DE69516671T2

DE69516671T2 - Verbindungen mit analgetischem und lokalanesthetischem effekt

Info

Publication number: DE69516671T2
Application number: DE69516671T
Authority: DE
Inventors: Anna-Lena Ask; Lars-Inge Olsson; Rune Sandberg
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1994-02-11
Filing date: 1995-02-03
Publication date: 2001-02-01
Anticipated expiration: 2015-02-04
Also published as: WO1995021821A1; IS1771B; CZ286753B6; MY130166A; FI963128A0; CZ203296A3; CN1140448A; EP0743940A1; GR3033999T3; AU1826995A; ZA95709B; US5968953A; AU686760B2; CA2181068A1; SE9400447D0; FI963128A; US5756520A; MX9603092A; ATE192435T1; SK92896A3

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit sowohl lokalanästhetischer wie auch schmerzstillender Wirkung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen.

Hintergrund der Erfindung

Bei Qethidin handelt es sich um ein häufig verwendetes Analgetikum, dessen lokalanästhetische Wirkung jedoch gering ist. Die anästhetische/schmerstillende Wirkung von Pethidin nach spinaler Verabreichung ist oft in beiderlei Hinsicht ungenügend. Stattdessen werden Kombinationen von Bupivacain und Fetanyl oder Morphium verwendet. Die Opiat-Analgetika haben mehrere schwerwiegende Nachteile, z. B. Toleranzentwicklung, Abhängigkeit und das Risiko von Atemdepression. Es besteht daher ein Bedarf für Mittel, die eine lokale Anästhesie bewirken und eine anhaltende schmerzstillende Wirkung haben und die weniger Nebenwirkungen als die gegenwärtig verwendeten Kombinationen aufweisen. Diese Mittel sollten nach spinaler oder epiduraler Injektion intraoperativ als Lokalanästhetika verwendet werden. Anschließend würden die Verbindungen eine gute postoperative schmerzstillende Wirkung entfalten.

Stand der Technik

In J. Med. Chem. 8, S.847-851 (1965) beschreiben Hardy D G et al. die Struktur-Aktivitäts- Beziehung von gewissen Pethidin-Analoga, von denen offenbart wird, daß sie schmerzstillende Wirkung aufweisen. Im schwedischen Patent 96980 werden 1- Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure und zwei Amide davon beschrieben, jedoch wird keine spezifische pharmazeutische Wirkung offenbart, sondern nur, daß die Verbindungen in der Herstellung neuer Arzneimittel verwendet werden können.
In WO 91/09845 werden gewisse substituierte 4- Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamide mit sowohl lokalanästhetischer als auch schmerzstillender Wirkung beschrieben.

