DE2041658C - 5-Phenyl-6,7-benzomorphane - Google Patents
5-Phenyl-6,7-benzomorphaneInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 5-Phenyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I.
CH2
N-CH2-CH
CH2
CH2
(D
30
in welcher X Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form, sowie
deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere aoalgetische Wirksamkeit; sie zeigen überdies antitussive
Wirkung. Die Verbindungen sind praktisch frei von suchterzeugenden Eigenschaften und haben morphinantagonistische
Wirkung.
A. Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen d<jr Formel I und gemäß der USA.-Patentschrift
3 320 265 vorbekannten Analgetika worde in der Versuchsanordnung nach d'Amour—
S m i t h, J. Pharmacol., 72,74 (!942), ermittelt und die
Ergebnisse verglichen.
1. Geprüfte Verbindungen
55
60
Erfindungsgemäße Verbindungen
1. (-)-2'-Hydroxy-2-cyclobutylmethyl-9/i-methyl-5-phenyl-6,7-bci:
^morphan-hydrochlorid
2. (± )-2'-Hydroxy-2-cyclobutylmethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
Vergleichsverbindungen gemäß USA.-Patentschrift 3 320
3. 2'-Hydroxy-2-cyclopropylmethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
4. 2 '-Hydroxy^-methyl-S-phenyl-oJ-benzomorphan-hydrocblorid
5. 2'-Hydroxy-2-[/M4-aminophenyl)äthyl]-5-phenyl-6,7-benzomorphan
6. 2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
7 (- )-2'- Hydroxy^-dirr.ethyl-S-phenyl-6,7-benzomorphan
8. 2-Methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
9. 2'-Acetoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
10. 2'-Hydroxy-2-methyl-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan
11. 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan
12. i - )-2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
13. ( + )-2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
14. 2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan
15. 2'-Hydroxy-2-(3-chlor-2-propenyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan
16. 2'-Methoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
17. 2'-Hydroxy-2-allyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
18. 2'-Hydroxy-2-(/i-phenäthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan
19. 2 '-Hydroxy-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan
20. 2'-Hydroxy-2-propargyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
21. 2'-Hydroxy-2-(2-hydroxyäthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan
22. 2'-Hydroxy-2-methyl-5-(4-hydroxyphenyl)-6.7-benzomorphan
(Methansulfonat)
23. 2'-Hydroxy-5-(4-hydroxyphenyl)-6,7-benzomorphan
II. Testmethodik und Auswertung
Auslösen der Schmerzreaktion mittels Strahlungswärme am Schwanz männlicher Mäuse (5 bis 10 pro
Versuchsgruppe).
Schmerzreaktion: Zucken des Schwanzes. Verabreichung der Prüfsubstanzen subcutan 30 Minuten
vor Versuchsbeginn. Kontrollgruppen erhalten physiologische Kochsalzlösung.
Gemessen wird die Reaktionszeit {RT) zwischen
Beginn der Bestrahlung und Zucken des Schwanzes. Für die Kontrollgruppen war die mittlere RT immer
weniger als I Sekunde.
Die Differenz der mittleren R T der Versuchsgruppen
und der Kontrollgruppen ergibt die sogenannte IKT (in Sekunden) als Maß für die analgetische Wirkung.
Als »analgetisch wirksam« werden Stoffe bewertet, deren \RT mindestens 1 Sekunde beträgt.
üie Dosis, welche analgetische Wirkung mit \RT >
1 Sekunde erzeugt, wird als minimale"statistisch
signifikante Dosis (MSSD) bezeichnet.
