AT354428B

AT354428B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-amino- alkyl-2-aryl-cyclohexanolen

Info

Publication number: AT354428B
Application number: AT85378A
Authority: AT
Original assignee: Pennwalt Corp
Priority date: 1974-03-04
Filing date: 1978-02-07
Publication date: 1979-01-10
Also published as: ATA85378A

Description


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 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 

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   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen in Form der freien Base oder in Form ihrer   Säureadditions-und quarternären.   Salze analgetische, lokalanästetische oder antiarrhythmische Wirksamkeiten auf und sind daher therapeutisch wertvoll. Diese Verbindungen können eine geometrische oder optische Isomerie aufweisen und in Form von Isomeren-Gemischen erhalten werden. Die Isomeren können nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach chemischen, mechanischen oder biologischen Verfahren, aus ihrem Gemisch abgetrennt werden. 



   Zu den Niedrig-alkylsubstituenten   (R2,     R3,     R**)   gehören monovalente Reste, wie Äthyl, Propyl und andere geradkettige (unverzweigte) und verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl. 



   Wenn R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Aminstruktur bilden, handelt es sich bei dem dabei erhaltenen heterocyclischen Rest um Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino oder Phenylpiperazinyl. Zu den Niedrig-alkenylresten gehören Allyl, Butenyl u. dgl. 



   Zu den Säureadditionssalzen gehören solche, wie sie mit Säure, wie Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, p-Toluolsulfonsäure sowie andern bekannten pharmazeutisch verträglichen Säuren, erhalten werden. Zu den quaternären Salzen gehören solche, wie sie mit organischen Halogeniden, wie Methyljodid, Äthyljodid, Benzylchlorid u. dgl., erhalten werden. 



   Pharmakologische Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurden in Tierversuchen auf ihre analgetische, lokalanästhetische und antiarrhythmische Aktivität hin untersucht. Die Ergebnisse der analgetischen Tests, in denen Morphin und Meperidin   u. dgl.   als Vergleichsanalgetica verwendet wurden, sind in der weiter unten folgenden Tabelle   l   zusammengefasst. Ausserdem wurden die allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften (Profile) bewertet und mit diesen Standardprodukten verglichen. 



   Die Analgetica wurden bei Mäusen geprüft unter Anwendung der Heizplattenmethode von Eddy und   Leimbach,"Journal   Pharmacology Expt. Therap."107, 385,1953, und/oder der Phenylbenzochinonschmerzkrümmungsmethode von Sigmund et   al, "Proc. Soc.   Exptl.   Biol. Med."95,   729,1957. 



  Die Heizplattenmethode basiert auf der Verzögerung der Reaktionszeit nach der Verabreichung eines aktiven Analgeticums, wenn Tiere auf eine bei einer konstanten Temperatur gehaltene, geheizte Metallplatte gebracht werden. Dabei wird die Anzahl der Mäuse, welche die Zunahme der Ansprechzeiten gegenüber Kontrollwerten nach der Verabreichung variierender Dosen bei einer unbekannten Verbindung anzeigt, dazu verwendet, die mittlere wirksame Dosis   (ED 50)   zu bestimmen, bei der es sich um jene Dosis handelt, die 50% der Tiere beeinflusst. Die Schmerzstteckungsmethode basiert auf der Inhibierung des Ansprechens durch ein Analgeticum, die auftritt, wenn das chemische Agens Phenylbenzochinon intraperitoneal gespritzt wird. Diese Ansprechempfindlichkeit ist charakterisiert durch ein Verwinden oder Strecken des Körpers und wird als Schmerzstreckung bezeichnet.

   Nach dem Verabreichen eines Analgeticums oder einer unbekannten Verbindung an Mäuse wird die Anzahl der nicht auf die Phenylbenzochinon-Reizung durch Schmerzstreckungen ansprechenden Tiere bestimmt. Daraus kann dann die   ED 50 errechnet   werden, die den Wert der analgetischen Aktivität anzeigt ; je niedriger der ED 50 -Wert ist, um so aktiver ist die Verbindung als Analgeticum. 



