DE2311881A1

DE2311881A1 - Morphinanderivate

Info

Publication number: DE2311881A1
Application number: DE2311881A
Authority: DE
Inventors: Willy Leimgruber; Ernest Mohacsi
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-03-10
Filing date: 1973-03-09
Publication date: 1973-09-20
Also published as: AT340066B; HU167610B; ATA208973A; ZA73988B; BE796507A

Description

Morphinanderivate Die vorliegende Erfindung betrifft neue, racemische oder optisch aktive Morphinanderivate der aligereinen Formel worin sich der Rest R1 in Stellung 2 oder 4 befindet und Hydroxy, niederes Aikoxy oder Acyloxy bedeutet und R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederos Alkyl, Aryl-niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl darstellt, wobei R2 verschieden ist von Methyl und Aethyl wenn R1 Hydroxy oder niederes Alkoxy in Stellung 2 darstellt1 und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen hiervon.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie neue Zwischenprodukte, welche in diesem Verfahren verwendet werden.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, terte-Butyl und dgl., wobei Methyl bevorzugt ist. Der Ausdruck "niederes-Alkenyl" bedeutet geradkettige und verzweigte Kohlernasserstoffgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen worin wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung ungesättigt ist, wie etwa Allyl, Butenyl, Di-methylallyl und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkynyl" bedeutet Gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen wie etwa Propargyl und dgl. Der Ausdruck "Cycloalky'" bedeutet cyclische KohlenvIasserstoffgruppen mit 3 bis-7 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyis Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl., wobei CyclopropyL bevorzugt ist.
Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bedeutet sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy und dgl., wobei Methoxy bevorzugt ist. Der Ausdruck "Acyloxy" bedeutet sowohl niedere Alkanoyloxy- als auch Aroyloxygruppen.
Der Ausdruck "niederes Alkanoyloxy" bedeutet sowohl geradkettige als auch verzweigte aliphatische Carbonsäurereste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,wie etwa Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dgl., wobei Acetoxy bevorzugt ist. Der Ausdruck "Aroyloxy" bedeutet aromatische Carbonsäurereste wie etwa Benzoyloxy und dgl. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet organische Reste welche sich von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernen eines Wasserstoffatoms ableiten, wie etwa Phenyl oder Halogen-, Nitro- nieder Alkyl-oder nieder Alkoxy-substituiertes Phenyl. Der Ausdruck "Acyl" bedeutet die Gruppe worin R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, Aryl, Aryl-niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der vorhergehend erwähnten Morphinanderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 die obige Bedeutung hat und R3 eine elektro-negative Gruppe darstellt, unter sauren Bedingungen cyclisiert, dass man in einer so erhaltenen Verbindung die elektro-negative Gruppe abspaltet oder falls diese Gruppe Acyl ist, diese reduziert, dass man gewünschtenfalls in einer Verbindung der Formel I eine niedere Alkoxygruppe in eine Hydroxygruppe überführt, dass man gewünschtenfalls eine IIydroxygruppe acyliert, dass man gewünschtenfalls in einer Verbindui-ig der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, dieses Wasserstoffatom durch niederes Alkyl, CycLoalkyl-niederes Alkyl, Aryl-niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl ersetzt, dass man geazünschtenfålls eine racemische Verbindung der Formel I in die optischen Antipoden aufspaltet, und dass man gewünschtenfalls eine racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der obigen Formel II sind Analoge bekannter Verbindungen und können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Sie können beispielsweise durch Einführung einer elektro-negativen Gruppe u in eine entsprechende N-unsubstituierte Verbindung erhalten werden. Die N-unsubstituierten Verbindungen sind ebenfalls Analoge bekannter Verbindungen und können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die vorhergehend erwähnten elektro-negativen Gruppen dienen dazu, die Basizität des Stickstoffatoms drastisch herabzusetzen. Derartige Gruppen sind bekannt und als Beispiele hiervon, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können die folgenden genannt werden: Formyl, Acetyl, Benzoyl, Sulfonyl und dgl., wobei Formyl besonders bevorzugt ist. Die Einführung derartiger elektronegativer Gruppen hängt jeweils von der Natur der einzelnen Gruppen ab, kann jedoch,normalerweise,in an sich bekannter Weise erfolgen. So kann beispielsweise eine Formylgruppe durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung mit Methylformiat oder mit Chloral eingeführt werden; eine Acetylgruppe kann eingeführt werden durch Acetylierung mit Acetanhydrid in Pyridin. Eine Aethoxycarbonylgruppe kann durch Umsetzung ait Aethylforiniat und eine Benzoylgruppe durch Umsetzung mit Benzoylchlorid eingeführt werden. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform,wird eine N-unsubstituierte Verbindung mittels Methylformiat in Gegenwart einer katalytischen Menge von Natriumnethoxyd formyliert und man erhält somit eine Verbindung der Formel II, worin R3 die Formylgruppe darstellt.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
Beispielsweise bei einer Temperatur von etwa OOC bis etwa 1900C in Gegenwart einer Säure.
Die Säuren, welche zur Katalyse der Cyclisierung verwendbar sind, sind sowohl organische als auch anorganische Säuren. Sie können allein oder als Gemische verwendet werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise HCl, HBr, HI, HF, H2SO4, H3PO4, Polyphosphorsäure (PPS) POCl3, Bewissäurent Ameisensäure, Essigsäure, p-Uoluolsulfonsäure und dgl. Besonders bevorzugte Säuren sind jedoch Phosphorsäure und Polyphosphorsäure, entweder alleine oder im Gemisch mit Schwefelsäure. Die Verwendung dieser Säuren kann gewünschtenfalls in Gegenwart eines Ii. Lösung mittels erfolgen. Die Konzentration dieser Säuren ist nicht kritisch und es können, zweckmässig, im Handel erhältliche,konzentrierte Säuren verwendet werden.
Die Cyclisierung ergibt ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln worin R1 und R3 die obige Bedeutung haben.
-Die Verbindungen der Formel III,-welche das Hauptprodukt der Oyclisierung darstellen, werden aus dem Gemisch mittels herkömmlicher Trennmethoden isoliert, wie etwa durch Kolonnenchromatographie, Gegenstromverteilung, Flüssig-Flüssigextraktion oder fraktionierte Kristallisation eines geeigneten Salzes, insbesondere des Salicylates, wobei die fraktionierte Kristallisation die bevorzugte Methode darstellt. Es muss betont werden, dass, falls ein Ausgangsmaterial der Formel II vor der Cyclisierung in die optischen Antipoden aufgespalten wird, wie dies später im Detail beschrieben wird, die Cyclisierung ein Gemisch der entsprechenden Antipoden der 2- und 4-substituierte Morphinane ergibt. Die Trennung dieser 2- und 4-substituierten Antipoden wird dann zweckmässig so durchgeführt, dass zunächst die elektro-negative Gruppe abgespalten wird, wobei entsprechende DE Verbindungen erhalten werden. Der 2-substituierte Antipode wird sodann isoliert,durch Herstellung eines entsprechenden Salzes, vorzugsweise des Phosphatsalzes, und anschliessende Trennung dieser Salze durch fraktionierte Kristallisation.
Die Verbindungen der Formeln III und IV sind neue Verbindungen und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Besonders. bevorzugte Verbindungen der Formeln III und IV sind diejenigen, worin R3 die Formylgruppe darstellt.
Die an das Stickstoffatom gebundene elektro-negative Gruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. mittels saurer oder alkalischer Hydrolyse abgespalten werden. Falls die bevorzugte Formylgruppe vorhande1l ist, erfolgt die Abspaltung vorzugsweise durch alkalische Hydrolyse unter Verwendung von Alkalimetallhydroxyden, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder von Erdalkalimetallhydroxyden, wie etwa Kalziumhydroxyd und dgl. Die Entfernung der elektro-negativen Gruppen ergibt Verbindungen der obigen Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet.
Die Ueberführung einer Verbindung der Formel I, worin R1 niederes Alkoxy bedeutet,in eine Verbindung, worin R1 Hydroxy bedeutet, kann mittels an sich bekannter Methoden durchgeführt werden, z.B. mittels eines Aetherspaltungsreagenz. Die Aetherspaltung kann durchgeführt werden unter Verwendung von wassrigen Säuren, wie Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Lewissäuren, wie Bortribromid, oder Pyridinhydrochlorid, wobei Pyridinhydrochlorid bevorzugt ist.
Die Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin 111 eine Hydroxygruppe bedeutet, kann unter Verwendung herkömmlicher Methoden durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung eines 2- oder 4-Hydroxy-N-substituierten Morphinans mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säureanhydrid wie Acetanhydrid oder einem Säurehalogenid wie Acetylchlorid und dgl.
Die Ueberführung einer Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet in eine entsprechende N-substituierte Verbindung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem niederen Älkylierungs-, Cycloalkyl-niederen Alkylierungs-, Aryl-niederen Alkylierungs-, niederen Alkenylierungs- oder einem niederen Alkynylierungsmittel. Für diesen Zweck geeignete Mittel vmfassen Alkylhalogenide, wie etwa Methyljodid, Aethylbremid, Cyclopropylmethylchlorid, Alkenylhalogenide wie Allylbromid und dgl. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und dgl. durchgeführt.
Alternativ zum Vorhergehenden kann der N-Substituent auch durch Acylierung einer entsprechenden X Yerbindung und anschliessender Reduktion des erhaltenen Amides zur gewünschten R2-Gruppe eingeführt werden. Die Acylierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, unter Verwendung von Acylierungsmitteln, wie Säureanhydride, z.B. Essigsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder von Säurehalogeniden, wie Acetylchlorid, n-Valeroylchlorid, Propionylchlorid, Cyclopropancarbonsäurechlorid, Cyclohexancarbonsäurechlorid, Penylacetylchlorid und dgl. Die Acylierungsreaktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungmittels, wie etwa Benzol, Methylenchlorid und dgl. und bei Raumtemperatur oder höherer Temperatur durchgeführt werden.
Die so erhaltenen N-acylierten Morphinane werden hierauf reduziert, z.3. durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natriumbis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid. Die Einführung des N-Substituenten nach dieser Methode ist auf folgendem Reaktionsschema Unter Aufführung bevorzugter Substituenten dargestellt: Reaktionsschema A 114 bedeutet niederes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederes Alkyl, Aryl, Aryl-niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl. Verbindungen der obigen Formeln III und IV, worin elektro-negative Gruppe eine Acylgruppe, d.h. eine Gruppe darstellt, worin 114 die obige Bedeutung hat, können ebenfalls wie vorhergehend beschrieben, reduziert werden, Falls es erwünscht ist N-subs-tituierte Morphinane der Formel I, worin R1 Hydroxy darstellt, über die Acylierungsreduktionsmethode, gemäss Reaktionsschema A, herzustellen, sollte zunächst der W-Substituent in ein 2- oder 4-Alkoxymorphinan eingeführt werden und dann erst die Alkoxygruppe durch Aetherspaltung, wie vorhergehend beschrieben, in die Hydroxygruppe übergeführt werden. Falls es erwünscht ist, N-substituierte Morphinane der Formel 1, worin 111 eine Acyloxy gruppe darstellt, es dieser Methode herzustellen, sollte der N-Substituent vor Acylierung der Hydroxygruppe eingeführt werden.
Die Verbindungen der obigen Formel V in Reaktionsschema A sind neue Verbindungen und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung Verbindungen der obigen Formel 1, worin R2 Methyl bedeutet, können auch durch Reduktion einer Verbindung der Formel III oder IV, worin 113 die Formylgruppe darstellt, beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid hergestell;t werden: man erhält die entsprechenden N-Methylmorphinane.
Alternativ hierzuskönnen N-Methylderivate durch reduktive Methylierung einer Verbindung der Formel 1, worin R2 Wasser stoff bedeutet, unter Verwendung von wässrigem Formaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel hergestellt werden.
Wie aus der Struktur der Verbindungen der obigen Formel I hervorgeht, können diese in racemischer Form-und in Form der optischen Antipoden vorliegens Falls das Endprodukt in optisch aktiver Form vorliegen soll, können sowohl ein racemisches Endprodukt als auch Zwischenprodukte in an sich bekanntcr Weise, Beispielsweise durch Bildung von diastereomeren Salzen, aufgetrennt werden. Dies kann dadurch erfolgen, dass man ein racemisches End- oder Zwftschenprodukt mit einer optisch aktiven Säure umsetzt.
Geeignete Säuren für diesen Zweck umfassen Weinsäure, Camphersulfonsäure, Di-(p-toluyl)-weinsäure, (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure r (-)-DAG] und dgl. Die Reaktion eines Racemates mit der optisch aktiven Säure erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie etwa Methanol, Aethanol, Propanol und dgl., wobei Aethanol bevorzugt ist. Die so erhaltenen beiden diastereomeren Salze können sodann,aufgrund ihrer verschiedenen physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit, Kristallbildung und dgl. getrennt werden. Diese Trennung erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Destillation und dgl, wobei die fraktionierte Kristallisation bevorzugt ist. Nach der Trennung können die einzelnen diastereomeren Salze in die freie optisch aktive Base durch Behandlung mit einer Base übergeführt werden. Für diesen Zweck geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl. Erdalkalimetallhydroxyde wie Kalziumhydroxyd und dgl.
oder auch Ammoniumhydroxyd, wobei Ammohiumhydroxyd bevorzugt ist. Besonders zweckmässig ist es das gewünschte Ausgangsprodukt in die optischen Antipoden aufzuspalten, insbesondere ein 1-(m0Alkoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
Die Verbindungen der obigen Formel I bilden pharmazeutisch vorwendbare Sä.ureadditionssalze, sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren.Geispiele von anorganischen Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl. Als Beispiele von organischen Säuren können Weinsäure, Zitronensäure, Camphersulfonsäure, Aethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dgl. genannt werden.
Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I sind diejenigen, worin R1 Hydroxy bedeutet. Falls R1 niederes Alkoxy bedeutet, ist Methoxy bevorzugt und falls R1 Acyloxy darstellt, ist Acetoxy bevorzugt. Wenn R2 Cycloalkyl-niederes Alkyl darstellt, ist Cyclopropylmethyl bevorzugt und falls 112 niederes Alkyl bedeutet ist Methyl bevorzugt. Wenn R2 niederes Alkenyl darstellt, sind Allyl und Dimethylallyl bevorzugt.
Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I sind auch diejenigen worin R1 Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeutet und R2 niederes Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I sind: (#)-4-Methoxy-N-methylmorphinan (#)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (-)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (1)-4-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (- )-4-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (+)-2-Acetoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (-)-2-Acetoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (#)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (+)-4-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (-)-4-Methoxy-N-methylmorphinan (-)-4-Hydroxy-N-methylmorphinan (+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (#)-2-Hydroxy-N-allylmorphinan (+)-2-Hydroxy-N-allylmorphinan (-)-2-Hydroxy-N-allylmorphinan (#)-2-Hydroxy-N-(3,3-dimethylallyl)morphinan (+)-2-Hydroxy-N-dimethylallylmorphinan (-)-2-Hydroxy-N-dimethylallylmorphinan (-)-4-Hydroxy-N-cycloproptylmethylmorphinan (#)-4-Hydroxy-N-methylorphinan.
Die racemisehen und optisch aktiven Verbindungen der obigen Formel I, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze hiervon sind wertvolle Analgetika und Antagonisten gewisser starker Analgetica wie etwa Morphin.
Ihre pharmazeutisch wertvolle Aktivität kann bei Warmblütlern unter Verwendung von Standardmethoden nachgewiesen werden.
Die analgetische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann mittels des bekannten Phenylchinon-Writhing-Test (Sigmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95: 729, 1957) nachgewiesen werden. Dieser Test wird verwendet um den analgetischen Effekt von Verbindungen an Mausen zu messen, welche einem intra-abdominal induzierten, chemischen Schmerz ausgesetzt sind. Fünf männliche IEuse im Gewicht von 20-22 g werden pro Dosis verwendet. Die F,D 50 ist diejenige Dosis, welche die Gesamtzahl der Kämpfe um 50 herabsetzt. Bei den folgenden, unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen wurden die folgenden ED 50 Werte festgestellt: (-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan - ED 50 = 0,7-1,81 mg/kg s.c.
(#)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan - ED 50 = 1,7 mg/kg s.c.
(+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan - ED 50 = 13,0 mg/kg s.c.
(#)-2-Hydroxy-N-(3,3-dimethylallyl)morphinan - ED 50 -35 mg/kg s.c (+)-2-Hydroxy-N-dimethylallylmorphinan - ED 50 = 12,2 mg/kg s.c.
(-)-2-Hydroxy-N-dimethylallymorphinan - ED 50 = 26 mg/kg s.c.
(-)-2-Hydroxy-N-allylmorphinan - ED 50 = 20 mg/kg sc.
(+)-4-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan - ED 50 = 5,4 mg/kg s.c' (-)-4-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan - ED 50 -2,6 mg/kg s.c.
Verbindungen der obigen Formel I haben eine morphinantagonistische Wirkung. Diese Wirkung kann festgestellt werden an Mäusen mittels des "Tail-flick-test" fur Morphinantagonismus. Dieser Test wird verwendet um Narkotika-antagonismus festzustellen. Die Verbindungen werden subkutan 10 Minuten vor Verabreichung von Morphinsulfat gegeben. Die prozentuale Erhöhung der Reaktionszeit wird festgestellt während jedem Test mit 10 mg/kg s.c. Morphinsulfat und die tatsächliche prozentuale Erhöhung wird verwendet, um die prozentuale morphinantagonistische Wirkung zu berechnen. Norphin, 10 mg/kg s.c., wenn es allein verabreicht wird, ruft eine 74%ige Erhöhung der Reaktionszeit 30 Minuten nach s.c. Administration hervor.
Der prozentuale Antagonismus wird berechnet gemäss der Formel von Harris und Pierson, J. Pharmacol. Exp. Ther., 143: 141, 1964. Bei den folgenden Verbindungen der Formel I wurde eine morphinantagenistische Aktivität mit den angegebenen ED 50 Werten festgestellt: (#)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan - ED 50 = 8 mg/kg s.c.
(+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan - ED 50 = 8 mg/kg s.c.
(-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan - ED 50 = 7,5 mg/kg s.c.
(#)-2-Hydroxy-N-allylmorphinan - ED 50 = 2,5 mg/kg s.c.
(-)-2-Hydroxy-N-allymorphinan - ED 50 = 5 mg/kg s.
(+)-4-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan - ED 50 = 5,2 mg/kg s.c.
(-)-4-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan - ED 50 = 16,0 mg/kg s.c.
Die racemischen und optisch aktiven Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze hiervon können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Preiparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Polyalkylenglykol, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tablette, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B.
in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten llilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvelle Steffe enthalten.
Beisiel 1 Herstellung von N-2-(1-Cyolohexen-1-yl)äthyl-m-methoxyphenyl acetamid.
Ein Gemisch von 7-5 g Cyclohexen(l)yl-äthylamin und 100 g 3-iAfethoxyphenylessigsäure in 50 ml Xylol wird während 7 Stunden am Rückfluss erhitzt,während das Wasser mittels eines Dean-Stark-Apparates abgezogen wird. Nach Eindampfen des Lösungsmittels werden 200 ml Hexan zu dem Rückstand gegeben und das Produkt bei Raumtemperatur auskristallisieren lassen. Das rohe Amid wird abfiltriert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält N-2-(l-Cyclohexen-l-yl) äthyl-m-methoxyBhenylacetamid mit einem Schmelzpunkt von 57-590C.
Beispiel 2 Herstellung von (#)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
Ein Gemisch von 60 g N-2-(1-Cyclohexen-1-yl)-äthyl-mmethoxyphenylacetamid, 120 ml POCl3 und 500 ml trockenem Toluol wird während 1/2 Stunde unter Stickstoff auf 1000C erhitzt. Nach Abdampfung des Lösungsmittels und überschüssiger Reagenzien wird der Rückstand mit 2 x 150 ml Petroläther behandelt. Das im Petroläther unlösliche Material wird in Methylenchlorid (600 ml) gelöst und die Lösung nacheinander mit 600 ml wässrigem Ammoniumhydroxyd und 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und man erhält rohes Hexahydroisochinolin, welches in 500 ml Methanol gelöst wird und sogleich durch portionsweise Zugabe von 25 g Natriumborhydrid während 2,5 Stunden und unter Rohren bei 20-30°O reduziert wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand zwischen-Aether (500 ml) und verdünntem wässrigem Ammoniumhydroxyd verteilt. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und Iflan erhält rohes (#)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin mit einem Siedepunkt von 160-164°»/0,3 mm Hg.
Eine Lösung von 196 g (#)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4, 5,6,7,8-octahydroisochinolin in 600 ml Aethylacetat wird mit trockenem Bromwasserstoff gesättigt. Das Hydrobromid kristallisiert bei Raumtemperatur aus worauf die Kristalle abfiltriert und getrocknet werden. Das rohe Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert und man erhält reines (#)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolinhydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 181-1830C.
Eine Lösung von 3,8 g (+)-l-(m-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6, 7,8-octahydroisochinolin in 10 ml Aceton wird mit einer Lösung von 3 g Oxalsäure in 60 ml Aceton behandelt. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet und man erhält (#)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-ocathydroisochinolin-oxalat. Eine Probe dieser Verbindung hat nach Umkristallisation aus Aethanol einen Schmelzpunkt von 172-173°C.
Beispiel 3 Herstellung von (#)-1-(m-Methoxybenzyl)-N-formyl-1,2,3,4,5,6 7, 8-octahydroisochinolin.
200 g (#)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-hydrobromid werden in verdünnter wässriger Natriumhydroxydlösung suspendiert und die Suspension mehrmals mit Methylenchlorid (1 Liter) etrahiert. Die vereinigten IvTethylenchloridextrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhält rohes (#)-1-(m-Methoxybenzyl)-N-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin. Dieses Produkt wird in einem Gemisch von 325 ml Methylformiat und 1,04 g Natriummethoxyd gelöst und die Lösung über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in 500 ml Aether gelöst und nacheinander mit 400 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wird getrocknet und eingedampft und man erhält rohes (#)-1-(m-Methoxybenzyl)-N-formyl 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin. Eine Probe dieser Verbindung wird destilliert und kristallisiert: Siedeptinkt 187-190°C/0,2 mm Hg; Schmelzpunkt 71-73°C.
Beispiel 4 Herstellung von (+-)-2- und (#)-4-Methoxy-N-formylmorphinan.
150 g (#)-1-(m-Methoxybenzyl)-N-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin werden unter Rühren mit 1125 g Phosphorsäure, welche mit 22,5 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt ist, vermischt und das Gemisch unter Stickstoff auf 700C erhitzt. Die resultierende homogene Lösung wird während 78 Stunden bei 700C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und es werden 4 Liter Eiswasser zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird mehrmals mit Aethylacetat (total 4 Liter) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Filtrierung und Konzentration erhält man rohes (+)-2- und (#)-4-Methoxy-N-formylmorphinan mit einem Siedepunkt von 195-210°C/0,1 mm Hg.
Beispiel 5 ABtrennung von (#)-2-Methoxy-N-formylmorphinan.
110 g des gemäss Beispiel 4 hergestellten Cyclisierungsproduktes, hestehend aus (#)-2- und (#)-4-Methoxy-N-formylmorphinan, werden in 2 Liter Aether gelöst und eine geringe Menge an unlöslichem Material wird abfiltriert.
Die Aetherlösung wird unter einem permanenten Stickstoffstrom bei Atmosphärendruck auf ein Volumen von etwa 400 ml eingeengt. Die erhaltene Lösung wird mit (-)-2-i4ethoxy-N-formylmorphinan angeimpft und während 15 Stunden bei OOC zum Kristallisieren stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Aether gewaschen und getrockiiet und man erhält rohes (+)-2-Methoxy-N-formylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 120-122°C. Das rohe Produkt wird aus Aether umkristallisiert und man erhält reines (#(-2-Methoxy-N-formylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 123-1250C.
Beispiel 6 Herstellung von (+)-2-Methoxymorphinan.
58,7 g (#)-2-Methoxy-N-formylmorphinan werden in 900 ml Methanol gelöst und mit 350 ml 2,5 n wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach 41 stündigem Erhitzen am Rückfluss wird das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft und die zurückbleibende, wässrige Suspension dreimal mit 330 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man rohes (+)-2-VJethoxymorphinan mit einem Siedepunkt von 130-140°C/0,07 mm Hg.
1 g(+)-2-Methoxymorphinan ergibt nach Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in 3 ml Aethylacetat das rohe Hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Aceton, reines (-+ )-2-Methoxymorphinan-hydrochlorid ergibt mit einem Schmelzpunkt von 231-2330C.
Beispiel 7 Herstellung von (+)-2-Methoxy-N-methylmorphinan.
Zu einer Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 20 g (+)-2-Methoxy-N-formyLuorphinan in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Nachdem das Gemisch während 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt wurde, wird es auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit Aethylacetat und dann mit Wasser versetzt.
Die erhaltene Suspension wird getrocknet, filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und man erhält rohes (#)-2-Methoxy-N-methylmorphinan. Eine Probe dieser Verbindung wird destilliert und dann aus Petroläther kristallisiert: Siedepunkt 185-205°C/0,025 mm Hg; Schmelzpunkt 75-77°C.
Beispiel 8 Herstellung von (#(-2-Methoxy-N-methylmorphinan.
10,8 g (-)-2-Methoxymorphinan werden in 250 ml Methanol gelöst und mit 9 ml wässrigem Formaldehyd (37%) versetzt.
Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 8 g Raney-Nickel und 250 ml Methanol wird das Gemisch bei Raumtemperatur während 20 Stunden hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird in Vakuum abgedampft und man erhält rohes (#)-2-Methoxy-N-methylmorphinan.
Diese Base wird in 75 ml Aethylacetat mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff behandelt und während 1 Stulpe bei OOC stehengelassen. Das Produkt wird hierauf abfiltriert und man erhält rohes Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 276°C (Zers.). Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man reines (-)-2-Methoxy-N-methylmorphinanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 255-2560C.
Beispiel 9 Herstellung von (#)-2-Hydroxy-N-methylmorphinan.
A. 4 g (#)-2-Methoxy-N-methylmorphinan werden während 15 Stunden in 50 ml 48%iger HBr am Rückfluss erhitzt.
Die abgekühlte Lösung wird mit konzentriert er Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, aus Benzol-Hexan umkristallisiert und man erhält (#)-2-Hydroxy-N-methylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 91-93°C.
B. Ein Gemisch von 10 g (#)-2-Methoxy-N-methylmorphinan und 100 g Pyrid in-hydro chlorid wird während 25 Minuten unter Stickstoff und unter Rühren auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt.
Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 900 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man rohes (#)-2-Hydroxy-N-methylmorphinan. Dieses Produkt wird in Aethylacetat mit trockene Chlorwasserstoff behandelt und eingetrocknet. Das rohe Iiydrochlorid wird in heissem Aethanol gelöst und bei -20°C, auskristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und man erhält (#)-2-Hydroxy-N-methylmorphinanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 284°C (Zers.). Eine Probe dieser Verbindung wird aus Aethanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 287-288°C.
Beispiel 10 Herstellung von (#)-2-Acetoxy-N-methylmorphinan.
Ein Gemisch von 4,74 g (+) )-2-Hydroxy-N-methylmorphinan und 20 g Essigsäureanhydrid wird während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an Resgenz wird im Vakuum entfernt und der Riickstand zwischen 300 ml Aether und 100 ml 2 n Kaliumhydroxyd verteilt. Die Aetherschicht wird mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und man erhält rohes (#)-2-Acetoxy-N-methylmorphinan mit einem Siedepunkt von 157-168°C/0,75 mm Hg.
