DE1957706B2 - Kernsubstituierte 3-phenoxy-l-phenoxyalkylamino-propan-2-ole und arzneimittel auf deren basis - Google Patents

Kernsubstituierte 3-phenoxy-l-phenoxyalkylamino-propan-2-ole und arzneimittel auf deren basis

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Description

in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine CH3- oder CH3O-Gruppe; R" eine der Gruppen CONH2, CONHNH2, CH3OOC, CN oder NO2; und R1" ein Wasserstoffatom oder eine CHj-Gruppe ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze.
2.1 -[2-(2-Carbamoyl-4-methylphenoxy)-1 -methyläthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol,
3. l[2-(4-Carbamoyl-2-methylphenoxy)-l-methyläthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol,
4. 1 -[2-(2-Carbamoyl-4-methoxyphenoxy)-1 -methyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol.
5.1 -[2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände. Die Phenylgruppe des 1-Substituenten der neuen Verbindungen trägt einen Elektronen entziehenden, polaren Substituenten.
Antagonisten für jS-Adrenoceptoren finden eine weite Anwendung bei der Behandlung von Angina pectoris, arteriellem Hochdruck und Herzarrhytmien. Eine der wichtigsten Komplikationen dieser Behandlungsform ist die Entwicklung von Bronchospasmen, die als völlig unerwünschte Nebenwirkung von z. B. Propranolol auftritt, und zwar insbesondere bei Patienten mit einer Behinderung der Luftwege als Vorkrankheit. Da viele Patienten mit Angina pectoris oder Hochdruk auch unter Erkrankungen der Luftwege leiden, können herkömmliche jS-Adrenoceptoren-Antagnoisten, so auch Propranolol, kontraindiziert sein.
Es wurde nachgewiesen [vgl. J. Pharmac. Exp. Ther., Bd. 146, Seiten 129 -138 (1964) und Proc Soc. Exp. Bio!., Bd. 116, Seiten 331-333 (1964)], daß die 0-Adrenoceptoren im Herz sich von anderen irgendwo im Körper beindlichen unterscheiden. Es bestand deshalb ein erhebliches Bedürfnis für kardioselektive ^-Blocker, welche möglichst wenig auf die jS-Stellen der Lunge, sondern möglichst selektiv auf diejenigen des Herzens einwirken, und deren gezielte Wirksamkeit derjenigen des unspezifischen Propranolol so nahe wie möglich kommt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben diese Eigenschaft.
Zu den Verbindungen gemäß der Erfindung gehören auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
Gegen Herzstörungen und hohen Blutdruck bei Menschen und Säugetieren sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen besonders wirksam, bei denen der polare Substituent an der 1-Phenoxygruppe eine Carbamoyl-Gruppe ist; über die besonders wirksame Verbindungen geben die Wirksamkeitstabellen (am Schluß) Auskunft.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden (in den nachfolgenden Formein haben die Substituenten jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen):
(1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
0-CH2-CH-CH2Z
.1°
40
45 v\
CH3
in welcher Z ein Halogenatom oder eine andere abspaltbare Gruppe, z. B. eine Sulfonyloxy-Gruppe, etwa einen CeHs · SO2 ■ O- oder
P-CH3 · C6H4 · SO2 ■ O-Rest bedeutet, kann mit einem Amin der allgemeinen Formel
umgesetzt werden, indem entweder in einem Überschuß des Amins und in einem Lösungsmittel wie Methanol erhitzt wird, oder indem äquimolare Mengen in Gegenwart von Alkali, z. B. Natriumbicarbonat, erhitzt werden. Nach Filtration und Einengen zur Trockne wird das Produkt gewonnen, indem es unter Vakuum destilliert oder in einem Lösungsmittel gelöst und als Salz, ζ. Β. als Hydrochlorid, Maleat, Fumarat oder Oxalat, durch Zusatz der entsprechenden Säure ausgefällt wird.
(2) Ein Amin der allgemeinen Formel
OH
0-CH2-CH-CH2NH2
CH3
kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R"
umgesetzt und das Produkt gewonnen werden, wobei die Bedingungen für Umsetzung und Produktgewinnung denen der Methode (1) entsprechen.
