DE2422309C3 - 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1,6-methano-1 H-4-Penzazonin- Derivate - Google Patents
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Description
N-CH2-R3
in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe, R1 ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die Gruppierung
CH2-R3
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eingesetzten Ausgangsverbindumgen
lassen sich nach den in J. Org. Chem., Bd. 25 (196Q),
S. 1386, J. Med. Chem., Bd. 13, Nr. 4 (1970), S. 631, und Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Bd. 21,
Nr. 5 (1973), S. 1060 beschriebenen Verfahren herstellen. Beispielsweise können die Ausgangsverbindungen
zur Herstellung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel I a
20
eine Methyl-, Äthyl-, Ben2:yl-, Phenäthyl-, AUyI-
oder 3,3-Dimethylallylgruppe und R4. ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
(Ia)
nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
HCHO
HCOOH
/ COOH
Polyphosphorsäure
CH,
CH3
ClCH2CH2N
3 Stufen:
1. CH3Li oder CH3MgJ
2. -H2O
3. PtO2/H2
[2] Verbindung [A], [B] oder [C]
R-
1. ClCOOC2H5
2. Kochen in konz.
Salzsäure
Salzsäure
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzazonin-Derivaten
der allgemeinen Formel Ib
(Ib)
NHCH, · HCl
Typische Beispiele für Verbindungen der Erfindung und Verfahren zu ihrer Herstellung werden nachstehend
beschrieben.
1. Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel I a
N-CH3
N-CH,
Ein in einem Lösungsmittel lösliches Salz eines a-Tetralons der allgemeinen Formel
NHCH, · Z
in der R, Rj und R2 die vorstehende Bedeutung haben
und Z eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure darstellt, beispielsweise 4-(N-Methylaminoäthyl)
- 3,4 - dihydronaphthalin - 1(2H) - on, wird einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd, vorzugsweise
wäßriger 37prozentiger Formaldehydlösung, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser
oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, vorzugsweise Methanol,
umgesetzt. Es bildet sich auf diese Weise ein 7gliedriger Ring, und es entsteht ein 4-Methyl-2,3,4,5
- tetrahydro - 1,6 - methano -1 H - 4 - benzazonin-7(6 H)-on-Derivat.
Das Lösungsmittel fur die Mannich-Reaktion wird in solcher Menge verwendet, daß das Salz des «-Tetralon-Derivats
und der Formaldehyd im Lösungsmittel bei Raumtemperatur vollständig gelöst sind. Vorzugsweise
wird das Lösungsmittel in der 10- bis 40fachen Gewichtsmenge der Reaktionsteilnehmer eingesetzt.
Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird die Umsetzung vorzugsweise 20 bis 70 Stunden bei 20 bis
700C durchgeführt. Formaldehyd wird in mindestens aquimolarer Menge, bezogen auf das a-Tetralon-Derivat,
verwendet. Vorzugsweise wird Formaldehyd in c-twa 2- bis lOfacher äquivalenter Menge eingesetzt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib, beispielsweise das 4 - Methyl - 2,3,4,5,6,7 - hexahydro-1,6-methano-l
H-4-benzozonin-7-ol, kann durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
I a, beispielsweise des 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,6 - methano -1 H - 4 - benzazonin - 7(6 H) - on. hergestellt
werden.
Vorzugsweise wird als Reduktionsmittel ein komplexes Meiallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid
(Ia) oder Natriumborhydrid, verwendet. Bei Verwendung
von Lithiumaluminiumhydrid wird wasserfreier Diäthyläther.
Tetrahydrofuran oder Dioxan und bei Verwendung von Natriumborhydrid ein niederer aliphatischer
Alkohol, vorzugsweise Methanol, als Lösungsmittel verwendet. Die Menge des verwendeten
Lösungsmittels hat keinen entscheidenden Einfluß
τ,ο auf die Reaktion Vorzugsweise wird das Lösungsmittel
in der 20- bis 30fachen Gewichtsmenge, bezogen auf das Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid,
eingesetzt.
Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid wird die Reduktion vorzugsweise bei Temperaturen
von 0 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt
vom Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ab. Im allgemeinen wird die Umsetzung während 1 bis
15 Stunden durchgeführt. Gute Ergebnisse werden beispielsweise erhalten, wenn die Urnset7ung in Dioxan
als Lösungsmittel während eines Zeitraums von 4 bis 8 Stunden durchgeführt wird. Bei Verwendung
von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise 1 bis 3 Stunden
bei 10 bis 30 C durchgeführt, die Umsetzung verläuft
jedoch auch bei - 10' C.
Das komplexe Metallhydrid wird in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einem 2- bis
3fachen Überschuß über die äquivalente Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel
I a, eingesetzt.
Fs können auch andere Reduktionsverfahren angewendet werden, beispielsweise eine Kombination
eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, vorzugsweise Natrium, mit einem Alkohol, oder ein Aluminiumalkoholat,
wie Aluminiumisopropylat Bei diesen Verfahren wird.das Reduktionsmittel in der 2- bis öfachen
äquivalenten Menge eingesetzt.
Ein weiteres Verfahren zur Reduktion ist die Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierkatalysatoren,
wie Nickel, Platin oder Palladium. Bei diesem Verfahren wird der Katalysator in feinverteiltem Zustand
entweder allein oder auf einem Träger, wie Aktivkohle, Diatomeenerde oder Bariumsulfat, eingesetzt.
Die Menge des verwendeten Katalysators ist nicht von entscheidender Bedeutung, und sie kann in einem
verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Die kataly-
tische Hydrierung wird bei Almospharendruck oder etwas erhöhtem Druck, vorzugsweise bei 1 bis 3 at,
und unter Rühren durchgeführt. Bei höheren Reaktionstemperaturen können Nebenreaktionen erfolgen.
Deshalb wird die katalytische Hydrierung Vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis
etwa 600C durchgeführt. Vorzugsweise wird die katalytische
Hydrierung so durchgeführt, daß Wasserstoff in der äquivalenten Menge oder in geringem
Überschuß über die äquivalente Menge absorbiert wird. Die Absorption überschüssiger Mengen an
Wasserstoff ist nicht bevorzugt, da Nebenreaktionen auftreten und die Produktausbeute vermindert ist.
3. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzazonin-Derivaten
der allgemeinen Formel I c
(Ic)
>5
Wenn das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, durchgeführt
wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib eingesetzt wird, in der R. eine Hydroxyl-
oder Methoxygruppe bedeutet, ist die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel Ic erhöht.
Vorzugsweise wird Essigsäure in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen
Formel I b eingesetzt. Die Verwendung zu geringer oder zu großer Mengen an Essigsäure ist nicht vorteilhaft.
4-1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel Id
der allgemeinen Formel Id
(Id)
R1-
N-CH3
Verbindungen der allgemeinen Formel Ic. beispielsweise 4 - Methyl - 2,3,4,5,6,7 - hexahydro -1,6 - methano-4-benzazonin,
können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib, beispielsweise
des 4 - Methyl - 2,3,4,5,6,7 - hexahydro -1,6 - methano-1
H-4-benzazonin-7-ols, hergestellt werden. Die Substitution der Hydroxylgruppe in der 7-Stellung
kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise durch Clemmensen-Reduktion, durch katalytische
Hydrierung mit Wasserstoff oder durch Substitution der Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom,
beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, und anschließende Enthalogenierung mit einem Metall,
wie Natrium, Zink, Magnesium, Eisen oder Zinn. Alle diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß
die Umsetzung verhältnismäßig lange Zeit erfordert. Ferner ist die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
und die Isolierung des Produkts schwierig.
Bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I c wurde festgestellt, daß die Reduktion vorzugsweise mit Jodwasserstoff und rotem
Phosphor durchgeführt werden soll. Jodwasserstoffsäure und roter Phosphor werden in mindestens äquivalenten
Mengen, vorzugsweise in geringem überschuß. eingesetzt. Die Jodwasserstoffsäure wird vorzugsweise
in einer Menge von 2 bis 4 Mol und roter Phosphor in einer Menge von 1 bis 2 Grammatomen
pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I b verwendet. 5s
Die Konzentration der Jodwasserstoffsäure hat einen Finfluß auf die Reaktionsgeschwindigkeit und
die Produktausbeute. Bei einer Jodwasserstoffsäurekon/entration
von unter 10 Prozent ist die Reaktionszeit erheblich verlängert. Vorzugsweise wird die Jodwasserstoffsäure
in einer Konzentration von 20 bis 57 Prozent (der Konzentration der technischen Jodwasserstoffsäure)
verwendet. Die Reaktion wird bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck und bei
Temperaturen von 60 bis 160 C durchgeführt. Vor-/ugsweise
wird die Umsetzung etwa 1 bis 6 Stunden bei Temperaturen von 100 bis 120 C und bei Atmospharondruck
durchgeführt
N-CH2-CH3
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I d können durch Umsetzen eines 4-Benzazonin-Derivats der
allgemeinen Formel K
NH
mit einem Halogenid oder einem Sulfonat der allgemeinen
Formel X—CH2—R3, in der X ein Halogenatom,
eine Alkyl-SO2—O- oder Aryl-SO2 — O-Gruppe
darstellt und CH;, — R3 die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung hat (Methode a) oder durch Umsetzen mit einem Säurelialogenid der allgemeinen
Formel
C-R,
in der X ein Halogenatomi und R3 ein Wasserstoffatom,
die Methyl-, Phenyl-, Benzyl-, Vinyl- oder 2,2-Dimethylvinylgruppe darstellt Bedeutung hat und
Reduktion des erhaltenen Acylierungsproduktes mit einem komplexen Metallhydrid (Methode b) oder
durch Umsetzen mit einem Aldehyd der alJgemeinen Formel
C-R3
in der R3 die vorstehende Bedeutung hat. in Gegen-
& ι
wart von Ameisensäure oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff (Methode c) hergestellt werden.,^
. Die in den'.Methoden (a), (D)1 und(c) eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel K kann z. B. nach foigeridem Reaktionsschema hergestellt werden:
. Die in den'.Methoden (a), (D)1 und(c) eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel K kann z. B. nach foigeridem Reaktionsschema hergestellt werden:
N-CH-,
ClCOOC2H5
N-COOC2H5
konz. HCl
N —H
Ausgangsverbindung K
Die Methoden (a), (b) und (c) werden nachstehend näher beschrieben.
Methode (a)
Die Verbindung der allgemeinen Formel K wird mit der Verbindung der allgemeinen Formel
X — CH, — R3
in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in geringem Überschuß, und in Gegenwart eines Säureakzeptors
umgesetzt. Als Säureakzeptoren kommen beispielsweise Amine, wie Triäthylamin oder Dicyclohexylamin.
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat in Frage. Vorzugsweise wird der
Säureakzeptor in der 1,5- bis 2fachen äquivalenten Menge verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise
in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran, Dioxan. Dimethylformamid. Chloroform,
Benzol. Toluol oder einem Alkohol oder einem Gemisch aus diesen Lösungsmitteln, durchgeführt.
Die Menge des verwendeten Lösungsmittels ist nicht von entscheidender Bedeutung. Vorzugsweise wird
das Lösungsmittel in der 1- bis lOfachen Gewichtsmenge, bezogen auf sämtliche Reaktionsteilnehmer,
eingesetzt. Die Reaktionstemperatur kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Vorzugsweise
wird die Umsetzung bei Temperaturen von O C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt. Die Umsetzung ist innerhalb 30 Minuten bis 5 Stunden vollständig absielaufen Bei Verwendung
eines niederen Alkylchlorids oder -bromids werden die Reaktionslcilnehmer vorzugsweise 1 bis
10 Stunden auf 50 bis HX)0C in einem verschlossenen
Reaktionsgefäß erhitzt. Vorzugsweise wird ein niederes Alkyljodid verwendet, weil die Umsetzung in diesem
Fall bei Atmosphärendruck und unter Rückflußkochen durchgeführt werden kann.
Methode (b)
Die Verbindung der allgemeinen Formel K wird mit dem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel
C-R.,
vorzugsweise dem Chlorid, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors
durchgeführt. Es entsteht eine 4-Acylverbindung der allgemeinen Formel
N-C-R3
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung
haben. Diese Verbindung wird mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id reduziert.
Die 4-Acylverbindung wird nach der Schotten-Baumann-Reaktion hergestellt. Als Halogenwasserstoffakzeptor
wird vorzugsweise ein organisches Amin, wie Triäthylamin oder Dicyclohexyläthylamin, verwendet.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Benzol, Toluol oder
Chloroform, durchgeführt. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt.
Das komplexe Metallhydrid wird in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einer Menge bis zur
4-fachen äquivalenten Menge, eingesetzt. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt, und das
so Lösungsmittel wird in solcher Menge eingesetzt, daß
die 4-Acylverbindung bei der Reaktionstemperatur vollständig gelöst ist. Die Reduktion wird bei einei
Temperatur im Bereich von O0C bis zum Siedepunkl
des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatui
ab. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb etWE 12 Stunden beendet.
Methode (c)
(to Die Umsetzung der Verbindung der allgemeiner
Forme! K mit einem Aldehyd der allgemeinen Forme
C-
in Gegenwart von Ameisensäure verläuft in wäßrige
709 620/28
Lösung oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Bei Verwendung von Acetaldehyd oder Propionaldehyd
wird die Umsetzung vorzugsweise in wäßriger lösung durchgeführt, während bei Verwendung anderer
Alkohole die Umsetzung vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
Der Aldehyd wird in mindestens äquivalenter Menge, vorzugsweise in einer Menge bis zu 3 Mol pro Mol
der Verbindung der allgemeinen Formel K, eingesetzt. Ameisensaure wird im Überschuß verwendet, vorzugsweise
in einer Menge bis zu 10 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel K. Die Reaktionstemperatur
beträgt 50 bis 200 C. vorzugsweise 80 bis 150 C Die Umsetzung wird vorzugsweise
während eines Zeitraumes von 1 bis 4 Stunden durchgeführt.
Gemäß einer Abänderung dieses Verfahrens wird die reduktive Alkylierung in Gegenwart von katalytisch
aktiviertem Wasserstoff durchgeführt. In diesem Fall wird der Aldehyd in mindestens äquivalenter
Menge, vorzugsweise in einer Menge bis zu 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel K, eingesetzt.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, vorzugsweise Methanol
oder Äthanol, und in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin,
durchgeführt. Vorzugsweise werden Palladium oder Platin in feinverteilter Form auf einem Träger, wie
Aktivkohle oder Diatomeenerde, eingesetzt. Der Trägerkatalysator enthält das katalytisch aktive Metall
in einer Menge von vorzugsweise 5 bis 10 Gewichtsprozent. Die Hydrierung wird bei Atmosphärendruck
oder etwas erhöhtem Druck, vorzugsweise bei Drükken von 1 bis 3 at, und unter Rühren durchgeführt.
Da bei höheren Temperaturen Nebenreaktionen auftreten, wird die Hydrierung vorzugsweise bei Temperaturen
von Raumtemperatur bis 60cC durchgeführt und die Hydrierung abgebrochen, bis etwa die
äquivalente Menge an Wasserstoff absorbiert ist.
4-11. Andere Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I d
Verbindungen der allgemeinen Formel I d
Bei der Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
säure, Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in der 3- bis
lOOfachen Gewichtsmenge der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt. Bei der katalylischcn Hydrierung
wird das Reaktionsgemisch bei Atmosphärendruck gerührt oder geschüttelt. Vorzugsweise wird die Hydrierung
bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt. Falls erforderlich, kann das Erhitzen
ίο in zwei Stufen durchgeführt werden. Die Reduktion
verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
N—CH,-R,
H2
CH2R3
N-CH2-R.,
mit aktiviertem Wasserstoff können die Verbindungen der allgemeinen Formel I d ebenfalls erhalten werden.
Das Verfahren wird praktisch in einer Stufe durchgeführt, und die Verbindungen der allgemeinen Formel
I d können in kurzer Zeit erhalten werden. Dieses Verfahren ist daher in technischer Hinsicht besonders
vorteilhaft. Zur Aktivierung des Wasserstoffs können die verschiedensten Katalysatoren verwendet werden.
Besonders bevorzugt ist ein Palladiumkatalysator. der entweder in Feinverteilter Form oder auf einem Träger,
wie Aktivkohle oder Bariumsulfat, aufgebracht ist. Die Menge des verwendeten Katalysators ist nicht
von besonderer Bedeutung. Vorzugsweise wird die Hydrierung in einem polaren Lösungsmittel, wie Essig-N-CH2R3
Bei der Hydrierung bei Raumtemperatur bildet sich im wesentlichen die 7-Hydroxyverbindung. Bei weiterer
Hydrierung bei einer Temperatur von mindestens 500C wird die Verbindung der allgemeinen Formel Id
erhalten. Somit verläuft das Verfahren gemäß Me-
thode4-II über ein Zwischenprodukt der angegebenen allgemeinen Formel. Die Reaktionszeit kann in
einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, und sie hängt von den Reaktionsbedingungen ab. Im allgemeinen
genügt eine Reaktionszeit von 5 bis 10 Stunden.