Analgetische Wirkung von Prüfsubstanzen
(d'Amour-Sm i t h)
(d'Amour-Sm i t h)
Priifsubstanz
MSSD •mgkg] |
I Prül- substanz |
MSSD |
5 | 9 | 40 |
10 | 10 | 80 |
40 | 11 | >80 |
20 | 12 | >80 |
2,5 | 13 | >30 |
5,0 | 14 | >80 |
1.0 | 15 | >320 |
20 | 16 | >30 |
Prüf- | MSSD |
subslanz | >80 |
17 | >160 |
18 | >160 |
19 | >320 |
20 | >l60 |
21 | >80 |
22 | >80 |
23 | |
3
4
5
6
7
8
4
5
6
7
8
Der Vergleich der Befunde ergibt, daß die vorbekannten Prüfsubstanzen 9 bis 23 eine wesentlich
schwächere analgetische Wirkung aufweisen als die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2. Auch
die vorbekanntc und strukturell sehr nahe verwandte Verbindung 3 ist wesentlich schwiicher wirksam als
die erfindungsgemäßen Stoffe.
B. Die analgetisch wirksamen Prüfsubstanzen 1 bis 8 wurden hinsichtlich ihres therapeutischen Indexes
näher untersucht, wobei die mittleren letalen Dosen (DL50, subcutan) nach Standardverfahren ermittelt
wurden.
Analgetische MSSD und DL50 von
Prüfsubstanzen 1 bis 8
Prüfsubstanzen 1 bis 8
Prüfsubstanz
MSSD
[mg/kg]
[mg/kg]
5
10
10
4t K)
128
128
ΙιιιΙιΛ
ι Ul „, MSSDI
ι Ul „, MSSDI
80
12.8
12.8
PrOf- substanz |
MSSD
[rng/kgl |
DL50 |
Therapeutischer
Index (DL50ZMSSD) |
3 | 40 | HO | 2,75 |
4 | 20 | 53 | 2,65 |
5 | 2,5 | 87 | 34,8 |
6 | 5,0 | 120 | 24 |
7 | 1,0 | 104 | 104 |
8 | 20 | 112 | 5,6 |
Die Befunde ergeben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2 den Vergleichssubstanzen 3, 4
und 8 unter Berücksichtigung der Toxizitäten überlegen sind, überdies ist die erfindungsgemäße Verbindung
1 auch den Vergleichssubstanzen 5 und 6 in ähnlicher Weise überlegen.
C. Im Gegensatz zu den Vergleichsverbindungen 5, 6 und 7 sind die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2 frei von suchterzeugenden Eigenschaften. Zum pharmakologischen Nachweis der suchterzeugenden Eigenschaft eines Pharmakons. insbesondere des Analgeticums Morphin oder eines Analgeticums mit morphinähnlicher analgetischer Wirkung, stehen neuerdings aussagekräftige Versuchsanordnungen mit kleinen Versuchstieren zur Verfügung !vgl. Way, Loh und Shen, J. Pharmacol., 167, 1 bis 8 [1969], und Marshall&Weinstock, Proc. Brit. Pharmacol. Soc, 1969, 505P-506P (Sitzung vom 4. und 5. Sept. 1969)!.
C. Im Gegensatz zu den Vergleichsverbindungen 5, 6 und 7 sind die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2 frei von suchterzeugenden Eigenschaften. Zum pharmakologischen Nachweis der suchterzeugenden Eigenschaft eines Pharmakons. insbesondere des Analgeticums Morphin oder eines Analgeticums mit morphinähnlicher analgetischer Wirkung, stehen neuerdings aussagekräftige Versuchsanordnungen mit kleinen Versuchstieren zur Verfügung !vgl. Way, Loh und Shen, J. Pharmacol., 167, 1 bis 8 [1969], und Marshall&Weinstock, Proc. Brit. Pharmacol. Soc, 1969, 505P-506P (Sitzung vom 4. und 5. Sept. 1969)!.
Beobachtet wird das Abstinenz-Syndrom, das durch plötzlichen Entzug oder medikamentöse Antagonisierung
eines suchterzeugenden Analgeticums hervorgerufen wird. Das Ausbleiben des Abstinenz-Syndroms
bedeutet, daß das untersuchte Analgeticum frei von suchterzeugender Wirkung ist. Bei Morphin und ähnlichen
Narkotika ist das Abstinenz-Syndrom sehr stark ausgeprägt.