Ein Epoxid der allgemeinen Formel
I ^ Ο —CH2CH CH2
CH3
kann mit einem Amin der allgemeinen Formel
in äquimolaren Mengen bei Raumtemperatur umgesetzt und des Produkt wie bei den Methoden (1) und (2) gewonnen werden.
) Ein Amin der allgemeinen Formel
OH
-Q-CH2-CH-CH2NH2
CH1
kann mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel
Q-CH1-C-R"1
zu der entsprechenden Schiffschen Base umgesetzt werden, die in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Platin, oder mit Natriumborhydrid zu einer Verbindung gemäß der Erfindung reduziert wird. Diese Methode wird dann bevorzugt, wenn R111 eine Methylgruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in den isomeren optisch aktiven D- und L-Formen, und die Erfindung umfaßt beide isomere Formen und die racemischen Gemische. Die Herstellungsmethoden (1), (2) und (4) können zur Herstellung der optisch aktiven Isomeren angewendet werden, indem die entsprechenden 2-Propanol-Enantiomeren als Ausgangsverbindungen verwendet werden, während die Methode (3) zur Bildung racemischer Gemische führt. Es ist aber auch möglich, das bei irgendeiner der genannten Methoden anfallende racemische Produkt nach bekannten Verfahren aufzutrennen, z. B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden ist.
Diejenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen R"1 die Methylgruppe ist, haben zwei asymmetrische Zentren und exisierten daher als zwei racemische Paare von diastereoisomeren Verbindungen. Diese Paare können gewöhnlich durch physikalische Methoden voneinander getrennt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie der freien Basen oder geeigneter Salze. In den Rahmen dieser Erfindung fallen sowohl die aufgetrennten Paare (und Gemische derselben) in Form racemischer Gemische als auch die getrennten D- und L-Formen.
Die Säuren, aus denen pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, liefern z. B. folgende Sal?.e: Hydrocl.lorid, -bromid oder -jodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat und p-Toluolsulfonat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein, jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der unter Berücksichtigung des Verabreichungsweges und üblieher pharmazeutischer Praktiken ausgewählt wird. Die wie üblich konditionierten Verbindungen können oral oder parenteral (d.h. intramuskulär oder subkutan) verabreicht werden.
Die in den oben beschriebenen Umsetzungsmethoden is eingesetzten Ausgangsma'.erialien sind entweder bekannt, oder sie können nach organischen Standard-Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung wird anhand nachstehender Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
12,2 g 2-(2-Bromäthoxy)-benzamid, 9 g DL-1-Amino-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol, 4,2 g Natriumbicarbonat und 100 ml Äthanol werden zusammen 16
is Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, filtriert und unter Vakuum zu einem halbfesten Rückstand eingedampft. Dieser wird mit 60 ml Benzol verrührt und das unlösliche Material durch Filtrieren entfernt. Durch Eindampfen der Benzollösung bildet sich ein Gummi, der in Äthanol wieder aufgelöst und durch Behandeln mit ätherischer Oxalsäurelösung in ein Oxalat umgewandelt wird. Das Oxalat wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und in Form weißer Nadeln vom Schmp. 121°C erhalten. Durch Umsetzung mit einer Base wird die freie Base DL-l-[2-(2-Carbamoylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methy!phenoxy)-propan-2-ol als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute 2 g; Schmp. 105,5-10611C.
Analyse für C19H24N2O4:
Gef.: C 66,4, H 6,9, N 8,0%;
C 66,25, H 7,0, N 8,1%.
ber.:
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 19 g 2-Carbamoyl-phenoxy-aceton, 18,1 g DL-l-Aniino-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol und 250 ml Äthanol wird mit 100 mg Platinoxid behandelt und 12 Stunden bei 500C und einem Druck von 4,2 kg/cm2 hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in das Oxalat umgewandelt und in einem siedenden Gemisch aus Äthanol und Wasser gelöst. Beim Abkühlen fällt das Oxalat des nichtumgesetzten Ausgangsmaterials aus, das abfiltriert wird. Die äthanolische Flüssigkeit wird zur Trockne eingedampft und mit Natriumcarbonat basisch gemacht, wobei DL-l-[2-(2-Carbamoyl-phen-
oxy)-1 -methyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-pro-
pan-2-ol als freie Base erhalten wird, die nach
Extraktion mit Chloroform und anschließender Trocknung und Verdampfung als öliger Feststoff anfällt. Umkristallisation aus Äthylacetat liefert das Produkt in Form eines weißen Feststoffes. Ausbeute 2 g; Schmp. 131 — 134-C.