Es wurde festgestellt, daß bei Zugabe einer starken Säure, wie Salzsäure, Perchlorsäure oder Schwefelsäure,
die Hydrierung beschleunigt wird und die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen For-
mel Id zunimmt. Vorzugsweise wird die starke Säure in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol der zu
reduzierenden Verbindung eingesetzt. Die Umsetzung wird bei Drücken von Atmosphärendruck bis etwa
10 at durchgeführt. Der Reaktionsdruck hat zwar
keinen wesentlichen Einfluß auf die Reaktionsgeschwindigkeit oder die Ausbeute an der Verbindung
der allgemeinen Formel I d. doch wird die Umsetzung vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
5-1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel E
OH
(E)
N-CH2-R3
Ein 4-Benzazonin-Derivat der allgemeinen Formel L
(Ll
in der X und R3 die vorstehende Bedeutung haben
und Reduktion des erhaltenen Acylierungsproduktes mit einem komplexen Metallhydrid (Methode b) hergestellt
Die bei diesen Methoden (a) und (b) angewendeten Reaktionsbedingungen sind die gleichen
wie bei den Methoden (a) und (b) des Verfahrens 4-1. Die verfahrensgemäß eingesetzte Verbindung der
allgemeinen Formel L kann beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden:
ClCOOCH,
(Ia)
N—COOCH,
NaBR1
OH
N-COOCH-
'5
20 Pd
H,
wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH2-R3
in der X und R3 die vorstehende Bedeutung haben
(Methode a) oder durch Acylierung mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
NH
Ausgangsverbindung L
5-11- Anderes Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel E
Verbindungen der allgemeinen Formel E
Die Verbindungen der allgemeinen Formel E können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen
Formel F
35
= 0
40
N—B—R,
45
so in der B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet,
hergestellt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid
oder Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von beispielsweise
Platin oder Palladium durchgeführt. Das komplexe Metallhydrid wird in geringem Überschuß
über die zur Reduktion der Verbindung F erforderliche
äquivalente Menge, vorzugsweise in der 1,5- bis 4fachen äquivalenten Menge, verwendet. Die Reduktion
wird bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, und bei Verwendung von Natriumborhydrid, beispielsweise in Methanol
oder Äthanol, durchgeführt. Die verwendete Menge des Lösungsmittels ist nicht besonders kritisch. Das
Lösungsmittel wird mindestens in solcher Menge verwendet, daß die zu reduzierende Verbindung der
allgemeinen Formel F bei der Reaktionstemperatur vollständig gelöst ist. Die Reaktionstemperatur kann
im Bereich von -100C bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels liegen. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemei-
nen ist die Reduktion innerhalb 24 Stunden vollständig abgelaufen.
Bei der katalytischen Hydrierung mit beispielsweise Platin oder Palladium wird der Hydrierungskatalysator
entweder in feindispergiertem Zustand oder auf einem Träger, wie Aktivkohle oder Bariumsulfat,
verwendet. Die verwendete Menge des Katalysators ist nicht besonders kritisch, und sie kann in
einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Essigsäure, Methanol
oder Äthanol, verwendet. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in der 30- bis lOOfachen Gewichtsmenge der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt.
Die katalytische Hydrierung wird durch Einleiten von Wasserstoff in das Reaktionsgemisch unter Schüt- ι s
teln oder Rühren bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck durchgeführt. Die Hydrierung verläuft
verhältnismäßig glatt bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Vorzugsweise läßt man Wasserstoff
in einer etwas größeren Menge als der berechneten äquivalenten Menge absorbieren.
Es wurde festgestellt daß bei der Durchführung der katalytischen Hydrierung bei hohen Temperaturen
und hohen Drücken Nebenreaktionen erfolgen und die Ausbeute vermindert ist. Es wurde ferner
festgestellt, daß die katalytische Hydrierung durch Zusatz von starken Säuren, wie Salzsäure oder Perchlorsäure,
beschleunigt wild.
Die Verbindung der allgemeinen Formel F können durch Anwendung der vorgenannten Methoden 4-1 (a)
oder 4-1 (b) auf eine Verbindung der allgemeinen Formel M
konz. HCl
NH
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel G
der allgemeinen Formel G
N-CH3
Die Verbindungen der allgemeinen Formei G können
durch Methylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel C
HO-
35
(Ml
N-CH3
NH
hergestellt werden. Diese Verbindung kann beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden
:
NCH3
ClCOCCH
N—COOCH,—</"~\
an der phenolischen Hydroxylgruppe in der 10-Stellung
beispielsweise mit Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester
hergestellt werden. In diesem Fall treten jedoch leicht Nebenreaktionen auf, und
die Ausbeute ist vermindert. Bei Verwendung von Diazomethan oder Trimethylphenylammoniumhydroxid
können die Verbindungen der allgemeinen Formel G in hoher Ausbeute und reiner Form erhalten
werden. Bei Verwendung von Diazomethan wird diese Verbindung in mindestens äquimolarer Menge,
vorzugsweise in einer Menge bis zu 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel C, eingesetzt.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, bei Verwendung von Diazo-"a)
methan wird sie vorzugsweise in Diäthyläther oder
Chloroform als Lösungsmittel durchgeführt. Der Ablauf der Reaktion wird durch die Menge des verwendeten
Lösungsmittels nicht beeinflußt. Vorzugsweise wird die Methylierung bei Temperaturen von -10
bis +100C und innerhalb eines Zeitraums von 1 bis etwa 10 Stunden durchgeführt. Während der Umsetzung
entwickelt sich Stickstoff. Da Diazomethan giftig ist, wird das Reaktionsgemisch noch 10 bis
20 Stunden stehengelassen, damit sich das Diazomethan vollständig zersetzt, und dann erst dann auf-
r>5 gearbeitet. Da Diazomethan explosiv ist, kann es auch in situ beispielsweise aus Nitrosomethylharnstoff,
Nitrosomethylurethan oder N-Nitroso-Zf-methylaminoisobutylmethylkcton
in Diäthyläther oder einem
niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Diäthyläther oder Methanol, und unter Zusatz von
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumalkoholat
hergestellt werden, in diesem Fall wird die Umsetzung bei Temperaturen von -10 bis
+ 10'C durchgeführt.
Bei der Methylicrung mit Trimethylphenylammoniumhydroxid wird diese Verbindung in einer Menge
von 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel C eingesetzt und das Reaktionsgemisch
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmitteis erhitzt. Das als Nebenprodukt entstehende
Dimethylanilin wird vorzugsweise durch Dampfdestillation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 60 bis 200° C und während eines Zeitraums von 30 Minuten
bis 2 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung 1 bis 4 Stunden bei Temperaturen
von 100 bis 1100C durchgerührt.
Bei einer Abänderung dieses Verfahrens kann das Trimethylphenylammoniumhydroxid auch folgendermaßen
eingesetzt werden. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder ein Alkalimetallalkoholat wird in
eine Lösung eines quartären Trimethylphenylammoniumsalzes,
einschließlich des Halogenids und p-Toluolsulfonats, eingetragen. Das ausgefällte Natriumoder
Kaliumsalz wird abfiltriert und das erhaltene Filtrat, d. h. die Lösung von Trimethylphenylammoniumhydroxid
in Methanol oder Äthanol, wird unmittelbar für die Reaktion verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel C' können beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema
hergestellt werden:
HO
— N—CH,
(I)LiAlH4
(T)KaWH2
(T)KaWH2
35
40
45
50
HO -
HO
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel H
der allgemeinen Formel H
HO
(H
N-CH2-R3
Die Verbindungen der allgemeinen Formel H können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen
Formel H'
CH3O
IH')
ss CH2-R3
mit einer Mineralsäure, wie Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, hergestellt
werden. Als Mineralsäure wird vorzugsweise eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure,
verwendet, weil die erhaltenen 4-Benzazonin-Derivate leicht in Form der Hydrobromide
auskristallisieren. Die Menge der verwendeten Säure, die Reaktionszeit und die Erhitzungsdauer sind nicht
besonders kritisch. Vorzugsweise wird die Reaktion 30 Minuten bis 1 Stunde unter Verwendung der 5-bis
lOfachen Gewichtsmenge der Säure, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel H', und
unter Rückfluß durchgeführt.
Die erfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der
allgemeinen Formel H' können beispielsweise nach dem Verfahren 4-1 hergestellt werden.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel J
der allgemeinen Formel J
N-CH3
I)HJ + P
Die Verbindungen der allgemeinen Formel .1 kön
nen durch kaialytischc Hydrierung von Vcrbindungc der allgemeinen Formel 1 a hergestellt werden.
Die Reduktion der Carbonylgruppe in der 7-Stellung
zu einer Methylengruppe kann zweistufig durchgeführt werden, wobei zunächst die Carbonylgruppe
beispielsweise mit einem komplexen Metalihydrid zur sekundären Alkoholgruppe reduziert und diese
mit JodwasserstofTsäure und rotem Phosphor weiter reduziert wird. Dieses Verfahren ist jedoch wegen der
langen Reaktionszeit und der umständlichen Verfahrensmaßnahmen nicht bevorzugt.