Kurze Darstellung der Erfindung

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die folgende Formel (A) definiert:
worin Z für eine Gruppe
die in der Formel (A) von links nach rechts gelesen wird, oder für eine Carbonylgruppe steht, und in der:
a) R&sub1; für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, und
R&sub2; für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, oder
b) R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Kette
-(CH&sub2;)n-, in der n für 3, 4 oder 5 steht, oder
-(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;- bilden;
m für 0-1 steht;
p für 1-2 steht;
R&sub3; für Wasserstoff oder -COCH&sub3; steht; und
R&sub4; für Wasserstoff, -CH&sub3;, -OH oder -OCH&sub3; steht, mit der Maßgabe, daß, wenn Z eine Carbonylgruppe ist, p für 2 steht,
sowie die
pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel (A).
R&sub4; kann sich in der 2-, 3- oder 4-Position befinden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen, in denen R&sub4; (in dem an die Gruppe Z gekoppelten Benzolring) sich in der 2-Position befindet und
worin
R&sub4; für Wasserstoff, m für 0, R&sub3; für Wasserstoff und p für 2 steht und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Ethylgruppe darstellen; oder
R&sub4; für Wasserstoff, m für 0, R&sub3; für Wasserstoff, p für 2, R&sub1; für eine Methylgruppe und R&sub2; für eine Ethylgruppe steht; oder
R&sub4; für Wasserstoff, m für 0, R&sub3; für Wasserstoff und p für 2 steht und worin R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Kette -(CH&sub2;)-&sub4; bilden; oder
R&sub4; für Wasserstoff, m für 0, R&sub3; für Wasserstoff, p für 2, R&sub1; für eine Methylgruppe und R&sub2; für eine Isopropylgruppe steht; oder
R&sub4; für eine Methoxygruppe, m für 0, R&sub3; für Wasserstoff, p für 2, R&sub1; für eine Methylgruppe und R&sub2; für eine Ethylgruppe steht; oder
R&sub4; für eine Methylgruppe, m für 0, R&sub3; für Wasserstoff, p für 2, R&sub1; für eine Methylgruppe und R&sub2; für eine Ethylgruppe steht; oder
R&sub4; für Wasserstoff, m für 0, R&sub3; für Wasserstoff und p für 1 steht und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Ethylgruppe darstellen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Salze sind pharmazeutisch unbedenkliche Salze. Das Hydrochlorid ist besonders bevorzugt.
Citrat, Methansulfonat und Maleat sind weitere Beispiele für Salze, die verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besser zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz geeignet, da sie weniger toxisch und als Lokalanästhetika und schmerzstillende Mittel wirksamer sind. Die Verbindungen der Formeln A und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze zeigen nicht nur eine unerwartet gute Wirkung als spinale und epidurale Anästhetika, sondern sie haben auch eine zusätzliche schmerzstillende Wirkung, die nach dem Nachlassen der anästhetischen Wirkung noch lange Zeit anhält. Es ist daher nicht erforderlich, eine Wirkstoffkombination zu verabreichen, und die mit diesen Kombinationen verbundenen Risiken können vermieden werden. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus eine unerwartet bessere Wirkung als die bekannten Verbindungen, die diese Art von Kombinationswirkung aufweisen.
Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, die gegenwärtig bekannt sind, sind die Verbindungen gemäß Beispiel 13 und Beispiel 6A, d. h. Verbindungen der Formel XIII und Verbindungen der Formel VI worin
R&sub4; für H und R&sub1; und R&sub2; jeweils für -C&sub2;H&sub5; stehen;
R&sub4; für H, R&sub1; für -CH&sub3; und R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; steht;
R&sub4; für H steht und R&sub1; + R&sub2; für -(CH&sub2;)&sub4; steht;
R&sub4; für H, R&sub1; für -CH&sub3; und R&sub2; Isopropyl steht;
R&sub4; für 2-OCH&sub3;, R&sub1; für -CH&sub3; und R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; steht;
R&sub4; für 2-CH&sub3;, R&sub1; für -CH&sub3; und R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; steht.
Pharmazeutische Zubereitungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoff enthalten, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff, können zur Steuerung der Nervenblockade durch epidurale oder intrathekale Verabreichung verwendet werden.