Analyse WrC20H26N2O4
Gef.: C 67,4, H 7,55, N 7,6%;
ber.: C 67,0, H 7,3, N 7,8%.
Die folgenden Verbindungen
Beispiele 3bis7
OCH2CHCH2NHCH2-Ch2-O OH
CHj
werden nach den Verfahren des Beispiels 1 aus den entsprechenden Halogenäthoxybenzol-Derivaten und DL-1 -Amino-3-{2-methylphenoxy)-propan-2-ol herge stellt.
R1
Beispiel R1
Halogenäthoxybenzol
3 H 2-NO2
4 H 4-CONH2
5 4-CHj 2-CONH2
6 3-OCH3 3-CONH2
7 2-CH1 4-CONH2
l-(2-Bromäthoxy)-2-nitrobenzol
4-(2-Bromäthoxy)-benzamid
2-(2-Bromäthoxy)-5-methylbenzamid
4-(2-Bromäthoxy)-2-methoxybenzamid
4-(2-Bromäthoxy)-3-methylbenzamid
Die Produkte, die als freie Base isoliert wurden, sofern 25 Analyse für C22H28N2O9: nichts anderes angegeben ist, weisen die folgenden Gef· C 57 1 H 63 N 6,2%·
Kennzahlen auf: ber; c 56;g; H ^ N 60%'
Beispiel 3
l-[2-(2-Nitrophenoxy)-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 100-1020C
Analyse fürCisH22N2O5:
Gef.: C 62,38, H 6,35, N 7,92%; ber.: C 62,41, H 6,46, N 8,09%.
Beispiel 4
l-[2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 157-159° C.
Analyse für Ci9H24N2O4:
Gef.: C 66,2, H 7,0, N 7,8%; ber.: C 66,25, H 7,0, N 8,1%.
3 S
40
Beispiel 5
l-[2-(2-Carbamoyl-4-methylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 103-1040C
Analyse für C2oH26N204:
Gef.: C 66,7, H 7,3, N 7,8%; ber.: C 67,0, H 7,3, N 7,8%.
Beispiel 6
l-[2-(4-Carbamoyl-3-methoxyphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Isoliert als Oxalat, Schmp. 187 -190°C.
55
Beispiel 7
l-[2-(4-Carbamoyl-2-methylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Isoliert als Oxalat, Schmp. 178-181 °C
Analyse für C22H28N2O8:
Gef.: C 58,9, H 6,6, N6i%;
ber.: C 58,9, H 6,3, N 6,3%.
Beispiel 8
1 -[2-(2-Carbamoyl-4-methylphenoxy)-l -methyläthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
5 g 2-Carbamoyl-4-methylphenoxyaceton und 4 g DL-l-Amino-3-(2-methyIphenoxy)-propan-2-ol werden 1 Stunde in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird unter Vakuum entfernt und durch 50 ml Methanol ersetzt, worauf 2 g Natriumborhydrid bei 25—300C vorsichtig zugegeben werden. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Essigsäure angesäuert. Dann wird mit Natriumcarbonat wieder basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei sich ein Öl bildet, das beim Stehen erstarrt Umkristallisation aus Äthanol/ Wasser ergibt die reine freie Base.
Ausbeute 3,5 g; Schmp. 110,5-113° C.
65 Analyse für C21H
Gef.: C 67,23, H 7,36, N 6,99%;
C 66,65, H 7,16, N 6,21%;
ber.: C 67,72, H 7,58, N 7,52%.