Wie von W a y et al. loc. cit., gezeigt wurde, wirkt
die Pi üfsubstanz, 7. als Morphinersatz. .
Die Prüfsubstanzen 1. 2, "5 und 6 wurden in einer
leicht modifizierten Versuchsanordnung nach Marshall& Weinstock an Mäusen beiderlei
Geschlechtes in mehreren steigenden Dosen während 2 Tagen verabreicht. Die toial applizierte Dosis wurde
notiert. Daraufhin wurde ein Antagonist verabfolgt, wobei entweder Nalorphin (50 mg/kg) oder Naloxon
(100 mg/kg) verwendet, wurde. Von den hiernach auftretenden Abstinenzerscheinungen sind die Sprungkrämpfe
charakteristisch. Man ermittelte pro Versuchsgruppe die mittlere Zahl der Sprünge sowie die
Anzahl der Tiere/Gruppe, welche springen.
Test nach \1 a r s h a 11 & W e i η s t ο c k
Ιΐημ kg innerhalb
48 Stunden)
i :.
!'mi
uhsliin/
Mittlere Zahl
der Sprünge
der Sprünge
Springende
Tiere/Gruppe
Tiere/Gruppe
(a) Nalorphin (5ü mg kg) als Antagonist
249,6 | 0 | 0/10 |
70 | 0 | 0/10 |
300 | 6,4 | 3/10 |
70 | 0 | 0/10 |
Fortsetzung
Prüfsubstanz
(mg/kg innerhalb
48 Stunden)
Mittlere Zahl
der Sprünge
Springende
Tiere/Gruppe
(b)Naloxon (100 mg/kg) als Antagonist
1 | 249,6 | 0 | 0/10 |
2 | 70 | 0 | 0/10 |
5 | 70 | 26,1 | 9/10 |
Die Befunde zeigen, daß die erfindungsgemäßen Prüfsubstanzen 1 und 2 in dieser Versuchsanordnung
nicht zum Auftreten von Sprungkrämpfen Anlaß geben und daher im Gegensatz zu den Vergleichssubstanzen 5 und 6 als frei von suchterzeugender
Wirkung zu bewerten sind.
Die Herstellung der 5-PhenyJ-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I erfolgt z. B. dadurch, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
HO
(Π)
in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Hai — CO — CH CH2
\ /
CH2
CH2
(III)
in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart
«ines säurebindenden Mittels umsetzt, und das erhaltene Amid anschließend reduziert, ein racemisches
Produkt gewünschtenfalls in die optischen Antipoden zerlegt und gewünschtenfalls das Produkt in ein
Säureadditionssalz mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure überführt.
Ausgangsstoffe der Formel II sind in d?r USA.-l'atentschrift
3 320 265 beschrieben.
Infoluc ihres asymmetrischen Aufbaus können die trlindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in
■ misch aktiven Formen auftreten. Venn X ein
\ isNerstoffatom darstellt, liegen Razemate vor, die
■ 1 I -I- und (-!-Formen gespalten werden können.
Ki \ in Formel I ein Methylrest, so ergibt sich ein weiteres Isomeriezentrum, wobei die Methylgruppe
eis- oder trans-ständig zur 5ständigen Phenylgruppe gebunden sein kann.
Will man racemische Produkte der Formel I in Antipoden trennen, so kann man in an sich bekannter
Weise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure vorgehen. Andererseits kann man von optisch aktiven
Formen der Verbindungen der Formel II ausgehen, wobei direkt optisch aktive Produkte der Formel I
erhalten werden.
Mit anorganischen und organischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, /J-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden die Verbindungen der allgemeinen Formell Salze, die
teilweise gut wasserlöslich sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden peroral oder parenteral in üblichen pharmazeutischen
Verabreichungsformen angewendet.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
(a) Zu einer Lösung von 4,59 g (-)-2'-Hydroxy-9/*-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan
und 5,17 g Diisopropyläthylamin in 25 ml Dimethylformamid werden
4.75 g Cyclobutancarbonsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 6 Stunden erwärmt,
dann auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2'-Cyclobutylcarbonyloxy-2-cyclobutylcarbonyl
- 9,> - methyl - 5' -phenyl - 6,7 - benzomorphan erhält.
(b) Diese Verbindung (3,5 g) wird mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid
in Tetrahydrofuran während
4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch sorgfältige
Zugabe von Wasser zersetzt und das Gemisch
filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. In die
ätherische Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet, der ausgefallene Feststoff wird abgetrennt und
aus Aceton umkristallisiert, wobei (-)-2'-Hydroxy-2 -cyclobutylmethyl-9/y- methyl - 5 - phenyl - 6,7 -benzomorphan-hydrochlorid
in farblosen Kristallen erhalten wird; Schmp. 284 bis 286°C, αΐ = -143"
(Methanol),
(c) In analoger Weise wird aus (+)-2'-Hydroxy-
(c) In analoger Weise wird aus (+)-2'-Hydroxy-
9/i - methyl - 5 - phenyl - 6,7 - benzomorphan das
(+) - 2' - Hydroxy - 2 - cyclobutylmethyl - 9,1 - methyl-
5 - phenyl - 6,7 - benzomorphan - hydrochlorid erhalten;
Schmp. 278 bis 280"C, n» = +138 (Methanol).
B ei s pi e1 2
Zu einer Lösung von (- )-2'-Hydroxy-2-cyclobutylmethyl
- 9fi - methyl - 5 - phenyl - 6.7 - benzomorphan (freigesetzt aus 4.4 g des Hydrochlorids mit verdünnter
Ammoniumhydroxydlösung) in Äther wird Methansulfonsäure zugesetzt, wobei das Salz ausfällt.
Es wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das methansulfonsäure Salz des (- )-2'-Hydr^xy
- 2 - cyclobutylmethyl - 9fi - methyl - 5 - phenyl-6,7-benzomorphans
in Form farbloser Prismen erhalten wird; Schmp. 27Γ bis 273°.C, af = -179°
(Methanol).
Beispiel 3
&5
&5
EinGemisch von(±)-2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan
(10 g), Cyclobutancarbonsäurechlorid (4,5 g) und Diisopropyläthylamin (4,9 g) in Benzol (100 ml)
wird über Nacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt und das Gemisch nach Erkalten filtriert. Das Filtrat
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert, wobei das Amid, Schmp.
250 bis 252°C, erhalten wird. Dieses Amid wird mit Lithiumaluminiumhydrid (1 g) in absolutem Te
hydrofuran reduziert, wobei (±)-2'-Hydroxy-2-cy butyl - methyl - 5 - phenyl - 6,7 - benzomorphan ertia
wird, welches in das Hydrochlorid übergeführt w Schmp. 310 bis 312°C (aus Methanol).
Claims (2)
- Patentansprüche: 1.5-Phenyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel ϊHOin welcher X Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form, sowie >5 deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
- 2. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und mindestens einem pharmakologisch indifferenten Trägerstoff.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19702041658 DE2041658C (de) | 1970-08-21 | 5-Phenyl-6,7-benzomorphane | |
IL35770A IL35770A (en) | 1970-08-21 | 1970-12-02 | 2-cyclobutylmethyl derivatives of 5-phenyl-6,7-benzomorphane and pharmaceutical compositions containing them |
CA100381A CA920129A (en) | 1964-11-06 | 1970-12-11 | Process for the preparation of 2-cyclobutylmethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphans |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19702041658 DE2041658C (de) | 1970-08-21 | 5-Phenyl-6,7-benzomorphane |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2041658A1 DE2041658A1 (de) | 1972-03-09 |
DE2041658C true DE2041658C (de) | 1973-05-10 |
Family
ID=
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