DE2164636B2 - N-(PhenoxyalkyD- a -methylphenäthylamine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

N-(PhenoxyalkyD- a -methylphenäthylamine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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Description

Bekannt ist bereits ein insbesondere als Mittel zur Erweiterung der Herzkranzgefaße (Koronarartenen) und Anuspasmodikum geeignetes Medikament, das als Wirkstoff ein Phenoxyalkylamin folgender Formel enthält:
COR"
R-CH
Q-CH2-CH-(CH2),,-NH —CH-CH3
worin π für O oder 1 steht, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, R'für einen Alkylrest und Rb für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkylrest steht. wobeiRb eine Hydroxylgruppe ist, wenn π den Wert O hat, oder welches ein Produkt der Hydrierung der Ketongruppe COR" dieses Phenoxyalkylamins zu einer Alkoholgruppe CHOHRb enthält
Die vasodilatatorischen und spasmolytischen Eigenschaften dieser bekannten Phenoxyalkylamine erwiesen sich als überaus bemerkenswert
Es wurden nun Phenoxyalkylamine gefunden, die in bezug auf die vasodilatatorischen und spasmolytischen Eigenschaften den in dieser Hinsicht bereits außergewöhnlichen bekannten Phenoxyalkylaminen überlegen sind und darüber hinaus einen noch besseren therapeutischen Index aufweisen. Es wurden Phenoxyalkylaniine hergestellt, die erst bei Dosen oberhalb von 500 mg toxisch sind und zuweilen 1500 mg unter den gleichen Versuchsbedingungen wie bei den bekannten Phenoxyalkylaminen erreichen.
Der Erfindung liegen somit die in den Ansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.
Die Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung können auch in Form ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere in Form ihrer Hydrohalogenide, insbesondere der Hydrochloride und Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Methansulfonate, Lactate, Citrate, Maleate,Tartrate, Acetylsalicykte, Acetale oder Oxalate vorliegen. Diese Salze können durch Umsetzung der Verbindungen (I) in Form der freien Base mit stöchiometrisch äquivalenten Mengen der gewählten Säure oder Säuren leicht hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten immer wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die Erfindung umfaßt daher auch die optisch aktiven Formen und die Racemate der Phenoxyalkylamine der Formel (I).
Zur Herstellung dieser Phenoxyalkylamine kondensiert man mit anschließender Hydrierung des erhaltenen Kondensationsprodukts, wenn dieses eine Doppelbindung in der Kette enthält «-Methylphenäthylamin der Formel
CH3 H2N-CH-CH2-
OD
(HD
Ο—CH2-Z
in der Z eine Gruppe der Formel
is -CH- (CH2),-X
R'
ist, in der X ein Halogenatom und R' ein Wasserstoffatom sind, oder worin Z für eine Gruppe der Formel
-CH- \
-CH,
steht, und reduziert dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt In den vorstehenden Formeln haben R, R1, R2, A und /7 die obengenannten Bedeutungen.
Die letzte Stufe der Reduktion ermöglicht die Umwandlung der ketonischen Phenoxyalkylamine
in die alkoholischen Phenoxyalkylamine
H A = —C—R3
OH
Die Phenoxyalkylamine (I), in denen R ein Wasserstoffatom ist, werden aus den Verbindungen (IH) erhalten, in denen Z eine Gruppe der Formel
—CH2- (CH2)„—X
mit einem kernsubstituierten Phenoläther der Formel
Wenn der Rest Z eine Gruppe der Formel
-CH
CH,
ist, führt die Kondensationsreaktion zu Phenoxyalkylaminen, die an ihrer Kette hydroxyliert sind.
Es ist im allgemeinen vorteilhaft, die Kondensation unter Rückfluß in einem Alkohol als Lösungsmittel z. B. in Äthanol in Gegenwart eines Oberschusses (3 Mol) von Triethylamin oder anderer basischer Mittel Ober die stöchiometrisch eingesetzten Reaktionsteilnehmer durchzufahren. Wenn das Zwischenprodukt (IH) eine Ketonfunktion Z enthält, wird vorzugsweise ein aromatisches Lösungsmittel verwendet und das während der Kondensation gebildete Wasser entfernt, im letzteren Fall kann anschließend die Doppelbindung haben, mit einer halogenierten Verbindung der Formel Y-CH2-Z (V)
in der Y ein Haiogenatom ist und Z die genannte Bedeutung hat, hergestellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Rückfluß in Wasser in Gegenwart einer stöchiometrischcn Menge eines Metallhydoxids. insbesondere Natriumhydroxid, das die freigewordene Halogenwasserstoffsäure bindet,durchgeführt
-C=N-
die durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (111), in der Z
—C—R3
Il ο
15
20
bedeutet, mit einem Amin der Formel (II) erhalten worden ist, durch eine milde Reduktion, z. B. durch eine katalytische Reduktion in Gegenwart von Palladiumkohle, reduziert werden, wobei die Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in der A eine Ketogruppe enthält jo
Ohne Rücksicht darauf, ob diese Ketonverbindungen direkt durch Kondensation oder durch Kondensation mit anschließender Reduktion in der oben beschriebenen Weise erhalten werden, können sie katalytisch, insbesondere in Gegenwart von Platinoxid oder anderen metallischen Katalysatoren oder besser mit Hilfe von Metallborhydrid, z. B. mit Natrium- oder Kaliumborhydrid, in einem Alkohol als Lösungsmittel, z. B. Methanol, zu ihren Alkanolanalogen
40
OH
(IV)
OH
Beispiel 1
3'-Methyl-4'-[a-methytphenäthylan<jrio)-äthoxy]-propiophenon. A = -COC2H5^2 = -CH3; π = O.