Durch Behandlung von 4,8 g (#)-2-Acetoxy-N-methyl morphinan in 30 ml Aceton mit einer Lösung von 1,5 g Oxalsäure in 30 ml Aceton erhält man (#)-2-Acetoxy-N-methylmorphinan-oxalat-hydrat mit einem Schmelzpunkt von 96-98°C Eine Probe dieser Verbindung wird aus Aceton umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 101-103°C.
Beispicl II Herstellung von (#)-2-Hydroxymorphinan.
Ein Gemisch von 2 g (#)-2-Methoxymorphinan und 20 g Pyridinhydrochlorid wird während 15 Minuten unter Stickstoff und unter Rühren auf 220°C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 400 ml Chloroform extrahiert. Der Extr@ wird mit 20 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Fach Ent.
fernung des Lösungemittels erhält man ein rchés Produkt mit einem Schmelzpunkt von 265°C (Zers.). Nach Umkristalli sation aus methanol erlält man reires (#)-2-Hydroxypmorphinan mit eines Bchmelzpunkt von 275°C (Zers.).
Beispiel 12 HErstellung von ()-2-Hydroxy-N-allylmorphinan.
Ein Gemisch von 6,5 g (#)-2-Hydroxymorphinan, 3,9 g Allylbromid, 4,6 g Natriumbicarbonat und 65 ml Dimethylformamid wird unter S-tickztofE während 4 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen mit Aethanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 200 ml Aether gelöst und von einer geringen Menge an unlöslichem Material abfiltriert. Die Aetherlösung wird mit 30 ml .Chlorwasserstoffsäure in 120 ml Wascer-extrahiert Nach Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung zu der wässrigen Phase fällt das rohe Produkt aus und wird abfiltriert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man (+)-2-Hydroxy-N-allylmorphinan, welches nach Umkristallisation aus Acetonitril einen Schmelzpunkt von 172-1740C aufweist.
Nach Behandlung von 7,2 g (+)-2-Hydroxy-N-allylmorphinan mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man (#)-2-Hydroxy-N-allylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 270-2710C.
Beispiel 13 Herstellung von (#)-2-Hydroxy-N-(3,3-dimethylallyl)morphinan.
Ein Gemisch von 500 mg (+)-2-Hydroxymorphinan, 370 mg wasserfreiem, pulverförmigem Kaliumcarbonat, 330 mg Dimethylallylbromid, 7 ml Dimethylformamid wird während 5 Minuten unter Stickstoff und unter Rühren auf 120°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann abgoicühlt und in 10 ml Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit 100 ml Aethylacetat extrahiert und die Aethylacetatschicht mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein rohes Produkt welches nach Umkristallisation aus Aethanol/Wasser (4:1) reines (#)-2-Hydroxy-N-(3,3-dimethylallyl)morphinan ergibt, mit einem Schmelzpunkt von 175-1770C.
Durch Behandlung von 163 mg (+)-2-Hydroxy-N-(3,)-dimethylallyl)morphinan mit einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Aethylacetat erhält man (-)-2-Hydroxy-N-(3,3-dimethylallyl)morphinan-hydrobromid, welches nach Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von 234-236°C (Zers.) aufweist.
Durch Behandlung von 21,35 g (+)-2-Hydroxy-N-(3,3-dimethylallyl)morphinan mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man rohes Hydrochlorid.
Nach Umkristallisation aus Aethanol/IIexan erhält man (#)-2-Hydroxy-N-(3,3-dimethylallyl)morphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 238-24O0C (Zers.).
Beispiel 14 Herstellung von (#)-2-Methoxy-N-acetlymorphinan.
Ein Gemisch von 10 g (+)-2-Methoxymorphinan und 7,5 g Essigsäureanhydrid wird-während 25 Minuten auf 100°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird sodann zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen 225 ml Aether und 75 ml verdünnter Ammoniumhydroxydlösung verteilt. Die Aetherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (+)-2-Methoxy-N-acetylmorphinan, welches nach Destillation einen Siedepunkt von 187-192°C/0,05 mm Hg hat.
Beispiel 15 Herstellung von (#)-2-Methoxy-N-valerylmorphinan.
Zu 10 g (+)-2->ethoxymorphinan werden 9,4 g n-Valerylchlorid tropfenweise während 25 Minuten bei 1000C zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur weitere 13 Minuten gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen 400 ml Chloroform und 200 ml verdünnter Ammonium.hrdroxydlösung verteilt. Die Chloroformschicht wird mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält nach Entfernung des Lösungsmittels (#)-2-Methoxy-N-valerylmorphinan mit einem Siedepunkt von 215-2350C/0'15 mm Hg.
Beispiel 16 Herstellung von (#)-2-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan.
Zu einem Gemisch von 15 g (#)-2-Methoxymorphinan, 40 ml Triäthylamin und 150 ml Methylenchlorid wird während 45 Minuten eine Lösung von 10 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Erhitzen des Gemisches am Rückfluss während 15 Stunden wird dieses auf Raumtemperatur abgekühlt und nacheinander mit Wasser 2 n Chlorwasserstoffsäure gesattigter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhält (+)-2-Methoxy-N-cyclopropyl-carbonylmorphinan, welches einen Siedepunkt von 190-2100C/O,05 mm Hg hat.
Beispiel 17 Herstellung von (#)-2-Methoxy-N-isobutyroylmorphinan.
Ein Gemisch von 10 g (+)-2-Methoxymorphinan und 12,3 g Isobuttersäureanhydrid wird während 25 Minuten auf 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen 200 ml Aether und 50 ml verdünnter Ammoniumhydroxydlösung verteilt. Die Aetherschicht wird mit 25 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (+)-2-MethorJr-N-isobutyroylmorphinan mit einem Siedepunkt von 180-1860C/ 0,1 mm Hg.
Beispiel 18 Herstellung von (#)-2-Methoxy-N-cyclohexylcarbonylmorphinan.
Zu einer Lösung von 10,1 g (-)-2-Methoxymorphinan in 40 ml- Benzol werden bei Raumtemperatur tropfenweise während 5 Minuten 11,5 g Cyclohexancarbonylchlorzd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 250 ml Chloroform und 150 ml verdünnter Ammoniumhydroxydlösung verteilt. Die Chloroformschicht wird mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Löstzgsmittels erhält man (+- ) -2-Methoxy-N-cyclohexylcarbonylmorphinan mit einem Siedepunkt von 222-2500C/0,15 mm Hg.
Beispiel 19 Herstellung von (#)-2-Methoxy-N-phenylacetylmorphinan.
Zu einer Lösung von 10,5 g t-)-2-Methoxymorphinan in 40 ml Benzol werden während 5 Minuten und bei Raumtemperatur tropfenweise 12,1 g Phenylacetylchlorid gegeben. Nach dem Erhitzen des Reaktionsgemisches am Rückfluss während 2 Stunden wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen 300 ml Methylenchlorid und 150 ml verdünnter Ammoniumhydroxydlösung verteilt. Die Methylenchloridschicht wird mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (+)-2-Methoxy-N-phenylacetylmorphinan mit einem Siedepunkt von 235-26C°C/O,1 mm Hg.
Beispiel 20 Herstellung von (#)-2-Methoxy-N-äthylmorphinan.
Zu einer Lösung von 1,33 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Aether wird tropfenweise eine Lösung von 10,5 g (+)-2-Methoxy-N-acetylmorphinan in 90 ml wasserfreiem Aether gegeben. Nach Erhitzen des Gemisches am Rückfluss während 8 Stunden unter Stickstoff wird dieses auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit 80 ml Aethylacetat und 35 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wird getrocknet und filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und man erhält (+)-2-Methoxy-N-äthylnorphinan, mit einem Siedepunkt von 175-210°C/0,35 mm Hg.
Durch Behandlung von 2,5 g (+)-2-Methoxy-N-äthyl morphinan mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen Umkristallisation aus 200 mol Aceton das (+)-2-Methoxy-N-äthylmorphinanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 270-2740C.
Beispiel 21 Herstellung von (#)-2-Methoxy-N-pentylmorphinan.
Zu einer Suspension von 0,65 g Lithiumaluminiumhydrid in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird während 10 Minuten eine Lösung von 5,8 g (+)-2-Methoxy-i-valerylmorphinan in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben.
Nach Erhitzen des Gemisches am Rückfluss während 3 Stunden und unter Stickstoff wird dieses auf Raumtemperatur abgekühlt und dann tropfenweise mit 50 ml Aethylacetat und 35 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wird getrocknet und filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Man erhält (+-)-2-Methoxy-N-pentylmorphinan mit einem Siedepunkt von 210-2250C/0,12 mm Hg.
Durch Behandlung von 1,9 g (-)-2-Methoxy-N-pentylmorphinan mit wasserfreiem Bromwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrobromid und nach dessen Umkristallisation aus Aceton/Aether (2:1) das reine (+-)-2-Methoxy-N-pentylmorphinan-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 237-2380C.
Beispiel 22 Herstellung von (+)-2-Methoxy-N-isobutylmorphinan.
Zu einer Suspension von 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während 15 Minuten eine Lösung von 9,4 g (+)-2-Methoxyw isobutyroylmorphinan in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach Erhitzen des Gemisches am Rückfluss während 2,7 Stunden unter Stickstoff wird dieses auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit 65 ml Aethylacetat und 36 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wird getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und man erhält (#)-2-Methoxy-N-isobutylmorphinan mit einem Siedepunkt von 174 210°C/0,15 mm Hg.
Durch Behandlung von 2,3 g (+)-2-MeQhoxy-l-isobutylmorphinan mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach Umkristallisation aus S.ceton/Aether (5:1) das reine (+)-2-Methoxy-N-isobutylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 175-1770C.
Beispiel 23 Herstellung von (#)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan Zu einer Suspension von 2,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während 2 Stunden eine Lösung von 19 g (#)-2-Methoxy-N cyolopropylcarbonylmorphinan in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach Erhitzen des Gemisches am Rückfluss unter Stickstoff während 7 Stunden wird dieses auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit Aethylacetat und Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wird getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und man erhält (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit einem Siedepunkt von 180-2000C/0,075 mm Hg.
Durch Behandlung von 12,6 g (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit- wasserfreiem Bromwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrobromid und nach dessen Umkristallisation aus Isopropanol das reine (#)-2-Methoxy-N cyclopropylmethylmorphinan-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 2480C (Zers.). @@@@@@ Beispiel 24 Herstellung von (#)-2-Methoxy-N-cyclohexylmethylmorphinan.
Zu einer Suspension von 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 11,4 g (#)-2-Methoxy-N-cyclohexylcarbonylmorphinan in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach Erhitzen dieses Gemisches am Rückfluss während 3 Stunden unter Stickstoff wird dieses auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit 50 ml Aethylacetat und 40 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wird getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und man erhält (+-)-2-Methoxy-N-cyclohexylmethylmorphinan mit einem Siedepunkt von 200-2200C/ 0,15 mm Hg.
Durch Behandlung von (+)-2-Methoxy-N-cycloSexyl methylmorphinan mit wasserfreiem Bromwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrobromid und nach dessen Umkristallisation aus Aceton/Aether (1:1) das reine ( 2-Methoxy-N-cyclohexylmethylmorphinan-hydroUromid mit einem Schmelzpunkt von l86-1880C.
Beispiel 25 Herstellung von (#)-2-Methoxy-N-phenäthylmorphinan.
Zu einer Suspension von 1,54 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise bei Raumtemperatur während 15 Minuten 15,2 g (+)-2-Methoxy-N-phenylacetylmorphinan in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach Erhitzen des. Gemisches am Rückfluss während 3 Stunden unter Stickstoff wird dieses auf Rawmtemperatur abgekühlt und tropfen4eise mit 65 ml Aethylacetat und 38 ml Wasser gewaschen. Die erhaltene Suspension wird getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält (-)-2-Methoxy-N-phenäthylmorphinan mit einem Siedepunkt von 220-240°C/0,05 mm Hg.
Durch Behandlung von (#)-2-Methoxy-N-phenäthylmorphinan, mit wasserfreiem Bromwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrobromid und nach dessen Umkristallisation aus Aceton/Aether (2:1) das reine (-)-2-Methoxy-N-phenäthylmorphinan-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 206-2080C.
Bei spiel 26 Herstellung von (#)-2-Hydroxy-N-äthylmorphinan.
Ein Gemisch von 7 g (+-)-2-Methoxy-N-äthylmorphinan und 56 g Pyridinhydrochlorid wird unter Rühren und unter Stickstoff während 25 Minuten auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird -mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit dreimal 175 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (+)-2-Hydroxy-N-äthylmorphinan mit einem Siedepunkt von 200-220°C/0,2 mm Hg; Schmelzpunkt 78-800C.
Durch Behandlung von (+)-2-liydroxy-N-äthylmorphinan mit wasserfreiem Bromwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrobromid und nach dessen Kristallisation aus 225 ml Isopropanol das reine (+)-2-Hydroxy-N-äthylmorphinan-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 274-2750C.
Beispiel 27 Herstellung von (+)-2-Hydroxy-N-pentylmorphinan.
Ein Gemisch von 3,5 g (+)-2-Methoxy-N-pentylmorphinan und 28 g Pyridinhydrochlorid wird unter Rühren und unter Stickstoff während 25 Minuten auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit Wasser verdünnt.
Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 400 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wird mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (+)-2-Hydroxy-N-pentylmorphinan mit einem Siedepunkt von 190-2100C/0,12 mm Hg.
Durch Behandlung von (-+ ) -2-Hydroxy-N-pentylmorphinan mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen Kristallisation aus Isopropanol/Aether (1:1,5) erhält man reines Hydroxy-N-pentylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 250-2510C.
Beispiel 28 Herstellung von (+-)-2-Hydroxy-N-isobutylmorphinan, Ein Gemisch von 5 g (+-)-2-Methoxy-N-isobutylmorphinan und 42 g.Pyridinhydrochlorid wird unter Rühren und unter Stickstoff während 27 Minuten auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (+)-2-Hydroxy-N-isobutylmorphinan mit einem Siedepunkt von 245-2700C/O,l zn Hg.
Durch Behandlung von (+- ) -2-Hydroxy-N-isobutylmorphinan mit wasserfreiem Bromwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe lIydrobromid-und nach dessen Umkristallisation aus Aceton das reine ( )-2-Hydroxy-N-isobutylmorphinan-hydrobromidhydrat mit einem Schmelzpunkt von 167-170°C.
Beispiel 29 Herstellung von (#)-2-Hydroxy-N-cycloproptylmethylmorphinan.
Ein Gemisch von 5,5 g (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und 18 g Pyridinhydrochlorid wird unter Rühren und unter Stickstoff während 16 Minuten auf 21600 erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 60 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 210 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein rohes Produkt und nach dessen Kristallisation aus Aethylacetat das (+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 188-190°n.