   Eine Abänderung des ursprünglich von Irwin beschriebenen Verfahrens ("Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation", Herausgeber J. H. Nodine und   P. E. Siegler, Seiten   36 bis 54, Philadelphia, Year Book Med. Pub. 1964) wurde zur Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften (Profile) unter Verwendung eines mehrdimensionalen Reihenprüfverfahrens bei Mäusen angewendet. Dieses Verfahren basiert auf der direkten Beobachtung von Tieren in Bezug auf ihre Verhaltensänderungen in Zeitabständen nach der Verabreichung von variierenden Dosen der unbekannten Verbindung. Die qualitativen und semiquantitativen Effekte werden aufgezeichnet und mit den Eigenschaften (Profilen) von Standardprodukten verglichen.

   Da sich die erfindungsgemäss erhaltenen aktiven Verbindungen der analgetischen Potenz verschiedener narkotischer Analgetica näherten, wurden Morphin und Meperidin als Vergleichsprodukte verwendet. Obgleich die erfindungsgemäss erhaltenen aktiven Verbindungen diesen Standardprodukten in einigen Aspekten ähneln, unterscheiden sie sich davon in bestimmten qualitativen Eigenschaften. Bei Mäusen bewirken die 

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 narkotischen Analgetica eine Stimulierung, die durch eine Erhöhung der lokomotorischen Aktivität charakterisiert ist. Diese erhöhte Ansprechempfindlichkeit wurde zur Abschätzung der relativen 
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 1970, Seite 6890 des Protokolls). 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen aktiven Verbindungen führten nicht nur zu einer erhöhten Lokomotion, sondern wirkten in entgegengesetzter Richtung unter Verminderung der Motilität über einen breiten Dosierungsbereich. Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einen beträchtlichen Fortschritt gegenüber den bereits vorhandenen narkotischen Analgetica darstellen infolge der Abweichung von bestimmten charakteristischen morphinartigen Wirkungen, ohne dass dies jedoch auf Kosten der analgetischen Wirksamkeit geht. 



   Die lokalanästhetische Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde bestimmt an Hand einer Untersuchung ihrer Effekte auf den Ischiasnerv der Maus und auf Grund ihrer Fähigkeit, die Leitung des isolierten Frosch-Ischiasnervs zu blockieren. Die Ergebnisse dieser Tests sind ebenfalls in der folgenden Tabelle I zusammengefasst. Die wirksamste Verbindung, das   l- (2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyelohexylacetatmaleat   (Hauptisomeres) lieferte Ischiasblockierungen, die denjenigen ähnelten, die durch Lidocain hervorgerufen werden, die jedoch länger andauerten. 



   Tabelle I 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Analgetisch <SEP> Tests
<tb> ED <SEP> ;. <SEP> EDs, <SEP> lokalan- <SEP> 
<tb> Heizplatte <SEP> PBQ3 <SEP> ästhetische
<tb> chemischer <SEP> Name <SEP> P. <SEP> C.' <SEP> I. <SEP> P. <SEP> P. <SEP> O. <SEP> S. <SEP> O. <SEP> Aktivität
<tb> 1- <SEP> (2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexylpropionat-maleat <SEP> (Hauptisomeres) <SEP> > 100 <SEP> > 40 <SEP> 100 <SEP> +
<tb> 1- <SEP> (2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl <SEP> 40 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 3,8 <SEP> +
<tb> acetat-maleat <SEP> (Hauptisomeres)
<tb> 1- <SEP> (2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol- <SEP> 56 <SEP> 32 <SEP> 56 <SEP> +
<tb> p-toluolsulfonat
<tb> 1- <SEP> (1-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexanol <SEP> > 100 <SEP> =30 <SEP> +
<tb> 1- <SEP> (l-Methyl-2-piperidinoäthyl)

  -2-phenylcyclohexyl- <SEP> =60 <SEP> =30 <SEP> +
<tb> acetat-hydrochlorid
<tb> (+)-1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclo- <SEP> > 100 <SEP> 16,5 <SEP> +
<tb> hexyl <SEP> acetat
<tb> (-)-1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclo- <SEP> 16 <SEP> 2, <SEP> 15
<tb> hexyl <SEP> acetat
<tb> 1- <SEP> (2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol <SEP> > 100 <SEP> =30
<tb> 1- <SEP> (2-Allylmethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclo- <SEP> =100 <SEP> -30
<tb> hexylacetat
<tb> 1- <SEP> (2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexylacetat- <SEP> > 30 <SEP> > 10 <SEP> +
<tb> cyclohexylsulfamat
<tb> 1- <SEP> (2-Dialkylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl- <SEP> > 30 <SEP> > 3 <SEP> +
<tb> acetat
<tb> 
 

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 Tabelle I (Fortsetzung)

   
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Analgetische <SEP> Tests
<tb> ED50 <SEP> EDso <SEP> lokalan- <SEP> 
<tb> Heizplatte <SEP> PBQa <SEP> ästhetische
<tb> chemischer <SEP> Name <SEP> P.O.2 <SEP> I.P.2 <SEP> P.O. <SEP> S.C.2 <SEP> Aktivität
<tb> 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-methoxyphenyl)- <SEP> > 100 <SEP> > <SEP> 30 <SEP> +
<tb> cyclohexanol-hydrochlorid
<tb> 2-(3;

  4-Dimethoxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyl- <SEP> > 100 <SEP> =30
<tb> äthyl) <SEP> -cyclohexanol-p-toluolsulfonat
<tb> 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyl- <SEP> > 100 <SEP> > 30 <SEP> +
<tb> äthyl) <SEP> -cyclohexyl-acetat-hydrochlorid <SEP> 
<tb> l- <SEP> (l-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexyl- <SEP> > 30 <SEP> =10 <SEP> +
<tb> acetatsulfat
<tb> 1-[1-Methyl-2-(4-phenyl-1-pip[erazinyl)äthyl]-2-phenyl <SEP> 5,9 <SEP> > 100
<tb> cyclohexyl-acetat-hydrochlorid
<tb> 1-(1-Methyl-2-morpholinoäthyl)-2-phenylcyclohexyl <SEP> 40 <SEP> 56, <SEP> 2 <SEP> +
<tb> acetat-hydrochlorid
<tb> 1-(1-Methylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid <SEP> > 100 <SEP> > 30 <SEP> +
<tb> l- <SEP> (2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2- <SEP> (p-methoxyphenyl)- <SEP> > 100 <SEP> > 30 <SEP> +
<tb> cyclohexyl-acetat-hydrochlorid
<tb> 1-(1-Aminoäthyl)

  -2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid <SEP> > 100 <SEP> > 30 <SEP> +
<tb> 1-(1-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol- <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> +
<tb> hydrochlorid
<tb> 1-(1-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexyl-acetat- <SEP> > 30 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> +
<tb> cyclohexylsulfamat
<tb> 1-(2-Methylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol- <SEP> > 30 <SEP> > 10 <SEP> +
<tb> hydrochlorid
<tb> 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(hydroxyphenyl)- <SEP> > 100 <SEP> > 30 <SEP> +
<tb> cyclohexanol
<tb> 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-(p-hydroxyphenyl)- <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> +
<tb> cyclohexyl-acetat-hydrochlorid
<tb> Kontrollver-Morphin <SEP> 18 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 
<tb> such
<tb> Kontrollver-Meperidin <SEP> 81 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> 18 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> +
<tb> such
<tb> 
 1.

      EDso-mitt1ere   wirksame Dosis mg/kg 2.   P. C.-orale   Verabreichung 
I. P.-intraperitonealeVerabreichung   S. C.-subcutane   Verabreichung 
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Die antiarrhythmische Aktivität wurde bestimmt durch Messung der Wirksamkeit der untersuchten Verbindung in Bezug auf die Verhinderung oder Umkehrung der bei Hunden oder Katzen durch 
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 erte. Dem Tier wurden dann 5 mg/kg   (i.     v.) der   Testverbindung verabreicht. Wenn die Arrhythmie nicht nach 3 min aufgehört hatte, wurde 1 mg/kg Xylocain   (i.   v.) verabreicht, um die Arrhythmie zu beenden.

   Wenn die Arrhythmie innerhalb von 3 min durch die Testverbindung aufhörte, wurde der Zeitraum, während dessen die Testverbindung die Beendigung der Arrhythmie bewirkte, bestimmt (Arrhythmieumkehrzeit). Die Ergebnisse dieser Tests sind in der folgenden Tabelle 11 angegeben. Bei der aktivsten Verbindung verhinderte die Vorbehandlung des Tieres das Auftreten der Arrhythmie, wenn ihm Ouabain verabreicht wurde. 



   Tabelle II 
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<tb> 
<tb> Ouabain-Menge <SEP> der <SEP> Arrhythmiemenge <SEP> Testverbindung <SEP> umkehrzeit
<tb> chemischer <SEP> Name <SEP> (l.g/kg) <SEP> (mg/kg) <SEP> (min)
<tb> l- <SEP> (2-DMethylaNino-l-methylSthyl)-2-phenylcyclohexyl- <SEP> 85 <SEP> 4 <SEP> 30 <SEP> 
<tb> acetat-hydrochlorid <SEP> (Hauptisomeres)
<tb> 1-(2-Dimethylamino-1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol- <SEP> 88 <SEP> 4 <SEP> 5
<tb> p-toluolsulfonat
<tb> 1-(1-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexanol <SEP> 100 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> l- <SEP> (2-0n) <SEP> ethylamino-t-methyläthyl)-2- <SEP> (p-methoxyphenyl)- <SEP> 80 <SEP> 5 <SEP> 30
<tb> cyclohexanol-hydrochlorid
<tb> 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2-dimethylamino-1-methyl <SEP> 70 <SEP> 5 <SEP> 30
<tb> äthyl)-cyclohexyl-acetat-hydrochlorid
<tb> 1-(1-Methylaminoäthyl)

  -2-phenylcyclohexanol-hydro- <SEP> 140 <SEP> eine <SEP> Vorbereitung <SEP> mit
<tb> chlorid <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> verhinderte <SEP> die
<tb> Arrhythmie
<tb> 1-(1-Aminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid <SEP> 95 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Lidocain <SEP> 60-130 <SEP> 1-2 <SEP> 1-3
<tb> Kontrollversuch
<tb> 
 
 EMI5.3 
 :20, 5 ml Triäthylamin behandelt. Die Lösung wurde   auf -5OC abgekühlt ;   bei einer Tempe- ratur unterhalb   OOC   wurden 14 ml Äthylchlorformiat in 25 ml Aceton zugegeben. Die Mi- schung wurde dann 10 min lang gerührt, wonach bei oder unterhalb   0 C   17, 2 g Natrium- azid in 50 ml Wasser zugegeben wurden. Die Mischung wurde 1 1/2 h lang gerührt, zu
500 ml Eiswasser zugegeben und mit Toluol extrahiert.

   Der Extrakt wurde getrocknet und bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung auf 1000C erhitzt, dann 2 h lang unter
Rückfluss gekocht, in einem Rotationsverdampfer zu einer Aufschlämmung eingeengt. Der
Feststoff wurde abfiltriert, mit Benzol und Cyclohexan gewaschen. Man erhielt
28, 8 g 4-Methyl-6-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4,5]decan-2-on, F. 171 bis   173 C.   b)   1-   (1-Aminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid
8 g 4-Methyl-6-phenyl-1-oxa-3-azaspiro   [4, 5]   decan-2-on wurden mit 30 ml Alkohol, 

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15 ml Wasser und 15 ml 50%igem NaOH 20 h lang unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, zu 150 ml Wasser zugegeben und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

   Der Rückstand wurde in 10 ml Isopropanol gelöst, mit HCl-Gas angesäuert und es wurden 5 ml Äther zugegeben. Bei Beginn der Kristalli- sation wurden weitere 15 ml Äther zugegeben, wobei man 4, 3 g Endprodukt erhielt,
F = 247 bis   247, 5 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanolen der allgemeinen Formel EMI6.1 worin bedeuten : R2 und R3 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperazinrest oder eine 3 bis 6 Methylengruppen enthaltende Ringstruktur, R* Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R und R im Phenylrest Wasserstoff oder 3-bzw.

4-Methoxy bedeuten oder eines der Symbole R und R6 für Wasserstoff und das andere für 4-Hydroxy oder 4-Methoxy steht und n die Zahl 0 oder 1, sowie von ihren Säureadditions-und quaternären Salzen, insbesondere von ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, und ihren Stereoisomeren und optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss nachfolgendem Fliessschema verfährt, in welchem RI, RI und RI obige Bedeutung haben und R für einen EMI6.2 EMI6.3 <Desc/Clms Page number 7> mit einem Halogenester der Formel XCOOR, vorzugsweise Chlorameisensäureäthylester, und dann EMI7.1