Darstellung

Zur Darstellung der erfindungsgemäßen substituierten Piperidin-4-carbonsäureamide der Formel (A) können die Verbindungen in sechs Gruppen eingeteilt werden, die gemäß der Schemen 1-5 dargestellt wurden.
Die erste Gruppe, aromatisch unsubstituierte 1- (3-Acetoxy-3-phenyl-propyl)-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamide (V), und die zweite Gruppe, 1-(3- Hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamide (VI), wurden gemäß des folgenden Reaktionsschemas dargestellt: Schema 1
wobei R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind.
Das Aminoketon I wurde durch eine Mannich- Reaktion von 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäurenitril mit Formaldehyd und Acetophenon dargestellt. Die Carbonylgruppe von I wurde mit Natriumborhydrid reduziert, wodurch man den sekundären Alkohol II erhielt. Die Hydrolyse der Cyanogruppe unter alkalischen Bedingungen ergab die Aminosäure III. Die Hydroxylgruppe wurde acetyliert, und die Carbonsäure IV wurde über das Säurechlorid in das entsprechende Amid V umgewandelt. Selektive alkalische Hydrolyse der Estergruppe der Verbindungen V ergab die entsprechenden sekundären Alkohole VI.
Enantiomerenreine Formen der Verbindung VI, in denen z. B. R&sub1; für -CH&sub3; und R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; steht oder R&sub1; und R&sub2; jeweils für C&sub2;H&sub5; stehen wurden gemäß dem folgenden Reaktionsschema dargestellt: Schema 2
4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäurenitril wurde zum Aminonitril VII benzyliert, welches unter alkalischen Bedingungen zur Aminosäure VIII hydrolisiert wurde. Die Säure wurde über das Säurechlorid in das entsprechende Amid IX umgewandelt. Durch Hydrogenolyse der Benzylamine in Gegenwart von Palladiumkatalysator erhielt man die sekundären Amine X, die entweder mit (R)- oder (S)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol zu den beiden enantiomeren Paaren von VI alkyliert wurden, worin z. B. R&sub1; für -CH&sub3; und R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; steht oder R&sub1; und R&sub2; jeweils für -C&sub2;H&sub5; stehen.
Aromatisch substituierte Piperidin-4-carbonsäureamide in denen z. B. R&sub1; für -CH&sub3;, R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; und R&sub4; für -CH&sub3;, -OH oder -OCH&sub3; steht, bilden, zusammen mit Verbindung XI, worin z. B. R&sub1; und R&sub2; jeweils für -C&sub2;H&sub5; stehen und R&sub4; für Wasserstoff steht, die dritte (Ketone XI) und vierte (Alkohole VI) Gruppe von neuen Verbindungen. Diese wurden gemäß dem folgenden Reaktionsschema dargestellt: Schema 3
Durch eine Mannich-Reaktion zwischen dem sekundären Amin X, in dem z. B. R&sub1; für -CH&sub3; und R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; steht oder R&sub1; und R&sub2; jeweils für -C&sub2;H&sub5; stehen, Formaldehyd und dem entsprechenden Benzophenon, bei dem z. B. R&sub4; für Wasserstoff, -CH&sub3; oder -OCH&sub3; steht, ergab die Ketone XI. Die Carbonylgruppe der aromatisch substituierten Ketone XI (R&sub4; steht für -CH&sub3;, -OCH&sub3; oder -OH) wurde mit Natriumborhydrid reduziert, wodurch man die Alkohole VI erhielt. Die Verbindung XI, in der R&sub4; für 2-Hydroxyl steht, wurde aus der entsprechenden Methoxyverbindung durch Entmethylierung mit Bortribromid dargestellt.
1-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäurediethylamid (XIII), die fünfte Art von neuen Verbindungen, wurde gemäß dem folgenden Reaktionsschema dargestellt: Schema 4
Das sekundäre Amin X, in dem R&sub1; und R&sub2; jeweils für -C&sub2;H&sub5; stehen, wurde mit Phenacylbromid zum Keton XII alkyliert, das mit Natriumborhydrid zum sekundären Alkohol XIII reduziert wurde.
Die sechste Gruppe von Verbindungen, 1-(2- Hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamide (XVIII), wurde gemäß dem folgenden Reaktionsschema dargestellt: Schema 5
wobei R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind.
4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäurenitril wurde mit (2,3-Epoxypropyl)benzol zum sekundären Alkohol XIV alkyliert. Die Verbindungen XV, XVI, XVII und XVIII wurden wie für die Verbindungen III, IV, V bzw. VI beschrieben dargestellt.

Ausführliche Beschreibung der Darstellungen

In den folgenden Beispielen (arabische Ziffern) wird ausführlich die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (durch die gleiche römische Ziffer gekennzeichnet) beschrieben.

Beispiel 1

Darstellung von 1-(3-Oxo-3-phenyl-propyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäurenitril

(Verbindung I)

Eine Mischung von 4-Phenyl-piperidin-4- carbonsäurenitril-hydrochlorid (41,6 g, 187 mmol), Formaldehyd (8,4 g, 280 mmol), Acetophenon (33,6 g, 280 mmol) und 37%ige Salzsäure (2 ml) in Ethanol (500 ml) wurde 48 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das ausgefallene Material abfiltriert, wodurch man 40,0 g des Hydrochlorids mit einem Schmp. von 207-210ºC erhielt.

Beispiel 2

Darstellung von 1-(3-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäurenitril

(Verbindung II)

Das Keton I (48,2 g, 136 mmol) und Natriumborhydrid (20,0 g, 526 mmol) wurden in Methanol (500 ml) suspendiert und bei 50ºC 15 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und 2 N Salzsäure (150 ml) wurde langsam zugegeben. Die Lösung wurde dann mit 5 N Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mit drei Portionen Chloroform (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute 41,0 g, mit Schmp. 109-112ºC.