Die folgenden Verbindungen werden nach dem Verfahren von Beispiel 8 aus DL-l-Amino-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol und dem entsprechenden Keton wie folgt hergestellt:
PCH2CHCH2NHCHCh2O R1
O I OH R'"
CH3
Beispie! R1
R"
R1" Keton
9 5-CH3 3-CONH2 CH3 3
10 4-Cl 2-CONH2 CHj 2
H H 4-CONH2 CHj 4
12 5-CH3 2-CONH2 CHj 2
13 H 3-CONH2 CHj 3
14 H 4-NO2 CHj 4
15 H 4-CH3OOC CH3 4
16 H 4-CN CHj 4
17 2-OCH3 5-CONH2 CHj 5
18 3-CHj 4-CONH2 CHj 4
19 2-OCH3 4-CONH2 CHj 4
20 4-OCHj 2-CONH2 CHj 2
21 2-CH3 4-CONH2 CHj 4
22 3-CH3 4-NO2 CHj 3
23 2-CH3 5-CONH2 CHj 5
24 6-CHj 2-C0NH, CH, 2
45
Beispiel 11
l-[2-(4-Carbamoylphenoxy)-l-methyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 113-114,50C. Analyse für C20H2bN2Oa:
Gef.: C 66,44, H 7,11, N 7,49%; ber.: C 67,02, H 7,31, N 7,82%.
Beispiel 12
1 -[2-(2-Carbamoyl-5-methylphenoxy)-1 -methyl-äthylamino]-3-(2-methylphcnoxy)-propan-2-ol
Schmp. 138° C.
•Carbamoyl-5-methylphenoxyaceton •Carbamoyl-4-chlorphenoxyaceton ■Carbamoylphenoxyaceton ■Carbamoyl-5-methylphenoxyaceton •Carbamoylphenoxyaceton •Nitrophenoxyaceton •Methoxycarbonylphenoxyaceton ■Cyanphenoxyaceton •Carbamoyl-2-methoxyphenoxyaceton ■Carbamoyl-3-methylphenoxyaceton ■Carbamoyl-2-methoxyphenoxyaceton •Carbamoyl-4-methoxyphenoxyaceton ■Carbamoyl-2-methylphenoxyaceton ■Methyl-4-nitrophenoxyaceton •Carbamoyl-2-methylphenoxyaceton ■Carbamoyl-6-methylphenoxyaceton
Die Produkte, als freie Basen isoliert, sofern nichts anderes angegeben ist, hatten die folgenden Kennzahlen :
Beispiel 9
1 -[2-(3-Carbamoyl-5-methylphenoxy)-1 -methyl-äthyl- "' amino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
(öl, spektroskopisch identifiziert)
Beispiel 10
1 -[2-Carbamoyl-4-chlorphenoxy)-1 -meihyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Isoliert als zwei racemische Paare von Diastereoisome ren, Schmp. 132- 134°C (1) und 119-121°C (2).
Analyse für C20H2SN2O4C!:
Isomeres (1):
Gef.: C 61,21, H 6,50, N 6,84, Cl 9,82%; Isomeres (2):
Gef.: C 61,05, H 6,33, N 6,85, Cl 9,23%; ber.: C 61,15, H 6,41, N 7,13, Cl 9,03%.
(10 Aanalyse fürC2iH2s
Gef.: C 67,88, H 7,08, N 6,80%; ber.: C 67,72, H 7,58, N 7,52%.
Beispiel 13
l-[2-(3-Carbamoylphenoxy)-l-methyl-bthy!amino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 116-117° C.
Analyse für C20H26N2O4 + '/2 CH3OH:
Gef.: C 65,74, H 7,52, N 7,22%; ber.: C 65,74, H 7,54, N 7,48%. (Das Produkt enthielt '/2 Mol Methanol eingeschlossen).
Beispiel 14
l-[2-(4-Nitrophenoxy)-l-methyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 89,5" C.
Analyse für CiqH24Ni0v Gef.: C 62,99, H 6,80. N 7,44% ber.: C 63,32, H 6,71, N 7,77%
Be i s ρ i e ! 15
l-[2-(4-Methoxycarbony !phenoxy) ••l-mcthyl-äthy I-amino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 75-76°C.
Analyse für C-iH27NOv.
Gef.: C 67,39, H 7,48, N 3.93%; ber.: C 67,54, H 7,29, N 3,75%.
709 544/86
Beispiel
l-[2-(4-Cyanphenoxy)-l-methyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 74-75°C.