Die Reduktion wird daher mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durch geführt. Es können bekannte
Hydrierkatalysatoren verwendet werden. Palladium ist besonders bevorzugt. Der Katalysator kann in
feinverteilter Form oder auf einem Träger, wie Aktivkohle &der Bariumsulfat,eingesetzt werden. Die Menge
des verwendeten Katalysators ist nicht besonders kritisch, und sie kann in einem verhältnismäßig breiten
Bereich liegen. Vorzugsweise werden als Lösungsmittel polare Lösungsmittel, wie Essigsäure, Methanol
oder Äthanol, verwendet. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in der 30- bis lOOfachen Gewichtsmenge der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt.
Die katalytische Hydrierung wird durch Einleiten von Wasserstoff in das Reaktionsgemisch unter Schütteln
oder Rühren bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck durchgeführt. Vorzugsweise wird die katalytische
Hydrierung bei Temperaturen von etwa 50' C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur und dem Ausmaß des Schütteins
oder Rührens ab. Im allgemeinen genügt eine Reaktionszeit von etwa 5 bis 10 Stunden. Ferner wurde
festgestellt, daß die katalytische Hydrierung durch Zusatz einer geringen Menge einer Mineralsäure,
wie Salzsäure oder Perchlorsäure, beschleunigt und die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen
Formel J erhöht werden kann. Vorzugsweise wird die Mineralsäure in einer Menge von 1 bis 5 Mol
pro Mol der zu reduzierenden Verbindung eingesetzt. Der Reaktionsdruck hat keinen wesentlichen Einfluß
auf die Reaktionsgeschwindigkeit oder die Produktausbeute. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung
bei Drücken von Normaldruck bis etwa 10 at durchgeführt.
Die Struktur der 4-Benzazonin-Derivate der allgemeinen
Formel 1 wurde folgendermaßen nachgewiesen :
Bei der Umsetzung von beispielsweise 4-(N-Methy]-aminoäthyI)-3,4-dihydronaphthalin-l(2H)-on-hydrochlorid
oder 6-Methoxy-4-methyl-4-(N-methylaminoäthyl) - 3,4 - dihydronaphthalin - 1(2H) - onhydrochlorid
mit Formaldehyd wurde das Produkt mit Picrinsäure in das Picrat überführt, gereinigt
und der Elementaranalyse unterworfen. Die Sumrnenformel beträgt C14H17ON bzw. C16H21O2N.
In den IR-Absorptionsspektren (vgl. F i g. 1 und 2) und in den NMR-Spektren (vgl. F i g. 3 und 4) dieser
Verbindungen tritt keine Absorption auf, die der — NH-Gruppe zugeordnet werden kann. Diese Spektren
bestätigen, daß die Verbindungen eine Carbonyl- und
— NCH3-GrUpPe
enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind im allgemeinen in Wasser unlöslich, bei der Behandlung
mit Säuren werden sie jedoch in Salze überführt, die leicht wasserlöslich sind. Als Säuren kommen
sowohl anorganische Säuren, wie Salzsäure, Biromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Maleinsäure, Citronensäure,
Buttersäure oder Methansulfonsäure, in Frage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit niedriger Toxizität und
ZNS-Aktivität. Sie sind wertvolle Analgetika, Hustenmittel und Sedativa. Die Ergebnisse pharmakologischer
Versuche mit Verbindungen der Erfindung und Pentazocin und Codein-phosphat an Mäusen
und Meerschweinchen sind in den Tabellen I bis III zusammengefaßt.
R,
N R
CH3
CH, R,
CH2CH-CH2
OH
OH
CH3 OH
CH2CH = CH2 OH
Krüm- Heiz- Schwanz- Akulc Bemer-
mungs- platten- druck- Toxizilät klingen
syndrom test lest LD50,
(Il (2| (3) mg/kg
(Maus,
i.v.)
i.v.)
1,2 1.4 1,4 58,0
1,2 1,2 1,4 60,0
1,8 4,5 2,0 45,0
0,7 1,4 1,2 70,0
1,8 1,5 2,0 55,0
vortsetzung
19
20
Ieige- |llroiylqnukt
»gt επί 2) ser der
Ra
\ R, / — N—RJ
H CH3 H
CH3O CH3 H CH3O CH3 H
CH, — R3
CHXH = C
CH3 CH2CH=CH2
K.rüm- Heiz- Schwarz- Akute Bemer-
mungs- platten- druck- Toxizität kungen
syndrom test test LD50,
(1) (2) (3) mg/kg
(Maus, Lv.)
OH 1,5 1,5 1,6 25,0
OH 1,5 5,0 1,2 72,0
OH 1,4 1,6 61,0
; ien ■m-
nd nd :nlo- ng
en !»I
(Fortsetzung)
R1
CH3O CH3
H H
H H
CH3 H
H H
CH3O CH3 HO CH3
H H
H H
HO CH3 CH3O CH3
CH3O CH3
HO
CH3
CH3
H H
H H CH3
CH,CH = C
CH
•"X
CH2CH3 CH2CH3
CH2CH3
CH7CH = C
•Ί
| R^ | (1) | (2) | (3) | Akute Toxizitäl |
Bemer kungen |
| OH | 1,6 | 2,2 | 1,8 | 45,0 | |
| OH H |
1,6 1,4 |
2,0 5,0 |
1,5 1,5 |
30,0 45,0 |
trans Form |
1,0
0,8
1,0
1,0
1,5
5,0
3,0
| H | 1,5 | 2.0 |
| H | 0,8 | 2,0 |
| H | 0,8 | 2,0 |
1,5
1,4
2,0
65,0
35,0
| H | 0,8 | 2,0 | 120,0 |
| H | 1,5 | 2,0 | 75,0 |
| H | 2,5 | 0,6 | 20,0 |
120,0
80,0 120,0 100,0
40,0
Irans-Form
Als Versuchstiere dienten männliche Mäuse des ddN-Stammes mit einem Körpergewicht von 2OtIg. Die Versuche wurden bei
< Temperatur von 24 ± 1°C und einer relativen Feuchtigkeit von 65 ± 3 Prozent durchgeführt.
Die Versüchsmethodik in den Versuchen (1), (2) und (3) ist veröffentlicht in:
(1) R. Kostet, M. Anderson und E.J. Dc Beer, Federation Proceedings, Bd. 18 (1959). S.412.
(2) G. Woolfc und A. D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Therap. Bd. 80 (1944), S. 300.
IU R Green. P. A. Young und E. 1. Godfrey, British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, Bd.6 (1951), S.
Fortsetzung
21
R1
(2)
22
(3)
Akute Bemer-Toxizilät kungen
CH3O CH3
CH3
Penlazocin
CH2CH
CH3
CH2CH2CH
CH,
2,0
1,5
1,0
1,0
48,0
40,0
25,0
Als Versuchstiere dienten männliche Mäuse des ddN-Stammcs mit einem Körpergewicht von 20 ± Ig. Die Versuche wurden bei eine
Temperatur von 24 ± 1 C und einer relativen Feuchtigkeit von 65 ± 3 Prozent durchgeführt
Die Versuchsmethodik in den Versuchen (1), (2) und (3) ist veröffentlicht in:
Die Versuchsmethodik in den Versuchen (1), (2) und (3) ist veröffentlicht in:
(1) R Röster, M. Anderson und E. J. De Beer, Federation Proceedings, Bd. 18 (1959). S. 412.
(2) G. Wooire und A. D. MacDonald, J Pharmacol. Exp. Therap. Bd. 80 (1944), S. 300.
(3) A. F Green, P. A. Young und E. I. Godfrey, British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. Bd.6 (1951), S 572
| Tabelle | Il | N | R. |
| R0 | \ /' |
||
| R. A | Λ. | '-R.i | |
| < | R, | ||
| R |
Mechanische Reizmelhode')
ED50.
mg/kg
Wirkungsverhältnis zu Codeinphosphat
Chemische Reizmethode2)
ED50, mg/kg
Wirkungsverhäitniszu Codeinphosphat
-CH2-R3
| CH3O- | CH3 | TJ | -CH3 | -OH | 13,72 | 105,5 | 6,06 | 218,8 |
| — H | -CH3 | TJ | -CH3 | -OH | 4,42 | 326,9 | 1,64 | 800,7 |
| — H | — H | —H | -CH2-CH=CH, | — H | 7,42 | 195,0 | 12,67 | 104,7 |
| -H | TJ | — H | -CH3 | -OH | 9,21 | 157,1 | 6,58 | 201,4 |
| IT | TJ | TJ | -CH2-CH=CH2 | -OH | 18,90 | 76,7 | 15,30 | 86.7 |
| Codein-phosphat | 14.47 | 100 | 13,26 | 100 | ||||
| Dihydrocodein-phosphat | 4,65 | 310,7 | 2,65 | 500,4 |
' ι Versuchsmethodik von H. K ο η ζ e 11 und E. R ο t h 11 n. Experientia, Bd. 10 (1954), S. 472, modifiziert von Ta k a gi et al, Journa
of the Pharmaceutical Society of Japan. Bd. SO (1960). S. 1497. Meerschweinchen wird Urethan in einer Dosis von 15 mg/kg subkutai
injiziert, den narkotisierten Tieren werden in die Trachea Schweinehaare eingebracht, um einen Reiz zu erzeugen.