Beispiel 3

Darstellung von 1-(3-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure

(Verbindung III)

Eine Lösung des Nitrils II (20,3 g, 63 mmol) und Kaliumhydroxid (17,5 g, 313 mmol) in Ethanol (50 ml) und Wasser (80 ml) wurde in einem Autoklaven 6 h lang bei 140ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingedampft und dann mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Ausbeute 22,0 g des Hydrochlorids mit Schmp. 280ºC.

Beispiel 4

Darstellung von 1-(3-Acetoxy-3-phenyl-propyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure

(Verbindung IV)

Eine Mischung von Verbindung III (11,3 g, 30 mmol), Essigsäureanhydrid (200 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (0,3 g) wurde 15 h lang auf 50ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde sorgfältig bei 80ºC in einem Vakuumschrank getrocknet und dann aus Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 10,2 g des Hydrochlorids mit Schmp. 189-193ºC.

Beispiel 5

Darstellung von 1-(3-Acetoxy-3-phenyl-propyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureamiden

(Verbindungen V)

Unter Rühren wurde Oxalylchlorid (6 ml) tropfenweise zu einer Suspension der Piperidincarbonsäure IV (5,0 g, 12 mmol) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang bei 50ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, einige ml Toluol wurden zugegeben und das Lösungsmittel wurde abermals abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Rühren zu einer mit Eiswasser gekühlten Lösung des entsprechenden Amins (36 mmol) in Dichlormethan (20 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge (20 ml) und Dichlormethan (3 · 20 ml) geschüttelt. Der organische Extrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zu Trockene eingedampft. Hydrochloride wurden durch Addition von Chlorwasserstoff in Diethylether zu etherischen Lösungen der Amine dargestellt. Die Verbindungen wurden aus dem entsprechenden Lösungsmittel umkristallisiert (Tabelle 1).

Beispiel 6A

Darstellung von 1-(3-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureamiden

(Verbindungen VI)

Eine Suspension des Esters V (12 mmol) in 2 N Natronlauge (60 ml) und Ethanol (40 ml) wurde 3 h lang auf 70ºC erhitzt. Die Lösung wurde auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft und dann mit drei Portionen Diethylether (3 · 50 ml) extrahiert. Der Etherextrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert, und das Hydrochlorid wurde wie in Beispiel 5 beschrieben dargestellt. Die Verbindungen wurden durch Umkristallisieren aus dem angegebenen Lösungsmittel (Tabelle 1) gereinigt.

Beispiel 7

Darstellung von 1-Benzyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäurenitril

(Verbindung VII)

Eine Mischung von 4-Phenyl-piperidin-4- carbonsäurenitril (41,4 g, 223 mmol), Benzylbromid (41,9 g, 245 mmol) und Natriumcarbonat (29,7 g, 281 mmol) in 1-Butanol (300 ml) wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und 1 N Natronlauge (100 ml) zugegeben. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan (3 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 59,0 g mit Schmp. 76-79ºC.

Beispiel 8

Darstellung von 1-Benzyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure

(Verbindung VIII)

Das Nitril VII (20,0 g, 73 mmol) wurde wie in Beispiel 3 beschrieben in einem Autoklaven hydrolisiert. Die Reaktionsmischung wurde auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingedampft und mit Salzsäure neutralisiert. Ausgefallenes Material wurde abfiltriert, wodurch man 18,6 g der Aminosäure mit Schmp. 288-290ºC erhielt.

Beispiel 9

Darstellung von 1-Benzyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamiden

(Verbindungen IX)

Die Carbonsäure VIII wurde wie für die Verbindungen V beschrieben in das entsprechende Amid umgewandelt. Das Amid, in dem R&sub1; für -CH&sub3; und R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; steht, wurde als die Freibase isoliert, aus Essigsäureethylester umkristallisiert und in einer Ausbeute von 62% mit Schmp. 108-112ºC erhalten. Das Amid, in dem R&sub1; und R&sub2; jeweils für -C&sub2;H&sub5; stehen, wurde als Hydrochlorid isoliert und aus einer Mischung von Acetonitril und Essigsäureethylester umkristallisiert. Ausbeute 54% mit Schmp. 204-206ºC.