Analyse für CjUHj4NiOj:
gef.: C 70,29, H 6,80, N 8,17%; ber.: C 70,56, H 7,11, N 8,23%.
Beispiel
!-^-(S-Carbamoyl^-methoxyphenoxyJ-i-methyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 100-1050C. Analyse für C2i H28N 2O·;:
Gef.: C 64,5, H 7,4, N 6,9%; ber.: C 64,9, H 7,3, N 7,2%.
Beispiel
1 -[2-(4-Carbamoyl-3-methylphenoxy)-l -methyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 126-1290C.
Analyse WrC2IH28N2O4:
Gef.: C 67,3, H 7,4, N 7,1%; ber.: C 67,7, H 7,6, N 7,5%.
Beispiel
1 -[2-(4-Carbamoyl-2-methoxyphenoxy)-1 -methyl-äthylamino]-3-(2-methyIphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 132-1420C. Analyse für C2IH28N2Oi:
Gef.: C 65,0, H 7,1, N 7,0%; ber.: C 64.9, H 7,3. N 7,2%.
Beispiel
l-[2-(2-Carbamoyl-4-methoxyphenoxy)-1-methyl-äthylamino]-3-(2-Methylphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 109-110° C. Analyse für C2I H2BN2Ov Gef.: C 64,7, H 7,1, N 7,0%; ber.: C 64,9, H 7,3, N 7,2%.
Beispiel
l-[2-(4-Carbamoyl-2-mcthylphcncxy)-]-mcthyl-iithylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 110- 113'·' C. Analyse für C2i H28N2O4:
Gef.: C 67,7, H 7,6, N 7,3%; ber.: C 67,7, H 7,6, N 7,5%.
Beispiel
l-[7-(3-Methyl-4-nitrophenoxy)-l-methyI-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-c)l
Schmp. 76-77"C.
Analyse fürCj1)H.hNiO',:
Gci.: C 64,4, H 7,1, N 7,5%; ber.: C 64,2, Il 7,0, N 7,5«/».
Beispiel 23
-[2-(5-Carbamoyl-2-methylphenoxy)-1 -methyl-äthyl-
amino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Schmp. 122-123° C.
Analyse für C21H28N2O4:
Gef.: C 67,2, H 7,1. N 7,1%;
ber.: C 67,7, H 7,6, N 7,5%.
Beispiel 24
1 -[2-(2-Carbamoyl-6-methylphenoxy)-1 -methyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Isoliert als Oxalat, Schmp. 170- 171,5°C.
Analyse für C23Hj0N2O8:
Gef.: C 63,3, H 7.0, N 7,0%;
ber.: C 63,3, H 7,0, N 6,7%.
Beispiel 25
1 -[2-(4-Aminocarbamoyl-phenoxy)-1 -methyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
Diese Verbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 15 durch Erwärmen mit Hydrazinhydrat in Äthanol hergestellt.
Schmp. 129° C.
Analyse für C20H27N3O4:
Gef.: C 64,2, H 7,1, N 11,2%;
ber.: C 64,3, H 7,3, N 11,3%.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als /?-adrenergische Blockierungsmittel (allgemein; wurde durch die folgenden Tests im Vergleich mil bekannten Mitteln belegt:
(a) Blockierung der Wirkung injizierter Catecholamine auf das isolierte durchströmte Meerschweinchen-Herz;
(b) Unterdrückung der durch Isoprenalin in dei betäubten Ratte oder Katze verstärkten Pulsfrequenz;
(c) Blockierung der stimulierenden Wirkung vor Isoprenalin auf das im Ratten-Herzmuskel enthaltene Adenylcyclase-Enzym.
Beim Test (a) wurden Stärke und Geschwindigkeii der Kontraktion und die Strömungsgeschwindigkei' durch die Koronargefäße gemessen. Die Empfindlich keit für Standardgaben eines oderer mehrerer Catecho lamine wurde ermittelt, dann wurde die Testverbindunf verabreicht. Die Catecholamine und Testverbindunger wurden in allen Fällen direkt in die Schwimmflüssigkei unmittelbar vor dem Eintritt in die Koronargefäßt injiziert. Die Catecholamin-Gaben wurden wiederholt und es wurde gemessen, inwieweit die Testverbindun gen die Empfindlichkeit gegenüber den Catecholaminer verringerten.
