Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate der Formel I, worin R1 für Wasserstoff oder die Hydroxygruppe und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man in Verbindungen der Formel II, worin R2 obige Bedeutung besitzt, X für die Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe und R3 für Wasserstoff oder eine XO-Gruppe, worin X obige Bedeutung besitzt, stehen, die Äthergruppen in Hydroxygruppen überführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
Das Verfahren kann nach an sich zur Ätherspaltung üblichen Methoden, beispielsweise nach einer der folgenden Ausführungsformen durchgeführt werden: a) Man erhitzt eine Verbindung der Formel II mit starken wässerigen Mineralsäuren, z.B. mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff oder Schwefelsäure auf ca. 80-150 für eine Zeit von 5 bis 60 Minuten.
b) Man erhitzt eine Verbindung der Formel II mit dem Hydrochlorid einer organischen Base, z.B. Anilin oder Pyridin, auf 150-250 .
c) Man lässt eine Verbindung der Formel II mit einer Lewis-Säure reagieren. Als Lewis-Säuren kann man z.B. Aluminiumtrichlorid, Aluminiumtribromid, Eisentrijodid, Bortrichlorid oder Bortribromid verwenden. Die Reaktion verläuft gegebenenfalls unter Verwendung eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, z.B. eines chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs wie Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel bei 50 bis 2000. Bei Verwendung von Bortn.- bromid lässt sich die Reaktion auch bei Temperaturen bis - 800 durchführen.
d) Man erhitzt eine Verbindung der Formel II mit einer Grignardverbindung der Formel III, worin R4 für eine niedere Alkylgruppe und Y für Halogen stehen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Äther, auf die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder auch ohne Lösungsmittel auf 150-2000 und hydrolysiert die entstandenen Komplexe.
e) Man spaltet aus einer Verbindung der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt und R31 für Wasserstoff oder die Benzyloxygruppe steht, die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung ab. Als Katalysator können Palladiumkatalysatoren verwendet werden, man arbeitet vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von 20 bis 1000 und einem Druck von 1 bis 100 atm.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch R2 symbolisierten niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die Verbindungen der Formel II können beispielsweise folgendermassen erhalten werden:
Eine Verbindung der Formel V, worin R5 und X obige Bedeutung besitzen, wird mit der äquimolaren Menge Cyanessigester der Formel VI, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. in Äthanol und in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B. Piperidin, kondensiert und das Reaktionsprodukt mit der äquimolaren Menge Kaliumcyanid umgesetzt. Die entstandene Verbindung der Formel VII, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, scheidet sich nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern der Lösung z.B. mit Salzsäure ab und wird ohne weitere Reinigung durch vier- bis zehnstündiges Kochen mit konzentrierter Salzsäure am Rückfluss zu einer Verbindung der Formel VIII, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert.
Die Verbindung der Formel VIII wird dann mit einem Überschuss an Acetylchlorid, vorzugsweise 3 bis 8 Mol Acetylchlorid pro Mol der Verbindung der Formel VIII, 1 bis 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei man nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches eine Verbindung der Formel IX, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, erhält. Diese Verbindung der Formel IX wird mit einem Amin der Formel X, worin R21 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder die Benzylgrup pe bedeutet, vermischt und dann auf 100 bis 200 erhitzt, bis die Wasserabspaltung beendet ist, was nach · bis 5 Stunden der Fall ist.
Man erhält dabei eine Verbindung der Formel XI, worin R21, R3 und X obige Bedeutung besitzen, die anschliessend z.B. mit Lithiumalumi niumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder NaAlH2- (OCH3.CH3.OCH3)2 reduziert wird, wobei das Molver hältnis der Verbindung der Formel XI zum Reduktionsmittel zwischen 1:1 und 1: 4 liegt. Diese Reduktion zu den Verbindungen der Formel IIa, worin R21, R3 und X obige Bedeutung besitzen, wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie
Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durch 3- bis 8stün diges Erhitzen am Rückfluss durchgeführt.
Aus Verbindungen der Formel XIa, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, kann die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung mit Palladiumkatalysatoren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Äthanol oder
Methanol bei 20 bis 800 und 1 bis 100 atm abgespalten werden. Man erhält dabei Verbindungen der Formel IIb, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen.
Die Verbindungen der Formel IIb können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel XII, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, mit Kaliumcyanid umsetzt, wobei man vorzugsweise 1 bis 2 Mol Kaliumcyanid pro Mol der Verbindung der Formel XII einsetzt. Die Reaktion verläuft in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Gemisch Wasser/Alkohol XIII, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, wird nach bekannten Methoden isoliert und dann gegebenenfalls unter Zusatz von wasserfreiem Ammoniak katalytisch hydriert.
Als Hydrierungskatalysator verwendet man vorzugsweise Raney-Nickel; die Reduktion kann bei 20 bis
1000 und einem Wasserstoffdruck von 20 bis 100 atü durchgeführt werden. Man erhält eine Verbindung der Formel XIV, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, die durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei erhöhter Temperatur z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu einer Verbindung der Formel IIb reduziert wird.
Man verwendet zu dieser Reduktion vorzugsweise 1 bis 2 Mol Reduktionsmittel pro Mol der Verbindung der Formel XIV.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendetwerden.
Insbesondere zeigen sie broncholytische Eigenschaften, wie im Versuch des vagal ausgelösten Bronchospasmus am Meerschweinchen (nach Konzett-Rössler) gezeigt werden kann. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere
Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis
25 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Weiters zeigen sie am narkotisierten Hund auch eine schwache Guanethidin-ähnliche Wirkung.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht wer den.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I 3 -(3 ,4-Dihydroxyphenyl)pyrrolidin
1,0 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin löst man in 5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und erhitzt die Lösung 15 Minuten lang auf 1300. Anschliessend verdampft man zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Petroläther um. Das Hydrobromid der Titelverbindung besitzt einen Smp. von 184-1870.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 3,4-Dirnethoxyphenylbernsteinsäure
249 g Veratrumaldehyd und 169 g Cyanessigsäure äthylester werden in 825 ml 60%igem Äthanol gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 5 ml Piperidin ver- setzt. Man rührt noch 4 Stunden weiter, gibt dann 150 ml Wasser und portionsweise 98 g Kaliumcyanid zu dem Kristallbrei und rührt bei Raumtemperatur weiter (ca 1 Stunde), bis eine klare Lösung entstanden ist. Nun wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei sich ein öl abscheidet, das mit Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft, das zurückbleibende öl versetzt man mit 1300 ml konz. Salzsäure und erhitz 6 Stunden am Rückfluss. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus.
Man filtriert ab, trocknet und kristallisiert aus Essigester um. Smp. 169-1710.
b) 3,4-Dimethoxyphenylhernsteinsäureanhydrid
152 g 3,4-Dimethoxybernsteinsäure und 371 g Acetylchlorid werden 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Anschliessend destilliert man im Wasserstrahlvakuum ab und kristallisiert den Rückstand nach dem Erkalten aus Äther um. Smp. 90-920.
c) 3,4-Dimethoxyphenylbernsteinsäare-N-benzylimid
132,0 g 3,4-Dimethoxyphenylbernsteinsäureanhydrid und 59,8 g Benzylamin werden vermischt und in einem offenen Kolben 30 Minuten lang auf 1600 erhitzt. Nach beendeter Wasserabspaltung kühlt man ab und kristallisiert aus Äthanol um. Smp. 123-1240.
d) l-Benzyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin
Zu einer Suspension von 44,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 1500 ml abs. Äther tropft man unter Rühren eine Suspension von 87,1 g 3,4-Dimethoxyphenylbern steinsäure-N-benzylimid in 500 ml abs. Tetrahydrofuran.
Nach beendeter Zugabe wird 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und unter Stickstoff tropfenweise mit 50 ml Wasser und 50 ml 15%iger Natronlauge versetzt. Dann filtriert man den anorganischen Niederschlag ab, trocknet das Filtrat mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel ab, Man erhält das Reaktionsprodukt als schwach gelbes, dickflüssiges öl.
e) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin
45,0 g 1 -Benzyl-3 -(3,4-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin werden in 300 ml Äthanol gelöst, mit 3,0 g Katalysator (10% Pd-Aktivkohle) versetzt und im Autoklaven bei 600 und 80 atü Wasserstoff-Druck 8 Stunden lang hydriert. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum. Kp 136-1400/0,05 Torr.
Beispiel 2 3X3-Hydroxyphenyl)pyrrolidin
25,0 g 3-(3-Methoxyphenyl)-pyrrolidin werden mit 125 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 20 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus Äthanol/ Äther um. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 110-1120.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: a) 3-Cyano-(3-methoxyphenyl)propionsäureäthylesíer
220 g 3 -Methoxybenzyliden-malonsäurediäthylester, 55 g Kaliumcyanid, 2200 ml Äthanol und 220 ml Wasser werden zusammen 14 Stunden bei 600 gerührt. Dann kühlt man auf 200, filtriert das ausgeschiedene Natriumbikarbonat ab, neutralisiert das Filtrat mit 1 N Salzsäure und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser und 500 ml Äther versetzt; man trennt die Ätherphase ab, trocknet sie mit Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Sdp. 150-1550/0,3 Torr.
b) 4-(3-Meloxyphenyl)-2-pyrrolidon
73,0 g 3-Cyano - 3- (3- methoxyphenyl)propionsäure äthylester löst man in einer Mischung aus 500 ml trockenem Methanol und 75 ml Ammoniak, versetzt mit 18 g Raney-Nickel und hydriert 24 Stunden bei 600 und 60 atü Wasserstoff. Nach dem Abkühlen filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Smp. 76-770.
c) 3 -(3-Methoxyphenyl)pyrrolidin
33,9 g 4-(3-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidon erhitzt man in 1000 ml abs. Tetrahydrofuran mit 9,7 g Lithiumaluminiumhydrid 18 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen versetzt man tropfenweise mit 20 ml Wasser, filtriert den anorganischen Niederschlag ab, trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum. Siedepunkt 96-98 /0,09 Torr.
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R4 - Mg - Y III
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