FI76079B - 4,5-dihydro-3,3-difenyl-4- hydrokarbylaminometylfuran-2(3h)oner och foerfarande foer deras framstaellning. - Google Patents

Description

x 76079 4,5-dihydro-3,3-difenyyli-4-hydrokarbyyliaminometyyli-furan-2(3HJoneja ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Keksintö koskee 4,5-dihydro-3,3-difenyyli-4-hydrokarbyyli-aminometyylifuran-2(3H)oneja, joilla on kaava C H 6 5

C H--1—CH NHR

6 5 2 „ J 11

O

jossa R on alempi alkyyli-, alempi sykloalkyyli- tai fenyyli-alempi alkyyliryhmä.

Keksintö koskee myös menetelmää kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Kaavan II mukaiset 4,5-dihydro-3,3-dife-nyyli-4-hydrokarbyyliaminometyylifuran-2(3H)onit ovat välituotteita valmistettaessa l-hiilivety-3,3-difenyyli-4-hydr-oksimetyyli-2-pyrrolidinoneja, joilla on kaava C H 6 5

C H--1—CH OH

6 5 2

' 1 0 I

R

jossa R on alempi alkyyli-, alempi sykloalkyyli- tai fenyyli-alempi alkyyliryhmä.

Kaavan II mukaiset yhdisteet muodostavat myös fluoripiihap-poadditiosuoloja, jotka ovat hyödyllisiä koinsuoja-aineina US-patenttijulkaisujen 1 915 334 ja 2 075 359 mukaisesti.

2 76079

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat välituotteita 4-(4-di-subs-tituoitujen piperidinyylialkyyli)-3,3-difenyyli-2-pyrrolidi-nonien valmistuksessa, joilla on kivuntunnottomuutta aiheuttavia ja ripulia vastustavia ominaisuuksia.

Kaavan II mukaiset yhdisteet muutetaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi seuraavalla menettelyllä

C H C H

6 5 6 5

C H--—CH NHR C H--r-CH OH

6 5 2 6 5 2

J B

O O j

R

II I

jossa R on sama kuin yllä määriteltiin ja B on emäksinen katalyytti .

Yllä esitetyn menettelyn mukaisesti 4,5-dihydro-3,3-difenyyli- 4-hydrokarbyyliaminometyylifuran-2(3HJonia II sekoitetaan katalyyttisen määrän kanssa vahvaa emästä, kuten aikalimetalli-hydridiä, alkaiimetalliamidia, alkaiimetalli-tert.-butoksia tai aikaiimetallihydroksidia, alkalimetallihydridin ollessa suositeltava, molekyylinsisäisen uudelleenryhmittymisen aikaansaamiseksi l-hiilivety-3,3-difenyyli-4-hydroksimetyy-li-2-pyrrolidinoniin I. Uusi molekyylinsisäinen uudelleenryh-mittyminen suoritetaan tavallisesti käyttäen lämpöä, esim. refluksoivassa iso-oktaanissa, bentseenissä, tolueenissa, yms. liuottimessa pitkähkö aika, esim. n. 10-20 tuntia. Pyrrolidi-noni erottuu yleensä jäähdytetystä reaktioseoksesta kiteisenä kiinteänä aineena, joka eristetään suodattamalla ja puhdistetaan edelleenkiteyttämällä sopivasta liuottimesta tai liuottimista .

3 76079

Kaavan II mukaiset uudet yhdisteet valmistetaan seuraavalla menettelyllä s

Ä H SO (laimea) C H

% 2 4 t 6 5

R-N )-C(C H ) CN ----> C H--pCH NHR

\/ 6 5 2 6 5 2

O

III II

jossa R on sama kuin yllä määriteltiin.

Yllä esitetyn menettelyn mukaisesti oir crdifenyyli-α-(1-hiili- vety-3-atsetidinyyii)asetonitriiiin annetaan reagoida laimean rikkihapon kanssa, mikä johtaa 4,5-dihydrofuran-2(3H)oniren- kaan muodostumiseen. Reaktio suoritetaan tavallisesti käyt- o täen lämpöä lämpötilassa n. 110-140 C pitkähkö aika välillä 35-60 tuntia 4,5-dihydro-3,3-difenyyli-4-hydrokarbyyiiamino-metyylifuran-2(3H)onin II muodostumisen aikaansaamiseksi α,α-difenyyli-α-(l-hiilivety-3-atsetidinyyli Jasetonitriilistä. Tuote voidaan saada reaktioseoksesta eri tavoilla, mutta on suositeltavaa eristää kaatamalla hapan reaktioseos jäiile, erottamalla vesipitoiset ja orgaaniset kerrokset toisistaan, happo-emäsuuttamalla orgaaninen kerros ja kiteyttämällä uudelleen 4,5-dihydrofuran-2(3H)onituote sopivasta liuottimesta.

a,a-difenyyli-a-(l-hiilivety-3-atsetidinyyli)asetonitriilit III valmistetaan l-hiilivety-3-atsetidinoleista seuraavalla menettelyllä:

. . ON

R.^Z <C6H5>2i“M+

V IV

R-N >-C(C H ) CN \y 6 5 2

III

4 76079 jossa R on sama kuin yllä määriteltiin, Z on alempi alkyyli-sulfonyylioksiradikaali, aryylisulfonyylioksiradikaali tai halogenidi, mieluimmin kloridi-ioni ja M on alkalimetalli-kationi, mieluummin natrium- tai kaliumioni.

Yllä esitetyn menettelyn mukaisesti alkyyli- tai aryyiisulfo-naattiesteri IV tai atsetidinyylihalogenidi IV ja difenyylia-setonitriilin alkalimetallisuola valmistetaan samanlaisessa iiuottimessa antamalla difenyyliasetonitriilin reagoida alka-limetallihydridin tai alkalimetalliamidin kanssa. Natrium-ja kaliummetallihydridit ja -amidit ovat suositeltavia. Alkyyli- tai aryylisulfonaattiesterin tai atsetidinyyiihaloge-nidin liuoksen annetaan sitten reagoida difenyyliasetonitriilin alkalimetallisuolan kanssa korotetussa lämpötilassa, mieluummin käytetyn orgaanisen liuottimen refluksointilämpöti-lassa. a,a-difenyyli-a-(l-hiilivety-3-atsetidinyyli)asetonit-riili III eristetään reaktioseoksesta ja puhdistetaan kiteyttämällä sopivasta liuottimesta tai liuottimista.

l-hiilivety-3-atsetidinonit ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaan kuten ovat esittäneet V.R. Gaertner, Tetrahedron Letters nso 39, s. 4691-4 (1966), Okutani et ai., Chem. Pharm. Bull. 22 (7) 1490-7 (1974) tai menetelmillä, jotka on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 668 196.

l-hiilivety-3,3-difenyyli-4-halometyyli-2-pyrrolidinonit, joilla on kaava VI

C H 6 5

Ch--T CH X

6 5 2

1 J VI

0 I

R

II

76079 5 jossa R on sama kuin yllä määriteltiin ja X on kloori-, bromi-tai jodiatomi, valmistetaan hydroksiedeltäjäyhdisteistä.

Niinpä 4-bromimetyyli-3,3-difenyyli-l-isopropyyli-2-pyrroli-dinoni voidaan valmistaa esimerkin 5 menettelyn mukaisesti korvaamalla tionyylikloridi tionyylibromidilla. 4-jodimetyy-liyhdiste voidaan valmistaa antamalla 4-kloorimetyyliyhdis-teen reagoida natriumjodidin kanssa asetonissa.

Seuraavat valmistusesimerkit 1-3 kuvaavat kaavan III mukaisten lähtöaineiden valmistamista ja esimerkit 1 ja 2 kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden, joilla on kaava II, valmistamista .

Valmistusesimerkki 1 et, g-difenyyli-g- (l-isopropyyli-3-atsetidinyyli)asetonitriili

Seosta, jossa oli 168 g (0,87 moolia) difenyyliasetonitriiliä ja 40,42 g (0,96 moolia) 57-%:sta natriumhydridiä yhdessä litrassa kuivaa tolueenia, sekoitettiin refluksointilämpöti-lassa kolme tuntia.

Sekoitettua liuosta, jossa oli l-isopropyyli-3-atsetidinolia (100 g, 0,87 moolia) ja 101 g (1,0 moolia) trietyyliamiinia 300 mlsssa kuivaa bentseeniä, käsiteltiin tipoittain 100 g:lla (0,87 moolia) metyylisulfonyylikloridia ja kun seosta oli sekoitettu kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, se suodatettiin ja suotokakku pestiin kuivalla bentseenillä.

l-isopropyyli-3-atsetidinyylimetaanisulfonaatin bentseeni-liuos lisättiin tipoittain sekoitettuun refluksoivaan toluee-niseokseen, joka sisälsi difenyyliasetonitriilin natriumsuo-laa ja refluksointia jatkettiin 1,5 tuntia lisäyksen jälkeen. Jäähdytettyä reaktioseosta käsiteltiin vedellä, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros uutettiin laimealla kloorive-tyhapoiia ja vedellä. Yhdistetyt uutteet tehtiin emäksiseksi käyttäen laimeaa natriumhydroksidia ja emäkseen liukenematon materiaali uutettiin kloroformilla.

6 76079

Kuivattu uute väkevöitiin ja jäännösmateriaaii kiteytettiin uudelleen iso-oktaanista. g,g-difenyyli-g-(l-isopropyyli-3- atsetidinyyli)asetonitriili painoi 142 g (56 %) ja suli o 93-95 C:ssa.

Analyysi:

Laskemalla kaavasta C H N : C 82,72; H 7,64; N 9,65 20 22 2

Kokeellisesti: C 82,72; H 7,73; N 9,55

Valmistusesimerkki 2 a, a-difenyyli-ot- (i-metyyli-3-atsetidinyyli)asetonitriili Seosta, jossa oli 4,0 g (0,11 moolia) natriumamidia, 2l g (0,11 moolia) difenyyliasetonitriiliä ja 300 ml toiueenia, sekoitettiin refluksoiden 4 tuntia typpiatmosfäärissä. Läntni-tysiähde poistettiin ja ekvimolaarinen määrä 3-kloori-l-metyyiiatsetidiinia tolueenissa lisättiin nopeudella, jolla refluksointi jatkui. Reaktioseosta refluksoitiin vielä 4 tuntia, annettiin seistä yli yön huoneenlämpötilassa, pestiin vedellä ja uutettiin laimealla kloorivetyhapolla. Hapan ve-siuute tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidilla, emäkseen liukenematon öljy uutettiin isopropyylieetterillä, eetteriuute kuivattiin natriumsulfaatiiia ja väkevöitiin.

Jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin uudelleen ligroii- o nista, jolloin saatiin 6,7 g (27 %) tuotetta, sp. 113-115 C. Analyysi:

Laskemalla kaavasta C H N : C 82,4l; H 6,92; N 10,68 jL8 iS 2

Kokeellisesti: C 82,31; H 6,98; N 10,51

Valmistusesimerkki 3

Vastaavalla tavalla kuin valmistusesimerkeissä 1 ja 2 on kuvattu saatiin: 11 7 76079 1-(i-fenyylietyyli)-3-atsetidinolista ja difenyyliaseto- nitriilistä α-^i-(i-fenyylietyyli-3-atsetidinyyli α- ο difenyyliasetonitriili, jonka sulamispiste oli 130-132 C. Analyysi:

Laskemalla kaavasta C H N : C 85,19; H 6,86; N 7,95 25 24 2

Kokeellisesti: C 84,98; H 6,84; N 7,83

Esimerkki 1 4,5-dihydro-3,3-difenyyli-4-isopropyyliaminometyylifuran-2(3H)oni a,a-difenyyli-a-(i-isopropyyii-3-atsetidinyyli)asetonitriiliä (142 g; 0,49 moolia) lisättiin 500 g:aan 70-%:sta rikkihappoa o o 90-100 C:ssa. Lämpötila nostettiin 130 C:een 48 tunniksi.

Jäähdytetty seos kaadettiin jäiiie ja kylmä seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää natriumhydroksidia. Emäksinen seos uutettiin kloroformilla ja yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännösmate- riaali kiteytettiin 80 % iso-oktaania ja 20 % isopropyyiieet- teriä sisältävästä liuoksesta. 4,5-dihydro-3,3-difenyyii-4- isopropyyliaminometyylifuran-2(3H)oni painoi 105 g (69,3 S) ja o suli 70-80 C:ssa.

Analyysi:

Laskemalla kaavasta C H NO : C 77,64; H 7,49; N 4,53 20 23 2

Kokeellisesti: C 77,68; H 7,36; N 4,23

Esimerkki 2

Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä l on kuvattu saatiin: a) a,a-difenyyii-a-(l-metyyli-3-atsetidinyyli)asetonitriiiis- tä ja laimeasta rikkihaposta 4,5-dihydro-3,3-difenyyli-4- metyyiiaminometyylifuran-2(3H)oni, jonka maleaattisuolan o sulamispiste oli 189-192 C.

β 76079

Analyysi (maleaattisuola):

Laskemalla kaavasta C H NO : C 66,49; H 5,83; N 3,53 22 23 6

Kokeellisesti: C 65,97; H 5,90; N 3,79 b) α-β.- (l-fenyyiietyyli-3-atsetidinyyii )J-a, a-difenyyli- asetonitriilistä ja laimeasta rikkihaposta 4,5-dihydro-3,3- difenyyli-4-(1-fenyylietyyliaminometyyli)furan-2(3H)oni, o jonka maleaattisuolan sulamispiste oli 190-192 C.

Il

Claims (3)

1. 76079 1. 4,5-dihydro-3,3-difenyyli-4-hydrokarbyyliaminometyyli-furan-2(3H)oni, tunnettu siitä, että sillä on kaava C H 6 5 C H--rCH NHR 6 5 2 II Λλ/ O O jossa R on alempi alkyyliryhmä, alempi sykioalkyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkyyliryhmä.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 4,5-dihydro-3,3-difenyyli-4-isopropyyli-aminometyylifuran-2(3H)oni.
3. 3. Menetelmä 4,5-dihydrofuran-2(3H)onin valmistamiseksi, jolla on kaava C H 6 5 C H--—rCH NHR 6 5 Γ 2 AJ O O jossa R on alempi alkyyliryhmä, alempi sykioalkyyliryhmä tai fenyyli-alempi alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että α,α-dife-nyyii-a-(l-hiiiivety-3-atsetidinyyliJasetonitriilin, jolla on kaava R-N )—C(C H ) CN III \X 6 5 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja rikkihapon annetaan reagoida keskenään kaavan II mukaisen 4,5-dihydrofuran-2(3H)onin muodostamiseksi.