Beim Test (b) wurden Gruppen von fünf mit Urethai anästhesierten Ratten mit der Testverbinduni (10 mg/kg) subkutan behandelt. Die Herzfrequen: wurde vor dieser Behandlung und 30 Minuten nachhe gemessen, dann wurde den Ratten subktuan Isoprcnalit in einer Menge von 0,1 mg/kg verabreicht. Die durcl Isoprenalin erhöhte Pulsfrequenz wurde in 15-Minutcn Intervallengemessen.
In ähnlicher Weise wurden mit Chloral anästhensicrti
Katzen mit 0,1 bis 1,0 mg/kg der Testverbindung intravenös behandelt und die Wirkung des lsoprenalins auf die Herzfrequenz bestimmt.
Beim Test (c) wurde homogenisiertes Rattenherz in einem Standardmedium mit Adenosin-5'-triphosphat (ATP) inkubiert, das mit Tritium markiert war, und zwar zusammen mit oder ohne lsoprenalin, und die Testverbindung wurde in verschiedenen Konzentrationen mit dem lsoprenalin dem Homogenat zugesetzt. Nach Inkubation bei 30°C wurde cyclische 3', S'-Adenosin-S'-monophosphorsäure (cyclische AMP), die eine bekannte Menge an mit '4C markiertem Material enthielt, zusgegeben, und die Synthese von cyclischer AMP durch das Adenylcyclase-Ezym wurde durch Erhöhung der Temperatur unterbrochen. Die cyclische AMP wurde abgetrennt und gereinigt, und die in jedem Fall durch das Enzym synthetisierte Menge wurde anhand des JH/HC-Verhältnisses bestimmt. Diejenige Konzentration der Testverbindung, die eine 50%ige Hemmung der stimulierenden Wirkung von lsoprenalin auf die Synthese von cyclischer AMP bewirkt, wurde als Maß für die Wirksamkeit genommen.
Nach diesen Kriterien sind die wirksamsten Verbindungen diejenigen, bei denen R" in der 2- oder 4-Position ist und aus einer Carbamoyl-, Methoxycarbonyl- oder Cyan-Gruppe besteht.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindun-
Tabelle 1
gen als blutdrucksenkende Mittel wurde an unbetäubten Ratten oder Hunden mit hohem Blutdruck unter subkutaner Verabreichung von 10 mg/kg bei der Ratte und oraler Verabreichung von 20 mg/kg beim Hund bewiesen. Die Verbindungen mit der höchsten Wirksamkeit in diesem Test sind diejenigen, bei denen R11 eine Carxamoyl- oder Nitro-Gruppe in der 2-Position ist.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse dieser Tests hinsichtlich der therapeutischen Wirksamkeit vieler der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengefaßt.
Während, wie zu entnehmen ist, die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als antihypertensive Mittel oder /3-Blocker ebensogut oder auch schwächer als diejenige von Propranolol ist, ist jedoch ihre Toxizität wesentlich geringer als diejenige von Propranolol, und zwar bei gleicher Dosierung um den Faktor 10 und mehr, wie weitere Untersuchungen gezeigt haben. Darüber hinaus wiesen sie eine weitaus geringere Wirkung hinsichtlich der Senkung der Herzkranzdurchblutung (myocardial depressant activity) auf, was klinisch bedeutsam ist, da es weitaus weniger als bei Propranolol wahrscheinlich ist — für das diese Wirkung einen ernsthaften Nachteil darstellt — daß die Verbindungen eine Verminderung der Aktion de; Herzens verusachen.
Beispiel Nr. ^-Blockierende Wirksamkeit Test (b) Blutdrucksenkende Wirksamkeit
Test (c) Test (h) Hemmung der
Isoprenalin-
l'ulserhöhung
Dosis:
10 mg/kg
(subkutan)		 Ratte Hund
Bezug Adenylcyclase
ID51,		 Chloralbetäuble
Katze; Hemmung
der lsoprenalin-
Pulserhöhung
Dosis:
0.1-1,0 mg/kg
(intravenös)		 K.E. Dosis:
10 mg/kg
(subkutan)		 Dosis:
20 mg/kg (oral)
oder
5 mg/kg
(intravenös)
1 K.E. XX XXX + + +
2 1 · i0" M XXX X + + + +
3 K.E. K.E. + + + + K.E.
10(1) K.E. XXX XXX + + + +
10(2) K. E. XXX XXX + + +
11 <1 · 10" M XXX XX + +
12 1 ■ 10"5 M X XX + ++
13 3 ■ 10" M XX XXX + +
8 7 · 10 7 M XXX XXX + + -Ι
14 2 · 10" M XX XX O Ο
15 3 ■ 10" M XXX XXX O
16 2 · 10" M XXX XX O +
18 2 ■ 10 " M XXX XX K. E. + +
\9 2 · 10" M XXX XXX + +
20 1 ■ 10" M XXX XXX K.E. K. E.
21 1 · IO"h M XXX XXX K. E. K.E.
25 1 · 10" M XXX XX K. E. K. E.
22 3 ■ 10 "M XX XXX + + +
4 1 · 10 " M XXX XX + + (i.v.ι
17 2 · 10" M K. E. XXX K.E. K. E.
5 1 ■ 10 '" M XXX X + + +
h 2.3 · 10 " M K. E. K. H. K. E.
Foitsct/iinti
Beispiel Nr.
/-Blockierende Wirksamkeit Test (C) Test (b)
Test (b)
Aclenylcyclase
Chloralbetäubte Hemmung der Blutdrucksenkende Wirksamkeit
Ratte Hund
Dosis: Dosis:
Bezug ID511 Erläuterungen: = etwa gleichwirkend wie Propanolol
= etwas schwächer;
= viel schwächer als Propanolol
= keine Ergebnisse zur Verfugung
= gut
= mäßig
= keine blutdrucksenkende Wirkung
= anormale Ergebnisse		 Katze; Hemmung
der lsoprenalin-
Pulserhöhung
Dosis:
0,1-1,0 mg/kg
(intravenös)		 Isoprenalin-
Pulserhöhung
Dosis:
10 mg/kg
(subkutan)		 10 mg/kg
(subkutan)		 20 mg/kg (oral)
oder
5 mg/kg
(intravenös)
7 9,6 ■ 10~7 Μ XXX
XX
X
K. E.
O
ο		 K. E. XX K. E. K. E.
23 4,7 · ΙΟ"6 Μ K. E. X K. E. K.E.
24 6,9 · ΙΟ"7 Μ K. E. XX K. E. K. E.
9 4 ■ 10~6 M K. E. K.E. K. E. K. E.
Wie weitere Versuche gezeigt haben, sind erfindungsgemäße Verbindungen besonders wertvoll im Hinblick auf ihre herzselektive ß-Blockierung.
!.Bestimmung der /J-Adrenoceptor-Blockerwirkung und des Kardioselektivitätsverhältnisses in vitro
Dieser Test wurde unter Verwendung von Meerschweinchen-Präparaten von spontan schlagenden rechten Vorhöfen und elektrisch stimulierten (7 see bei 20 Hz, 7—10 V und 1 msec alle 60 see) isolierten intakten Luftröhren [vgl. J. Pharm. Pharmacol., Bd. 24, Seite 880 (1972)] durchgeführt. Die Wirksamkeiten wurden aus der Fähigkeit ermittelt, durch lsoprenalin hervorgerufene Wirkungen zu hemmen. Die Ergebnisse sind als pA2-Werte ausgedrückt, berechnet au< 4 graphischen Darstellungen, bei denen der log (x— 1)
Tabelle 2
gegen den negativen log der molaren Konzentration des Antagonisten aufgetragen ist, erhalten aus graphischen Darstellungen der Reaktion der kumulativen Dosis auf lsoprenalin in Abwesenheit und in Gegenwart (20minütiger Gleichgewichtszeitraum) der zu testenden Verbindung.
Das Kardioselektivitätsverhältnis wurde aus dem Antilogarithmus des Unterschiedes zwischen den mittleren pA2-Werten für die Vorhöfe und die Luftröhren erhalten.
Die Ergebnisse für d,l-(±)-4-[2-(2-Hydroxy-3-o-tolyloxypropylamino)-äthoxy]-benzamid (bzw. 1 -[2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-pro- pan-2-ol, Verbindung des Beispiels 4), im folgenden als »T« bezeichnet, und Propranolol als Vergleichssubstanz sind in der nachfolgenden Tabelle 2 enthalten:
Verbindung pAi-Wert ρΛι-Wert
Herzschlag- Luftröhre geschwindigkeit
T
Propranolol
8.30 ±0.07 8,35 ±0,04 7.33±O,ll
8,17±O,ll
Kardio-
selektivitäts-
verhältnis
9,3
1,5
Es zeigte sich somit, daß in vitro die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung und von Propranolol praktisch gleich waren, daß erstere jedoch im Gegensatz zu Propranolol kardioselektiv ist, da es ca. 9mal aktiver auf die Atrien als auf die Luftröhren einwirkte.
Ferner konnte festgestellt werden, daß T offensichtlich keine sympathikometische Wirksamkeit besitzt, da die benutzten Konzentrationen (6,6 · 10" und 2,6 ■ 10-" Mol) per se keine Wirkung auf Schlaggeschwindigkeit und -amplitude der Atriumpräparate während des 20minütigen Gleichgewichtszeitraumes zeigten.
2. Bestimmung der /3-Adrenoceptor-Blockerwirkung und des Kardioselektivitätsverhältnisses in vivo:
Zu diesem Test wurden mit dem Mononatriumsal
(10 der 5-Äthyl-5-(l-methyl-butyl)-barbitursäure anästhe
sierte Meerschweinchen herangezogen, deren Blut
druck, Herzschlaggeschwindigkeit um
tracheal-intraluminaler Druck [vgl. J. Pharm. Pharmaco Bd. 24, Seite 880(1972)] gemessen wurde.
h_s Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle
enthalten. Hierbei ist der ED50-Wert das Mittel (± de Verläßlichkeitsgrenzen) der Ergebnisse, die bei der ii Klammern gesetzten Anzahl an Experimenten erhalte
wurden. Das Kardioselektivitätsverhältnis wurde durch Dividieren des mittleren ED50-Wer.es für die Hemmung der Reaktion des tracheal-intraluminaleii Druckes durch den mittleren EDso-Wert für die Hemmung der Reaktion der Herzschlaggeschwindigkeit auf Isoprena-
Tabelle 3
Hn erhalten. Die Werte für Propranolol wurden durch Umrechnung der Werte für das Salz erhalten, welche aus der Literatur [vgl. J. Pharm. Pharmacol., Bd. 24, Seite 880 (1972)] bekannt waren.
Verbindung
ED50
(Reaktion d. Herzgeschwin digkeit)
(mg/kg)
(Reaktion d. trachealintraluminalen Drucks)
(mg/kg) Kardio-
selekliviläts-
verhaltnis
τ (7)
Propanolol
(6)
0,07 ±0,01 0,07 ±0,01
O,18±O,O5 0,04 ±0,01 2,6 0,6
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei gleicher Wirksamkeit bezügl. der Herzgeschwindigkeitsreaktion auf Isoprenalin, wie im in-vitro-Test, im Gegensatz zu Propranolol eine ausgeprägte kardioselektive Wirkung besitzt.
Während des 5minütigen Zeitraum vor der Verabreichung von Isoprenalin beeinflußte T allein nicht den trachealen intralumina'in Druck und verusachte nur eine schwache Erniedrigung der Herzgeschwindigkeit und des Blutdrucks (um 4-12 Schläge/min, bzw. 2—12 mm Hg, je nach Dosis). Es zeigte infolgedessen bei den angewandten Dosen (0,007—0,45 mg/kg) keine Agonistenwirksamkeit (vgl. u. a. auch Clinical Pharmacology and Therapeutics 17, Nr. 6, Seiten 713 — 721).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Kernsubstituierte 3- Phenoxy- l-phenoxyalkylamino-propan-2-ole der allgemeinen Formel
OH H R"1
χ I Il
Y-O-CH2CH-CH2-N-CH-CH2-O-
R"
CH3
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