DE2041658C

DE2041658C - 5-Phenyl-6,7-benzomorphane

Info

Publication number: DE2041658C
Application number: DE19702041658
Authority: DE
Inventors: Frank H. Armonk N.Y. Clarke (V.StA.)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Filing date: 1970-08-21
Publication date: 1973-05-10

Description

Die Erfindung betrifft 5-Phenyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I.

CH₂

N-CH₂-CH

CH₂

(D

30

in welcher X Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form, sowie deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere aoalgetische Wirksamkeit; sie zeigen überdies antitussive Wirkung. Die Verbindungen sind praktisch frei von suchterzeugenden Eigenschaften und haben morphinantagonistische Wirkung.

A. Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen d<jr Formel I und gemäß der USA.-Patentschrift 3 320 265 vorbekannten Analgetika worde in der Versuchsanordnung nach d'Amour— S m i t h, J. Pharmacol., 72,74 (!942), ermittelt und die Ergebnisse verglichen.

1. Geprüfte Verbindungen

55

60

Erfindungsgemäße Verbindungen

1. (-)-2'-Hydroxy-2-cyclobutylmethyl-9/i-methyl-5-phenyl-6,7-bci: ^morphan-hydrochlorid

2. (± )-2'-Hydroxy-2-cyclobutylmethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

Vergleichsverbindungen gemäß USA.-Patentschrift 3 320

3. 2'-Hydroxy-2-cyclopropylmethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

4. 2 '-Hydroxy^-methyl-S-phenyl-oJ-benzomorphan-hydrocblorid

5. 2'-Hydroxy-2-[/M4-aminophenyl)äthyl]-5-phenyl-6,7-benzomorphan

6. 2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

7 (- )-2'- Hydroxy^-dirr.ethyl-S-phenyl-6,7-benzomorphan

8. 2-Methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

9. 2'-Acetoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

10. 2'-Hydroxy-2-methyl-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan

11. 2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan

12. i - )-2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

13. ( + )-2'-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

14. 2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan

15. 2'-Hydroxy-2-(3-chlor-2-propenyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan

16. 2'-Methoxy-2-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

17. 2'-Hydroxy-2-allyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

18. 2'-Hydroxy-2-(/i-phenäthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan

19. 2 '-Hydroxy-5-(p-chlorphenyl)-6,7-benzomorphan

20. 2'-Hydroxy-2-propargyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan

21. 2'-Hydroxy-2-(2-hydroxyäthyl)-5-phenyl-6,7-benzomorphan

22. 2'-Hydroxy-2-methyl-5-(4-hydroxyphenyl)-6.7-benzomorphan (Methansulfonat)

23. 2'-Hydroxy-5-(4-hydroxyphenyl)-6,7-benzomorphan

II. Testmethodik und Auswertung

Auslösen der Schmerzreaktion mittels Strahlungswärme am Schwanz männlicher Mäuse (5 bis 10 pro Versuchsgruppe).

Schmerzreaktion: Zucken des Schwanzes. Verabreichung der Prüfsubstanzen subcutan 30 Minuten vor Versuchsbeginn. Kontrollgruppen erhalten physiologische Kochsalzlösung.

Gemessen wird die Reaktionszeit {RT) zwischen Beginn der Bestrahlung und Zucken des Schwanzes. Für die Kontrollgruppen war die mittlere RT immer weniger als I Sekunde.

Die Differenz der mittleren R T der Versuchsgruppen und der Kontrollgruppen ergibt die sogenannte IKT (in Sekunden) als Maß für die analgetische Wirkung. Als »analgetisch wirksam« werden Stoffe bewertet, deren \RT mindestens 1 Sekunde beträgt.

üie Dosis, welche analgetische Wirkung mit \RT > 1 Sekunde erzeugt, wird als minimale"statistisch signifikante Dosis (MSSD) bezeichnet.

Tabelle I

Analgetische Wirkung von Prüfsubstanzen
(d'Amour-Sm i t h)

Priifsubstanz

MSSD •mgkg]	I Prül- substanz	MSSD
5	9	40
10	10	80
40	11	>80
20	12	>80
2,5	13	>30
5,0	14	>80
1.0	15	>320
20	16	>30

Prüf-	MSSD
subslanz	>80
17	>160
18	>160
19	>320
20	>l60
21	>80
22	>80
23

3
4
5
6
7
8

Der Vergleich der Befunde ergibt, daß die vorbekannten Prüfsubstanzen 9 bis 23 eine wesentlich schwächere analgetische Wirkung aufweisen als die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2. Auch die vorbekanntc und strukturell sehr nahe verwandte Verbindung 3 ist wesentlich schwiicher wirksam als die erfindungsgemäßen Stoffe.

B. Die analgetisch wirksamen Prüfsubstanzen 1 bis 8 wurden hinsichtlich ihres therapeutischen Indexes näher untersucht, wobei die mittleren letalen Dosen (DL₅₀, subcutan) nach Standardverfahren ermittelt wurden.

Tabelle Il

Analgetische MSSD und DL₅₀ von
Prüfsubstanzen 1 bis 8

Prüfsubstanz

MSSD
[mg/kg]

5
10

4t K)
128

I Ihm.i|viiiisi'hcr

ΙιιιΙιΛ
ι Ul „, MSSDI

80
12.8

PrOf- substanz	MSSD [rng/kgl	DL₅₀	Therapeutischer Index (DL₅₀ZMSSD)
3	40	HO	2,75
4	20	53	2,65
5	2,5	87	34,8
6	5,0	120	24
7	1,0	104	104
8	20	112	5,6

Die Befunde ergeben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2 den Vergleichssubstanzen 3, 4 und 8 unter Berücksichtigung der Toxizitäten überlegen sind, überdies ist die erfindungsgemäße Verbindung 1 auch den Vergleichssubstanzen 5 und 6 in ähnlicher Weise überlegen.
C. Im Gegensatz zu den Vergleichsverbindungen 5, 6 und 7 sind die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 und 2 frei von suchterzeugenden Eigenschaften. Zum pharmakologischen Nachweis der suchterzeugenden Eigenschaft eines Pharmakons. insbesondere des Analgeticums Morphin oder eines Analgeticums mit morphinähnlicher analgetischer Wirkung, stehen neuerdings aussagekräftige Versuchsanordnungen mit kleinen Versuchstieren zur Verfügung !vgl. Way, Loh und Shen, J. Pharmacol., 167, 1 bis 8 [1969], und Marshall&Weinstock, Proc. Brit. Pharmacol. Soc, 1969, 505P-506P (Sitzung vom 4. und 5. Sept. 1969)!.

Beobachtet wird das Abstinenz-Syndrom, das durch plötzlichen Entzug oder medikamentöse Antagonisierung eines suchterzeugenden Analgeticums hervorgerufen wird. Das Ausbleiben des Abstinenz-Syndroms bedeutet, daß das untersuchte Analgeticum frei von suchterzeugender Wirkung ist. Bei Morphin und ähnlichen Narkotika ist das Abstinenz-Syndrom sehr stark ausgeprägt.

Wie von W a y et al. loc. cit., gezeigt wurde, wirkt die Pi üfsubstanz, 7. als Morphinersatz. .

Die Prüfsubstanzen 1. 2, "5 und 6 wurden in einer leicht modifizierten Versuchsanordnung nach Marshall& Weinstock an Mäusen beiderlei Geschlechtes in mehreren steigenden Dosen während 2 Tagen verabreicht. Die toial applizierte Dosis wurde notiert. Daraufhin wurde ein Antagonist verabfolgt, wobei entweder Nalorphin (50 mg/kg) oder Naloxon (100 mg/kg) verwendet, wurde. Von den hiernach auftretenden Abstinenzerscheinungen sind die Sprungkrämpfe charakteristisch. Man ermittelte pro Versuchsgruppe die mittlere Zahl der Sprünge sowie die Anzahl der Tiere/Gruppe, welche springen.

Tabelle 111

Test nach \1 a r s h a 11 & W e i η s t ο c k

I oiülc Dosis

Ιΐημ kg innerhalb

48 Stunden)

i :.

!'mi

uhsliin/

Mittlere Zahl
der Sprünge

Springende
Tiere/Gruppe

(a) Nalorphin (5ü mg kg) als Antagonist

249,6	0	0/10
70	0	0/10
300	6,4	3/10
70	0	0/10

Fortsetzung

Prüfsubstanz

Totale Dosis

(mg/kg innerhalb

48 Stunden)

Mittlere Zahl der Sprünge

Springende Tiere/Gruppe

(b)Naloxon (100 mg/kg) als Antagonist

1	249,6	0	0/10
2	70	0	0/10
5	70	26,1	9/10

Die Befunde zeigen, daß die erfindungsgemäßen Prüfsubstanzen 1 und 2 in dieser Versuchsanordnung nicht zum Auftreten von Sprungkrämpfen Anlaß geben und daher im Gegensatz zu den Vergleichssubstanzen 5 und 6 als frei von suchterzeugender Wirkung zu bewerten sind.

Die Herstellung der 5-PhenyJ-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11

HO

(Π)

in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

Hai — CO — CH CH₂

\ /
CH₂

(III)

in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart «ines säurebindenden Mittels umsetzt, und das erhaltene Amid anschließend reduziert, ein racemisches Produkt gewünschtenfalls in die optischen Antipoden zerlegt und gewünschtenfalls das Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure überführt.

Ausgangsstoffe der Formel II sind in d?r USA.-l'atentschrift 3 320 265 beschrieben.

Infoluc ihres asymmetrischen Aufbaus können die trlindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in

■ misch aktiven Formen auftreten. Venn X ein \ isNerstoffatom darstellt, liegen Razemate vor, die

■ 1 I -I- und (-!-Formen gespalten werden können. Ki \ in Formel I ein Methylrest, so ergibt sich ein weiteres Isomeriezentrum, wobei die Methylgruppe eis- oder trans-ständig zur 5ständigen Phenylgruppe gebunden sein kann.

Will man racemische Produkte der Formel I in Antipoden trennen, so kann man in an sich bekannter Weise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure vorgehen. Andererseits kann man von optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel II ausgehen, wobei direkt optisch aktive Produkte der Formel I erhalten werden.

Mit anorganischen und organischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, /J-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden die Verbindungen der allgemeinen Formell Salze, die teilweise gut wasserlöslich sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden peroral oder parenteral in üblichen pharmazeutischen Verabreichungsformen angewendet.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

(a) Zu einer Lösung von 4,59 g (-)-2'-Hydroxy-9/*-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan und 5,17 g Diisopropyläthylamin in 25 ml Dimethylformamid werden 4.75 g Cyclobutancarbonsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 6 Stunden erwärmt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 2'-Cyclobutylcarbonyloxy-2-cyclobutylcarbonyl - 9,> - methyl - 5' -phenyl - 6,7 - benzomorphan erhält.

(b) Diese Verbindung (3,5 g) wird mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran während

4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch sorgfältige Zugabe von Wasser zersetzt und das Gemisch

filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. In die ätherische Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet, der ausgefallene Feststoff wird abgetrennt und aus Aceton umkristallisiert, wobei (-)-2'-Hydroxy-2 -cyclobutylmethyl-9/y- methyl - 5 - phenyl - 6,7 -benzomorphan-hydrochlorid in farblosen Kristallen erhalten wird; Schmp. 284 bis 286°C, αΐ = -143" (Methanol),
(c) In analoger Weise wird aus (+)-2'-Hydroxy-

9/i - methyl - 5 - phenyl - 6,7 - benzomorphan das (+) - 2' - Hydroxy - 2 - cyclobutylmethyl - 9,1 - methyl-

5 - phenyl - 6,7 - benzomorphan - hydrochlorid erhalten; Schmp. 278 bis 280"C, n» = +138 (Methanol).

B ei s pi e1 2

Zu einer Lösung von (- )-2'-Hydroxy-2-cyclobutylmethyl - 9fi - methyl - 5 - phenyl - 6.7 - benzomorphan (freigesetzt aus 4.4 g des Hydrochlorids mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung) in Äther wird Methansulfonsäure zugesetzt, wobei das Salz ausfällt. Es wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das methansulfonsäure Salz des (- )-2'-Hydr^xy - 2 - cyclobutylmethyl - 9fi - methyl - 5 - phenyl-6,7-benzomorphans in Form farbloser Prismen erhalten wird; Schmp. 27Γ bis 273°.C, af = -179° (Methanol).

Beispiel 3
&5

EinGemisch von(±)-2'-Hydroxy-5-phenyl-6,7-benzomorphan (10 g), Cyclobutancarbonsäurechlorid (4,5 g) und Diisopropyläthylamin (4,9 g) in Benzol (100 ml)

wird über Nacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt und das Gemisch nach Erkalten filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert, wobei das Amid, Schmp. 250 bis 252°C, erhalten wird. Dieses Amid wird mit Lithiumaluminiumhydrid (1 g) in absolutem Te hydrofuran reduziert, wobei (±)-2'-Hydroxy-2-cy butyl - methyl - 5 - phenyl - 6,7 - benzomorphan ertia wird, welches in das Hydrochlorid übergeführt w Schmp. 310 bis 312°C (aus Methanol).

Claims

Patentansprüche: 1.5-Phenyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel ϊ

HO

in welcher X Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form, sowie >5 deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
2. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und mindestens einem pharmakologisch indifferenten Trägerstoff.