a) Zunächst wird 4'-(2-Bromäthoxy)-3'-methylpropiophenon aus 4-'-Hydroxy-3'-methyIpropiophenon und 1,2-Dibromäthan hergestellt. Zu diesem Zweck werden 0,25 Mol 4'-Hydroxy-3'-inethylpropiophenon in 350 ml Wasser gelöst, das 0,25 MoI Natriumhydroxid enthält. Während die Lösung unter Rückfluß erhitzt wird, werden 03 Mol 1,2-Dibromäthan zugesetzt Nachdem 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt worden ist läßt man abkühlen. Dann wird mit Äther extrahiert und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand destilliert Siedepunkt: 160 -165° C/0,27 mbar. Ausbeute 60%.
b) Eine Lösung von 1 Mol «-Methylphenäthylamin, 1 Mol 4'-(2-Bromäthoxy)-3'-methylpropiophenon und 3 Mol Triethylamin in 600 ml Äthanol wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft Der Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel (Äther oder Äthylacetat) gelöst Unter gutem Rühren wird eine 10%ige Salzsäurelösung zugesetzt Die Kristalle werden abgenutscht und dann aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei wird in einer Ausbeute von 60% das Hydrochlorid von 3'-Methyl-4'-[2-(«-methylphenäthylamin)-äthoxy]-propiophenon vom Schmelzpunkt 182 bis 186° C erhalten.
Die in den folgenden Beispielen genannten Phenoxyalkylamine werden in der gleichen Weise hergestellt.
45
reduziert werden.
Wenn die in der Kette ungesättigten Kondensationsprodukte mit einem Borhydrid reduziert werden, erfolgt nicht nur eine Reduktion der Doppelbindung, sondern auch der zu A gehörenden Ketonfunkt'on, so daß direkt die alkoholischen Phenoxyalkylamine erhalten werden.
Die Zwischenprodukte (III) werden durch Umsetzung einer Phenolverbindung
60
b5
in der R1. R2 und A die obengenannten Bedeutungen
Beispiel 2
3',5'-Dijod-4'-[2-(«-methylphenäthylamino)-äthoxy]-propiophenon. A = COC2H5; R = H;R' = R2=I;/; = 0.
Zunächst wird das 3',5'-Dijodid-4'(2-bromäthoxy)-propiophenon (mit 1,2-Dibromäthan) unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen hergestellt. Ausbeute: 30%. Schmeizpunkt: 118° C.
Dieses Bromderivat wird anschließend mit «-Methylphenäthylamin unter den oben beschriebenen Bedingungen kondensiert Hierbei wird das Hydrochlorid von
3',5'-Dijod-4'-[2-(«-methylphenäthylamino)-äthoxy]-propiophenon vom Schmelzpunkt 202 bis 2040C in einer Ausbeute von 40% erhalten.
Beispiel 3
A= -CO-C3H7;R2 = CI;R = R' = H;/? = 0. Das Hydrochlorid von 3'-Chlor-4'-[2-((x-methylphenäthylamino)-butyrophenon schmilzt bei 185 bis 188° C.
Beispiel 4
r-(l-Hydroxypropyl)-3'-methyl-4'-[2-(a-methylphenäthylamino)-äthoxy]-benzol und sein Hydrochlorid.
A = -CH-C2H5
OH
R2 = -CH3
3'-Methyl-4'-[2-(«-methylphenäthylamino)-äthoxy]-propiophenon wird mit Kaliumborhydrid in üblicher Weise reduziert. Hierbei wird das Hydrochlorid von
r-(l-Hydroxypropyl)-3'-methyl-4'-[2-(«-methylphenäthylamino)-äthoxy]-benzol vom Schmelzpunkt 130 bis 135°C erhalten.
Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen genannt, die die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung veranschaulichen.
1. Akute Toxizität
Die akute Toxität dieser Verbindungen wurde an der Schweizer Maus und der Sprague Dawley-Ratte bei oraler Verabreichung ermittelt. Die Tiere, die 18 Stunden vor der einmaligen Verabreichung der Testverbindung kein Futter erhielten, wurden 40 Tage überwacht. In dieser Zeit wurden das Verhalten und Mortalität ermittelt Die nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnete LD50 der bei den beiden Tierarten untersuchten Testverbindungen beträgt etwa 500 bis 1500 mg/kg.
II Erweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäße
1) Am isolierten Herzen
nach der Langendorff-Methode
Die Versuche wurden am Herzen von Kaninchen, Sorte Fauve de Bourgogne (2 kg) durchgeführt. Das Herz wurde schnell entnommen und durch Perfusion einer physiologischen Flüssigkeit (Tyrode-Lösung), die bei 37° C gehalten und unter einem konstanten Druck von 500 bis 600 mm WS mit Sauerstoff versorgt wurde, lebend erhalten. Während das Herz im Gegenstrom durchströmt wurde, wurde die Durchflußmenge durch die Koronaarterien alle 30 Sekunden gemessen. Nach der Stabilisierung der Grundmenge wurden die in physiologischem Serum gelösten Verbindungen in einer Menge von 0,05 bis 0,2 ml injiziert
Die erhaltenen verschiedenen Ergebnisse ermöglichten die Aufstellung von Kurven der Wirkung in Abhängigkeit von der Dosis.
Die Verbindungen bewirken eine deutliche Steigerung der Durchflußmenge der Koronarterien, die sich bei einer Dosis von 10y zeigt Eine Steigerung um 50% der ursprünglichen Durchflußmenge wird je nach der Testverbindung bei einer Dosis von 15 bis 100 y erzielt
2) Am lebenden Tier
Als Versuchstiere wurden Hunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 10 und 15 kg verwendet. Nach Narkose mit Chloralose werden die Tiere unter künstlicher Beatmung gehalten. Der Blutdruck an der Karotis sowie die Herzfrequenz und das EKG werden registriert. Der Durchfluß durch die Koronararterien wird mit Hilfe eines Nycotrons ermittelt.
Die Verbindungen werden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und intravenös injiziert. Eine Steigerung der Durchflußmenge der Koronararterien wird bei Dosen von 0,5 bis 2 mg/kg beobachtet.
III Wirkung auf die Kontraktionskraft
Die Versuche wurden sowohl am lebenden Tier als auch am isolierten Herzen durchgeführt. Hunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 13 bis 15 kg werden mit Chloralose anästhesiert. Der allgemeine Blutdruck wird an der Karotis mit einem elektrischen Meßgerät registriert. Die Kontraktionskraft des Herzens wird mit einem Dehnungsmesser gemessen, der an der Wand der rechten Vorkammer befestigt ist. Die in physiologischer Kochsalzlösung gelösten Testverbindungen werden intravenös injiziert (äußere Saphenus-Ader am Bein).
Die Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung bewirken eine Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens, die sich mit der Zeit sehr deutlich bemerkbar macht. Diese Wirkung hält im allgemeinen mehr als 100 Minuten an. Die Wirkung auf den Herztonus zeigt sich bei Dosen von 0,5 bis 2 mg/kg.
Die Verbindungen wurden am isolierten Kaninchenherzen erprobt, das nach der Langendorff-Methode lebend gehalten wurde. Gemessen wird die Kontraktionskraft mit einem Dehnungsmesser, der an der rechten Herzkammer befestigt wird. Die Stimulation des Herzens zeigt sich bei Dosen von etwa 200 γ.
Die vorstehend beschriebenen Versuche zeigen, daß die Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung und ihre ungiftigen Salze in der Humanmedizin wertvoll für die Therapie und Prophylaxe von Herzkrankheiten, als Mittel zur Erweiterung der Koronararterien, als Mittel zur Steigerung des Herztonus und als Spasmolytica sind. Bei diesen Indikationen wird das Medikament vorteilhaft oral in einer Dosis von 150 bis 750 mg Wirkstoff pro 24 Stunden verabreicht
Alle für diese Verabreichungsart geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen können verwendet werden, in denen der Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff vorliegt Als Beispiel ist nachstehend die Zusamraenset-' zung einer solchen Zubereitung genannt:
Tabletten zu 50 mg (mittlere Dosis)
100 mg (starke Dosis)
Hilfsstoffe: Talkum
Lactose
Magnesiumstearat ad 1 Tablette.

Claims (3)

  1. 21 64 63«
    Patentansprüche: 1. N-(Phenoxyalkyl)-a-raethylphenäthylamine der allgemeinen Formel
    OCH,—CH- (CHA—NH- CH-CH2-C
    CH3
    in der π den Wert Null oder 1 hat, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, wobei R keine Hydroxylgruppe ist, wenn π den Wert Null hat, R1 und R2. die nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, unabhängig voneinander für Wasserstoffatome, Halogenatome oder C1-Ce-Alkylreste stehen und A eine Gruppe der Formel
    -COR3 oder —CH-R3
    ist. in denen R3 ein Ci-Ct-Alkylrest ist, sowie ihre 25 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Säureadditionssalze. >n an sicn bekannter Weise Amine der Formel
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
    CH,
    H2N-CH-CH2
    mit einem kernsubstituierten Phenoläther der Formel (H)
    O—CH, (III)
    in der Z für eine Gruppe der Formel
    -CH-(CH2Jn-X R
    in der X ein Halogenatom und R2 ein Wasserstoffatom ist oder für eine Gruppe der Formel
    -CH CH2
    steht und R, R1, R2, A und η in den vorstehenden Formeln die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, umsetzt, in Fällen, in denen das erhaltene Kondensationsprodukt eine Doppelbindung in der Kette enthält, anschließend hydriert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt reduziert.
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 in Verbindung mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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