2I Versuchsmethodik von H. Friebel, C Reichle und A. V. Gravenilz, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Pathol. um
Pharmakol., Bd. 224 (1955), S. 384. modifiziert von Ta k a g ι et al. Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, B. 80 (1960), S. 1491
Die zu untersuchende Verbindung wird Meerschweinchen subkutan injiziert. 30 Minuten später werden die Meerschweinchen in einei
mit Schwefeldioxidgas gefüllten Exsikkator eingesetzt und dann 1 Minute belassen Sodann werden die Meerschweinchen in einen anderei
Behälter verbracht, und das Auftreten und die Zahl der Hustenstöße werden registriert.
Verb - Testverbindungen der Erfindung
Nr
Nr
R R, Rj
-CH, R,
ED50 LD50 Abstinenz- LD5n ED
Syndrom3)
1 H- H- H— -CH2CH = CH2 -OH 15,6 290 18,6
/CH>
2 H H-H- -CH2CH=C -OH 14.5 310 21,4
CH,
23
Hpa Fortsetzung
fcsiS Verb,- Testverbindungen der Erfindung.:
R, ED5,
LD50
Abstinenz- LD}i>/Ep}u
Syndröm3)
nal
tan
tan
197.
nen
■ren
nen
■ren
4 5
10 11
12
13
14 15
16
17 18
19
ΗΒΗ—
H -
H- H- -CH2CH2
CH3- H-CH3-H-
S -OH 9,3
_CH -OH 25,0
-CH2CH = CH2 -OH 10,7
CH3
CH3
CH3- H-
—CHXH = C,
CH3
20 21 22 231) 242)
25
CH3O- CH3- H- -CH3
CH3O- CH3- H- -CH2CH=CH2
CH3O- CH3- H- -CH2CH2-^)
CH3- CH3 CH3
H_ H- -CH2CH = CH2
TJ
H — -OH 11,7
— OH 12,6
-OH 12,4
-OH 12,4
-OH 10,1
— OH 11,0
12,5
H —
H- H- -CHXH = C
H- H- -CH2CH2-^
H —
CH3O- CH3- H-H-
H-
»3
H —
T_T
H- H-
-CH3 -CH3
-CH, — H
TJ
— H
— H
— H
—H
CH3O- CH3- H- -CH2CH3
CH3O- CH3- CH3- -CH2-CH3
CH3O- CH3- H- -CH2CH2^/
HO- CH3- H- -CH3
HO- CH3- H- -CH2CH3
HO- H- H- -CH3
HO— CH3- CH3- -CH3
HO- CH3- CH3 CH3
HO —
CH3- H- -CHXH = C
CH3
— H
2-Hydroxy-2-methyl-5-p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan
1I R1. R, us 2I R1. R2 - trans
1I + leichter (k\vicht->vcrlust
kein Gewichtsverlust 17,5
21,9
22,0
7,0
7,0
17,2
230
360 252
128
370 310
230
154 230
24,7
14,4 — 23,6
10,9
29,4 25,0
22,8
330 -
176 -
610 —
101 —
600 —
17.5
4Z8
115
224
| — H | 22,4 | 600 — | 26,8 |
| —H | 20,9 | 500 | 23,9 |
| —H | 11,7 | 241 — | 20,6 |
| —H | 4,2 | 75 — | 17.9 |
| —H | 11,8 | 140 — | 11,9 |
| — H | 6,3 | 52 - | 8,3 |
| —H | 3.6 | 61 | 16.9 |
| —H | 3.2 | 54 | 16,9 |
A. Versuchsmethodik
1. Analgetische Wirkung; vgl. Federation
Proceeding, Bd. 18 (1959), S. 412
Proceeding, Bd. 18 (1959), S. 412
Dje analgetische Wirkung wird an Gruppen von jeweils 20 mannlichen Mäusen des dd-Stammes mit
einem Körpergewicht von 18 bis 22 g bestimmt.
Einer Kbhtrollgruppe wird 0,6prozentige Essigsäure intraperitoneal in einer Dosis von 0,1 ml ΊΟ μ
verabfolgt. 5 Minuten nach der Injektion wird die Zahl der Krümmungen während eines Zeitraumes
von 10 Minuten bestimmt
Die zu untersuchenden Verbindungen werden anderen Gruppen subcutan verabfolgt. 30 Minuten nach
der Injektion wird den Tieren O.oprozentigc Essigsäure
in einer Dosis von 0.1 ml 10 g injiziert und wie vorstehend beschrieben die Zahl der Krümmungen
bestimmt. Die Testverbindung wird als wirksam erachtet, wenn die Anzahl der Krümmungen um
mindestens 50% gesenkt werden kann Die ED50-Werte
werden nach Lit ch field Wilcoxon berechnet.
2. Akute Toxi/itäl
An Gruppen voi. jeweils 20 männlichen Mäusen 2s
des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g werden die Testverbindungen subcutan verabfolgt.
Nach 3 Tagen wird die Anzahl der eingegangenen Tiere festgestellt. Die LD50-Werte werden nach
Litchfield Wilcoxon berechnet.
3. Suchterzeugung; vgl. Folia Pharmacolouica
arBd. 54 (1958). S. 120
arBd. 54 (1958). S. 120
Die Testverbindungen werden zweimal täglich um
7.00 vormittags und um 7.00 abends in einer Dosis von 20 mg kg Tag über einen Zeitraum von 4 Wochen
an Gruppen vor. jeweils 15 männlichen Wisiarratten
mit einem Körpergewicht von 120 bis 130 g subcutan dorsal verabfolgt. Unmittelbar danach werden die
Ratten gewogen. Einer Kontrollgruppe wird physiologische Kochsalzlösung in gleicher Weise injiziert.
Nach 4 Wochen wird den Ratten anstelle der Testverbindung physiologische Kochsalzlösung injiziert.
Ferner werden die allgemeinen Symptome und die Änderung des Körpergewichts beobachtet. Das Abstinenzsyndrom
zeigt sich in einer Abnahme des Körpergewichts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral oder parenteral in Form üblicher Arzneimittel
verabfolgt werden, z. B. als Tabletten^,,Kapseln,
Suppositorien, flüssigen Präparaten, Injektionspräparaten
oder Pulvern.
In den Zeichnungen zeigt
F i g. 1 das IR-Absorptionsspektrum (flüssiger
Film) von 4-Mclhyl-2,3,4,5-letrahydro-l,6-methano-1
H-4-benzazonin-7(6 H)-on,
Fig. 2 das IR-Absorptionsspektrum (Paste) von
1.4 - Dimethyl - 10 - methoxy - 2,3,4,5 - tetrahydro-1.6-methano-l
H-4-ben/a/onin-7(6H)-on.
Fig. 3 das NMR-Spektrum (in CDCI3I von 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahyd:O-1.6-methano-l H-4-benzazonin-7(6
H)-on,
Fig. 4 das NMR-Spektrum (in CDCl3) von
1.4 - Dimethyl - 10 - methox} - 2,3.4.5 - tetrahvdro-1,6-methano-l
H-4-benzazonin-7(6H)-on,
Fig. 5 das IR-Absorptionsspektrum (Pastel von
4 - Benzyl - 2,3,4,5,6,7 - hexahydro - 1,6 - methano-1
H-4-benzazonin,
Fig. 6 das IR-Absorptionsspektrum (Paste) von
4-(;-DimcthallyI)- 1 -methyl- 10-methoxy-2.3,4,5, 6,7-hexahydro-1.6-methano-l H-4-benzazonin-7-ol.
Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel I a
25 g 4-(N-Methylaminoäthyl)-3,4-dihydronaphthaIin-l(2H)-on-hydrochlorid
werden in 400 ml Methanol
gelöst und mit 17 g 37prozentiger wäßriger Formaldehydlösung versetzt. Das Gemisch wird
48 Stunden bei 40' C stehengelassen. Sodann wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit Natronlauge
alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter
vermindertem Druck destilliert. Die bei 130 bis 137° C 1,7 Torr siedende Fraktion wird aufgefangen.
Ausbeute 13 g 4-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,6-me-
thano-1 H-4-benzazonin-7(6H)-on als gelbes Ul. Das Picrat schmilzt bei 176 bis 178"C unter Zersetzung.
45 Beispiele 2 bis 8
Die in Tabelle IV aufgeführten Ausgangsverbindungen werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Die
Siedepunkte bzw. Schmelzpunkte der erhaltenen Zwischenverbindungen sind ebenfalls in Tabelle IV
angegeben.
| Tabelle | IV | Ausgangsverbindung | Produkt |
| Beispiel | CH3O-/S | CH3O | |
| ~> | YVo CH3-^x .; \ |
CH3 | |
| X% NHCH3 HCl |
|||
Kp. oder F.
Kp. 160—165 Q
0,85 Torr,
0,85 Torr,
F. 69- 71° C, Picrat,
F. 207—209 C (Zers.)
F. 207—209 C (Zers.)
N-CH3
ianp-ί:
>enz-
ifisen
i i
ibin- f
I* I
tenen |
ie IV !
27
Ausgangsverbindung
CH3O
CH3O
H5C2
CH,O
H5C2
HX
NHCH3 HCl
N—NHCH3
HCl Produkt
N-CH,
CH3O
HcC
N-CH3
CH3O -ι,'
H5C,
• V=O
N-CH3
N-CH3
CH3/
-N-CH3
-N-CH3
28
Kp. oder \·.
Kp.dTO—180° C
(Bad temperatur)/ 0,7 Torr
Kp. 165- 170' C/ 0,7 Torr,
F. 82 —84 C
F. 82 —84 C
Kp. 175 185 C {Radtemperatur)/ 0,2 Torr
Kn. 130—140 C/ 1,5 Torr
Kp. 154—156 C (Badtemperalur), !Torr
Kp. 143 146 C 0,5 Torr
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 b
Eine Lösung von 2 g ^Methyl-l^AS-tetrahydrol,6-methano-lH-4-benzazonin-7(6H)-on
in 10ml Meihanol wird innerhalb 30 Minuten in eine Lösung von Ig Natriumborhydrid in 15 ml Methanol eingetropft
Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 30 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt
und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert. Es werden 1,6 g 4-Methyl-2,3,4, 5,6,7 - hexahydro - 1,6 - methano - 1H - 4 - benzazonin-7-0I
vom Siedepunkt 155 bis 166°C/0,7 Torr erhalten. Das PJcrat schmilzt bei 214 bis 217° C unter Zersetzung.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 238 bis 242.5 = C.
Beispiele 10 bis 14
Gemäß Beispiel 9 werden die in Tabelle V aufgeführten Ausgangsverbindungen mit den aufgeführten
Reduktionsmitteln reduziert. Die Produkte, ihre Schmelz- und Siedepunkte sind ebenfalls in Tabelle V
angegeben.
Bei- Ausgangsverbindung
spiel
spiel
Reduktions mittel
Produkt Kp oder F.
Bemerkungen
CH, O
H3C
H3C-
L5A1H<
CH3O-ZN
YV H3C-
N-CH,
N-CH3
N-CH3
LiAlH1
4 CH, O
NaBH4
NaBH,
NaBH,
H,C
H,C -N-CH,
OH
N-CH,
OH
N-CH3
N-CH,
CH,
F. 145 -147" C,
Hydrochlorid,
F.205—210 C
(Zers.)
Hydrochlorid,
F.205—210 C
(Zers.)
Kp. 200- 215" C
(Badtemperatur)/
2 Torr
(Badtemperatur)/
2 Torr
Hydrochlorid Hydrochlorid
(trans-Form), (cis-Form),
F. 190—2000C hygroskopisch
(Zers.)
F. 102 -105 C,
Hydrochlorid,
F. 219- 220 "C
Hydrochlorid,
F. 219- 220 "C
Kp. 160-170" C
(Badtemperatur)/
0.5 Torr
(Badtemperatur)/
0.5 Torr
Hydrochlorid Hydrochlorid
(trans-Form) (cis-Form)
F. 205 210 C hygroskopisch (Zers.)
Kp. 134—143" C/
0,5 Torr
0,5 Torr
N-CH3
5,4,
inen,
erbis
inen,
erbis
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
60 g 57prozentige Jodwasserstoffsäure, 4,5 g roter ■f phosphor, 18 ml Wasser und 25 g Eisessig werden zu
20g 1,4- Dimethyl- 10-methoxy-2,3,4,5,6,7 - hexahydro
-1,6 - methano -1 H - 4 - benzazonin - 7 - öl gege-'
ben, und das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt
ar- 1 und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem ire 1 Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wenig
V I Wasser gelöst und mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 7,8 g l,4-Dimethyl-10-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-methano-lH-4-benzazonin.
Die Kristalle werden in Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit Bromwasserstoffsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch
mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Äther versetzt.
Hierbei fällt das Hydrobromid in weißen Kristallen aus. F. 207 bis 210' C.
70 g 57prozentige Bromwasserstoffsäure, 5,5 g roter Phosphor und 18 ml Wasser werden zu 17 g 1,4-Di-
methyl - 2,3,4,5,6,7 - hexahydro - 1,6 - methano - 1 H-4-benzazonin-7-ol
gegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das FiI-trat
wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Natronlauge alkalisch gemacht
und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft
und der Rückstand unter vermindertem Druck destilhert.
Ausbeute 8 g lADimethyW^AS^J-hexahydro-1,6-nKthano-l
H-4-benzazonin vom Siedepunkt 160 bis 170C (Badtemperatur),3Torr in Form eines
farblosen Öls. Die Verbindung wird in das Hydrochlorid überführt und aus Isopropanol umkristalli-
ij siert. F. 225 bis 230 C.
Beispiele 17 bis 19
Gemäß Beispiel 15 wird aus den in Tabelle VI aufgeführten
Ausgangsverbindungen die Hydroxylgruppe in der 7-Stellung mit den in der Tabelle angegebenen
Verbindungen abgespalten. Die Produkte, ihre Siede- und Schmelzpunkte sind ebenfalls in Tabelle Vl angegeben.
Beispiel Ausgangsverbindung
Rcagcnlicn
Produkt Kp. oder F
Bemerkungen
17
18
CH3O
19
Jodwasserstoffsäure,
roter Phosphor, Wasser
Jodvvasscrstoff-
säure,
roter Phosphor,
Eisessig,
Wasser
Jodwasserstoff-
säure,
roter Phosphor,
Eisessig,
Wasser
CH3-
Kp. 93—97 C/
0,7 Torr,
Hydrochlorid,
F. 152 -154 C.
Hydrobromid,
F. 249 254CC
0,7 Torr,
Hydrochlorid,
F. 152 -154 C.
Hydrobromid,
F. 249 254CC
Hydrobromid cis-Form.
Ürans-Form). hygro-F. 187 192 C skopisch
Ürans-Form). hygro-F. 187 192 C skopisch
Hydrobromid, cis-Form,
(trans-Form), hygro-F 187 192" C skopisch
(trans-Form), hygro-F 187 192" C skopisch
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id; Methode 4-I(a)
1,87 g 2,3,4,5,6,7 - Hexahydro - 1,6 - mctliano-U - 4 - benzazonin, 1,25 g Natriumbicarbönal und
1,33 g Allylbromid werden in 30 ml Methanol gelöst, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml lOprozenliger
Salzsäure gelöst. Die salzsäure Lösung wird einmal mit 5 ml Benzol gewaschen und die wäßrige
709 620/282
Schicht mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft
und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert Ausbeute 2 g eines farblosen Öls als Fraktion
vom Siedebereich 110 bis 120 C (Badtemperatur)
0,7 Torr. Das Produkt wird in 15 ml Äther gelöst und
in die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Es bildet sich eine weiße Fällung, die abfiltriert und
getrocknet wird Das erhaltene 4-Ällyl-2,3,4,5,6.7-hexahydro
- 1,6 - methano -1 H - benzazonin - hydrochlorid ι ο
wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das weiße Kristallpulver schmilzt bei 212,5 bis 214.5 C.
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel Id; Methode 4-1 (b)
1,9 g 2,3,4,5,6,7 - Hexahydro - 1,6 - methano - I H-4-benzozonin
werden in 20 mil Benzol gelöst und mit
1,5 g Triethylamin versetzt. Sodann werden unter Eiskühlung und Rühren 1 g Acetylchlorid eingetropft.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden
20 ml kalte lOprozentige Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und die Benzollösung
abgetrennt. Die Benzollösung wird einmal mit 10 ml Sprozentiger wäßriger Ammoniaklösung gewaschen,
getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in 20 ml Dioxan gelöst. Die Lösung
wird mit 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einigen ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform
extrahiert und der Chloroformextrakt eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem
Druck destilliert. Ausbeute 1,3 g einer Fraktion vom Siedebereich 100 bis 120 C (Badtemperatur)'0,8 Torr
als farbloses Ul. Das Produkt wird in 3 ml einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Lösung von Isopropanol
seiöst, und die Lösung wird mit Eis abgekühlt. Das auskristallisierte A - Äthyl - 2,3,4,5,6,7 - hexahydro-1,6
- methano -1 H - 4 - benzazonin - hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Die weißen Kristalle schmelzen
bei 237 bis 239 C.
Beispiele 22 bis 32
Gemäß Beispiel 20 und 21 und nach dem in der Beschreibung geschilderten Verfahren 4-1 Methode (a),
(b) und (c) werden die in Tabelle VIl aufgeführten Ausgangsverbindungen umgesetzt. D>e Produkte, ihre
Schmeb- oder Siedepunkte sind ebenfalls in Tabelle VII angegeben.
Beispiel Ausgangsverbindung Alkylhalogenid, Säure- Produkt
halogenid oder Aldehyd
Kp. oder F.
Bemerkungen
CH3O^ \
BrCH2CH=CH,
CH3O
NH
ClCH2
·- NH
CH,O
CH3- Λ Λ
CICHj -
X=/
CH3O^f S
CH3
CH3
CH3
Kp. 155—175 C Melhode(a)
(Badtemperatur)/
I Torr
F. 185 IiI C Methode (a)
F. 115- 125 C Methode (a)
Kp. 140—I50"C Methode(a)
(Badtemperatur)/
0,7 Torr
Hydrochlorid
R 182—188°C
R 182—188°C
36
Tabelle VII (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangsverbindung Alkylhalogenid, Säure- Reduk- Produkt
halogenid oder Aldehyd tionsmittel
Kp. oder F. Bemerkungen
Hydrochlorid, Methode (b) F 235—240 C
F SS 98 C Methode (b)
Hydrochlorid Methode (b)
(trans-Form),
F. 172—177 C
Hydrochlorid, Methode (b) F. 145 150 C
Kp. 165-175 C Methode (C)
(Badtemperatur)/
0,7 Torr
0,7 Torr
Hydrochtorid, Methode (b)
F. 190 195 C
NCH2CH2-^/
Hydrochlorid Methode (b)
(trans-Form),
F 173 178X
Methode (b)
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der aligemeinen Formei Id; Methode 4-11
300 mg 4 - Phenathyl - 2,3,4,5 - tetrahydro -1,6 - meh-inri-1
H-4-henzazonin-7(6 H)-on werden zunächst
mit 30 ml Äthanol und 3 Tropfen Salzsäure und anschließend mit 0,4 g 5prozenügem Palladium-auf-Kohlenstoff
versetzt. Das Gemisch wird auf etwa 700C erwärmt und 6 Stunden in Wasserstoffatmosphäre
unter Schütteln hydriert. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, die Lö-
sung mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Ausbeute 0,2 g 4- Phenälhyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-i
H-4-benzazonin als farbloses öl vom Siedebereich 180 bis 19O0C (Badtemperatur)/
1 Torr. Das Hydrochlorid wird aus isopropanol umkristallisiert; F. 235 bis 2400C.
Beispiele 34 und 35
Gemäß Beispiel 33 werden die in Tabelle VIII aufgeführten
Ausgangsverbindungen in Gegenwart der aufgeführten Katalysatoren hydriert. Die Produkte
und ihre Schmelz- bzw. Siedepunkte sind ebenfalls in Tabelle VIII angegeben.
Beispiel Ausgangsverbindung
Katalysator, Produkt Lösungsmittel
Kp. oder F.
CH3O
CH3-
NCH2CH2.
Pd-auf-Kohlenstoff
(S0Zo Pd),
Eisessig,
75%ige Perchlorsäure
(S0Zo Pd),
Eisessig,
75%ige Perchlorsäure
Pd-auf-
Kohlenstoff
(5% Pd),
Äthanol,
35%ige
Salzsäure
-NCH2CH3
F. 88— 98 C
Kp. 160
bis 1800C
(Badtemperatur)/
1 Torr
bis 1800C
(Badtemperatur)/
1 Torr
NCH2CH3
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel E; Methode 5-1 (a)
der allgemeinen Formel E; Methode 5-1 (a)
1 g 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-l,6-methano-l H-4-benzazonin-7-oI
und 0,625 g Natriumbicarbonat werden mit 20 ml Methanol versetzt, und das Gemisch wird
unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden langsam 0,72 g Allylbromid eingetropft, und das Reaktionsgemisch
wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und
das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisien.
Ausbeute 0,95 g 4 - Allyl - 2,3,4,5,6,7 - hcxahydrol,6-methano-lH-4-benzazonin-7-ol
in Form weißer Kristalle von F. 98 bis 1000C. Die Verbindung wird
in das Hydrochlorid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Das wasserlösliche Hydrochlorid
schmil't bei 194 bis 198*C.
Beispiele 37 bis 43
Gemäß Beispiel 36, Methode 5-1 (a) werden die in Tabelle IX aufgeführten Ausgangsverbindungen umgesetzt.
Die Produkte und ihre Schmelz- und Siedepunkte sind in Tabelle IX ebenfalls aufgeführt.
Beispiel Ausgangsverbindung Alkylhalogenid
Produkt
BrCH2CH = CH,
CH,
OH
CH1O CH, -yk K
Kp. oder F. Bemerkungen
F. 124 125 C Methode (a)
OH
(H,
NH
f r OH
BrCHXH=CH,
CH, — NCHXH=CH,
— OH
Kp. 170- 180 C Methode (al
(Badtemperatur)/
ITorr
CH,
NH
NH
CH,
- NCHXH CH2
Fortsetzung
Beispiel Ausgangsverbindung Alkyihalogcnid
BrCH2CH =
CH3
— NH
CH5
0H BrCH2CH =
CH3
ClCH
ClCH
■-O
CH3
22 309
- -Jf
Produkt
Kp. oder F. Bemerkungen
F. 134 136 C Methode (a):
-NCH2CH =
CH3
CH3
F. 155—156'C Methode (a)
CH3
NCH2CH =
CH3
CH3
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel E; Methode 5-1 (b)
der allgemeinen Formel E; Methode 5-1 (b)
1 g 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1.6-methano-l H-4-benzazonin-7-ol
und 2 g Triäthylamin werden mit 20 ml wasserfreiem Toluol versetzt, und das Gemisch wird
innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 1 g Phenylacetylchlorid versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das flüssige
Reaktionsgemisch zweimal mit 50 ml Eiswasser, zweimal mit 50 ml 3prozentiger Salzsäure und einmal
mit 15prozentiger Natronlauge gewaschen. Die Toluolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Äther gelöst
und zusammen mit 0.15 g Lithiumaluminiumhydnd 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, t'berschüssiees
F. 72-75 C Methode (a)
F. 152—153°C Methode (a)
Kp. 140—160 C Methode (a)
(Badtemperatur)/
OTorr
Lithiumaluminiumhydrid wird mit Äthylacetat zersetzt,
sodann werden 40 ml gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung zugegeben, und das Gemisch wird
durchgeschüttelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird mit BromwasserstofTsäure
in das Hydrobromid überführt, das aus Isoprcpanol umkristallisiert wird. Ausbeute 0,8 g
4 - Phenäthyl - 2.3,4.5.6,7 - hexahydro -1.6 - methano-1
H - benzazonin - 7 - öl - hydrobromid in Form von weißen Kristallen vom F. 203 bis 205 C (Zers.). Das
ho Hydrobromid ist wasserlöslich.
Gemäß Beispiel 44. Methode 5-1 (b). wird die in
Tabelle X angegebene Ausgangsverbindun» umgesetzt. Das Produkt und scm Schmelz- und Siedepunkt
sind ebenfalls in Tabelle X angegeben.
709 620/2B2
-,Beispiel Ausgangsverbindung Säurehalogenid Reduk- Produkt
■ * ■-":-·- * . tionsmittel
Kp. oder F. Bemerkungen
45 CH3O-^A ' CICOCH2-^) LiAIH* CH3O-A
F. 123—126 C Methode (b)
CH,
OH
CH, OH
NH
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen t5
der allgemeinen Formel E; Methode 5-11 (a)
B e i & ρ i e 1 46
1 g 2,3,4,5,-Tetrahydro-l,6-methano-l H-4-benzazonin-7(6 H)-on und 0,63 g Natriumcarbonat werden
mit 20 ml Äthanol versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden langsam 0,72 g Allylbromid eingetropft,
und das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, mit
Eiswasser abgekühlt und langsam mit 0,15 g Natriumborhydrid
unter Rühren versetzt. Sodann wird das Gemisch noch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Hierauf wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit 15 ml Wasser versetzt und
kräftig durchgeschüttelt. Danach wird das Gemisch mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt eingedampft.
Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g 4-Al!yl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-l,6-methano-1
H-4-benzazonin-7-ol in Form von weißen Kristallen vom F. 98 bis 100"C. Das Produkt wird
mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird; F. 194
bis 198 "C.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel E: Methode 5-11 (b)
der allgemeinen Formel E: Methode 5-11 (b)
NCH2CH,
20 ml wasserfreiem Toluol gelost. Die Lösung wird innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung und Rühren
tropfenweise mit 1 g Phenylacetylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine
weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 50 ml Wasser
gewaschen. Die Toluollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter
vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und die Lösung
zusammen mit 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird überschüssiges
Lithiumaluminiumhydrid mit einigen Tropfen Äthylacetat zersetzt. Nach Zugabe von 50 ml gesättigter
wäßriger Natriumsulfatlösung wird das Gemisch kräftig durchgeschüttelt. Die erhaltene Lösung
wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem
Druck destilliert. Ausbeute 0,9 g 4-Phenäthyl-2,3,4, 5,6,7 - hexahydro -1,6 - methano -1 H - 4 - benzazonin-7-0I
vom Siedepunkt 148 bis 1520C (Badtemperatur)
1 Torr. Das Produkt ist ein hellgelbes öl. Es wird mit Bromwasserstoff in das Hydrobromid überführt,
das nach dem Umkristallisieren bei 203 bis 205° C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiele 48 bis 53
B e ' S P ' e 45 Gemäß Beispiel 46 oder 47, Methode (a) oder (b).
1 g 2,3,4,5-Tetrahydro-11,6-melhano-1 H-4-benz- werden die in TabelleXI aufgeführten Ausganesverazonin-7-(6H)-on
und 2 g Triäthylamin werden in bindungen umgesetzt.
Beispiel Ausgangsverbindung Alkylhalogenid oder Reduk- Produkt
Säurehalogenid tionsmittel
Kp. oder F. Bemerkungen
BtCHXH = CH,
NaBH1
CH3
111
CH3-^jC
\
F. 117—120'C Methode(a)
ΟΗ
CH3
N NH
\ BrCHXH = CH,
Y N=O
NaBH1
CH;
OH
Kp. 170—180* C Methode(a)
(Badtemperatur)/
lTorr
\ CfV
\—NH
\—NH
\ CHv
* NCHXH=CH,
Beispie, AuSgUngsverbindunE
Kp. oder F. Bemerkungen
F. 124— 125' C Methode (a)
Kp 140 160 C Methode (a)
(Badtemperatur)/
1 Torr
F. 155 156 C Methode (a)
F. 123 - 126 C Methode (b)
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel U
Beispiel Eine Lösung von 0,8 g N«^^* ^yF-
mmmsB'
wird mn A' 5 1U J ι tr λ Κρπ737οηΐη ver-
methylanilin durch Dampfdestillation abgetrennt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Natronlauge
alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. In den Ätherextrakt wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Es
bildet sich eine weiße Fällung von 10-Methoxy-1,4,12
- trimethyl - 2,3,4,5,6,7 - hexahydro -1,6- methano-1
H-4-benzazonin-nydrochlorid. Die Fällung wird abfiltriert
und getrocknet. Ausbeute 2 g. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und
Äther werden 0,8 g des Hydrochlorids der trans-U2-Dimethylverbindung
vom F. 185 bis 1900C erhalten.
* Beispiele 55 und 56
Gemäß Beispiel 54 werden die in Tabelle XII aufgeführten Ausgangsverbindungen umgesetzt.
I ; Tabelle XII
ι Beispiel
55 ta)
Methylierungsmittel CH2N2
Ί21>2
Produkt
CH,0
Kp. oder F.
N-CH3
Hydrochlorid,
F. 215—2200C
F. 215—2200C
24 22 3OS
46
Fortsetzung
Beispiel
56
56
Ausgangsverbindung Melhylierungsmilte!
Produkt
(CH3I3N+Cl-
N-CH3
Kp. oder F.
Hydrochlorid, F. 205—210 C
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel H
Beispiele 57 bis 60
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit einer
großen Menge Äther versetzt. Das erhaltene Gemisch 20 wird zur Kristallisation einige Zeit bei Raumtemperaturstehengelassen.
Die weißen Kristalle des4-(n-Bu-Die in Tabelle XIIl aufgeführte Auseangsverbin- tyl) - 10 - hydroxy -1 - methyl - 2,3,4,5,6,7 - hexahydrodung
wird mit 47prozentiger Bromwasserstoffsäure l,6-methano-lH-4-benzazomn-hydrobromids wer-1
Stunde unter Rückfluß erhitzt, sodann abgekühlt den abfiltriert. Ausbeute 1,2 g vom F. 157 bis 158" C.
Beispiel Ausgangsverbindung
Säure Produkt
Kp. oder F. Bemcrkunge
CH3O
HBr
HO
-N-C2H5
-N-C2H5
HBr
CH3//
N-CH2-CH2-/"^)
N-CH2-CH2-/"^)
Hydrobromid. F. 192 195 C
Hydrobromid cis-Form, (trans-Form), hygroskopisch
F 175-185 C
CHv ^
N-CH2-CH2-^J)
HBr
N-CH3
HBr
N -CH3
Hydrobromid cis-Form (trans-Form), hygroskopisch
F. 187- 192 C
Hydrobromid. F 207 210 C
N-CH3
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel J
aus 300 ml Äthanol und 3 ml Salzsäure gelöst. Sodann werden 50 g 5prozentiges Palladium-auf-Koh-B
e i s ρ i c 1 61 6s 'cnsloff eingetragen, das Gemisch wird auf etwa 60" C
erwärmt und in Wasserstoffatmosphäre 6 Stunden bei
30 g 4 - Methyl - 2,3,4,5 - tetrahydro -1,6 - methano- Normaldruck unter Schütteln hydriert. Nach dem Ab-1
H-4-bcnzazonin-7(6 H)-on werden in einem Gemisch kühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das FiI- i
47
trat eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit wäßriger Ammoniaklösung
alkalisch gemacht und mitÄther extrahiert Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet,
eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 20 g 4-Methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,6-methano-1
H-4-benzazonin vom Siedepunkt 93 bis 9T C '0,7 Torr als farbloses
48
Ol erhalten. Das Ul wira mit Chlorwasserstoff in das
Hydrochlorid überführt, das aus Isopropanol umkristaliisiert
wird; F. 252,5 bis 254°C. Das Hydrobromid
schmilzt bei 240 bis 250" C.
Beispiele 62 bis 64
Gemäß Beispiel 61 werden die in Tabelle XIV aufgeführten Ausgangsverbindungen umgesetzt.
Beispiel Ausgangsverbindung
'er
er
er
Jr-C
I
I
64
N-CH3
N-CH1
N-CH3
Reduktionsmittel Produkt
Eisessig,
75%ige Perchlorsäure,
Pd-auf-Kohlenstoff (5% Pd)
CH3O
CH
Eisessig,
75%ige Perchlorsäure,
Pd-auf-Kohlenstoff (5% Pd)
Eisessig,
75%ige Perchlorsäure,
Pd-auf-Kohlenstoff (5% Pd) CH, O
CH3
N-CH,
N-CH3
N-CH1
Kp. oder F.
Kp. 180—200° C (Badtemperatur)/ 4 Torr;
Hydrochlorid, F. 205—21O0C
Hydrochlorid, F. 205—21O0C
Kp. 170—1800C (Badtemperatur)/
2 Torr;
Hydrochlorid (trans-Form), F. 185—190' C
Hydrochlorid (trans-Form), F. 185—190' C
Kp. 160— 1700C (Badtemperatur)/ 3 Torr;
Hydrochlorid, F. 225—2300C
Hydrochlorid, F. 225—2300C
Hierzu 6 Blatt Zeichnungen
Claims (2)
1. 2r3,4,5,6,7-Hexahydro-l,6-methano-l H-4-benzazonin-Derivate
der allgemeinen Formel 1
9
10/
(D
2. Arzneimittel mit ZNS-Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Applications Claiming Priority (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5146173 | 1973-05-08 | ||
| JP5146173A JPS49134693A (de) | 1973-05-08 | 1973-05-08 | |
| JP5145973 | 1973-05-08 | ||
| JP5145873 | 1973-05-08 | ||
| JP5145873A JPS49134690A (de) | 1973-05-08 | 1973-05-08 | |
| JP5146073 | 1973-05-08 | ||
| JP5145973A JPS49134691A (de) | 1973-05-08 | 1973-05-08 | |
| JP5146073A JPS49134692A (de) | 1973-05-08 | 1973-05-08 | |
| JP768374 | 1974-01-16 | ||
| JP768374A JPS50101372A (de) | 1974-01-16 | 1974-01-16 | |
| JP1528274 | 1974-02-05 | ||
| JP1528274A JPS5921866B2 (ja) | 1974-02-05 | 1974-02-05 | ４−ベンズアゾニン系化合物の製法 |
| JP49015281A JPS50106985A (de) | 1973-05-08 | 1974-02-05 | |
| JP1528174 | 1974-02-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2422309A1 DE2422309A1 (de) | 1974-11-21 |
| DE2422309B2 DE2422309B2 (de) | 1976-10-07 |
| DE2422309C3 true DE2422309C3 (de) | 1977-05-18 |
Family
ID=
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