Durch Behandlung von (+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen Kristallisation aus Isopropanol/Aethylacetat das Hydroxy-N-cyclopropylme thylmorphinan-hydrochYorid mit einem Schmelzpunkt von 255-2570C.
Beispiel 30 Herstellung von (#)-2-Hydroxy-N-cyclohexylmethylmorphinan.
Ein Gemisch von 7,3 g (-+)-2-Methoxy-N-cyclohexylmethylmorphinan und 62 g Pyridinhydrochlorid wird unter Rühren und unter Stickstoff während 25 Minuten auf 2200C erhitzt dann in einem Eisbad abgekühlt und mit Wasser verdünnt.
Das Gemisch wird mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 500 ml Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (+)-2-Hydroxy-N-cyclohexylmethylmorphinan mit einem Siedepunkt von 220-245°C/0,15 mm Hg.
Durch Behandlung von 6,8 g (-)-2-Hydroxy-N-cyclohex.yl methylmorphinan mit wasserfreiem Bromwasserstoff in 75 ml Aethylacetat-Methanol (D:1) erhält man das rohe Hydrobromid und nach dessen Umkristallisation aus Methanol das reine (#)-2-Hydroxy-N-cyclohexylmethylmorphinan hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 2l62l7CC.
Beispiel 31 Herstellung von (- ) -2-Hydroxy-N-phenäthylmorphinan.
Ein Gemisch von 6,25 g (#)-2-Methoxy-N-phenäthylmorphinan und 55 g Pyridinhydrochlorid wird unter Rühren und unter Stickstoff während 25 Minuten auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit Wasser verdünnt Das Gemisch wird mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 600ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man rohes (+)-2-Hydroxy-N-phenäthylmorphinan, welches nach Kristallisation aus Aether einen Schmelzpunkt von 192-l930C hat.
Durch Behandlung von 11,4 g (+)-2-Hydroxy-N-phenäthyimorphinan mit wasserfreiem Bromwasserstoff in 200 ml Aethylacetat erhält man das rohe Hydrobromid und nach dessen Umkristallisation aus 250 ml Methanol reines (#)-2-Hydroxy-N-phenäthylmorphinan-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 320°C (Zers.).
Beispiel 32 Herstellung von (+)-2-Methoxymorphinan-d-tartrat.
Die vereinigten Mutterlaugen welche in der Hestellung von (-)-2-Methoxymorphinan-l-tartrat gemäss Beispiel 34 anfallen, werden zur Trockene eingeengt. Der Rückstand in 300 nil Wasser wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird dreimal mit 200 ml Aethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft und man erhält die rohe (+)-Base.
37 g d-Weinsäure werden in 170 ml heissem Methanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 60,7 g der rohen (+)-Base in 80 ml Methanol vereint. Die Lösung wird auf einem Dampfbad während einiger Minuten erhitzt, mit dem Salz der (+)-Base angeimpft und unter Rühren während 5 Stunden auf Raumtemperatur gebracht. Die Kristalle werden sodann abfiltriert, mit Methanol. gewaschen und getrocknet und man erhält das rohe (+)-Aninsalz mit einem Schmelzpunkt von l90-l950C; Eai£>25 +23,10 ( c = 1 in H20).
Die Umkristallisation aus 600 ml Methanol ergibt reines (+)-2-Methoxymorphinan-d-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 201-203°C; [a]25 +24,30 (c = 1,01 in H20).
Beispiel 33 Herstellung von (+)-2-Methoxymorphinan.
19,2 g (+)-2-Methox.ymorphinan-d-tartrat in 100 ml Wasser werden durch Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft und man erhält (+)-2-Methoxymorphinan; [a]25 +24,50 (c - 1 in MeOH). Eine Probe dieser Verbindung wird destilliert: Siedepunkt 150-158°C/0,1 mm Hg; [α]25D + 20,26° (c = 0,997 in MeOH).
Beispiel 34 Aufspaltung von (#)-2-Methoxymorphinan.
76 g l-Weinsäure werden in 520 ml heissem Methanol gelöst und zu einer heissen Lösung von 130 g (-)-2-Methoxymorphinan in 150 ml Methanol gegeben. Die Lösung wird auf einem Dampfbad während einiger Minuten erhitzt, dann mit dem Salz der (-)-Base angeimpft und während 16 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet und manerhält das rohe (-)-Aminsalz; Schmelzpunkt 180-l830C; [α]25D - 14,5° (c = 0,96 in H2O). Nach drei Umkristalisationen aus Methanol erhält man reines (-)-2-Methoxymerphinan-1-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 200-2020C; [α]25D -24,6° (c = 0,99,H20).
Beispiel 35 Herstellung von (- ) -2-Methoxymorphinan.
37,3 g (-)-2-Methoxymorphinan-l-tartat in 100 ml Wasser werden durch Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird mit dreimal 350 ml Aethylacetat extrahiert und die-vereinten Extrakte getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (-)-2-Methoxymorphinan; [α]25D -23,8° (c = 1,05 in MeOH). Eine Probe dieser Verbindung wird destilliert; Siedepunkt 158-1610C/0,1 mm Hg; [cc]D25 -22,020 (c=0,98 in MeOH).
Beispiel 36 Herstellung von (- ) -2-Methoxy-N-methylmorphinan.
Zu 12,4 g (-)-2-Methoxymorphinan in 500 ml Methanol werden 14 ml wässrigen Formaldehyds (37%) zugesetzt. Des Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Zugabe von 15 g Raney-Nickel und 500 ml Methanol wird das Gemisch bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur während 24 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Man erhält (-)-2-Methoxy-N-methylmorphinan mit einem Siedepunkt von 170-180°C/0,5 mm Hg; [a]25 -38,28D (c = 0,992 in MeOH).
Die Behandlung von 12,4 g (-)-2-Methoxy-N--me-thylmorphinan mit wasserfreiem Bromwasserstoff in Aethylacetat ergibt das rohe Hydrobromid und nach dessen UmkristaZlisation aus Aceton reines (-)-2-Methoxy-N-Methylmorphinan-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 194-1960C; ta]D5 -20,20 (c = 1,19 in MeOH).
Beispiel 37 Herstellung von (-)-2-Hydroxy-N-methylmorphinan.
Ein Gemisch von 12,8 g (-)-2-Methoxy-N-methylmorphinan und 100 g Pyridinhydrochlorid wird während 25 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt.
Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit dreimal 300 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. ach Entfernung des I,ösungsmittels erhält man rohes (-)-2-Hydroxy-N-methylmorphinan, welches nach Umkristallisation aus Aethylacetat einen Schmelzpunkt von 180-182°C hat; [α]25D -10,69° (c= 1,15 in MeOH).
Durch Behandlung von 11,7 g (-)-2-Hydroxy-N-methylmorphinan mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man rohes Hydrochlorid und nach dessen Umkristallisation aus Isopropanol reines (-)-2-Hydroxy-N-methylmorphinanhydrochlorid-hydrat mit einem Schmelzpunkt von 176-177°C (Zers.); [α]25D -24,150 (c = 0,989 in MeOH).
Beispiel 38 Herstellung von (-)-2-Hydroxymorphinan.
Ein Gemisch von 11,7 g (-)-2-Methoxymorphinan und 100 g Pyridinhydrochlorid wird während 25 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt.
Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlosung alkalisch gestellt und mit 880 ml Chloroform extrahiert Der Extrakt wird mit 150 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Acetonitril erhält man reines (-)-2-Hydroxymorphinan mit einem Schmelzpunkt von 209-2110C; [al25 -27,890 (c = 1,05 in MeOH).
Beispiel 39 Herstellung von (-)-2-Hydroxy-N-allymorphinan.
Ein Gemisch von 5,4 g (-)-2-Hydroxymorphinan, 3,2 g Allylbromid, 3,8 g Natriumbicarbonat und 55 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 4 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen mit Methanol gewaschen4 Das Filtrat wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 100 ml Aether gelöst.
Geringe Mengen an unlöslichem Material werden abfiltriert.
Die Aetherlösung wird mit 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 120 ml Wasser extrahiert. Durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxyd zur wässrigen Phase erhält man einen Niederschlag, welcher abfiltriert wird. Dieser wird dann in Methylenchlorid gelöst und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man Hydroxy-}s-allylmorphinan welches nach Umkristallisation aus Benzol-Hexan einen Schmelzpunkt von 154-1560C hat; [α]25D -61,860 (c = 1,041 in MeOH).
Durch Behandlung von 3,1 g (-)-2-Ifydroxy-N-allylmorphinan mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen Umkristallisation aus Aethanol reines (-)-2-Hydroxy-N-allylmorphinanhydrochlorid-hemiäthanolat, mit einem Schmelzpunkt von 224-226°C; [α]25D -40,10 (c = 1,06 in MeOH).
Beispiel 40 Herstellung von (-)-2-Hydroxy-N-dimethylallymorphinan.
Ein Gemisch von 3,7 g (-)-2-Hydroxymorphinan, 1,9 g Natriumbicarbonat, , 2,4 g Dimethylallylbromid und 48 ml Dimethylformamid wird während 4 1/2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluse gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen mit Aethanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Aether gelöst. Geringe Mengen an unlöslichem Material werden abfiltriert. Die Aetherlösung wird mit 25 ml 2,5 n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Nach Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung zur wässrigen Phase erhält man einen Niederschlag, welcher abfiltriert wird. Man erhält (-)-2-Hydroxy-N-dimethylallylmorphinan rilt einem Siedepunkt von 205-2100C/0,05 mm Hg; salze -71,10 (c = 0,501 in lIeOH).
Durch Behandlung von 4,4 g (-)-2-Hydroxy-N-dimethylallylmorphinan mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen Kristallisation aus Isopropanol das (-)-2-Hydroxy-N-dimethylallylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2332360C; [al25 -50,3° (c = 0,625 in MeOH).
Beispiel 41 Herstellung von (-)-2-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan Zu einer Lösung von 23 g (-)-2-Methoxymorphinan, 7 ml Pyridin und 150 ml Methylenchlorid werden 14 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 50 ml Methylenchlorid tropfenweise während 45 Minuten zugesetzt. Nach Erhitzen des Gemisches am Rückfluss während 15 Stunden wird dieses auf Raumtemperatur abgekühlt und nacheinander mit Wasser, 2 n Chlorwasserstoffsäure,gesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel im-Vakuum entfernt und man erhält (- ) -2-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan mit einem Siedepunkt von 200-205°C/0,8 mm Hg; [ai25 -1280 (c - 0,74 in MeOH).
Beispiel 42 Herstellung von (-)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphina.
Zu einer Suspension von 3,7 g Lithiumaluminiunhydrid in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise während 30 Minuten 27 g (-)-2-Methqxy-N-cyclspropylcarbonylmorphinan in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Erhitzen des Gemisches am Rückfluss und unter Stickstoff während 1 1/2 Stunden wird dieses auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit Aethylacetat und dann mit Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wird getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und man erhält (-)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit einem Siedepunkt von 160-170°C/0,1 mm Hg [aJ25 54,60 (c = 2,46 in MeOH).
Beispiel 43 Herstellung von (- ) -2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.
24 g (-)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan werden in drei gleiche Portionen geteilt. Jede Portion wird mit 50 g Pyridinhydrochlorid während 25 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Hierauf werden die drei wassrigen Suspensionen wieder vereint, mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittelserhält man rohes (-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan, welches nach Kristallisation aus Aether einen Schmelzpunkt von 85-910C hat; [a]D5 -62,76° (c = 1,04 in MeOH).
Durch Behandulung von (-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach zwei Umkristallisationen hiervon aus Isopropanol reines (-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 262-2640 (Zers.); [a]25 -46,70 (c = 1,17 D in MeOH).
Beispiel 44 Herstellung von (-)-2-Acetoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.
Ein Gemisch von 2,19 g (-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und 20 ml Essigsäureanhydrid wird während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Ueberschüssiges Reagenz wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Aether und verdünnter Ammoniumhydroxydlö'sung verteilt. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Man erhält (-)-2-Acetoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit einem Siedepunkt von 190-215°C/0,3 mm Hg; [crl25 -51,41° (c = 0,882 in MeOH).
Durch Behandlung von 2,3 g (-)-2-Acetoxy-lK-cyclopropylmethylmorphinan in Aether mit einer Lösung von 0,7 g Oxalsäure in Aether erhält man das rohe Oxalat und nach dessen Umkristallisation aus heeton/Aethylacetat das reine (- ) -2-Acetoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan-oxalatacetonat mit einem Schmelzpunkt von 100-104°C; [α]24D -42,57° (c= 0,869 in MeOH).
Beispiel 45 Herstellung von (+)-2-Methoxy-N-methylmorphinan.
Zu einer Lösung von 12,1 g (+)-2-Methoxymorphinan in 500 ml Methanol werden 14 ml wässriges Formaldehyd (37%) gegeben. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 15 g Raney-Nickel und 500 ml Methanol wird das Gemisch unter Wasserstoff und bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur während 24 Stunden gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das Lö£ungsmittel im Vakuum abgedampft. tan erhält (+)-2-Methoxy-N-methylmorphinan mit einem Siedepunkt von 160-165°C/0,1 mm Hg.
[a]25 -37,930 (c - 1,02 in MeOH).
Durch Behandlung von 11 g (+)-2-Methoxy-N-methyl morphinan mit trockenem Bromwasserstoff in Aether erhält .nan das rohe Hydrobromid und nach dessen Umkristallisation aus Aceton reines (+)-2-Methoxy-N-methylmorphinan-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 192-194°C; @@@ +20,590 (c = 1 in MeOH).
Beispiel 46 Herstellung von (+)-2-Hydroxy-N-methylmorphinan.
Ein Gemisch von 11,9 g (+)-2-Methoxy-N-methylmorphinan und 100 g Pyridinhydrochlorid wird während 25 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff auf 22000 erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt, Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 900 ml Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (+)-2-Hydroxy-N-methylmorphinan, welches nach Kristallisation aus Aether einon Schmelzpunkt von 181-183°C hat; [α]25D +41,4° (c = 0,45 in MeOH).
Durch Behandlung von 11 g (+)-2-Hydroxy-N-methylmorphinan mit trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen Kristallisation aus Aethanol reines (+)-2-Hydroxy-N-methylmorphinanhydrochlorid-hydrat mit einem Schmelzpunkt von 175-178°C; [α]25D +240 (c = 1,39 in MeOH).
Beispiel 47 Herstellung von (+) -2-Hydroxymorphinan Ein Gemisch von 11,7 g (+)-2-Methoxymorphinan und 100 g Pyridinhydrochlorid wird während 25 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff auf 2200C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt.
Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 800 ml Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird mit 150 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus Acetonitril erhält man reines (+)-2-Hydroxymorphinan mit einem Schmelzpunkt von 209-2110C; [α]25D +26,410 (c = 1,07 in MeOH).
Beispiel 48 Herstelung von (+)-2-Hydroxy-N-allymorphinan.
Ein Gemisch von 6,7 g (+)-2-Hydroxymorphinan, 4 g Allylbromid, 4,8 g Natriumbicarbonat und 65 ml Dimethylformamid wird während 4 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen mit Aethanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100ml Aether gelöst. Geringe Mengen an unlöslichem Material werden abfiltriert. Die Aetherlösung wird mit 30 ml konzentrierter Chlorwässerstoffsäure in 120 ml Wasser extrahiert. Nach Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung zur wässrigen Phase erhält man einen Niederschlag, welcher abfiltriert wird. Dieser wird in Methylenchlorid gelöst und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (+)-2-W£droxy-N-allylmorphinan welches nach Umkristallisation aus Benzol-Hexan einen Schmelzpunkt von 155-1570C hat; [a]D5 +63,130 (c = 1,06 in MeOH).
Durch Behandlung von (+)-2-Hydroxy-N-allylmorphinan mit trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man rohes Hydrochlorid und nach dessen Kristallisation aus Aethanol reines (+)-2-Hydroxy-N-allymorphinan-gydrochloridhemiäthanolat mit einem Schmelzpunkt von 224-2260C; +40,90 (c - 1,20 in MeOH).
Beispiel 49 Herstellung von (+)-2-Hydroxy-N-dimethylallylmorphinan.
Ein Gemisch von 1 g (+)-2-Hydroxymorphinan, 0,505 g Natriumbicarbonat, 0,640 g Dimethylallylbromid und 12 ml Dimethylformamid wird während 4 1/2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Filterkuchen mit Aethanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Aether gelöst. Geringe Mengen an Aether unlöslichem Material werden abfiltriert. Die Aetherlösung wird mit 25 ml 2,5 n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Nach Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung zur wässrigen Phase erhält man einen Niederschlag, welcher abfiltriert wird. Man erhält (+)-2-Hydroxy-N-dimethylallymorphinan mit einem Schmelzpunkt von 93-950C. Eine Probe dieser Verbindung wird destilliert; Siedepunkt 200-2050C/0,2 mm Hg ; [a]25 +71,640 (c = 1,105 in MeOE).
Durch Behandlung von 5,1 g (+)-2-Hydroxy-N.-dimethylallylmorphinan mit trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen Kristallisation aus Aceton reines (+)-2-Hydroxy-N-dimethylallylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 230-2320C; [α]25D +49,780 (c = 1,94 in MeOH).
Beispiel 50 Herstellung von (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan.
Zu einer Lösung von 19,8 g (+)-2-Methoxynorpliinan in 140 ml Methylenchlorid und 6,5 g Triäthylamin werden tropfenweise während 45 Minuten 12,1 g Cyclopropancarbonsäure chlorid in 40 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach Erhitzen des Gemisches unter Stickstoff am Rückfluss während 18 Stunden wird dieses auf Raumtemperatur abgekühlt und nacheinander mit 100 ml Wasser, 100 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure, 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen wird das Lösungsmitte ini Vakuum entfernt und man erhält (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan mit einem Siedepunkt von 215-2200C/0,25 mm Hg; [a]D5 +152° (c = 1,34 in MeOH).
Beispiel 51 Herstellung von (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.
Zu einer Suspension von 3,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise während 30 Minuten 23,6 g (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach dem Erhitzen des Gemisches am Rückfluss unter Stickstoff während 1,5 Stunden wird dieses auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit 100 ml Aethylacetat und 25 ml Wasser versetzt.- Die erhaltene Suspension wird getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit einem Siedepunkt von 185-195°/0,3 mm Hg; [α]25D +59,5° (c = 0,85 in MeOH).
Beispiel 52 Herstellung von (+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.
20,6 g (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan werden in drei gleiche Portionen aufgeteilt. Jede Portion wird mit 50 g Pyridinhydrochlorid während 25 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die wässrigen Suspensionen der drei Portionen werden vereint, mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt, mit 1500 ml Chloroform extrahiert und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan welches nach Kristallisation aus Aether einen Schmelzpunkt von 84-890C hat; [a]25 +63,60 (c = 0,705 in MeOH).
Durch Behandlung von 18 g (+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen Kristallisation aus Isopropanol reines (+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 262-2640C : [a]25 +47,90 (c = 0,94 in MeOH).
Beispiel 57 Herstellung von (+)-2-Acetoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.
Ein Gemisch von 2,9 g (+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und 20 ml Essigsäureanhydrid wird während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Ueberschüssiges Reagenz wird im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Aethylacetat und wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Aethylacetatphase wird mit 50 ml 2 n NaGII und 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält rohes (+)-2-Acetoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit einem Siedepunkt von 185-190°C/0,2 mm Eg; [J25 +59,210 (c = 0,86 in MeOH).
Durch Behandlung von 1,7 g t+)-2-Acetoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan in Aether mit einer Lösung von 0,6 g Oxalsäure in Aether erhält man das rohe Oxalat und nach dessen Kristallisation aus Aceton-Aether reines (+)-2-Acetoxy N-cyclopropylmethylmorphinan-oxalat-acetonat mit einem Schmelzpunkt von 100 @@@@ +41,870 (c = 1,06 in MeOH).
Beispiel 54 Herstellung von (+)-2- und (#)-4-Methoxymorphinan.
Ein rohes Gemisch von 131 g (+)-2- und (+)-4-Methoxy-N-formylmorphinan, gelöst in 3 Liter Aethanol und 1,2 Liter 2,5 n wässriger Natriumhydroxydlösung wird während 15 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann wird das Aethanol im Vakuum entfernt und die zurückbleibende wässrige Suspension mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Rückstand, welcher in Aethylacetat gelöst und mit 2 n Chlorwasserstoffsäure extrahiert wird. Die wässrige Lösung wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man rohes (+)-2- und (+)-4-Methoxymorphinan.
Beispiel 55 Herstellung von (+)-2- und (#)-4-Methoxy-N-methylmorphinan.
Ein rohes Gemisch von 75,7 g (+)-2- und (#)-4-Methoxymorphinan in 800 ml Methanol und 86 ml wässrigem Formaldehyd (37H0) wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Zugabe von 85 g Raney-Nickel und 2,2 Liter Methanol wird das Gemisch während 20 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man erhält rohes (+)-2- und (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinan.
Beispiel 56 Herstellung von (-)-2-Methoxy-N-methylmorphinan-salicylat.
Ein Gemisch von 74,3 g (+)-2- und (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinan und 42 g Salicylsäure in 200 ml Aethylacetat wird solange erhitzt, bis alles gelöst ist. Dann wird mit (+)-2-ISIethoxy-N-methylmorphinan-salicylat angeimpft und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aethylacetat gewaschen und getrocknet.
Man erhält rohes (+)-2-Methoxy-N-methylmorphinan-salicylat, welches nach Umkristallisation aus Aethylacetat einen Schmelzpunkt von 187-1890C hat.
Beispiel 57 Herstellung von (+)-2-Methoxy-N-methylmorphinan.
47,5 g (#)-2-Methoxy-N-methylmorphinan-salicylat werden in Wasser mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlö sung versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit Aethylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte werden getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man (-+ ) -2-Methoxy-N-methylmorphinan.
Beispiel 58 Herstellung von (#)-4-Methoxy-N-methylmorphinan-salicylat.
Die bei der Herstellung von (+-)-2-Methoxy-N-methyl morphinan-salicylat erhaltenen Mutterlaugen werden im Vakuum auf ein Volumen von etwa 75 ml eingeengt, dann mit (#)-4-Methoxy-N-methylmorphinan-salicylat angeimpft und kristallisieren lassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aethylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält rohes (#)-4-Methoxy-N-methylmorphinan-salicylat, welches nach Umkristallisation aus Aethylacetat einen Schmelzpunkt von 154-l550C hat.
Beispiel 59 Herstellung von (#)-4-methoxy-N-methylmorphinan.
1,5 g (#)-4-Methoxy-N-methylmorphinan-salicylat werden in 20 ml Wasser durch Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird mit dreimal 25 ml Aether extrahiert und die vereinten Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein rohes Produkt welches bei 175-1800C/0,1 mm Kg destilliert wird.
Nach Umkristallisation aus Aether erhält man reines )-4-Methoxy-N-methylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 80-810C.
Durch Behandlung von 1,2 g (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinan mit trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen Umkristallisation aus Isopropanol reines (#)-4-Methoxy-N-methylmorphinanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 240-241°C.
Beispiel 60 Herstellung von (+)-4-Hydroxy-N-methylmorphinan.
Ein Gemisch von 5 g (-+)-4-Methoxy-N-methylmorphinan und 42 g Pyridinhydrochlorid wird während 25 Minuten unter Stickstoff und unter Rühren auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird zwischen 300 ml verdünnter Ammoniumhydroxyd lösung und 450 ml Aether verteilt1 Die Aetherschicht wird getrocknet und nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man rohes (-+)-4-Hydroxy-N-methylmorphinan welches nach Umkristallisation aus Aethylacetat einen Schmelzpunkt von 218-22O0C hat.
Durch Behandlung von (#)-4-Hydroxy-N-methylmorphinan mit trockenem Bromwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrobromid und nach dessen Umkristallisation aus Isopropanol das reine (+-)-4-Hydroxy-N-methylmorphinan hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 2650C (Zers.).
Beispiel 61 Aufspaltung von (t) -4-Methoxy-N-methylmorphinan.
Ein Gemisch von 15,1 g (+-)-4-Methoxy-N-methylmorphinan, 22 g Di-(p-toluoyl)-l-weinsäure und 400 ml Aethanol wird solange erhitzt, bis alles gelöst ist und dann während 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aethanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält rohes (-)-Aminsalz, welches nach zwei Umkristallisationen aus Methanol reines (- ) -4-Methoxy-N-me thylmorphinandi-(p-toluoyl)-l-tartrat ergibt; Schmelzpunkt 167-1680C; [a]25 +83,20 (c = 0,515 in MeOH).
Beispiel 62 Herstellung von (-)-4-methoxy-N-methylmorphinan.
29,4 g (-)-4-Methoxy-N-methylmorphinan-di-(p-toluoyl)-l-tartrat werden in Wasser mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird mit Aether extrahiert und die vereinten Aetherextrakte werden getrocknet. -Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (-)-4-Methoxy-N-methylmorphinan; [α]25D -15,8° (c = 1 in MeOH), welches nach Kristalisation aus Hexan einen Schmelzpunkt von 98-1000C hat; [a]DS -17,240 (c = 0,997 in MeOH).
Durch Behandlung von 4,6 g (-)-4-Methoxy-N-methylmorphinan mit trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man rohes Hydrochlorid und nach dessen Umkristallisation aus Aethylacetat das reine (-)-4-Methoxy-N-methylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 203-205°C; Ca]25 -8,970 (c = 0,958 in H20).
Beispiel 63 Herstellung von (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinan-di-(p-toluoyl)-d-tartrat.
Die bei der Herstellung von (-)-4-Methoxy-N-methylmorphinan-di-(p-toluoyl)-1-tartrat erhaltenen Mutterlaugen werden zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird mit Aether extrahiert und die vereinten Aetherextrakte werden getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man rohes (+)-4-Methoxy N-methylmorphinan. 9,2 g des rohen (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinans, 13 g Di-(p-toluoyl)-d-weinsäure und 150 ml Aethanol werden erhitzt bis alles gelöst ist und dann während 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf werden die Kristalle abfiltriert, mit Aethanol gewaschen und getrocknet und man erhält das rohe (+)-kminsals. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhält man reines (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinandi-(p-toluoyl)-d-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 167-1680C; 25 -80,78° (c = Q,519 in MeOH).
D Beispiel 64 Herstellung von (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinan.
26,4 g (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinan-di-(p-toluoyl)-d-tartrat werden in Wasser durch Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung zersetzt. Die erhaltene Suspension wird mit Aethylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinan; [a]25 +15,70 (c = 1,11 in MeOH), welches nach.Kristallisation aus Hexan ein Schmelzpunkt von 98-100°C hat; [«D25 +16,580 (c = 1,04 in MeOH).
Durch Behandlung von (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinan mit trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen Umkristallisation aus Aethylacetat reines (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 204-2060C; @@@ +8,780 (c = 0,934 in H2°) Beispiel 65 Herstellung von (-)-4-Hydroxy-N-methylmorphinan.
Ein Gemisch von 1,8 g (-)-4-Methoxy-N-methylmorphinan und 20 g Pyridinhydrochlorid wird während 25 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammohiumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man (-)-4-Hydroxy-N-methylmorphinan welches nach Umkristallisation aus Aether einen Schmelzpunkt von 216-217°C hat; [a25 34,990 (c = 1,07 in MeOH).
Durch Behandlung von 1,70 g (-)-4-Hydroxy-N-methylmorphinan mit trockenem Chlorwasserstoff in 15 ml Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen Umkristallisation aus Aethanol das (-)-4-Hydroxy-N-methylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 303-3050; [a25 -17,94° (c = 0,958 in MeOH).
Beispiel 66 Herstellung von (- ) -4-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan.
Zu einer Lösung von 11,2 g (-)-4-Methoxy-N-methylmorphinan in 95 ml trockenem Toluol werden während 1 Stunde bei 50C tropfenweise 21,6 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 35 ml trockenem Toluol gegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gebracht und danach während 15 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Aether und 3 n Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die Aetherschicht wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Ammoniumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und getrocknet, Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man das rohe Produkt und nach dessen Umkristallisation aus Aether reines (-)-4-Methoxy-N-cyclopropylcarbonyl-morphinan mit einem Schmelzpunkt von 126-l280C; [α]25D -176,31° (c = 1,071 in MeOH).
Beispiel 67 Herstellung von (-)-4-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.
Zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 85 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 7,2 g (-)-4-Methoxy-N-cyclopropylcarbonyl-morphinan in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach Erhitzen dieses Gemisches unter Stickstoff während 3 Stunden am Rückfluss wird es auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit Aethylacetat und dann mit Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wird getrocknet, filtriert, und das Filtrat eingeengt. Man erhält rohes (-)-4-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan, welches nach Umkristallisation aus Aethylacetat einen Schmelzpunkt von 82-84°C hat; [a)25 ~54,970 (c = 1 in MeOH).
Durch Behandlung von 0,3 g (-)-4-Methoxy-N-cyclopropylmethyl-morphitan mit trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen zweimaliger Umkristallisation aus Isopropanol das reine (-)-4-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 270-2720C; [a]25 35,290 (c = 1 in MeOH).
Beispiel 68 Herstellung von (- ) -4-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.
Ein Gemisch von 6 g (-)-4-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und 50 g Pyridin-hydrochlorid wird während 25 Minuten unter Stickstoff und unter Rühren auf 220°C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 500 ml Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhalt man rohes (-)-4-Hydroxy N-cyclopropylmethylmorphinan t welches nach Umkristallisation aus Aether einen Schmelzpunkt von 169-171°C hat; [25 70,030 (c = 1,01 in MeOH).
Durch Behandlung von 3,4 g (-)-4-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das Hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 271-2730C hat; [a]25 -51,570 (c = 0,99 in MeOII).
D Beispiel 69 Herstellung von (+)-4-Hydroxy-N-methylmorphinan.
Ein Gemisch von 1,79 g (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinan und 20 g Pyridinhydrochlorid wird während 25 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 20 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein rohes Produkt und nach dessen Umkristallisation aus Aether (+)-4-Hydroxy-N-methylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 218-2190C; [α]25D +33,86° (c= 1,01 in MeOH).
Durch Behandlung von 1,39 g (+)-4-Hydroxy-N-methylmorphinan mit trockenem Chlorwasserstoff in 15 ml Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen Umkristallisation aus Aethanol reines (+) -4-Hydroxy-N-methylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 300-3020C; [α]25D + 18,08° (c = 1,01 in MeOH).
Beispiel 70 Herstellung von (+ ) -4-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan.
Zu einer Lösung von 11,1 g (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinan in 95 ml trockenem Toluol werden während 1 Stunde bei 50 tropfenweise 21,6 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 35 ml trockenem Toluol gegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gebracht und dann während 15 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Aether und 3n Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die Aetherschicht wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Ammoniumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein rohes Produkt und nach dessen Umkristallisation aus Aether reines (+)-4-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 126-1280C; [a]D5 +177,060 (c = 1,01 in MeOH).
Beispiel 71 Herstellung von (+ ) -4-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.
Zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 85 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 7,2 g (+)-4-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach Erhitzen des Gemisches unter Stickstoff während 3 Stunden am Rückfluss wird dieses auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit Aethylacetat und dann mit Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wird getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält ein rohes Produkt und nach dessen Umkristalisation aus Aethylacetat (+)-4-Methoxy-N-cyclopropylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 82-84°C; [α]25D + 55,94° (c = 0,99 in MeOll).
Durch Behandlung von 0,3 g (+)-4-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen zweimaliger Umkristallisation aus Isopropanol reines (+)-4-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 270-2720C; salze +37,750 (c = 1 in MeOH).
Beispiel 72 Herstellung von (+)-4-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan Ein Gemisch von 5,8 g (+)-4-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und 50 g Pyridinhydrochlorid wird während 25 Minuten unter Stickstoff und unter Rohren auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt.
Das Gemisch wird mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit 500 ml Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man rohes Produkt und nach Umkristallisation aus Aether (+)-4-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit einem Schmelzpunkt von 169-1710C; []25 +68,70 ( c= 0,73 in MeOH).
Durch Behandlung von 5,0 g (+)-4-Hvdroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan mit trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat erhält man das rohe Hydrochlorid und nach dessen Umkristallisation aus Isopropanol reines (+)-4-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 271-273°C; [125 +51,910 (c = 1,04 in MeOH).
Beispiel 73 Aufspaltung von (#)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
Eine Lösung von 158 g (+)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,D,4,5, 6,7,8-octahydroisochinolin in 400 ml heissem Aethanol wird in eine siedende Lösung von 95,5 g d-Weinsäure in 950 ml Aethanol gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit einigen Milligram (-)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-d-tartrat angeimpft und während 15 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aethanol gewaschen und während 5 Stunden bei 600 unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 239 g rohes (-)-l-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-d-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 17Q-1720C. Zur Umkristallisation wird dieses Produkt in 2500 ml sieder,dem Methanol gelöst, worauf 1900 ml Lösungsmittel unter Atmosphärendruck abgedampft werden. Die eingeengte Lösung wird wie oben angeimpft und dann während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält 182 g rohes (-)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-d-tartrat, welches nach dem Trocknen einen Schmelzpunkt von 176-1770C hat. Eine dritte Umkristallisation unter den gleichen Bedingungen ergibt 127 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 186-188°C. Nach einer vierten und letzten Umkristallisation erhält man 106 g reines (-)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-ocathydroisochinolin-d-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 191-195°C.
Beispiel 74 Umwandlung von (-)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-d-tartrat in die freie Base.
511,5 g (-)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrolsochinolin-d-tartrat werden in 1 Liter Wasser suspendiert und mit 500 ml konzentrierter Ammoniumhydroxydlösiirig versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit insgesamt 2,1 Liter Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 315,5 g rohes ( )-1-(m-Methox.ybenzyl)-1,2,),4,5,6,7, 8-octahydroisochinolin. Zur Analyse wird eine Probe dieser Verbindung destilliert: Siedepunkt l54-1580C/0,3 mm Hg.
Beispiel 75 Herstellung von (+)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-1-tartrat.
Die bei der Herstellung des d-Tartrates der (-)-Base gemäss Beispiel 73 erhaltenen Filtrate werden zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 200 ml konzentriert er Ammoniumhydroxydlösung und 600 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Suspension wird mit dreimal 1 Liter Aether extrahiert.
Die vereinten Aetherlösungen werden getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 89 g rohes (+)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro isochinolin in 200 nl heissem Aethanol werden zu einer siedenden Lösung von 53,8 g l-Weinsäure in 530 ml Aethanol.
gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit einigen Milligram (+)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-1-tartrat angeimpft und während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aethanol gewaschen und während 5 Stunden unter vermindertem Druck bei 600C getrocknet. Man erhält 129,4 g rohes l-Tartrat der (+)-Base: Schmelzpunkt 184-1860C. Diese Verbindung wird,wie vorhergehend für das d-Tartrat der (-)-Base in Beispiel 73 beschrieben,umkristallisiert und aus 3 Liter Methanol auf 1 Liter eingeengt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur und Filtrieren der Kristalle erhält man 112 g reines (+)-1-(m-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-l-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 189-1910C.
Beispiel 76 Umwandlung des (+)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-l-tartrats in die freie Base.
378,5 g (+)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahZrdroisochinolin-l-tartlat werden in 1 Liter Wasser suspendiert und mit 300 ml konzentrierter Ammoiiiumhydroxydlösung versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit insgesamt 3 Liter Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 236,9 g rohes (+)-l-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4S5,6,7,8-octahydroisochinolin. Zur Analyse wird eine Probe dieser Verbindung destilliert: Siedepunkt 156-1600C/0,3 mm Hg.
Beispiel 77 Formylierung von (+)-l-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
Ein Gemisch von 236,5 g (+)-l-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5 ,6,7,8-octahydroisochinolin, 2,4 g Natriummethoxyd und 2400 ml-Methylformiat wird während 65 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in 2 Liter Aethylacetat gelöst und nacheinander mit 200 ml Wasser, 200 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure, 200 ml Wasser, 700 ml 1 n Natriumhydroxydlösung und 200 ml Wasser gewaschen. Die Aethylacetatlösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 261,8 g rohes (" (m-I;IethoY.ybenzyl)-N-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
Zur Analyse wird eine Probe dieser Verbindung destilliert: Siedepunkt 185-1950C/0,05 mm Hg.
Beispiel 78 Sauer katalysierte Cyclisierung von (-)-l-(m-Methoxybenzyl) N-formyl-l,2 3,4,5,6 ,7,8-octahydroisochinolin.
131 g (-)-1-(m-Methoxybenzyl)-N-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8 octahydroisochinolin werden unter Rühren mit 1000 g Phosphorsäure (99,3%) versetzt, welche zuvor mit 20 g konzentrierter Schwefelsäure vermischt wurde und das Gemisch wird unter Stickstoff auf 700C erhitzt. Die erhaltene homogene Lösung wird während 16 Stunden bei 700C gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird dann abgeldShlt und in 1,5 Liter eines Eis/Wassergemisches gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit insgesamt 4 Liter Aethylacetat extrahiert.
Die vereinten organischen Phasen werden mit zweimal 1 Liter Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sach Filtrieren und Einengen erhält man 111,3 g eines Gemisches von (-)-2- und (-)-4-Methoxy-N-formylmorphinan.
Beispiel 79 Hydrolyse von (-)-2- und (-)-4-Methoxy-N-formylmorphinan.
Ein rohes Gemisch von 111 g (-)-2- und (-)-4-Methoxy-N-formylmorphinan in 2,5 Liter Aethanol und 1 Liter 2,5 n wässriger Natriumhydroxydlösung wird während 22 Stunden am Rückfluss erhitzt worauf das Aethanol im Vakuum entfernt wird. Zu der erhaltenen, wässrigen Suspension werden 500 ml Wasser gegeben und das Ganze mit Methylenchlorid (insgesamt 3 Liter) extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit 1 Liter Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 95,1 g eines Gemisches von (-)-2 und (-)-4-Methoxy morphinan.
Beispiel 80 Abtrennung von (-)-2-Methoxymorphinan-phosphat.
Ein Gemisch von 94,5 g (-)-2- und (-)-4-Methoxy morphinan wird in 700 ml 2-Propanol gelöst. Die gerührte Lösung wird auf einem Dampfbad leicht erhitzt und tropfenweise während 1 Stunde mit einer Lösung von 29 ml konzentrierter Phosphorsäure (85%) in 180 ml 2-Propanol vorsetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 10 Minuten gerührt, das Produkt abfiltriert, mit zweimal 100 ml 2-Propanol und dann mit zweimal 100 ml Aether gewaschen und während 15 Stunden unter vermindertem Druck bei 600C getrocknet. Man erhält 110,9 g rohes (-)-2-Methoxymorphinan-phosphat. 61,4 g des Phosphatsalzes werden in 4 Liter siedendem Methanol gelöst und dann werden 2,6 Liter des Tösungsmittels bei Atmosphärendruck abgedampft. Das Gemisch wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das rohe (-)-2-Methoxymorphinan-phosphat abfiltriert, mit 100 ml Methanol, dann mit zweimal 100 ml Aether gewaschen und getrocknet und- man erhält 36 g rohes (-)-2-methoxymorphinan-phosphat mit einem Schmelzpunkt von 242-245°a.
Die bei der Umkristallisation anfallenden Mutterlaugen werden auf etwa 75 ml eingeengt und während 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelsssen. Die In Kristalle werden abfiltriert, mit ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 8,1 g rohes (-)-2-Methoxymorphinan-phosphat, welches zu 84% rein ist (Gaschromatographie) und für die nächste Umkristallisation verwendet wird. Die Mutterlaugen werden nach Entfernung des (-)-2-Methoxymo-rphinans zurückgehalten für clie Isolierung des (-)-4-Methoxymorphiiians.
Beispiel 81 Ueberführung von (- ) -2-Methoxymorphinan-pho sphat in (- ) -2-Methoxymorphinan.
91 g (-)-2-Methoxymorphinan-phosphat in 400 ml Wasser werden mit 75 ml konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit Aethylacetat (insgesamt 3 Liter) extrahiert, die vereinten Extrakte mit zweimal 200 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 62 g rohes (-)-2-Methoxymorphinan. Eine Probe hiervon wird destilliert: Siedepunkt 158-1610C/0,1 mm Hg.
Beispiel 82 Herstellung von (-)-2-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan.
Zu einer Lösung von 62 g (-)-2-Methoxymorphinan, 50,5 g Triäthylamin und 350 ml Methylenchlorid werden tropfenweise während 20 Minuten 37,6 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Erhitzen des Gemisches am Rückfluss während 15 Stunden wird dieses auf Raumtemperatur abgekühlt und nacheinander mit 200 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure, 400 ml Wasser, 200 ml gesättigter, wässriger Natriumcarbonatlösung und 400 ml Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösung mittel im Vakuum entfernt und man erhält 77,1 g rohes (-)-2-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylm.orphinan. Eine Probe hiervon wird destilliert: Siedepunkt 200-205°C/0,8 mm Hg.
Beispiel 83 Reduktion von (-)-2-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan.
Eine Lösung von 77 g (-)-2-Methoxy-N-cyclopropyl carbonylmorphinan in 190 ml trockenem Benzol wird tropfenweise unter Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 96,5 ml 7ofaigem Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in 190 ml trockenem Benzol versetzt. Während dieser Zugabe steigt die Reaktionstemperatur auf 70°C jedoch ist Kühlen nicht nötig. Nach dem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 3 Stunden wird dieses in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 50 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung versetzt. Die erhaltene Suspension wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt.
Man erhält 71,9 g rohes (-)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan. Eine Probe hiervon wird destilliert: Siedepunkt 160-170°/0,1 mm Hg.
Beispiel 84 O-Demethylierung von (-)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.
73,9 g (- )-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan werden in 13 gleiche Portionen zu je 5,6 g aufgeteilt.
Jede dieser Portionen wird mit 50 g Pyridinhydrochlorid während 25 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff auf 2200C erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Hierauf werden die wässrigen Lösungen der 13 Portionen vereint, mit konzentrierter Ammoniunihydroxydlösung alkalisch gestellt und mit insgesamt 4 Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit zweimal 1 Liter Wasser gewaschen und über Magnesiunasulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Bösungsmittels erhält man ein Oel, welches in Benzol gelöst wird. Nach wiederholter Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Wiederholung dieses Vorganges mehreremale um alles Pyridin zu entfernen, erhält man rohes - ( -) -2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (60,9 g). Zur Analyse wird eine Probe dieser Verbindung aus Aether kristallisiert: Schmelzpunkt 85-910C.
Beispiel 85 Herstellung des Hydrochlorides von (-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.
60,9 g (-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan in 600 ml Aethylacetat ergeben nach langsamer Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat das rohe Eydrcchlorid, welches nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur durch Filtration abgetrennt und getrocknet wird. Das rohe Produkt wird in 1200 ml heissem 2-Propanol. gelöst und nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur filtriert und getrocknet. Man erhält 54,9 g (-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 263-265°C.
Aus der Mutterlauge werden zusätzliche 13,5 g des Hydrochlorides isoliert durch Einengung der Lösung auf etwa 400 ml und Stehenlassen zum Kirstallisieren über Nacht bei 50C.
Beispiel 86 Formylierung von (-)-1-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
Zu einer Lösung von 303,2 g (-)-l-(m-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin in 414 ml Chloroform werden tropfenweise während 35 Minuten 192 g Chloral in 179 ml Chloroform gegeben. Nach Rühren des Gemisches während 1 Stunde bei Raumtemperatur wird dieses mit 200 ml Chloroform verdünnt und nacheinander mit zweimal 200 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure, zweimal 100 ml 2 n Natriumhydroxydlösung und 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhält 3D1,1 g rohes (+)-1-(m-Methoxybenzyl)-N-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydreisochinolin. Zur Analyse wird eine Probe dieser Verbindung destilliert: Siedepunkt 185-195°C/0,05 mm Hg.
Beispiel 87 Sauer katalysierte Cyclisierung von (+)-l-(m-Methoxybenzyl) N-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
145 g (+)-1-(m-Methoxybenzyl)-N-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin werden unter Rühren mit 1065 g Phosphorsäure (99,4%) versetzt, welche zuvor mit 21,3 g konzentrierter Schwefelsaure versetzt wurde und das Gemisch wird unter Stickstoff auf 700C erhitzt. Die erhaltene homogene Lösung wird weitere 20 Stunden bei 700C, gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in 1,5 Liter eines Eis/Wassergemisches gegossen. Die Suspension wird mit Aethylacetat (insgesamt 1,6 Liter) extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit dreimal 500 ml Wasser gewaschen und über Magensiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengung erhält man 121,1 g rohes (+)-2- und (+)-4-Methoxy-N-formylmorphinan.
Beispiel 88 Hydrolyse von (+)-2- und (+)-4-Methoxy-N-formylmorphinan.
Ein rohes Gemisch von 121,1 g (+)-2- und (+)-4-Methoxy-N-formylmorphinan in 2,7 Liter Aethanol und 1,09 Liter 2,-5 n wässriger Natriuiydroxyd1ösung wird während 16,5 Stunden am Rückfluss erhitzt, worauf das Aethanol im Vakuum entfernt wird.
Die erhaltene wässrige Suspension wird mit 500 ml Wasser versetzt und dieses Gemisch mit insgesamt 2 Liter Idethylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit dreimal 200 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergibt 101,8 g rohes (+)-2- und (+)-4-ethoxymorphinan.
Beispiel 89 Abtrennung von (+)-2-Methoxymorphinan-phosphat.
Ein Gemisch von 78,2 g (+)-2- und (+)-4-Methoxymorphinan wird in 550 ml 2-Prqpanol gelöst. Die gerührte Lösung wird leicht auf einem Danipfbad erhitzt und während 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 24,3 ml konzentrierter Phosphorsäure (85) in 141 ml 2 Propanol versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch weitere 19 Stunden gerührt, das Produkt filtriert, mit zweimal 100 ml 2-Propanol, dann mit zweimal 100 ml Aether gewaschen und während 15 Stunden unter vermindertem Druck bei 600C getrocknet. Man erhält 88,4 g rohes (+)-2-Methoxymorphinanphosphat. Das rohe Phospatsalz (50 g) wird in 3 Liter siedendem Methanol gelöst, worauf 2 Liter des Lösungsmittels bei Atmosphärendruck abdestilliert werden. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das rohe (+)-2-Methoxymorphlnanphosphat abfiltriert, mit 100 ml Methanol und mit zweimal 100 ml Aether gewaschen wld getrocknet. Man erhält 30,1 g rohes (+)-2-Methoxymorphinan-phosphat mit einem Schmelzpunkt von 241-2430C.
Die Mutterlaugen der Umkristallisation werden auf etwa 75 ml eingeengt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet und man erhält 4,6 g rohes (+)-2-Methoxymorphinanphosphat welches für die nächeste Umkristallisation verwendet wird. Die Mutterlaugen werden nach Entfernung des (+)-2-Methoxymorphinans zurückgestellt für die Isolierung des (+)-4-Methoxymorphinans.
Beispiel 90 Umwandlung des (+) -2-Methoxymorphinan-phosphats in (+)-2-Methoxymorphinan.
91 g (+)-2-Methoxymorphinan-phosphat in 400 ml Wasser werden mit 80 ml konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit zweimal 1 Liter Aethylacetat extrahiert, die kombinierten Extrakte werden mit zweimal 150 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 63 g rohes (+)-2-Methoxymorphinan. gine Probe hiervon wird destilliert: Siedepunkt 158-1610C/0,1 mm Kg.
Beispiel 91 Herstellung von (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan.
Zu einer Lösung von 63 g (+)-2-Methoxymorphinan, 357 ml Methylenchlorid und 51,5 g Triäthylamin werden während 25 Minuten tropfenweise 38,3 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 204 ml Methylenchlorid zugegeben.Nach Erhitzen des Gemisches am Rückfluss während 16 Stunden wird dieses auf Raumtemperatur abgekühlt und nacheinander mit zweimal 200 ml 2n Chlorwasserstoffsäure, 200 ml Wasser, 200 ml gesättigter, wässriger Natriumcarbonatlösung und zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhält 82 g rohes (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphinan. Zur Analyse wird eine Probe dieser Verbindung destilliert: Siedepunkt 215-2200C/0,25 mm Hg.
Beispiel 92 Reduktion von (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylcarbonylmorphina.
Eine Lösung von 82 g (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylcarbonyAmorphinan in 203 ml trockenem Benzol wird tropfenweise während 1 Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 103 ml 700/aigem Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in 203 ml trockenem Benzol bei Raumtemperatur gegeben.
Während der Zugabe steigt die Reaktionstemperatur auf etwa 700C, jedoch ist Kühlen nicht nötig. Nach dem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur über Nacht und unter Stickstoff wird dieses in einem Sis/Wasserbad abgekühlt und tropfenweise mit 5P ml einer gesättigten Natriumchioridlösung versetzt. Die erhaltene Suspension wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält 75,1 g rohes (+)-2-methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan. Zur Analyse wird eine Probe dieser Verbindung destilliert: Siedepunkt 185-195C/O,5 mm Hg.
Beispiel 3C3 O~Demethylierung von (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.
75 g (+)-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan werden in 13 gleiche Portionen geteilt. Jede dieser Portionen wird mit 50 g Pyridinhydrochlorid während 25 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff auf 2200C erhitzt, dann-in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Hierauf werden die wässrigen Lösungen der 13 Portionen vereint, mit konzentriert er Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit insgesamt 2,4 Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit dreimal 500 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungamittels erhitzt ein Oel, welches in Benzol gelöst wird worauf das Lösungsmittel wiederum im Vakumn entfernt wird und dieser Vorgang mehreremale wiederholt wird um alles Pyridin zu entfernen. Man erhält 67,8 g (+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan. Zur Analyse wird eine Probe dieser Verbindung aus Aether kristallisiert: Schmelzpunkt 84-900C.
Beispiel 94 Herstellung des Hydrochlorides von (+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.
58,8 g (+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan in 490 ml Aethylacetat werden langsam mit trockenem Chlorwasserstoff in Aethylacetat versetzt und man erhält das rohe Hydrochlorid, welches nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur abfiltriert und getrocknet wird. Dieses rohe Produkt wird in 900 ml heissem 2-Propanol gelöst und nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur abfiltriert und getrocknet. Man erhält 48 g reines (d-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 263.264°C.
Beispiel 95 Es werden in an sich bekannter Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt: Pro Kapsel ( ) -2-Hydroxy-N-cyclopropylmethyZmorphinan-hydrochlorid 5 mg Lactose 178 mg Maisstärke 37 mg Talk 5 mg Gesamtgewicht 225 mg Beispiel 96 Es werden in an sich bekannter Weise Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt: Pro 1,3 g Suppositorium (- ) -2-IIydroxy-N-cyclopropylme thylmorphinan-hydro chlorid 0,005 g Wecobee M 1,250 g Carnauba Wax 0,045 g Beispiel 97 Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: Pro Tablette (-) -2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan-hydrochlorid 2,50 mg Dicalciumphosphat, ungemahlen 232,50 mg Maisstärke 12,50 mg Magnesiwnstearat 2,50 mg Gesamtgewicht 250,00 mg Beispiel 98 Es werden in an sich bekannter Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: Pro Tablette (-) -2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan-hydrochlorid 25,00 mg Dicalciumphosphat -dihydrat, ungemahlen 175,00 mg Maisstärke 24,00 mg Magnesiumstearat 1,00 mg Gesamtgewicht 225,00 mh Beispiel 99 Es werden in an sich bekannter Weise Ampullen folgender Zusammensetzung hergestellt: Jede 1 cm3 Ampulle enthält: Pro cm3 (-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan-hydrochlorid 5,1 mg Benzylalkohol 0,1 cm3 Wasser für Injection, q.s. ad 1 cm3 Beispiel 100 In zu den Beispielen 95-99 analoger Weise werden Kapseln, Suppositorien, Tabletten und Ampullen hergestellt, welche die folgenden aktiven Bestandteile enthalten: (+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan; (#)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan; (- ) -2-Hydroxy-N-allylmorphinan; (- ) -4-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und (-)-2-Acetoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel worin sich der Rest R1 in Stellung 2 oder 4 befindet und Hydroxy, niederes Alkoxy oder Acyloxy bedeutet und R2 Wasserstoff, niederes Allyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, ArylSniederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl darstellt, wobei R2 verschieden ist von Methyl und Aethyl wenn R1 IIydroxy oder niederes Alkoxy in Stellung 2 darstellt, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 die obige Bedeutung hat und R3 eine elektro negative Gruppe darstellt, unter sauren Bedingungen cyclisiert, dass man in einer so erhaltenen Verbindung die elektro-negative Gruppe abspaltet, oder falls diese Gruppe Acyl ist, diese reduziert, dass man gewünschtenfalls in einer Verbindung der Formel I eine niedere Alkoxygruppe in eine Hydroxygruppe überführt, dass man gewünschtenfalls eine Hydroxygruppe acyliert, dass man gewünschtenfalls in einer Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, dieses Wasserstoffatom durch niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, Aryl-niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl ersetzt, dass man gewünschtenfalls eine racemische Verbindung der Formel I in die optischen Antipoden aufspaltet und,dass man ge+.mnschtenfalls eine racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I und Säureadditionssalze hiervon herstellt, worin R2 verschieden ist von Methyl unl hethyl, wenn R1 Hydroxy oder niederes Alkoxy darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R3 die Formylgruppe darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II ein 1-(m-nieder Alkoxybenzyl)-N-formyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrochinolin verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial in einer optisch aktiven Form verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I und Säureadditionssalze hiervon herstellt, worin R1 Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy bedeutet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1 und Säureadditionssalze hiervon herstellt, worin R2 niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl oder niederes Alkenyl darstellt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I und Säureadditionssalze hiervon herstellt, worin R2 Methyl, Cyclopropyl-methyl, Allyl oder Dimethylallyl bedeutet.

9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere racemische oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel worin sich der Rest R1 in Stellung 2 oder 4 befindet und Hydroxy, niederes Alkoxy oder Acyloxy bedeutet und R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, Aryl-niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl darstellt, wobei R2 verschieden ist von Methyl und Aethyl wenn R1 Hydroxy oder niederes Alkoxy in Stellung 2 darstellt, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureædditionssalz hiervon mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten,an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.

10. Pharmazoutisches Paräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel worin sich der Rest R1 in Stellung 2 oder 4 befindet und Hydroxy, niederes Alkoxy oder Acyloxy bedeutet und R2Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, au Aryl-ni.edepes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl darstellt, wobei R2 verschieden ist von Methyl und Aethyl wenn R1 Hydroxy oder niederes Alkoxy in Stellung 2 darstellt, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz hiervon, sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.

11. Racemische und optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel worin sich der Rest R1 in Stellung 2 oder 4 befindet und Hydroxy, niederes Alkoxy oder Acyloxy bedeutet und R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycl6alkYl-niederes Alkyl, Aryl-niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl darstellt, wobei R2 verschieden ist von Methyl und Aethyl wenn R1 Hydroxy oder niederes Alkoxy darstellt, und Säureadditionssalze hiervon.

12. Racemische und optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel worin sich der Rest R1 in Stellung 2 oder 4 befindet und Hydroxy, niederes Alkoxy oder Acyloxy bedeutet und R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, Aryl-niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl darstellt, wobei R2 verschieden ist von Methyl und Aethyl wenn R1 Hydroxy oder niederes Alkoxy in Stellung 2 darstellt, und Säureadditionssalze hiervon.

13. Racemische und optisch aktive Verbindungen gemäss Anspruch 12, worin R1 Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy darstellt und Säureadditionssalze hiervon.

14. Racemische und optisch aktive Verbindungen gemäss den Ansprüchen 12 oder 13, worin R2 niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl oder niederes Alkenyl darstellt und Säureadditionssalze hiervon.

15. Racemische und optisch aktive Verbindungen gemäss den Ansprüchen 12, 13 oder 14, worin R2 Methyl, Cyciopropylmethyl, Allyl oder Dimethylallyl bedeutet und Säureadditionssalze hiervon.

16. (+)-4-Methoxy-N-methylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

17. (+-) -2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

18. (+) -2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

19. (- )-2-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

20. (+)-4-Methoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

21. ( ) -4-Methoxy-N-cyclopyopylmethylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

22. (+)-2-Acetoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

23. (-)-2-Acetoxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

24. (#)-2-Hydroxym-N-cyclopropylmethlmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

25. (+)-4-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

26. (-)-4-Methoxy-N-methylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

27. (-)-4-HydroXy-N-methylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

28. (+)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

29. (-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

30. (+)-2-Hydroxy-N-allylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

31. (+) -2-Hydroxy-N-allylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

32. (- )-2-Hydroxy-N-allylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

33. (#)-2-Hydroxy-N-(3,3-dimethylallyl)morphinan und Säureadditionssalze hiervon.

34. (+)-2-Hydroxy-N-dimethylallylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

35. (-)-2-Hydroxy-N-dimethylallylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

36. (-)-4-Hydroxy-N-cyclopropylemthylmorphinan und Säureadditionssalze hiervon.

37. (t)-4-Hydroxy-N-methyImorphinan und Säureadditionssalze hiervon.