Beispiel 10

Darstellung von 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamiden (Verbindungen X)

Eine Lösung des entsprechenden tertiären Amins IX (13 mmol, auf die übliche Weise aus dem Hydrochlorid erhalten) in Methanol (200 ml) wurde bei Normaldruck in Gegenwart von 5% Palladium auf Aktivkohle (100 mg) hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Die Hydrochloride wurden wie in Beispiel 5 beschrieben dargestellt und aus Acetonitril umkristallisiert. Das Amid, in dem R&sub1; für -CH&sub3; und R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; steht, wurde in einer Ausbeute von 94% mit Schmp. 214-217ºC erhalten, und das Amid, in dem R&sub1; und R&sub2; jeweils für -C&sub2;H&sub5; stehen, in einer Ausbeute von 91% mit Schmp. 238-240ºC.

Beispiel 6B

Darstellung von optisch aktiven 1-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4 phenyl-piperidin-4-carbonsäureamiden

(Verbindungen VI, in denen R&sub1; für -CH&sub3; und R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; steht oder R&sub1; und R&sub2; jeweils für -C&sub2;H&sub5; stehen).
Eine Mischung des entsprechenden Amins X (4,0 mmol, auf die übliche Weise aus dem Hydrochlorid erhalten), (R)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol (0,70 g, 4,12 mmol; dargestellt nach Brown H C et al in J. Org. Chem. 53 S. 2916-2920 (1988)) oder das (S)-Enantiomer (kommerzieller Herkunft), Natriumcarbonat (0,46 g, 4,3 mmol) und Kaliumiodid (50 mg) in 1-Butanol (20 ml) wurde 30 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und 0,5 N Natronlauge (10 ml) zugegeben. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Diethylether (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Hydrochlorid wurde wie in Beispiel 5 beschrieben ausgefällt. Die Salze wurden aus dem angegebenen Lösungsmittel (Tabelle 1) umkristallisiert. Die in absolutem Ethanol erhaltenen optischen Drehungen [[α] , (c = mg/ml)] sind wie aufgeführt: Tabelle 1 Hydrochloride der Verbindungen V und VI
Lösungsmittel zur Umkristallisierung:
(a) = Acetonitril
(b) = Essigsäureethylester

Beispiel 11A

Darstellung von 1-(3-Oxo-3-phenyl-propyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureamiden

(Verbindungen XI)

Durch wie in Beispiel 1 durchgeführte Mannich- Reaktionen zwischen dem Amin X, in dem R&sub1; für -CH&sub3; und R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; steht oder R&sub1; und R&sub2; jeweils für -C&sub2;H&sub5; stehen, Formaldehyd und dem entsprechenden Acetophenon, in dem R&sub4; für Wasserstoff, 2-OCH&sub3;, 3-OCH&sub3;, 4-OCH&sub3; oder 2-CH&sub3; steht, erhielt man die entsprechenden Ketone XI. Die Verbindung XI, in der R&sub1; und R&sub2; jeweils -C&sub2;H&sub5; darstellen und R&sub4; für Wasserstoff steht, wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 70%, mit Schmp. 189-192ºC. Die aromatisch substituierten Ketone XI wurden aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert und hatten die in Tabelle 2 aufgeführten Schmelzpunkte.

Beispiel 11B

Darstellung von 1-[3-(2-Hydroxy-phenyl)-3-oxo-propyl]- 4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure-ethyl-methyl-amid

(Verbindung XI, in der R&sub1; für -CH&sub3;, R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; und R&sub4; für 2-OH steht)

Zu einer in Eiswasser gekühlten Lösung der Verbindung XI, in der R&sub4; für 2-OCH&sub3; steht, (1,3 g, 2,9 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde 0,5 M Bortribromid (15 ml, 7,5 mmol) in Dichlormethan gegeben, und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Dichlormethanlösung wurde mit verdünntem Ammoniak geschüttelt, und die organische Phase wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und die verbliebene Base wie in Beispiel 5 beschrieben in das Hydrochlorid überführt (Tabelle 2). Ausbeute 1,0 g.

Beispiel 6C

Darstellung von aromatisch substituierten 1-(3-Hydroxy- 3-phenyl-propyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureethyl-methyl-amiden

(Verbindungen VI)

Das Keton XI, in dem R&sub4; für 2-OCH&sub3;, 3-OCH&sub3;, 4- OCH&sub3;, 2-CH&sub3; oder 2-OH steht, (1 mmol) und Natriumborhydrid (6 mmol) wurden in Tetrahydrofuran suspendiert und 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde wie in Beispiel 2 beschrieben isoliert, und das Hydrochlorid wurde wie in Beispiel 5 beschrieben dargestellt. Die Lösungsmittel für die Umkristallisation und die Schmelzpunkte sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Hydrochloride der aromatisch substituierten Piperidin-4-carbonsäure-ethyl-methyl-amide XI und VI.
Lösungsmittel zur Umkristallisierung:
(a) = Acetonitril
(b) = Essigsäureethylester

Beispiel 12

Darstellung von 1-(2-Oxo-2-phenyl-ethyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäurediethylamid

(Verbindung XII)

Eine Mischung des sekundären Amins X, in dem R&sub1; und R&sub2; jeweils für -C&sub2;H&sub5; stehen, (1,0 g, 3,8 mmol), Phenacylbromid (0,81 g, 4,1 mmol) und Natriumcarbonat (1,0 g, 9,4 mmol) in 1-Butanol wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde wie in Beispiel 7 beschrieben isoliert. Das Hydrochlorid wurde wie in Beispiel 5 beschrieben dargestellt. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Acetonitril und Dioxan erhielt man 0,8 g mit Schmp. 209-212ºC.

Beispiel 13

Darstellung von 1-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäurediethylamid

(Verbindung XIII)

Eine Mischung des Ketons XII (0,5 g, 1,2 mmol, auf die übliche Weise in das freie Amin umgewandelt) und Natriumborhydrid (0,3 g, 7,9 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde wie in Beispiel 2 beschrieben isoliert. Das Hydrochlorid wurde wie in Beispiel 5 beschrieben ausgefällt und das Produkt wurde zweimal aus einer Mischung von Acetonitril und Essigsäureethylester umkristallisiert. Ausbeute 0,2 g mit Schmp. 203-205ºC.

Beispiel 14

Darstellung von 1-(2-Hydroxy-3-phenyl-propyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäurenitril

(Verbindung XIV)

Eine Mischung von 4-Phenyl-piperidin-4- carbonsäurenitril (6,3 g, 34 mmol) und (2.3-Epoxy propyl)benzol (5,0 g, 37 mmol) in Dioxan wurde sieben Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und Diethylether geschüttelt. Der Etherextrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert, und das Produkt wurde wie in Beispiel 5 beschrieben in das Hydrochlorid überführt. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Ethanol und Acetonitril erhielt man 10,0 g mit Schmp. 246-249ºC.

Beispiel 15

Darstellung von 1-(2-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure

(Verbindung XV)

Das Nitril XIV (10,0 g, 28,1 mmol) wurde wie in Beispiel 8 beschrieben in einem Autoklaven hydrolisiert. Ausbeute 9,5 g der Aminosäure mit Schmp. 288-290ºC.

Beispiel 16

Darstellung von 1-(2-Acetoxy-3-phenyl-propyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure

(Verbindung XVI)

Der sekundäre Alkohol XV (2,0 g, 5,9 mmol) wurde wie in Beispiel 4 beschrieben acetyliert. Umkristallisieren aus Dioxan ergab 2,0 g der Aminosäure mit Schmp. 179-182ºC.

Beispiel 17

Darstellung von 1-(2-Acetoxy-3-phenyl-propyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureamiden

(Verbindungen XVII)

Die Carbonsäure XVI wurde wie für die Verbindungen V beschrieben in die entsprechenden Amide überführt. Die Hydrochloride wurden aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Das Amid, in dem R&sub1; für -CH&sub3; und R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; steht, wurde in 83% Ausbeute mit Schmp. 185-187ºC erhalten, und das Amid, in dem R&sub1; und R&sub2; jeweils für -C&sub2;H&sub5; stehen, in 75% Ausbeute mit Schmp. 164-167ºC.

Beispiel 18

Darstellung von 1-(2-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureamiden

(Verbindungen XVIII)

Die Ester XVII wurden wie in Beispiel 6A beschrieben hydrolisiert. Die Hydrochloride wurden aus einer Mischung von Acetonitril und Essigsäureethylester umkristallisiert. Die Verbindung XVIII, in der R&sub1; für -CH&sub3; und R&sub2; für -C&sub2;H&sub5; steht, wurde in einer Ausbeute von 60% mit Schmp. 171-175ºC erhalten, und XVIII, in dem R&sub1; und R&sub2; jeweils für -C&sub2;H&sub5; stehen, in 55% Ausbeute mit Schmp. 166-169ºC.

Pharmazeutische Zubereitungen

Zur Zubereitung einer pharmazeutischen Formulierung wird eine der neuen Verbindungen in einem flüssigen Verdünnungsmittel, welches zur Injektion geeignet ist, z. B. physiologischer Kochsalzlösung, gelöst. Bei den verwendeten Zubereitungen handelt es sich um wäßrige Lösungen, die 0,1-100 mg/ml, vorzugsweise 3-20 mg/ml des Wirkstoffes, als Hydrochloridsalz berechnet, enthalten.

Biologische Untersuchungen

Spinalanästhesie

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Maus-Modell auf Spinalanästhesie untersucht. Jede Gruppe umfaßte sechs Tiere. Als Vergleichsverbindung wurde Pethidin verwendet.
Gemessen wurde die mittlere Dauer (min) von motorischem Black und Vollanalgesie (Schwanzzucken) in Mäusen nach intrathekaler (spinaler) Injektion von 5 ul Testlösung. Die Dauer wurde jeweils vom Zeitpunkt der Injektion an berechnet.

Diskussion

Da die lokalanästhetische Wirkung stark mit einer schmerzschillenden Wirkung kombiniert ist, sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneter sein als Pethidin. Auch sollte es möglich sein, die häufig verwendeten Kombinationen von einem schmerzstillenden und einem anästhetischen Mittel zu ersetzen.

Claims

1. Verbindungen der Formel (A)

worin Z für eine Gruppe

die in der Formel (A) von links nach rechts gelesen wird, oder für eine Carbonylgruppe steht, und in der:

a) R&sub1; für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, und

R&sub2; für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, oder

b) R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Kette

-(CH&sub2;)n-, in der n für 3, 4 oder 5 steht, oder -(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;- bilden;

m für 0-1 steht;

p für 1-2 steht;

R&sub3; für Wasserstoff oder -COCH&sub3; steht; und

R&sub4; für Wasserstoff, -CH&sub3;, -OH oder -OCH&sub3; steht, mit der Maßgabe, daß, wenn Z eine Carbonylgruppe ist,

p für 2 steht, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z für

steht, worin R&sub3; für

R&sub4; für Wasserstoff, m für 0 und p für 2 steht und R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z für

steht, worin R&sub3; für Wasserstoff, R&sub4; für Wasserstoff, m für 0 und p für 2 steht und R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z für eine Carbonylgruppe und p für 2 steht und R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z für

steht, wobei R&sub3; Wasserstoff, m 0 und p 2 darstellt und R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z für

steht, wobei R&sub3; Wasserstoff, R&sub4; Wasserstoff, m 1 und p 1 darstellt und R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin sich R&sub4; in der 2-Position befindet.

8. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils für eine Ethylgruppe stehen.

9. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub1; für eine Methylgruppe und R&sub2; für eine Ethylgruppe steht.

10. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Kette -(CH&sub2;)&sub4;- bilden.

11. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub1; für eine Methylgruppe und R&sub2; für eine Isopropylgruppe steht.

12. Verbindung nach Anspruch 1 und 7, worin R&sub1; für eine Methylgruppe, R&sub2; für eine Ethylgruppe, R&sub3; für Wasserstoff, R&sub4; für eine Methoxygruppe, m für 0 und p für 2 steht.

13. Verbindung nach Anspruch 1 und 7, worin R&sub1; für eine Methylgruppe, R&sub2; für eine Ethylgruppe, R&sub3; für Wasserstoff, R&sub4; für eine Methylgruppe, m für 0 und p für 2 steht.

14. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils für eine Ethylgruppe, R&sub3; für Wasserstoff, R&sub4; für Wasserstoff, m für 0 und p für 1 steht.

15. Verbindung nach Anspruch 3, worin die Verbindung die (R)-Form aufweist und R&sub1; für eine Methylgruppe und R&sub2; für eine Ethylgruppe steht.

16. Verbindung nach Anspruch 3, worin die Verbindung die (R)-Form aufweist und R&sub1; und R&sub2; jeweils für eine Ethylgruppe stehen.

17. Verbindung nach Anspruch 3, worin die Verbindung die (S)-Form aufweist und R&sub1; für eine Methylgruppe und R&sub2; für eine Ethylgruppe steht.

18. Verbindung nach Anspruch 3, worin die Verbindung die (S)-Form aufweist und R&sub1; und R&sub2; jeweils für eine Ethylgruppe stehen.

19. Verbindung nach Anspruch 1, worin es sich bei dem pharmazeutisch unbedenklichen Salz um das Hydrochlorid handelt.

20. Verbindung nach Anspruch 2 in der Form ihres Hydrochlorids.

21. Verbindung nach Anspruch 3 in der Form ihres Hydrochlorids.

22. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Therapie.

23. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoff, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff.

24. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23, worin die Wirkstoffmenge im Bereich von 0,1-100 mg/ml, vorzugsweise 3-20 mg/ml, liegt.

25. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23, verwendet zur Steuerung der Nervenblockade durch epidurale oder intrathekale Verabreichung.

26. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23 mit schmerzstillender und lokalanästhetischer Wirkung.

27. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23 mit schmerzstillender Wirkung.

28. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit schmerzstillender Wirkung.

29. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit schmerzstillender und lokalanästhetischer Wirkung.

30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) nach Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, worin R&sub4; für Wasserstoff, Z für

und p für 2 steht, dadurch gekennzeichnet, daß

man ein Aminoketon der Formel I

durch Mannich-Reaktion von 4-Phenyl-piperidin-4- carbonsäurenitril mit Formaldehyd und Acetophenon darstellt und anschließend die Carbonylgruppe von I mit Natriumborhydrid reduziert, wodurch man den sekundären Alkohol II erhält

woraufhin man die Cyanogruppe unter alkalischen Bedingungen zur Aminosäure III hydrolysiert

die Hydroxylgruppe in der Verbindung III zu einem Ester IV acetyliert

und die Carbonsäuregruppe von IV über das Säurechlorid in das entsprechende Amid V überführt

woraufhin man durch selektive alkalische Hydrolyse der Estergruppe der Verbindungen V die Verbindung

und somit eine Verbindung der Formel (A) erhält, in der R&sub4; für Wasserstoff, Z für

und p für 2 steht und R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind.

31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) nach Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, worin R&sub4; für Wasserstoff, Z für

und p für 2 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Phenyl-piperidin-4- carbonsäurenitril zum Aminonitril VII benzyliert

welches unter alkalischen Bedingungen zur Aminosäure VIII hydrolysiert wird

woraufhin man VIII über das Säurechlorid in das entsprechende Amid IX überführt

und das Benzylamin in Gegenwart eines Palladium- Katalysators hydrogenolysiert, wodurch man die sekundären Amine X erhält

welche mit (R)- oder (S)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol zu den beiden enantiomeren Paaren von VI nach Anspruch 30, in denen R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, alkyliert werden.

32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) nach Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, worin Z für

und p für 2 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man das sekundäre Aminx nach Anspruch 31 einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und dem entsprechenden Benzophenon unterwirft und so

erhält, woraufhin man die Carbonylgruppe von XI mit Natriumborhydrid reduziert, was die durch R&sub4; an der Benzoylgruppe substituierte Verbindung der Formel VI nach Anspruch 30 ergibt, in der R&sub4;, R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind.

33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) nach Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, worin R&sub4; für Wasserstoff, R&sub1; und R&sub2; für Ethyl, Z für

und p für 1 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man das sekundäre Aminx nach Anspruch 31, in dem R&sub1; und R&sub2; für Ethyl stehen, mit Phenacylbromid zum Keton XII alkyliert

und dieses dann mit Natriumborhydrid zum sekundären Alkohol XIII reduziert

bei dem es sich um eine Verbindung (A) handelt, in der R&sub4; für Wasserstoff, p für 1 und Z für

steht und R&sub1; und R&sub2; jeweils für C&sub2;H&sub5; stehen.

32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) nach Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, worin R&sub4; für Wasserstoff Z für

m für 1 für 1 und R&sub3; für H steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäurenitril mit (2,3- Epoxypropyl)benzol zum sekundären Alkohol XIV

alkyliert, woraufhin man XIV in XVIII überführt

bei der es sich um eine Verbindung (A) handelt, in der R&sub4; für Wasserstoff, Z für

m für 1, p für 1 und R&sub3; für H steht und R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind.