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli, R on alempi alkyyli 2 ja R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli. Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) yhdiste, jolla on yleinen kaava (I)
, V
(CH2>n C
I .,/·/'·-··. · o
N I I
R (I) jossa n on 2, 3 tai 4, R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)-alkyyli ja on vety tai alempi alkyyli, aromatisoidaan ja mahdollisesti 0-(alempi)alkyloidaan tai O-aryyli(alempi)alkyloidaan, jolloin saadaan 2-okso-heksahydroatsepiini- piperidiini- tai pyrroli-diinijohdannainen, jolla on yleinen kaava (II) 11 3
V
70575 (cH2>n c ;; J -OR2 ? 0 |i I (II) R * < ! 1 2 jossa n on 2, 3 tai 4 ja R on vety tai alempi alkyyli, R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli ja R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on vety, N-alkyloidaan yleisen kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa 1 2 n on 2, 3 tai 4, R on vety tai alempi alkyyli, R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli ja R on alempi alkyyli, aryyli- (alempi)alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli, ja silloin 1 kun R yleisen kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä on vety, yhdiste C-(alempi)alkyloidaan yleisen kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on alempi alkyyli, ja b) yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa n on 2, 3 tai 4, R on alempi alkyyli, R on vety, alempi alkyyli, aryy1i(alempi)- ? alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli ja R“ on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli, pelkistetään ja 2 haluttaessa tuotteen, jossa R on alempi alkyyli, eetterisidos ha- 2 joitetaan, jolloin saadaan tuote, jossa R on vety, tai tuote, jossa R on vety, N-alkyloidaan tuotteeksi, jossa R on alempi alkyyli, aryyli(alempi)alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli.
Lisäksi keksintö koskee uusia, tässä menetelmässä välituotteina käyttökelpoisia yhdisteitä.
Uusiin, keksinnön mukaisiin välituotteisiin kuuluu 2-okso-hek-sahydroatsepiini-, piperidiini- ja pyrrolidiinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (I) X /r1 (CH2> n 0 ί X (I)
' - N · \| I
' · D
R
jossa n on 2, 3 tai 4, R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)-1 alkyyli ja R on vety tai alempi alkyyli.
Ilmauksella "alempi" tarkoitetaan tässä, että kyseinen ryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia. Esimerkiksi 4 7Q575 jos R on alempi alkyyli, voi ryhmä olla esim. metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli. Vastaavasti R voi olla esim. metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli. R:n ollessa aryyli(alempi)alkyyli se on mieluimmin fenyyli(alempi)alkyyliryhmä kuten esim. fenetyyli tai bent-syyli; fenyy1iryhmässä voi olla substituentteina esim. yksi tai useampia substituentteja, joita ovat esim. halogeeni, alkoksi, tri-fluorimetyyli tai muut lääkekemiassa yleiset subsituentit.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tässä kuvattavilla menetelmillä aromatisoiduiksi johdannaisikseen, joilla on yleinen kaava (II)
'"‘"N V
(CH2)n C'i OR2 - N ^'0 |i (II)
R
1 2 jossa n on 2, 3 tai 4 ja R on vety tai alempi alkyyli, R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli ja R on vety, alempi alkyyli, aryyli(alempi)alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli.
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, ovat uusia välituotteita ja ne ovat osa tätä keksintöä.
R:n ollessa alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli on huomioitava, että kaksois- tai kolmoissidos ei ole alkenyyli- tai alkynyy-liryhmän 1-asemassa; esimerkkejä sopivista alkenyyli- ja alkynyyli-ryhmistä ovat allyyli, propargyyli, 3,3-dimetyyliallyyli ja 1-metyy-1i-2-propynyyli.
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa aro-matisoimalla ja haluttaessa O-(alempi)alkyloimalla tai O-aryyli-(alempi)alkyloimalla yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jolloin saadaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli, ja haluttaessa "N-alkyloimalla" yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on vety, jolloin saadaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyyli, aryyli(alempi)alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli.
"N-alkyloinnilla" tarkoitetaan alemman alkyyli-, aryyli(alem-man)alkyyli-, alemman alkenyyli- tai alemman alkynyy1iryhmän liittämistä heterosyk!isen renkaan typpiatomiin. Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan aromatisoida kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jos-sa R“ on vety, käsittelemällä kupari(2)halogenidilla (esim. kupari- 11 5 70575 bromidilla tai -kloridilla), 1itiumhalogenidin läsnäollessa tai ilman sitä. Reaktio voidaan suorittaa sellaisessa liuottimessa kuin esim. tetrahydrofuraani tai mieluimmin asetonitriili. Vaihtoehtoisesti yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan aromati-soida yleisen kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä bromilla, esim. sellaisessa liuottimessa kuin kloroformi, metyleeni-kloridi tai hiilitetrakloridi. Mieluimmin ei käytetä enempää kuin noin 1 mooli bromia moolia yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä kohti. Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan aro- matisoida ja 0-(alempi)alkyloida kaavan (II) mukaiseksi yhdisteek-2 si, jossa R on alempi alkyyli, käsittelemällä bromilla alemman alkanolin läsnäollessa (esim. sellaisessa liuottimessa kuin bent-seeni, sykloheksaani tai asetonitriili) tai käsittelemällä bro-moivalla aineella kuten esim. N-bromi-sukkiini-imidillä esim. sellaisessa liuottimessa kuin kloroformi, metyleenidikloridi tai hiilitetrakloridi, joka sisältää jotain alempaa alkanolia.
Olemme havainneet, että yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa uudella menetelmällä helposti saatavista lähtöaineista. Täten yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa menetelmällä, jossa annetaan yleisen kaavan (IV) mukaisen syklohekseenijohdannaisen,
J
iV
ij ; (iv) Q x ·' ' jossa Q on hydrolysoituva suojaava ryhmä, kuten esim. alempi alk-oksi (mieluimmin metoksi, etoksi tai i-propyloksi), bentsyylioksi, trialkyyli-, triaryyli- tai triaralkyyli-silyloksi (esim. trime-tyylisilyloksi), reagoida yleisen kaavan (V) mukaisen laktaamin anionin tai dianionin kanssa, \ 1 (CH„) ,CHR (V) A n | -_.N · ’ · 0 jossa kaavassa n ja r"* ovat yllä määritellyn mukaisia ja on 70575 f.
vety, alempi alkyyli, aryyli(alempi)alkyyli tai trialkyyli-, tri- aryyli- tai triarylalkyl-silyyli (esim. trimetyylisilyyli) (sillä 1 4 varauksella, että R :n ollessa alempi alkyyli R on jokin muu kuin vety), ja tuote hydrolysoidaan. Yleisen kaavan (V) mukainen laktaa- 4 4 mi voi muodostaa dianionin, kun R on vety ja anionin, kun R on muu kuin vety.
1 4
Esimerkiksi R :n ollessa vety ja R :n ollessa jokin muu kuin vety yleisen kaavan (V) mukaisen laktaamin anioni voidaan muodostaa in situ antamalla laktaamin reaqoida alkyylilitiumin (esim. tertiää-risen butyylilitiumin) tai yleisen kaavan MA mukaisen yhdisteen kanssa /Ajossa M on -MgX (missä X on kloori, bromi tai jodi) , natrium, kalium tai litium, ja A on sekundäärinen amiiniryhmä7* Kun M on natrium, kalium tai litium, yhdiste MA on metalliamidi, ja se itse valmistetaan mieluimmin in situ antamalla metalliyhdisteen MR (jossa M on natrium, kalium tai litium, ja R on alkyyli, aryyli tai aral-kyyli), reagoida sekundäärisen amiinin kanssa. Sekundäärinen amiini voi olla dialkyyliamiini, esim. dietyyliamiini, di-isopropvyliamiini, di-tertiäärinen butvyliamiini, di-n-dekyyliamiini, disykloheksyvli-amiini, N-t-amyyli-N-t-butyyliamiini, N-isopropyyli-N-sykloheksvyli-amiini tai N- (11-etyylisykloheksyyli)-1,1,3,3-teträmetvylibutyvliamiini tai syklinen yhdiste, esim. pioeridiini tai 2,2,6,6-tetra-metyy1ipiperidiini. Eräs mieluimmin käytetyistä metalliamideista on litiumdi-isopropyyliamidi. Kun yleisen kaavan (V) mukaisessa lak- 1 4 taamissa R on alempi alkyyli tai vety, ja R on muu kuin vety, anioni voidaan valmistaa antamalla laktaamin reagoida Grignard-reagens-sin (mieluimmin isopropyylimagnesiumbromidin) tai dialkvyliaminomag- nesiumhalogenidin, esim. bromimagnesiumdi-isoproDyyliamidin kanssa. Kun 4 1 R on vety, ja R on vety, laktaamin dianioni voidaan valmistaa antamalla laktaamin reaqoida alkyylilitiumin (esim. tert.-butyylilitiumin tai butyylilitiumin) kanssa, tai alkalimetallihydridin (esim. nat-riumhydridin) ja sen jälkeen alkyylilitiumin (esim. butyylilitiumin) kanssa.
Yleisen kaavan (V) mukaisen laktaamin anionin tai dianionin ja syklohekseenijohdannaisen (IV) välisen reaktion reaktiotuotetta ei mieluimmin eristetä, vaan se hydrolysoidaan in situ, jolloin saa- 4 daan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste. Jos R on yleisen kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä tri-alkyyli-, tri-aryyli-, tai tri-aralkyy-lisilyyliryhmä, tämä ryhmä poistuu hydrolyysissä ja muodostuu ylei 7 70575 sen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety.
Kuten edellä mainittiin, kaavan (I) mukaiset yhdisteet ia niiden kaavan (II) mukaiset johdannaiset ovat hyödyllisiä välituotteita valmistettaessa farmakologisesti aktiivisia heksahydroatsepiini-, piper.i-diini- ja pyrrolidiinijohdannaisia. Esimerkiksi yhdisteet (I) voidaan aromatisoida (ja haluttaessa 0-(alempi)alkyloida tai 0-aryy-li(alempi)alkyloida) kuten yllä on mainittu, jolloin saadaan yhdisteitä (II) .
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, voidaan myös "N-alkyloida" kuten yllä on mainittu; on suositeltavinta 2 N-alkyloida yhdiste, jossa R on alempi alkyyli tai aryyli(alempi)- 2 alkyyli. Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, voidaan 0- (alempi)alkvloida tai 0-arvyli(alempi)alkyloida, jolloin saadaan 2 yhdisteitä, joissa R on alempi alkyyli tai aryy1i(alempi)a Ikyvli.
Jos R·*· kaavan (II) mukaisissa yhdisteissä on vety, yhdiste voidaan alkyloida 3-asemassa esimerkiksi alemmalla alkyyliryhmällä, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R^ on alempi alkvvli. Kaavan (II) mukaiset 3,3-disubstituoidut yhdisteet, joissa R^ on alempi alkyyli, voidaan pelkistää, jolloin saadaan 2-substituoimaton-3,3-disubstituoitu-heksahydroatsepiini, -piperidiini- tai -pyrrolidiini-johdannainen. Eräs tämän 2-substituoimattomien, 3,3-disubstituoitu-jen heksahydroatsepiinien valmistusreitin sovel1utusmuoto on esitetty esimerkkinä seuraavassa reaktiokaaviossa: 8 70575
O
/- ö \ / H A \ik -4 '' " N O ' ...... \ / (Ha) R x „ ^ N \ v
(la) "χ r I
A OR6 | ° , -·υθ / i / I N A / lo
Γ'Ο · OH
R A _ \ A
db) \ \ /---------R7 (\ ^1 W" \ / \l A ---1 , ^ i ' / (Hb) ! N v / I o
.1 °r6R ' -. "A V
A' ^ . - )
n"Co (IId) A OH
' / /R[! ^
OR6 V
\ / OR __ -- Jyf d X I (VII)
, . 7 A Ά R
/ ν*Ό ^ ' (VI)
R
li 9 70575 Tässä reaktiokaaviossa R:llä on edellä annettu merkitys, R6 *7 on alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli, ja R on alempi alkyy- li. Yhdisteet (Ia) ja (Ib) voidaan aromatisoida yhdisteiksi (Ha) tai (Hb), tässä järjestyksessä, yllä kuvatuilla menetelmillä, tai vaihtoehtoisesti yhdisteet (Ia) ja (Ib) voidaan aromatisoida ja O-(alempi)alkyloida yhdisteeksi (Ile) ja (Ild), tässä järjestyksessä, yllä kuvatulla menetelmällä. Haluttaessa yhdisteet (Ha) ja (Hb) voidaan eetteröidä yhdisteiksi (Ile) ja (Ild), tässä järjestyksessä, käsittelemällä (alempi)alkyloivalla aineella, esim. di-metyylisulfaatilla, tai aryyli(alempi)alkyloivalla aineella kuten esim. bentsyylikloridilla. Yhdiste (Ha) tai yhdiste (Ile) voidaan C-(alempi) alkylo idä yhdisteeksi (Hb) tai yhdisteeksi (Ild), tässä järjestyksessä. C-(alempi)alkylointi voidaan suorittaa esimerkiksi antamalla yhdisteen (Ha) tai (Ile) reagoida alkyyl ihalogenidin (esim. alkyylibromidin) kanssa vahvan emäksen, kuten esim. natrium-
hydridin, natriumamidin tai metalliamidin M A läsnäollessa (jossa A
on yllä määritellyn mukainen, ja M on natrium, kalium tai litium). Meta11iamidi, kuten esim. litium-di-isopropyy1iamidi, voidaan valmistaa in situ. Joissakin tapauksissa yhdiste (Ha) voidaan sekä C-että O-alkyloida kaavan (Ild) mukaiseksi yhdisteeksi. Jos R yhdisteessä (Ha) on vety, tulisi N-atomi alky.loida (käyttäen emästä, kuten esim. natriumhydridiä tolueenissa) tai bentsyloida ennen C-(alempi)alkylo innin suorittamista.
Yhdisteet Hb ja Ild voidaan pelkistää yhdisteiksi VII ja VI, tässä järjestyksessä, kuten on esitetty hakijan GB-patenttijulkaisussa n:o 1 285 025. Pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi hydri-dinsiirtoaineen, esim. litiumalumiinihydridin avulla. Haluttaessa yhdiste VI voidaan muuttaa yhdisteeksi VII lohkaisemalla eetteri, esim. bromivedyn tai booritribromidin avulla, kuten on kuvattu yllä mainitussa GB-patenttijulkaisussamme n:o 1 285 025.
Yhdisteet VI ja VII on GB-patenttijulkaisussa n:o 1 285 025 esitelty farmakologisen vaikutuksen, erityisesti kipuja lievittävän vaikutuksen omaavina yhdisteinä. Erityisen tärkeä kipuja lievittävä 7 yhdiste on kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R on metyyli ja R on etyyli. Tämä yhdiste on meptatsinoli. Tässä keksinnössä esitellään uusi. valmistusmenetelmä, jolla näitä yhdisteitä voieiaan valmistaa hyvällä saannolla helposti saatavista lähtöaineista. Esimerkiksi 10 70575 kaavan V mukaiset lähtöaineet, joissa n on 4, ovat helposti saatavissa olevia kaprolaktaamin johdannaisia.
Reaktiokaaviossa esitettyjä prosesseja voidaan muuntaa monella tavalla. Esimerkiksi yhdisteiden Ha ja Ile C-alkyloinnissa käytetyt alkyylihalogenidit voidaan korvata muilla aktiivisilla halogeeniyhdisteillä, jolloin saadaan yhdisteitä VI ja VII vastaavia yhdisteitä, joissa 3-(alempi)alkyyliryhmä on korvattu alkyyli-ryhmällä, joka sisältää reaktiokykyisen ryhmän; jos tämä reaktio-kykyinen ryhmä on pelkistyvä, sitä voidaan muuttaa edelleen seuraa-van pelkistysvaiheen aikana. Toisessa muunnoksessa välituotteiden 1-asemassa oleva ryhmä voidaan poistaa, jolloin saadaan N-H-johdannainen, joka voidaan myöhemmin alkyloida, esimerkiksi kuten on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 285 025, jolloin saadaan tuote, jossa on erilainen 1-substituentti. Yllä reaktiokaavion ja muunnosten yhteydessä kuvattuja reaktioita vastaavia reaktioita voidaan suorittaa yhdisteillä I ja II, joissa n on 2 tai 3, jolloin saadaan vastaavia 2-substituoimattomia-3,3-disubstituoituja-piperidiinejä ja -pyrrolidiinejä, joilla on farmakologinen vaikutus, kuten esim. profadoli ja vastaavat pyrrolidiinit, joita on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 8(1965) 316 ja BE-patenttijulkaisussa n:o 850 777, ja myfadoli ja vastaavia piperidiinejä, joita on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 8(1965) 313.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
11 70575
Esimerkki 1
Heksahydro-1-metyyli-3-(3-oksosykloheksen-1-yyli)-2H-atse-pin-2-oni
Kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF 20 ml) oleva di-isopro-pyyliamiini (12,14 g, 17,0 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun, jäähdytettyyn (-10°C) butyylilitiumliuokseen (86 ml, 1,4 molaaris-ta liuosta heksaanissa) typpi-ilmakehässä. 10 minuutin kuluttua Gilman-koe oli negatiivinen. Lisättiin THFrssä (20 mi) olevaa 1-metyylikaprolaktaamia (14,19 g), myös -10°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuutin ajan 0°C:ssa ja lisättiin 3-metoksi-2-sykloheksenonia (12,6 g, 0,1 moolia) THF:ssä (20 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin -10°C:een ja hajoitettiin lisäämällä 2N HC1 (125 ml) nopeasti, mutta antamatta lämpötilan nousta yli 0°C. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Vesikerros erotettiin ja sitä uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi tolueeni-petrolieetteristä (kp.60-80°C), ja näin saatiin otsakkeessa mainittu yhdiste (18,99 g), sp. 109-110°C.
Analyysi:
Saatu: C, 70,65; H, 8,6; N, 6,1 %
Ci3H19NO2 edellyttää C, 70,6; H, 8,65; N, 6,3 %
Esimerkki 2
Heksahydro-3-(3-hydroksifenyyli)-1-metyy1i-2H-atsepin-2-oni Asetonitri ilissä (250 ml) olevaa heksahydro-1-metyyli.-3-( 3-ok-sosykloheksen-1 -yyli)-2II-atsepin-2-onia (11,1 g) sekoitettiin yön yli kupari(2)bromidin (22,3 g) ja litiumbromidin (4,3 g) seoksen kanssa. Asetonitriili poistettiin alennetussa paineessa ja tumma jäännös suspendoitiin natriumhydroksidiliuokseen (2N, 200 ml). Liuos suodatettiin, saostuma pestiin vedellä ja suodos tehtiin happamaksi konsentroidun kloorivetyhapon avulla. Saostunut otsakkeessa mainittu fenoli suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 8,62 g 12 70575 vaikeahkoa jauhetta, sp. 185-187°C. Toinen saanto, 900 mg, sp. 188-191°C, saatiin uuttamalla emäliuoksia kloroformilla. Tuote nuh-distettiin uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista tai etyyliase-taatti/metanolista, jolloin saatiin puhdas tuote, sd. 192-193°C.
Analyysi:
Saatu: C, 71,1; H, 8,0; N, 6,4 % ^13H17N02 edellyttää C, 71,2; H, 7,8; N, 6,4 %
Esimerkki 3
Heksahydro-3-(3-metoksifenvyli)-1-metyyli-2H-atseDin-2-oni
Heksahydro-3-(3-hydroksifenyyli)-l-metyvli-2H-atsepin-2-onia (21,9 g) liuotettiin 2M natriumhydroksidiliuokseen (100 ml) ja lisättiin dimetyylisulfaattia (18,3 g, 14,5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuutin ajan, minkä jälkeen seos ympättiin. Tuote kiteytyi seisotettaessa 0°C:ssa 3 tunnin ajan.
Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 16,99 g otsakkeessa mainittua yhdistettä vaikeahkona jauheena, sd. 73-74°C .
1,69 g lisää haluttua tuotetta saatiin käsittelemällä vesipitoisia emäliuoksia 2M natriumhydroksidilla (50 ml) ja dimetyvli-sulfaatilla (7,25 ml).
Esimerkki 4 3-etyyli-heksahydro-3-(3-metoksifenyyli)-1-metyy1i-2H-atse- pin-2-oni
Kuivassa tolueenissa (25 ml) oleva heksahydro-3-(3-metoksi-fenyyli)-l-metyyli-2H-atsepin-2-oni (4,66 g) lisättiin tiDoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumamidia (1,0 g) kuivassa tolueenissa (50 ml). Reaktioseosta kuumennettiin, kunnes se alkoi oa-lautustislautua, kehittyi ammoniakkia ja reaktioseos muuttui punaiseksi. Kun oli palautustislattu 2 tunnin ajan, lisättiin kuivaa tet-rahydrofuraania (20 ml), seos jäähdytettiin ja lisättiin etyvlijodi-dia (3,7 g). Muodostui valkea saostuma, ja punainen väri katosi nopeasti. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjaähdyttäjäilä varustetussa kolvissa 2 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja hajoitettiin lisäämällä vettä. Vesifaasi erotettiin ja orgaanista kerrosta pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka k 1 3 70575 kiteytyi di-isopropyylieetteristä, ja nain saatiin otsakkeessa mainittu yhdiste (3,29 g), sp. 62-64°C.
Analyysi:
Saatu: C, 73,5; H, 9,0; N, 5,15 % C16H23N02 edellyttää C, 73,5; H, 8,9; N, 5,4 %.
Esimerkki 5 3-etyy1i-heksahydro-3-(3-metoksi fenyyli)-1-metyyli-lH-atse- piini
Vedettömässä eetterissä (100 ml) oleva 3-etyyli-heksahydro- 3-(3-metoksifenyyli)-l-metyyli-2H-atsepin-2-oni (5,52 q) lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli alumiinilitiumhydri-diä (1,5 g) vedettömässä eetterissä (50 ml). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa kolvissa 3 tunnin ajan.
Lisättiin toinen annos alumiinilitiumhydridiä (1,0 a) ja kuumentamista jatkettiin vielä 2 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos hajoitettiin lisäämällä peräkkäin vettä (3 ml), 15 % natriumhydroksidia (3 ml) ja vettä (6 ml). Rakeinen saostuma suodatettiin ja saostumaa pestiin eetterillä. Yhdistettyjä suodosta ja eetteripesuliuoksia uutettiin 2M kloorivetyhapolla (3 x 25 ml). Yhdistetyt happouutteet tehtiin emäksiseksi 15M ammoniumhydroksidin vesiliuoksella ja niitä uutettiin eetterillä. Kun oli suoritettu kuivaus vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, poistettiin liuotin, jolloin jäi jäljelle 3, 98 g otsakkeessa mainittua yhdistettä värittömänä öljynä, jonka puhtaus oli kaasu/nestekromatografiän perusteella 98 % ja joka oli identtistä erästä vaihtoehtoista reittiä noudattaen valmistetun tuotteen kanssa. /Tuote muutetaan 3-etyvli-heksahydro-3-(3-hydroksifenyyli)-1-metyyli-lH-atsepiiniksi käsittelemällä bromivetyhapolla GB-patenttijulkaisussa n:o 1 285 025 kuvatun menetelmän mukaisesti/.
Esimerkki 6 3-etyyliheksahydro-3-(3-hydroksifenyyli)-1-metyy1i-2H-atsenin- 2-oni
Butyylilitiumia (77 ml, 1,4 molaarista liuosta heksaanissa) lisättiin liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (14,8 ml) kuivassa totrahydrofuraanissa (20 ml) -10°C:ssa typpi-ilmakehässä. Seosta sekoitettiin -10°C:ssa kymmenen minuutin ajan ja lisättiin hienoksi jauhettua heksahydro-3-(3-hvdroksifenvyli)-1-metyyli-2H-atse-pin-2-onia (11 g). Tetrahydrofuraania (500 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen 14 70575 lisättiin etyylijodidia (8,2 g) ja saatua seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 tuntia. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin sitten varovasti vettä (20 ml), ja seos haihdutettiin ruskeaksi jäännökseksi. Veteen liuottamisen jälkeen seosta uutettiin dikloorimetaanilla ja dikloorimetaania uutettiin vuorostaan 2M natriumhydroksidilla. Vesi- ja natriumhydroksidiuuteliuokset yhdistettiin ja tehtiin happamaksi konsentroidulla kloorivetyhapolla. Kiinteä saostuma suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 8,72 g otsakkeessa mainittua yhdistettä valkeina kiteinä, sp. 178-180°C.
Analyysi:
Saatu: C 72,55; H 8,6; N 5,3 % ^15^21^2 ec^ellyttää C 72,8; H 8,6; N 5,7 %
Esimerkki 7 3-etyyli-heksahydro-3-(3-hydroksifenyyli)-1-metyyli-2H-atsepii- ni
Liuos, jossa oli 3-etyy1iheksahydro-3-(3-hydroksifenyyli)-1-metyyli-2H-atsepin-2-onia (1,5 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa, lisättiin sekoitettuun alumiinilitiumhydridisuspensioon (0,48 g) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa kolvissa 5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja hajoitettiin lisäämällä vettä ja saostuma suodatettiin. Saostuma pestiin tetrahydrofuraanilla ja yhdistetyt suodos ja pesuliuokset haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine liuotettiin veteen ja lisättiin ammoniumkloridia. Saostunutta öljyä uutettiin dikloorimetaanilla, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 0,91 g otsakkeessa mainittua yhdistettä, sp. 127,5-133°C, identtistä tuotteen kanssa, joka on valmistettu noudattaen vaihtoehtoista, GB-patenttijulkaisussa n:o 1 285 025 kuvattua reittiä.
Esimerkki 8 1-metyyli-3-(3-oksosykloheksen-1-yy1i)-2-piperidoni n-butyylilitiumia (1,4M heksaanissa, 120 ml) käsiteltiin 20°C:ssa kuivassa typpi-ilmakehässä kuivassa eetterissä (25 ml) di-isopropyyliamiinilla (27 ml, 19,2 g). Seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan 20°C:ssa sen jälkeen kun lisäys oli suoritettu loppuun, ja sitten lisättiin 1-metyy1i-2-piperidonia (20 g) eetterissä (25 ml)
II
15 70575 tipoittain 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin vielä 10 minuutin ajan ja sitten lisättiin 3-isopropoksi-2-sykloheksenonia (19,4 g) eetterissä (25 ml) tipoittain 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 20°C:ssa vielä 2 tunnin ajan ja sitten hydrolysoitiin lisäämällä, ensin tipoittain, konsentroidun kloorivetyhapon (50 ml) ja veden (50 ml) seos. Seosta happamaksi tehtäessä sitä jäähdytettiin vesihauteessa reaktion hillitsemiseksi. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (35°C:sta) ja orgaaninen faasi erotettiin ja kuivattiin (MgSO^). Kun liuotin poistettiin, jäi jäljelle epävakainen keltainen öljy (0,63 g). Vesifaasi uutettiin perusteellisesti kloroformilla (10 x 40 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (100 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (100 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Haihdutuksessa jäi jäljelle vaaleanvihreä öljy (25,79 g). Nämä kaksi fraktiota yhdistettiin ja tislattiin, jolloin saatiin kaksi fraktiota, A, kp. 120°C/1 mm (4,6 g), väritön, epävakainen neste; ja B, kp. 150°C-164°C/0,07 mm (14,46 g), keltainen öljy, joka jähmettyi vaaleankeltaiseksi massaksi, sp. 41-62°C. Fraktio A tunnistettiin IR:n avulla hieman epäpuhtaaksi l-metyyli-2-piperidonik-si (saanto 23 %) , kun taas fraktio B tunnistettiin IR:n ja N.MR:n avulla otsakkeessa mainituksi yhdisteeksi.
Esimerkki 9 3- (3-hydroksifenyyli)-1-metyvli-2-piperidoni 1-metyy1i-3-(3-oksosykloheksen-l-yy1i)-2-piperidonia (3,5 g) palautustislattiin asetonitriiIissä (100 ml) litiumbromidin (1,4 g) ja kupari (2) bromidin (7,6 g) läsnäollessa 0,5 tunnin ajan. Aseto-nitriili haihdutettiin, jolloin saatiin hartsimainen tuote, johon lisättiin 2N natriumhydroksidia (100 ml), liuos suodatettiin, suo-dokseen lisättiin konsentroitua HC1 (30 ml), sitä uutettiin kloroformilla, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, josta yön yli heksaanissa, 0°C:ssa seisotettaessa muodostui keltainen kiinteä aine. Tämä koottiin, pestiin eetterillä, sitten asetonilla, jolloin saatiin otsakkeessa mainittu yhdiste neljäsosahydraat-tina, väritön kiinteä aine (0,50 g) sp. 111-114°C.
Analyysi:
Saatu: C, 69,1; H, 7,27; N, 7,11 % C12 H15N02 H2° ^ellyttää C, 68,7; H, 7,45; N, 6,68 %.
Esimerkki 10 3-etyyli~heksahydro-l-metyyli-3-(3-oksosykloheksen-l-yyli)- 2H-atsepin-2-oni 16 70575 2-molaarista isopropyylimagnesiumbromidin eetteriliuosta (70 ml) käsiteltiin THF:ssä (20 ml) olevalla 3-etyyli-heksahydro-1-metyyli-2H-atsepin-2-onilla (21,7 g, Aust. J. Chem. 1976, 29, 2651) ja seosta käsiteltiin tipoittain di-isopropyyliamiini 1la (19,6 ml) (eksoterminen). Reaktioseosta sekoitettiin 2 tunnin ajan ja sitä käsiteltiin sitten tipoittain THFrssä (20 ml) olevalla 3-metoksi-2-sykloheksenoni1la (12,6 g). Kun oli sekoitettu 2 tunnin ajan, reak-tioseos kaadettiin kylmään 2N HClriin (250 nil). 10 minuutin kuluttua seosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 300 ml), yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä NaHCO^in vesiliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Poistamalla liuottimet alennetussa paineessa ja sen jälkeen tislaamalla saatiin otsakkeessa mainittu yhdiste viskoosina Öljynä (kp. 155-160°C/0,1 mm) (13 g). Tislaamalla uudelleen (154— 158°C/0,07 mm) saatiin puhtaudeltaan analyysiin kelpaava tuote.
Analyysi:
Saatu: C, 72,4; H, 9,6; N, 5,4 % C15H23N02 edellVttää c» 72,25; H, 9,3; N, 5,6 %.
Esimerkki 11
Heksahydro-l-metyy1i-3-(3-oksosykloheksen-l-yyli)-2H-atseoin- 2-oni 2-bromipropaania (12,3 g) lisättiin suspensioon, jossa oli magnesiumia (2,43 g) eetterissä (50 ml) sellaisella noDeudella, että tapahtui heikkoa palautustislautumista, ja seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan sen jälkeen kun lisääminen oli suoritettu loppuun. Sitten lisättiin di-isopropyyliamiinia (14 ml) tipoittain ja seosta sekoitettiin, kunnes Gilman-koe oli negatiivinen (noin 1 tunti). Lisättiin tipoittain N-metyylikaprolaktaamia (12,7 g) (eksoterminen). N-metyylikaprolaktaamin lisäämisen jälkeen sekoittaminen vaikeutui, koska erottui tarttuva kiinteä aine, joka kuitenkin liukeni uudelleen lisättäessä THF (50 ml). Kun lisääminen oli suoritettu loppuun reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan, minkä jälkeen sitä käsiteltiin tipoittain 3-isopropoksi-2-sykloheksenonilla (16,4 g) (eksoterminen) ja sekoitettiin yön yli. Reaktioseos kaadettiin 2N HCl:n vesiliuokseen (250 ml) ja sekoitettiin 30 minuutin ajan. Lisättiin dikloorimetaania (300 ml) ja kerrokset erotettiin. Vesiker-rosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 300 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^). Poistamalla liuottimet alennetussa paineessa ja sen jälkeen uudelleenkiteyttämällä jäännös etyyliase- il 17 70575 taatista saatiin otsakkeessa mainittu yhdiste (13,2 g), identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki J_2 1-metyy1i — 3—(3-oksosykloheksen-l-yyli)-2-pyrrolidoni n-butyyli1itiumia (1,4 molaarinen liuos heksaanissa, 190 nl) käsiteltiin tipoittain 10 minuutin aikana kuivassa typpi-ilmakehässä di-isopropyyliamiinilla (30,3 g), joka oli kuivassa eetterissä (50 ml) jäähdyttäen ulkopuolelta vedellä, jotta reaktion lämpötila pysyisi alle 25°C:na. Kun oli kulunut vielä 10 minuuttia, lisättiin juuri tislattua kuivaa l-metyyli-2-pyrrolidonia (27,72 g) kuivassa eetterissä (25 ml) tipoittain 15 minuutin aikana, ja suspensiota sekoitettiin vielä 20 minuutin ajan 20°C:ssa. Seokseen lisättiin 3-isopropoksi-2-sykloheksenonia (31 g) eetterissä (25 ml) 15 minuutin aikana, jolloin suspendoitunut kiinteä aine liukeni. Seosta sekoitettiin vielä 2 tunnin ajan 20°C:ssa ja se jäähdytettiin sitten jäähauteessa ja sitä käsiteltiin ensin tipoittain seoksella, jossa oli konsentroitua kloorivetyhappoa (100 ml) ja vettä (100 ml). Kun oli kulunut vielä 10 minuuttia, faasit erotettiin ja orgaaninen faasi heitettiin pois. Vesifaasia uutettiin kloroformilla (10 x 50 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (100 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (100 ml) ja kuivattiin (MgSC>4) . Haihduttamalla liuotin saatiin alkujaan väritön öljy, jonka väri tummeni ilmassa kirkkaan punaiseksi (37,82 g). Tislaamalla öljy saatiin otsakkeessa mainittu yhdiste vaaleankeltaisena nesteenä, joka ymppäyksen jälkeen jähmettyi keltaiseksi massaksi (32,75 g), kp. 161°C/0,035 mm -165°C/0,07 mm, so. 42-46°C.
Esimerkki 13 3- (3-hydroksifenyyli)-1-metyyli-2-pyrrolidoni 1-metyy1i-3-(3-oksosykloheksen-l-yyli)-2-pyrrolidonia (9,24 g), kupari(2)bromidia (21,39 g) ja litiumbromidia (4,16 g) kuumennettiin palautustislaten asetonitriilissä (50 ml) 1 tunnin ajan. Muodostunut tumma liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin 2N natrium-hydroksidiliuoksella (100 ml). Muodostunut oranssi saostuma poistettiin suodattamalla ja sitä pestiin 2N natriumhydroksidilla (10 ml) ja vedellä (25 ml). Alkaalinen suodos ja pesuliuokset yhdistettiin ja niitä uutettiin dikloorimetaani1la (3 x 50 ml) reagoimattomien lähtöaineiden poistamiseksi. Tumma vesifaasi tehtiin sitten happamaksi 18 70575 konsentroidulla kloorivetyhapolla (25 ml) ja sitä uutettiin kloroformilla (4 x 50 ml). Yhdistetyt, kuivatut (MgSO^) uutteet haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle tumma hartsimainen aine (8,85 g), joka kiteytyi ymppäämisen ja pienellä määrällä etyyliasetaattia laimentamisen jälkeen ruskeaksi kiteiseksi massaksi (7,8 g, 86,1 %), sp. 95-115°C. Tämä aine kiteytettiin etyyliasetaatti/30-100°-petrolista, jolloin saatiin otsakkeessa mainittu yhdiste vaalean nahanvärisinä kiteinä (5,12 g), sp. 123-124°C (hajaant.) .
Esimerkki _1 4 3- (3-hydroksifenyyli) -l-metyyli-3- (l~propyyld)-2-pyrrolidoni
Litiumdi-isopropyyliamidia valmistettiin typpi-ilmakehässä huoneen lämpötilassa n-butyylilitiumista (1,4M heksaanissa, 16 ml) ja di-isopropyyliamiinista (2,8 ml, 2,02 g). Lisättiin liuos, jossa oli 3- (3-hydroksifenyyli)-1-metyyli-2-pyrrolidonia (1,71 g) THFrssa (50 ml) ja saatua suspensiota sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. 1-jodipropaania (0,95 ml, 1,63 g) lisättiin sitten yhdessä erässä, jolloin kiinteä aine välittömästi liukeni. Seos lämmitettiin 2 tunnin aikana tislautumislämpötilaan, sitä palautustislattiin 30 minuutin ajan, se jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin vedellä (20 ml). Orgaaniset liuottimet poistettiin alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyttä vesifaasia laimennettiin vedellä (20 ml) ja uutettiin di-kloorimetaanilla (2 x 50 ml). Alemmat emulsiofaasit erotettiin, yhdistettiin ja niitä uutettiin puolestaan vedellä (3 x 10 ml). Di-kloorimetaanifaasi kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle epäpuhdas otsakkeen yhdiste ruskeana hartsimaisena tuotteena, joka osittain kiteytyi (0,3 g). Vesifaasit yhdistettiin alkuperäiseen vesifaasiin (pH ) 12) ja pH laskettiin konsentroidun kloorivety-hapon avulla arvoon pH ^1. Saostunut keltainen hartsimainen aine uutettiin dikloorimetaaniin (4 x 25 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle ruskea hartsimainen aine, joka kiteytyi, kun sitä hierottiin pienen määrän kanssa etyyliasetaattia (2,04 g). Tämä aine kiteytettiin, sen jälkeen kun sitä oli käsitelty hiilellä etyyliasetaatissa ja liuotin oli poistettu, sykloheksaani-tolueenista (noin 1:1 til./til.), jolloin saatiin 3- (3-hydroksifenyyli)-l-metyyli-3-(1-propyyli)-2-pyrrolidoni okran-värisinä kiteinä (0,91 g), sp. 75,5-76,5°C.
Analyysi:
Saatu: C, 72,2; H, 8,4; N, 6,2 % C14H19N02 e<3ellyttää: C, 72,1; H, 8,2; N, 6,0 %.
19 70575
Esimerkki 15
Heksahydro-3-(3-oksosykloheksen-l-yyli)-2H-atsepin-2-oni
Litiumdi-isopropyyliamidia, joka oli valmistettu käsittelemällä di-isopropyyliamiinia (45,3 ml) 1,4M butyvlilitiumin heksaa-niliuoksella (231 ml) -10°C:ssa typpi-ilmakehässä, käsiteltiin -60°C: ssa l-trimetyylisilyyliheksahydro-2H-atsepin-2-onilla (63,7 q) kuivassa THFrssä (50 ml). Valkeata suspensiota käsiteltiin 20 minuutin kuluttua liuoksella, jossa oli 3-metoksi-2-sykloheksenonia (40,8 g) THFrssä (50 ml). Saadun liuoksen annettiin lämmitä huoneen lämpötilaan. Kun oli kulunut vielä 3 tuntia, jäähtynyttä liuosta käsiteltiin konsentroidulla kloorivetyhapolla (120 ml) ja sekoitettiin 18 tunnin ajan. YHF-kerros yhdistettiin usean kloroformiuutteen kanssa, joilla oli uutettu vesikerrosta. Haihduttamalla liuotin saatiin keltainen kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin heksahydro-3-(3-oksosykloheksen-l-yyli)-2H-atsepin- 2-oni vaikeahkona kiinteänä aineena (45,5 g), sp. 159-165°C.
Analyysi:
Saatu: C, 68,9; H, 8,74; N, 6,74 % C12H17N02 edellyttää C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76 %.
Esimerkki 16 3- (3-hydroksifenyyli)heksahydro-2H-atsepin-2-oni
Seosta, jossa oli heksahydro-3-(3-oksosykloheksen-l-yyli)-2H-atsepin-2-onia (20,73 g), kupari(2)bromidia (44,9 g) ja litium-bromidia (8,8 g) palautustislattiin asetonitriilissä (1000 ml) 1 tunnin ajan. Haihdutettaessa liuotin jäi jäljelle musta hartsimainen aine, jota hierottiin ylimäärän kanssa 2N natriumhydroksidiliuosta. Saatu oranssi suspensio suodatettiin Kieselguhrin läpi ja suodos tehtiin happamaksi (kons. HC1). Valkeata suspensiota uutettiin useita kertoja kloroformilla, ja jäännös, joka jäi jäljelle haihdutettaessa orgaaniset kerrokset, kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3-(3-hydroksifenyyli)-heksahydro-2H-atseoin-2-oni (11,18 q), sp. 175-178°C.
Analyysi:
Saatu: C, 70,1; H, 7,6; N, 6,6 % C12H15N07 edellyttää C, 70,22; H, 7,37; N, 6,82 %
Esimerkki 17 3-(3-bentsyylioksifenyyli)heksahydro-2H-atsepin-2-oni 20 70575
Liuos, jossa oli 3- (3-hydroksifenyyli)heksahydro-2H-atsepin-2-onia (2,05 g) kuivassa DMFrssä, lisättiin tiooittain natriumhvdri-disuspensioon (0,3 g). Kun oli kulunut 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisättiin bentsyylikloridia (1,3 g). Seosta sekoitettiin vielä 2 tunnin ajan ja se jäähdytettiin sitten ja sitä käsiteltiin vedellä. Saatua liuosta uutettiin useita kertoja tolueenilla ja yhdistetyt tolueenikerrokset pestiin perusteellisesti vedellä. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka kiteytyi etyyliasetaatista, ja näin saatiin otsakkeessa mainittu yhdiste valkeana kiinteänä aineena (1,4 g), sp. 119-122°C.
Analyysi:
Saatu: C, 77,42; H, 7,37; N, 4,64 % ('19H21N<^)2 G(^eHyttää C, 77,26; H, 7,17; N, 4,74 %.
Esimerkki 1 S
3-etyyli-heksahydro-3-(metoksifenyyli)-2H-atsepin-2-oni
Litiumdi-isopropyyliamidia, joka oli valmistettu lisäämällä 15 % butyylilitiumin heksaaniliuosta (15,7 ml) di-isopropyyliamii-niin (3,15 ml) -10°C:ssa typpi-ilmakehässä, käsiteltiin liuoksella, jossa oli heksahydro-3-(3-metoksifenyyli)-l-metyvli-2H-atseoin-2-onia THFrssä. 30 minuutin kuluttua lisättiin etyylibromidia (1,0 ml). Seoksen annettiin lämmitä huoneen lämpötilaan. Kun oli kulunut vielä 2 tuntia, reaktio lopetettiin veden avulla. Orgaaninen kerros haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka kiteytyi raaputtamisen jälkeen. Kiinteä aine uude1leenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsakkeessa mainittu yhdiste (1,68 g), sp. 85-87°C.
Analyysi:
Saatu: C, 72,88; H, 8,91; N, 5,39 % C15H21N°2 edellYttää C, 72,84; H, 8,56; N, 5,66 %.
Esimerkki 13
Heksahydro-3-(3-hydroksifenyyli)-1-fenyylimetvvli-2H-atsenin- 2-oni
Liuos, jossa oli heksahydro-l-fenyylimetyyli-2H-atsepin-2-onia (5,68 g) kuivassa THF:ssä, lisättiin -10°C:ssa 1 itiumdi-isooropyyii-amidiin (0,032 moolia), joka oli valmistettu di-isopropyyliamiinista (4,4 ml) ja butyy1i1itiumista (22,9 ml 1 , 4M liuosta heksaanissa) . Seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan ja käsiteltiin sitten liuoksella, jossa oli 3-metoksi-2-sykloheksenonia (2,53 g) THF:ssä. Kun oli kulu- 21 70575 nut 5 tuntia huoneen lämpötilassa, seos kaadettiin jääkylmään konsentroituun kloorivetyhappoon (100 ml). Kun oli sekoitettu voimakkaasti 12 tunnin ajan, liuosta ravisteltiin useiden erien kanssa kloroformia. Yhdistetyt kloroformikerrokset haihdutettiin, jolloin saatiin oranssi öljy. Tätä palautustislatt.iin kupari (2)bromidin (8,95 g) ja litiumbromidin (1,74 g; 0,02 moolia) kanssa asetonitrii-lissä 1 tunnin ajan. Poistettaessa liuotin jäi jäljelle musta öljy, jota hierottiin ylimäärän kanssa 2N natriumhydroksidiliuosta. Suodos-ta uutettiin, sen jälkeen kun oranssi saostuma oli ooistettu, metylee-nikloridi1la. Orgaaninen kerros t htiin hauoamaksi (kons. HC1) ja valkeata suspensiota ravisteltiin usean erän kanssa kloroformia, nämä haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle tummanpunainen öljy (1,2 u), joka kiteytyi etyyliasetaatista, ja näin saatiin otsakkeessa mainittu yhdiste (0,35 g) sp. 160-166°C.
Analyys i:
Saatu: C, 75,31; H, 7,48; N, 4,36 % C19H21N02 1/2 H2° Venyttää: C, 74,97; H, 7,28; N, 4,6 %
Esimerkki 20
Heksahydro-3-(3-hydroksifenyyli)-l-metyyli-2H-atsepin-2-oni
Liuos, jossa oli heksahydro-l-metyyli-3-(3-oksosykloheksen-1-yyli)-2H-atsepin-2-onia (150 g) dikloorimetaanissa (750 ml) lämmitettiin 25°C:seen. Lisättiin bromia (97,5 a) 40 minuutin aikana 25-32°C:ssa (käyttäen välillä vesijäähdytystä) ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan noin 25°C:ssa. Lisättiin vettä (200 ml) ja di-kloorimetaanikerros pestiin vedellä (100 ml). Vesifaasit yhdistettiin ja niitä uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml). Dikloori-metaaniuutteot yhdistettiin ja liuotin tislattiin pois ja korvattiin etyyliasetaatilla siten että lämpötila säilyi 72°C:na (lisättiin 750 ml etyyliasetaattia; koottiin 900 ml tislettä). Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Tuote pestiin 100 ml :11a etyyliasetaattia ja kuivattiin, jolloin saatiin otsakkeessa mainittu yhdiste (134,3 g) kiteisenä vaaleankellertävänruskeana jauheena, sp. 184-189°C. Identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa.
Esimerkki 21
Heksahydro-3-(3-oksosykloheksen-l-yyli)-2H-atseoin-2-oni
Butvylilitiumia (143 ml sen 1,4 molaarista heksaaniliuosta) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli kaprolaktaamia 70575 Ο Λ z (11,3 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa, typpi-ilmakehässä. Kun oli sekoitettu 50 minuutin ajan 0°C:ssa, lisättiin 3-metoksi-2-syklo-heksenonia (12,6 g) tetrahydrofuraanissa. Kun oli kulunut vielä 30 minuuttia, reaktioseos kaadettiin 5 M kloorivetyhappoon- Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Poistettaessa liuotin alennetussa paineessa jäi jäljelle 15 g keltaista kiinteää ainetta. Tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2,5 g otsakkeessa mainittua yhdistettä, identtistä esimerkissä 15 kuvatun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 22
Heksahydro-3-(3-metoksi fenyvli)-2H-atsepin-2-oni Suspensiota, jossa oli heksahydro-3-(3-hvdroksifenyyli)-2H-atsepin-2-onia (4,1 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (5,6 q) ja dimetyylisulfaattia (2,52 g), kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa kolvissa sekoittaen asetonissa (50 ml). Jäähdyttämisen jälkeen liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa naineessa. Tuote uudelleenkiteytettiin di-isoproovylieetteri/etyyliase-taatista, jolloin saatiin otsakkeessa mainittu yhdiste.
Esimerkki 3-etyyliheksahydro-3-(3-metoksifenyyli)-2H-atsepin-2-oni Kuivassa tetrahydrofuraanissa olevaa heksahydro-3-(3-metok-sifenyyli)-2H-atsepin-2-onia (2,19 g) lisättiin sekoitettuun litiuro-di-isopropyyliamidiliuokseen (valmistettu 15,7 ml:sta 1,4 molaarista butyylilitiumia ja 3,15 ml:sta di-isopropyyliamiinia) typpi-ilmakehässä 0°C:ssa. Lisättiin etyylibromidia (1 ml) yhdessä erässä ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Kahden tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin 2M HClriin, orqaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,68 g otsakkeessa mainittua yhdistettä, sp. 85-87°C.
Analyysi:
Saatu: C, 72,0; H, 8,9; N, 5,4 % C15H21N02 Venyttää: C, 72,8; H, 8,6; N, 5,7 %
Esimerkki 24 3-n-butyyli-heksahydro-3-(3-hydroksifenyyli)-l-metyyli-2H-atsepin-2-oni 23 70575 3- (3-hydroksifenyyli)-1-metyyli-heksahydro-2H-atsepin-2-onia (11 g) lisättiin hienoksi jauhettuna kiinteänä aineena annoksittain liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia (valmistettu 14,8 ml: sta di-isopropyyliamiinia ja 77 ml:sta 1,4M butvyli litiumia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (500 ml) typpi-ilmakehässä. Suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäjällä varustetussa kolvissa 3 tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin n-bromibutaania (5,6 ml, 7,14 g). Reak-tioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjäilä varustetussa kolvissa vielä 6 tunnin ajan, se jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin ylimäärin 5M kloorivetyhappoa hitaasti tipoittain. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivattiin magnesium-sulfaatin avulla ja haihdutettiin öljyksi. Öljy kiteytettiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 9,5 g värittömiä kiteitä, sp. 138-142°C.
Analyysi:
Saatu: C, 74,05; H, 9,52; N, 4,58 % C17H25NO2 edellyttää C, 74,1; H, 9,5; N, 5,1 %.
Esimerkki ?·5 3-etyyli-heksahydro-3-(3-hydroksifenyvli)-l-metyyli-2H-atse- pi n-2-oni
Liuosta, jossa oli raakaa 3-etyyli-heksahydro-l-metyyli-3-(3-oksosykloheksen-l-yyli)-2H-atsepin-2-onia (280,5 g) metvleeni-kloridissa (1,4 1) sekoitettiin ja käsiteltiin bromilla (180 g) 1,5 tunnin ajan 20-25°C:ssa käyttäen välillä vesijäähdytystä. Reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajan, mutta ohutkerroskromatografiän avulla todettiin, että vielä oli jäljellä hiukan lähtöainetta. Lisättiin vielä bromia (18 g) kymmenen minuutin aikana ja liuosta sekoitettiin vielä tunnin ajan. Ohutkerroskromatograf ia-analyysissä ei havaittu lähtöainetta, joten lisättiin vettä (500 ml) jäähdyttäen ja metyleenikloridikerros pestiin vedellä (500 ml). Kaksi vesipesuliuosta yhdistettiin, niitä uutettiin metyleenikloridi1la (200 ml) ja uute pestiin vedellä (100 ml). Mety-leenikloridiuutteet yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin, vaalean-kellertävänruskeaa kiinteää ainetta hierottiin etyyliasetaatin kanssa (250 ml), suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja kuivattiin ilmakuivausuunissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 244,7 g otsakkeessa mainittua yhdistettä, sp. 172-175°C.
24 70575
Esimerkki 26
Heksahydro-1-metyyli-3-(3-metoksifenyyli)-2H-atsepin-2-oni
Liuosta, jossa oli 8,2 g bromia 10 ml:ssa bentseeniä, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli heksahydro-1-metyyli-3-(3-oksosykloheksen-1-yyli)-2H-atsepin-2-oni, 50 ml bentseeniä ja 6,2 ml metanolia, lämpötilassa 5-10°C. 1,25 tunnin kuluttua seos kaadettiin veteen, orgaaninen kerros erotettiin ja vesiker-ros uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin 2M natriumhydroksidilla ja sitten vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,4 g vaaleaa öljyä, joka kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiin kloroformin ja metanolin (97:3)-seosta. Saatiin kiteinen tuote, jolla oli samat fysikokemialliset ominaisuudet kuin esimerkin 3 tuotteella.
Il
Claims (22)
1. Välituotteena farmakologisesti aktiivisten 2-substitu-oimattomien 3,3-disubstituoitujen heksahydroatsepiini-, piperidii-ni- ja pyrrolidiinijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoinen yhdiste, jolla on yleinen kaava (I) //r1 (CH2>n (!) V.N X; tunnettu siitä, että n on 2, 3 tai 4, R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli ja R on vety tai alempi alkyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että n on 4.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että R on vety, alempi alkyyli tai bentsyyli.
4, R on alempi alkyyli, R on vety, alempi alkyyli, aryyli(alempi)- 2 alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli ja R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli, pelkistetään, ja haluttaessa-tuotteen, jossa R on alempi alkyyli, eetterisidos ha- 2 joitetaan, jolloin saadaan tuote, jossa R on vety, tai tuote, jossa R on vety, N-alkyloidaan tuotteeksi, jossa R on alempi alkyyli, aryyli(alempi)alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen yhdiste, t u n- n e t t u siitä, että R on vety.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on heksahydro-1-metyyli-3-(3-oksosykloheksen-1-yyli)-2H-atsepin-2-oni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 1-metyyli-3-(3-oksosykloheksen-1-yyli)-2-piperi-doni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 3-etyyliheksahydro-1-metyyli-3-(3-oksosyklo-heksen-1-yyli)-2H-atsepin-2-oni.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 1-metyyli-3-(3-oksosykloheksen-1-yyli)-2-pyrro-lidoni.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on heksahydro-3-(3-oksosykloheksen-1-yyli)-2H-atse-pin-2-oni.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on heksahydro-1-fenyylimetyyli-3-(3-oksosykloheksen-1-yyli)-2H-atsepin-2-oni. 26 70575
11. Välituotteena farmakologisesti aktiivisten 2-substitu-oimattomien 3,3-disubstituoituoitujen heksahydroatsepiini-, piperi-diini- ja pyrrolidiinijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoinen yhdiste, jolla on yleinen kaava 'C»2'n P V Λ 0r2 ° f T o tunnettu siitä, että n on 2, 3 tai 4, R ' on vety tai alempi alkyyli ja R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että n on 4.
13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on heksahydro-3-(3-metoksifenyyli)-2H-atsepin-2-oni.
14. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on heksahydro-3-(3-metoksifenyyli)-1-metyyli-2H-atse-pin-2-oni.
15. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on heksahydro-3-(3-hydroksifenyyli)-1-metyyli-2H-atsepin-2-oni.
16. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 3-(3-hydroksifenyyli)-1-metyyli-2-piperidoni.
17. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 3-(3-hydroksifenyyli)-1-metyyli-2-pyrrolidoni.
18. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 3-(3-hydroksifenyyli)heksahydro-2H-atsepin-2-oni.
19. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, tunne ttu siitä, että se on heksahydro-3-(3-hydroksifenyyli)-1-fenyylimetyyli-2H-atsepin-2-oni.
20. Menetelmä heksahydroatsepiinin, piperidiinin tai pyrroli-diinin valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava 11 27 70575 ''N R7 ,CH2>n c/ v i U jossa n on 2, 3 tai 4, R on vety, alempi alkyyli, aryyli(alempi)- 7 alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli, R on alempi alkyy- n li ja R^ on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on yleinen kaava (I) "N R1 \ (CH,)n C 2, π I \ \ I ^ i O (i> jossa n on 2, 3 tai 4, R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)-alkyyli ja F.”* on vety tai alempi alkyyli, aromatisoidaan ja mahdollisesti O-(alempi)alkyloidaan tai O-aryyli(alempi)alkyloidaan, jolloin saadaan 2-okso-heksahydroatsepiini-, piperidiini- tai pyrroli-diinijohdannainen, jolla on yleinen kaava (XI) ^ Λ /r1 (CH2»n V I OR2 V. n Λ I 0 I (II) R 2 2 jossa n on 2, 3 tai 4 ja R on vety tai alempi alkyyli, R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli ja R on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on vety, N-alkyloidaan yleisen kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jos- 28 70575 1. sa n on 2, 3 tai 4, R on vety, tai ylempi alkyyli, R" on vety, alempi alkyyli tai aryyli(alempi)alkyyli ja R on alempi alkyyli, aryyli(alempi)alkyyli, alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli, ja silloin kun R1 yleisen kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä on vety, yhdiste C-(alempi)alkyloidaan yleisen kaavan (II) mukaiseksi yhdis-1 teeksi, jossa R on alempi alkyyli, ja b) yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa n on 2, 3 tai
21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että n on 4.
22. Patenttivaatimuksen 2C tai 21 mukainen menetelmä, t u n - 7 2 n e t t u siitä, että tuotteessa R on metyyli, R on etyyli ja R on vety. li 29 70575
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB53370/77A GB1593888A (en) | 1977-12-22 | 1977-12-22 | Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives |
| GB5337077 | 1977-12-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783922A FI783922A (fi) | 1979-06-23 |
| FI70575B true FI70575B (fi) | 1986-06-06 |
| FI70575C FI70575C (fi) | 1986-09-24 |
Family
ID=10467561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783922A FI70575C (fi) | 1977-12-22 | 1978-12-20 | Saosom mellanprodukter anvaendbara 2-oxo-hexahydro-azepin- -piperidin- och -pyrrolidinderivat samt foerfarande foer framstaellning av hexahydroazepin- piperidin- och pyrrolidinderivat |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4197239A (fi) |
| EP (1) | EP0003253B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5488286A (fi) |
| AR (1) | AR221710A1 (fi) |
| AT (1) | AT373586B (fi) |
| AU (1) | AU519653B2 (fi) |
| CA (2) | CA1113092A (fi) |
| CS (1) | CS207748B2 (fi) |
| CY (2) | CY1145A (fi) |
| DD (2) | DD149515A5 (fi) |
| DE (1) | DE2862139D1 (fi) |
| DK (1) | DK156302C (fi) |
| EG (1) | EG13745A (fi) |
| ES (2) | ES476160A1 (fi) |
| FI (1) | FI70575C (fi) |
| GB (1) | GB1593888A (fi) |
| GR (1) | GR64029B (fi) |
| HK (2) | HK18182A (fi) |
| HU (1) | HU181997B (fi) |
| IE (1) | IE47631B1 (fi) |
| IL (1) | IL55924A (fi) |
| IN (1) | IN150193B (fi) |
| IT (1) | IT1102761B (fi) |
| KE (2) | KE3207A (fi) |
| MX (1) | MX5628E (fi) |
| MY (2) | MY8200279A (fi) |
| NZ (1) | NZ188863A (fi) |
| PH (2) | PH14412A (fi) |
| PL (1) | PL126008B1 (fi) |
| PT (1) | PT68962A (fi) |
| SU (1) | SU1301311A3 (fi) |
| YU (1) | YU40543B (fi) |
| ZA (1) | ZA786244B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3069897D1 (en) * | 1979-07-03 | 1985-02-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Method of preparing 2-oxo- and 2-unsubstituted-hexahydroazepine derivatives |
| IE54154B1 (en) * | 1981-12-02 | 1989-07-05 | Wyeth John & Brother Ltd | M-hydroxyphenyl substituted compounds |
| US5665754A (en) * | 1993-09-20 | 1997-09-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted pyrrolidines |
| SE0001438D0 (sv) * | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Axon Chemicals Bv | New chemical compounds and their use in therapy |
| KR100421282B1 (ko) * | 2001-08-22 | 2004-03-09 | 부광약품 주식회사 | 1-메틸헥사히드로-4-아제피논 염산염의 제조방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2524643A (en) * | 1947-12-04 | 1950-10-03 | Maltbie Lab Inc | 3-phenyl-2-piperidones |
| US3149123A (en) * | 1961-01-04 | 1964-09-15 | Parke Davis & Co | 1, 3-dialkyl-3-oxyphenylpyrrolidine compounds |
| NL265485A (fi) * | 1961-06-02 | |||
| FR1337793A (fr) * | 1962-06-19 | 1963-09-20 | Parke Davis & Co | Composés de pyrrolidine et procédé de préparation de ces composés |
| GB1285025A (en) * | 1968-08-16 | 1972-08-09 | Wyeth John & Brother Ltd | Hexahydroazepines |
| CH526534A (de) * | 1970-02-05 | 1972-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate |
| CH526535A (de) * | 1970-02-05 | 1972-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate |
| CH526536A (de) * | 1970-02-05 | 1972-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate |
| US3729465A (en) * | 1971-02-03 | 1973-04-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Hexahydroazepines |
| JPS4911844A (fi) * | 1972-05-09 | 1974-02-01 | ||
| BE850777A (fr) * | 1976-01-28 | 1977-07-26 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la pyrrolidine |
-
1977
- 1977-12-22 GB GB53370/77A patent/GB1593888A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-05-30 CY CY1145A patent/CY1145A/xx unknown
- 1978-05-30 CY CY1144A patent/CY1144A/xx unknown
- 1978-11-06 ZA ZA786244A patent/ZA786244B/xx unknown
- 1978-11-08 NZ NZ188863A patent/NZ188863A/xx unknown
- 1978-11-09 CA CA316,049A patent/CA1113092A/en not_active Expired
- 1978-11-09 CA CA316,048A patent/CA1113465A/en not_active Expired
- 1978-11-10 IL IL55924A patent/IL55924A/xx unknown
- 1978-11-10 AU AU41479/78A patent/AU519653B2/en not_active Expired
- 1978-11-15 US US05/961,086 patent/US4197239A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-15 IE IE2252/78A patent/IE47631B1/en unknown
- 1978-11-15 US US05/961,087 patent/US4197241A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-20 IN IN1249/CAL/78A patent/IN150193B/en unknown
- 1978-11-28 AR AR274561A patent/AR221710A1/es active
- 1978-11-30 DK DK546578A patent/DK156302C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-30 MX MX787562U patent/MX5628E/es unknown
- 1978-12-06 DE DE7878300753T patent/DE2862139D1/de not_active Expired
- 1978-12-06 EP EP78300753A patent/EP0003253B1/en not_active Expired
- 1978-12-08 PH PH21913A patent/PH14412A/en unknown
- 1978-12-08 PH PH21914A patent/PH14517A/en unknown
- 1978-12-15 AT AT0898578A patent/AT373586B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 YU YU2997/78A patent/YU40543B/xx unknown
- 1978-12-19 GR GR57927A patent/GR64029B/el unknown
- 1978-12-20 SU SU782699100A patent/SU1301311A3/ru active
- 1978-12-20 DD DD78219713A patent/DD149515A5/de unknown
- 1978-12-20 PL PL1978211970A patent/PL126008B1/pl unknown
- 1978-12-20 FI FI783922A patent/FI70575C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-20 DD DD78209990A patent/DD141308A5/de unknown
- 1978-12-20 ES ES476160A patent/ES476160A1/es not_active Expired
- 1978-12-20 EG EG724/78A patent/EG13745A/xx active
- 1978-12-21 JP JP15695778A patent/JPS5488286A/ja active Granted
- 1978-12-21 PT PT68962A patent/PT68962A/pt unknown
- 1978-12-21 CS CS788756A patent/CS207748B2/cs unknown
- 1978-12-21 HU HU78WI298A patent/HU181997B/hu unknown
- 1978-12-22 IT IT31286/78A patent/IT1102761B/it active
-
1979
- 1979-05-31 ES ES481125A patent/ES481125A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-04-06 KE KE3207A patent/KE3207A/xx unknown
- 1982-04-06 KE KE3206A patent/KE3206A/xx unknown
- 1982-04-29 HK HK181/82A patent/HK18182A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-29 HK HK180/82A patent/HK18082A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-30 MY MY279/82A patent/MY8200279A/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY278/82A patent/MY8200278A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70575B (fi) | Saosom mellanprodukter anvaendbara 2-oxo-hexahydro-azepin- -piperidin- och -pyrrolidinderivat samt foerfarande foer framstaellning av hexahydroazepin- piperidin- och pyrrolidinderivat | |
| Sakamoto et al. | Synthesis of ethoxyethynylarenes by the palladium-catalyzed reaction of aryl iodides with ethoxy (trialkylstannyl) acetylenes | |
| US6136981A (en) | Preparation of 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines | |
| US4482718A (en) | Process for the preparation of 2-(thien-2-yl)- and 2-(thien-3-yl)-ethylamine derivatives | |
| US4458086A (en) | Process for the preparation of 2-(thienyl-2)-and 2-(thienyl-3)-ethylamines | |
| AU2013257530B2 (en) | New process for the Synthesis of 3-(2-Bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and Application in the Synthesis of Ivabradine and Addition Salts Thereof With a Pharmaceutically Acceptable Acid | |
| US4296029A (en) | Process for preparing hexahydroazepine, piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| KR820000718B1 (ko) | 2-옥소-헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| CA1105928A (en) | Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| Gooding et al. | Enantioselective synthesis of 2-substituted pyrrolidines from 4-hydroxynitriles. Application to the synthesis of the dopamine agonist RS-59022 | |
| KR820000717B1 (ko) | 헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4463177A (en) | Process for making m-hydroxyphenyl substituted compounds | |
| Clarke et al. | Central nervous system active compounds. XIII. The use of aminomethylene phthalides in the synthesis of phthalideisoquinoline alkaloids | |
| CA1105929A (en) | Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| IE47632B1 (en) | Hexahydroazepine, piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| FI76079B (fi) | 4,5-dihydro-3,3-difenyl-4- hydrokarbylaminometylfuran-2(3h)oner och foerfarande foer deras framstaellning. | |
| IE53241B1 (en) | Process for the preparation of 2-(thien-2-yl)-and-(thien-3-yl)-ethylamine derivatives and products thereby obtained | |
| GB1593889A (en) | Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| AU2013237671A1 (en) | New process for the synthesis of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and additional salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| US4545934A (en) | Process for the producton of 4-substituted acetoacetic acid derivatives | |
| EP0023938B1 (en) | Preparation of pyrrole-2-acetates | |
| GB2250288A (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPH051259B2 (fi) | ||
| NZ222517A (en) | 1-benzooxacycloalkylpyridine carboxylic acid derivatives, intermediates, and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED |