DE2238504A1

DE2238504A1 - Propanolaminderivate

Info

Publication number: DE2238504A1
Application number: DE2238504A
Authority: DE
Inventors: Joachim Augstein; David Alexander Cox; Allan Leslie Ham
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1972-08-04
Publication date: 1973-02-22
Also published as: IE36611L; FR2150728A1; JPS587629B2; US3852291A; AU4541772A; JPS4828467A; SE409862B; DE2238504C3; ES405544A1; IE36611B1; CA996112A; FR2150728B1; AR196078A1; AU461863B2; GB1345075A; AR196011A1; CH555342A; BE787103A; AR197038A1; DE2238504B2

Description

"Propanolaairiderivate"

Die Erfindung bezieht sich auf Propanolaininderivate mit sehr guten therapeutischen Eigenschaften. Insbesondere betrifft sie Derivate von 1-Phenoxy- (oder 1-Phenylthio-)-3-aikyl amiiiopropan-2-olen, die kräftige Blockierer von ß-adrenergischen Rezeptoren darstellen und eine bevorzugte Gruppe derartiger Derivate, die eine stärkere inhibitorische Wirkung ausüben auf myocardiale ίί-Rezeptoren, d.h. diejenigen, die das Herzgewebe angreifen, als auf periphere ß-Hezeptoren, d.h. diejenigen, die das Tracheal- oder Bronchiälgewebe oder das vaskuläre Gewebe angreifen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher geeignet zur Behandlung von Herzbeschwerden, wie Angina pecboris und Herzarrhythmien und zur Behandlung von Hypertension, wobei die bevorzugte Gruppe insofern besonders geeignet ist, als diese Verbindungen zur Behandlung von Herzbeschwerden verwendet werden können,

309808/1381

1A-41 716

ohne daß sie bei empfindlichen Patienten die Lunge angreifen oder den Blutdruck beeinflussen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel:

S X-CII₀-CII-CH₀-N-C-

ϊ ** U i«

(D ,

^y ¹J oh RR

ScS

worin E ein Wasserstoffatom oder eine Carboxamidogruppe, die vom Phenylring durch eine Methylen- oder Äthylengruppe getrennt sein kann, vertritt;

R für ein Wasserstoff- oder Halogeiiatom oder eine niedrigere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkenoxygruppe steht; R^ eine mindestens teilweise hydrierte Imidazolyl- oder

^J eines ^J

Pyrimidinylgruppe vertritt, die durch/ihrerStickstoffatome an das restliche Molekül gebunden ist und an diesem Stickstoffatom einen Ring-Oxo- oder Ring-Thio-Substituenten sowie gegebenenfalls an einem Stickstoffatom einen

.oder zweiten Oxo- oder Thiosubstituenten und/feinen oder mehrere niedrigere Alkylsubstituenten trägt $

R ist ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere Alkyl- oder Alkanoylgruppe oder eine Benzylgruppe; R'' und R vertreten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere Alkylgruppe;

X steht für ein Sauerstoff oder Schwefelatom; und

3OE)HOO/ 138

1A-4-1 716

-■3 -

η für die Zahlen 1 bis 3. ■

Als erfindungsgemäße Verbindungen gelten auch die Kondensationsprodukte derjenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen B für ein Wasserstoffatom steht, mit Formaldehyd oder einem aliphatischen Aldehyd mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; die Ester von Verbindungen nach Formel (I), bei denen die 2-Hydroxygruppe mit einer niedrigeren Alkansäure verestert ist, sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze von Verbindungen nach Formel (I), außer denjenigen, worin R eine niedrigere Alkanoylgruppe vertrittjund die Säureadditionssalze der erwähnten Ester und Aldehydkondensationsprodukte.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck

7 8 7

"Carboxamido"- eine Gruppe "-NR'R ", worin R' ein Carbonsäurerest und R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere

7 Pt Alkylgruppe bedeuten, oder R' und R zusammen mit

dem Stickstoff eine cyclische Imidogruppe bilden. Der Carbonsäurerest kann z.B. sein:ein Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Cyclohexancarbonyl-, Benzoyl-, Furoyl- oder Phenylacetylrest oder auch ein substituiertes Derivat hiervon, z.B. ein Chloracetyl-, Trifluoracetyl-, Glycolyl-, Phenoxyacetyl-, Toluoyl-, Nitrobenzoyl- oder Chlorbenzoylrest. Eine cyclische Imidogruppe kann abstammen von einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure und kann daher z.B. eine Succinimido-, Maleinimido- oder Phthalimidogruppe sein.

"Halogen" bedeutet hier Fluor, Chlor, Brom oder Jod\ der Aus-

309&P/ 1381

1A-4-1 716

druck "niedriger" bedeutet, daß die betreffende Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenoxy- oder Alkanoylgruppe nicht mehr als vier Kohlenstoffatome aufweist.

Die Gruppe R* ist eine Imidazolinyl-, Imidazolidinyl- oder Di-, Tetra- oder Hexahydropyrimidinylgruppe, die an einem ihrer Stickstoffatome eine oder zwei Ring-Oxo- oder Ring-

Thiosubstituenten und gegebenenfalls einen oder mehrereh

■χ niedrigere Alkylsubstituenten trägt. "Rr kann z.B. eine der folgenden Gruppen sein, von denen einige Reste von bekannten Basen darstellen, wie dies in Klammern hinter dem betreffenden Rest aufgeführt ist;

5-Oxo-2imidazolin-1-yl;

2-0xoimidazolidin-1-ylj

2-Thioimidazolidin-1-yl;

2,4—Dioxo-imidazolidin-1-yl (Hydantoin); 1,2-Dihydro-2-oxopyrimidin-1-yl;

1,2,3,4~Tetrahydro-2,4~dioxo-pyrimidin-1-yl (Uracil); 1,2,3,4~Tetrahydro-2,4~dioxopyrimidin-3-yl (Uracil)" oder ein niedrigeres Alkylderivat davon, einschließlich«

1,2,3,4-Tetrahydro-5-methyl-2,4-dioxo-pyrimida-1-yl (Thymin); i,2₁3i^/*~Tetrahydro-5-methyl-2,^—dioxo-pyrimidin-3-yl (Thymin);

1,2,3 ,^Tetrahydro-J, 5-d.imethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl.

Aldehydkondensationsprodukte der Verbindungen nach Formel (I) sind Oxazolidine der Formel:

309808/1381

716

X-CH-CII-CH. R⁵

I ί I

O Ji C (CH,.) -H" (II)

\/ I₆

CH R°

worin R^y ein Wasserstoffatom' oder eine niedrigere Alkylgruppe vertritt; sie sind gebildet durch Kondensation von

Verbindungen gemäß Formel (I), in denen E ein Wasserstoffatom ist, mit Formaldehyd oder einem aliphatischen Aldehyd r"chQ, der bis zu 5 Kohlenstoffatome enthält.

Säuren, von denen pharmazeutisch zulässige Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können, sind solche, die nicht-toxische Additionssalze mit einem Gehalt an pharmazeutisch zulässigen Anionen bilden. Beispiele für solche Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydrojodid, das Sulfat oder Bisulfat, das Phosphat oder saure$ Phosphat, das Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat und das p-Toluolsulfonat.

Bevorzugt unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, bei denen X ein Sauerstoffatom ist, diejenigen,

bei denen R entweder ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere Alkanoylamino- (z.B. die Acetamido)-Gruppe, direkt an den Phenylring gebunden, bedeutet, sowie diejenigen, bei denen R für ein Wasserstoffatom und R^ entweder für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen und die-

i 6 309808/1381

1A-41 716 - 6 -

jenigen, bei denen η gleich 1 ist.

Eine besonders bevorzugte Gruppe sind die Verbindungen gemäß Formel (I)₁ bei denen R^ für eine 1,2,3>4-Tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl-Gruppe steht, die in

5-Stellung substituiert ist mit einer niedrigeren Alkylgruppe, insbesondere einer Methylgruppe. Eine weitere besonders bevorzugte Klasse sind diejenigen Verbindungen nach Formel (I), bei denen E^ für ein Wasserstoffatom oder

ρ
eine 4-Acetamidogruppe und R für ein Wasserstoffatom oder eine 2-Methylgruppe stehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche allein verabreicht werden, werdan jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und unter Berücksichtigung der pharmazeutischen Praxis ausgewählt ist. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten oral verabreicht werden, die Träger,wie Stärke oder Lactose enthalten oder in Form von Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Trägerstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Mittel zur Verbesserung des Geschmacks oder der Farbe enthalten können. Sie können auch parenteral, z.B. intramuskulär oder subcutan verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung eignen sie sich am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung, die noch Zusätze enthalten kann, z.B. so viel Salze oder Glucose, daß die Lösung isotonisch wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene

- 7 -309808/1381

1A-41 716 - 7 -

Weise hergestellt werden, nämlich: (1) Eine Epoxyverbindung der Formel:

x-cH_-cH-cH_o

2 ν / 2

wird umgesetzt mit einem Amin der Formel

(worin jedoch E keine niedrigere Alkanoylgruppe sein darf) in äquimolekularen Anteilen oder gegebenenfalls in Anwesenheit yoi
stoffatom ist.

Anwesenheit von überschüssigem Amin, falls E ein Wasser-

Die Reaktion kann bei normaler oder erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel,' z.B. Methanol oder Äthanol durchgeführt werden und das Eohprodukt wird abfiltriert oder durch Eindampfen der Lösung zur Trockene gewonnen. Das Produkt kann dann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel als freie Base erhalten werden oder man löst es in einem Lösungsmittel und fällt es durch Zugabe der entsprechenden Säure als Salz, z.B. HydroChlorid, iumarat, Haleat oder Oxalat aus, das man abfiltriert und

309808/1381

2233504

1A-4-1 716

aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Man kann gegebenenfalls auch das rohe Salz wieder in die Base überführen, indem man es in einem basischen Medium, z.B. einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, suspendiert und die dabei entstehende freie Base abfiltriert und bis zur Reinheit umkristallisiert.

(2) Ein Amin der Formel:

3 I

oder R -(CH ) -f—nh

η* ²¹¹LL

RD

(wobei jedoch E keine niedrigere Alkanoylgruppe sein darf) wird umgesetzt mit einer Verbindung der Formel:

R⁵

worin Z für ein Halogenatom oder eine andere geeignete abspaltbare Gruppe, z.B. eine Arylsulfonyloxygruppe steht, indem man die Beaktionsteilnehmer entweder, gegebenenfalls in Anwesenheit von überschüssigem Amin^in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Äthanol, erhitzt, oder sie in äquimolaren Anteilen in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit einer Base, z.B.

- 9 -309808/1381

-4-1, 716

Natriumbicarbonat und eines geeigneten Lösungsmittels, wie oben_rauf höherer Temperatur hält. Das Rohprodukt wird entweder durch Filtrieren oder Eindampfen des Piltrats zur Trockene oder in gewissen Fällen durch Suspendieren des Feststoffes in einem geeigneten Medium, z.B. wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Abtrennen des Niederschlages gewonnen. Die Reinigung kann dann gemäß Methode (1) erfolgen.

(3) Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom ist, können auch aus denjenigen herge-

Zl

stellt werden, in denen R eine Benzylgruppe vertritt, indem man letztere unter geeigneten Bedingungen zur Abspaltung der Benzylgruppe hydriert, wozu man z.B. einen Palladium-Kohle-Katalysator verwendet. Die freie Base bzw. das Salz wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B., wäßriger Essigsäure, gelöst, und die Hydrierung bei Raumtemperatur und niedrigem Druck, z„B, 1,05 kg/cm durchgeführt. Das Produkt kann dann gewonnen werden, indem man von der Lösung den Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eindampft und den Rückstand wie bei Methode (1) reinigt.

(4) Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen

4 6 '

R und R je ein Wasserstoffatom sind, können ebenfalls hergestellt werden durch Umsetzen eines Amins der Formel:

,1

mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel:

- 10 -

30980871381

1A-41 716 - 10 -

E⁵-(CH₂)_n-CO.R⁵

zur entsprechenden Schiff'sehen Base, die dann in Anwesenheit eines Katalysators, z.B. Platin, hydriert, oder mit Natriumborhydrid reduziert wird. Das Produkt wird gewonnen durch Abfiltrieren des Katalysators oder sonstiger Feststoffe, Eindampfen des Filtrats im Vakuum und Reinigen gemäß Methode (1).

Die Aldehydkondensationsprodukte der erfixsdungsgemäßen Verbindungen nach Formel (I), bei denen R ein Wasserstoff atom ist, können hergestellt werden durch Umsetzen mit Formaldehyd bzw. dem ent sprechend en Aldehyd R-⁷CHO in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Äthanol, vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurekatalysators, z.B. Chlorwasserstoff- oder Essigsäure, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Das bei der Reaktion gebildete Wasser kann durch azeotrope Destillation mit Hilfe eines Entzugslösungsmittels, z.B. Benzol, oder durch Behandeln mit einem wasserentziehenden Mittel, z.B. wasserfreiem Kaliumcarbonat, entfernt werden.

Ester der Verbindungen nach Formel (I) sowie Verbindungen nach Formel (I), bei denen R ein niedrigeres Alkanoyl ist, können hergestellt werden durch Acylieren der freien Hydroxylgruppe bzw. der sekundären Aminogruppe auf übliche Weise mit Hilfe des betreffenden Säurechlorids oder -anhydride.

- 11 -

309808/1381

1A-41 716

- 11 -

Die Beispiele erläutern die Erfindung näher (Temperaturen in ⁰C).

Beispiel 1

3-(2-Methylphenoxy)-1,2-epoxypropan (6,4 g) und 1-(2-Aminoäthyl)-2-imidazolidon (5*0 g) wurden gelöst in Äthanol (50 ml) und 16 h stehengelassen. Dann wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der ölige Eückstand in Diäthyläther, der etwas Äthanol enthielt, aufgelöst. Durch Zusatz von ätherischer Oxalsäure wurde das Oxalat des Produktes ausgefällt, das dann teilweise durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt wurde. Das Oxalat (4,0 g) wurde in Wasser gelöst und mit Hilfe von ITatriumbicarbonat in die freie Base überführt. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt laan reines 1-/~2— (3—{2-Methylphenoxyj -2-hydroxypropylamino)äthyl_e7~2-iiEidazolidon als weiße Kristalle (1,1 g), Sp. 102 bis 105°. Analyse für C„ c-R^^E-,0-,:

ber.: C 61,4 H 7,9 IT 14,3 % gef.: C 61,6 H 7,9 U 14,3 % '

Beispiele 2 und 3

Mit Hilfe der in Beispiel 1 angewandten Arbeitsweise wurden aus dem' entsprechend substituierten 3-Phenoxy-i, 2-epoxypropan und 1-(2-Aminoäthyl)-2-imidazolidon bzw. -imidazolidin-2-thion die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt und als die angegebenen Salze identifiziert.

- 12 -

309 808/1381

1A-41 716

- 12 -

	O	^,0CH₀CHCH	NHCH₀CH₀-N-	—ι	,0	H	ammern)
	R¹	1 OH V	Λ	J II	,4 ,1	6, 6,	H
Beispiel		W	Salz J?p. ⁸C		7, 7,	11,7 11,4)
	H					12,4 12,2)
2	CH₃	0	Oxalat 152 - 4°		,3 »3
3	S	Hydro- chlorid 200-201°		,05 ,0


Analyse, % (Theoret. Wert in Kl
C
51
52 (52

Beispiel 4

1-(2-Benzylaminoäthyl)thymin (29 g) und 3-(4-7Acetamido-2-methylphenoxy)-1,2-epoxypropan (22 g) wurden in 1500 ml Äthanol 20 h unter Rückfluß gehalten und dann noch 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die klare Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der gummiartige Rückstand in 200 ml Äthylacetat aufgelöst, worauf überschüssige Oxalsäure in Ätherlösung zugefügt wurde, so daß das Oxalat (58 g) ausfiel. Die Umkristallxsierung erfolgte durch Sieden einer Methanollösung des Oxalates (1 500 ml), abfiltrieren des Unlöslichen in der Wärme und Abkühlen des Piltrates. Das reine Oxalat von N-₄/""3-(4-Acetamido-2-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl_7-N-/""2-(thymin-1-yl)-äthyl_7benzylamin kristallisierte als weißer Feststoff (32 g), Pp. 164 bis 165 , aus.

- 13 -

309808/1381

1A-41 716 - 13 -

Das wie oben erhaltene Produkt (32 g) wurde in wäßriger Essigsäure (50 %, 1100 ml) gelöst und über einen Palladium-

2
Sohle-Katalysator bei 1,05 kg/cm Druck und Baumtemperatur * hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Yakuum zur !Trockene eingedampft, worauf der Bückst and aus Methanol und dann aus Wasser umkristallisiert wurde. Man erhielt das Oxalatmonohydrat von 1-/~2-(3- { 4-Acetamido-2-methylphenoxyjr -2-hydroxypropyl amino ) äthyl_7thymin

als weiße Kristalle	(13 g),	Fp. 210	bis 212°.	H	N	,2
Analyse für C^qH^ltfj	JP₃VC₂H₂O	₄.H₂0	: C	6,1	11	,6
	ber.		50,6	6,2	11
	Gef.		50,6
Beispiel 5

Gemäß Beispiel 4, jedoch mit 1-(2-Benzylaminoäthyl)-2-imidazolidon bzw. 3-(4-Acetamidophenoxy)-1,2-epoxypropan anstelle von 1-(2-Benzylaminoäthyl)thymin bzw. 3-(4-Acetamido-2-methylphenoxy)-1,2-epoxypropan als Ausgangsmaterial wurde 1-/~2-(3-{4-Acetamidophenoxyi -2-hydroxypropylamino)äthyl_7-2-imidazolidon hergestellt und als Oxalatsalz, ffp. 195 bis 197° isoliert. '

Analyse	für C₁₆H₂₄I	S₄O₄-C₂H₂O₄ :	C	7	H	2	H	,1
		ber·	50,	2	6,	CM	13	,9
		gef.	50,		6,		12
B e i s	ρ i e 1 e	6 bis 17

Unter Anwendung der Arbeitsweise nach Beispiel 4 wurden die

- 14 -

309808/1381

1A-41 716

- 14- -

folgenden Verbindungen hergestellt, indem man das entsprechend substituierte 1-(Benzylaminoäthyl)uracil mit dem entsprechend substituierten 3-Phenoxy-i,2-epoxypropan umsetzte und das erhaltene Produkt debenzylierte. Sowohl die als Zwischenprodukt auftretende N-Benzylverbindung als das Endprodukt sind jeweils erfindungsgemäße Verbindungen, wobei das debenzylierte Endprodukt als das in der Tabelle angegebene Salz charakterisiert ist.

TABELLE:

- 15 309808/1381

TABELLE

%	CO
F	O
	CD
ω	CC
	O
	CD
	CO
	OO

cn
ι

Beisp,

6 7

4-CH,₍C0HH

R² R¹⁰

2-CH,,

4-CH CONKCH,, H

Salz Ip. °c

Hydrochlorid— sesqiiihydrat

2C5-9°

Hy drochlox'i a;

au-a°

Hydrochloride 220-4°

Oxslat-

momiiiyclrat

155-161°

QXalat -

he as i hy drat

145-150°

Analyse %

(Theoretischer Wert; in Klammern)

C H N

50.I
(50.I

55.2
(55.2

54.3

5O.7
(5O.6

5.1.4
(51.5

6.0 6.2

6.5 6.5

6.3.

6.2

5-7 5-9

6.0

13.5 · 13.2)

11.4 11.4)

11.7 11.8)

10.6 9.8)

li.3

13.4)

CD ■Ρ»

	Λ.	9.95 9.9)	*ΙΛ «> O O**	- 16	-	• 0 τ-< η	1Α-41 716	νθ	OCO r- VO * . 9. 2
		5.95 5.95	ΙΛ νθ VO νθ νο	ο ο		• § ■ νο h-	ο ο τ-ι τι		C\ CM O Ov ΓΛ-νΟ
	τ-ι CtS	ΙΛ Ov *ΓΛ C> ΙΛ ΙΛ**	VO I^s· * · ΙΛ ΙΛ ΙΛ^Λ	<Λ Ci fs· fs»	ΙΛ ΙΛ VO VO	M CO ΙΛ-f ΙΛ ΙΛ	6.42 6.4	H O O O CO CO ΙΛ ΙΛ
*" -P ο <■>** I	LSp.	**/\***		ΙΛ ο σ» CO CO •Λ »Λ	CO Ov ι · ΙΛ ΙΛ ΙΛ ΙΛ		CO CM ΙΛνΟ ΙΛ ΙΛ
	0) PQ	01 0)
		O O +» VO *CJ Η ι-( I ο co M ιλ ό	Acetat 165-8°			■Μ 0 zi. ν C' Λ CO		4> 0 U O
υ		δ"	■Ρ 0 0 CO ΛΛ I «I VD υ -β*	0 Hi 8 <t cm -ι ι Iff (s* ό ^	#	0	δ"
	ΙΛ	ΙΛ	δ^Ν »Λ δ	υ CM δ^	ΙΛ	5·
	f <Λ	O V	ΙΛ	ΙΛ	2-CH₃	ΙΛ	CM
		HD-S	2-CH.	X	CM
X	X			4-CHCO	X
Γ"	CM^-	S	X	IfN	CA

		Γ"

309808/1381

• 1A-41 716 , "

ι ■

Beispiel 18

Mit Hilfe der in Beispiel 4 angewandten Arbeitsweise wurde aus 1-(2-Benzylaminoäthyl)thymin und 3-(2-Chlorphenoxy)-1,2-epoxypropan H-^~3-(2-Oh.lorphenoxy)-2-hydroxypropyl_7-N-^-2-(thymin-1-yl)äthyl_7benzylamin, Fp. 115 bis 117°

hergestellt.

Analyse	für	O₂₃H	26^C1K3°4 ■■	C	23	H	9	N
			ber.	62,	07	5,91	9	,46
			gef.	62,		5,92		,05
B e i s	ρ i	e 1	19

1-(2-Methylphenoxy)-3-benzylaminopropan-2-ol (11,8 g), 1-(3-Brompropyl)thymin (10,7 g) und Natriumbicarbonat (3,7 g) wurden gemeinsam 16 Stunden in Äthanol (250 ml) unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde noch heiß filtriert und das JTiltrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther verrieben, um das gebildete Natriumbromid abzuscheiden. Das JTiltrat von der Ätherauf schlämmung wurde wieder im Vakuum eingedampft und hinterließ einen öligen Rückstand, die freie N-Benzylbase, die auf übliche Veise in das Oxalat überführt wurde. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 4 g ]j_/~3_ ( 2-Me thylphenoxy )-2-hydroxypropyl_7-N-/~3-(thymin-1-yl )· propyl_7benzylaminoxalat als weiße Kristalle vom J7p. 167 bis

169°.	: C	H	N
Analyse für C₂,-I	61,5 .	6,3 :	8,0 %
	60,9	6»2 ;	7,8 %
		F.	- 18 -


I₃₁N₃O₄-C₂H₂O₄
ber.
gef.

309808/1381

1A-41 716

- 18 -

Beim Hydrieren des obigen Produktes mit Hilfe der im zweiten Teil von Beispiel 4 beschriebenen Methode erhielt man 1-^~3-(3-(2-Methylphenoxyj -2-hydroxypropylamino) propyl_7thyminoxalat-Hemihydrat, Pp. 164 bis 166°.

Analyse für C^₀H₀₁-N_xO,. .C₀H₀O,.0.5H₀O: C HN

Io dj O^ de.¹!· c.

Beispiele

	und	ber.	53	,8	6,	3	9	,4
	gef.	54	,15		2	9	»⁶
20	21

Mittels der Methode von Beispiel 19 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, indem man das entsprechende 1-(Bromalky])thymin mit 1-(4-Acetamido-2-methylphenoxy)-3-benzylaminopropan-2-ol umsetzte und das Produkt dann debenzylierte. Sowohl die N-Benzyl-Zwischenverbindung wie auch das Endprodukt stellen jeweils erfindungsgemäße Verbindungen dar, wobei in der Tabelle das debenzylierte Endprodukt als Salz angegeben ist.

- 19 -

309808/1381

1A-41 716

- 19 -

CH CONH

OCH^CHCH-NH-alk OH

Beispiel

Alkyl

Analyse, %

Salz ·_ (Theoretischer Wert in Fp. C Klammern)

C HN

-CH₀GH₀CH₀- Oxalathemi ^{d d d} hydrat

137 - ⁰

52,7
(52,5

-CH₂CH₂CH₀CH₂- Oxalat- 51,3

sesquihydrat (51,6
133^ (Zers.)

6,0 6,2

6,3 6,6

11,0 11,1)

10,7_N 10,5)

Beispiel

22

A.

Eine Lösung von 1-Acetonylthymin (18,2 g) und Benzylamin (10,7 g.) in Äthanol (250 ml) wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten, worauf ihr Natriirmborhydrid (20 g innerhalb von 75 min unter kräftigem Rühren in kleinen Portionen vorsichtig zugefügt wurde. Um das Gemisch "beweglich zu halten, wurde in Abständen Äthanol nachgefüllt.

Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde dem Gemisch Wasser (150 ml) zugegeben und das ganze vom Unlöslichen abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum teilweise eingedampft, um das Äthanol zu entfernen, worauf man die resultierende konzentrier-

- 20 -

309 8 0 87 1381

1A-41 716

- 20 -

te wäßrige Lösung bei Raumtemperatur stehen ließ. Nach kurzer Zeit kristallisierte ein Feststoff A aus, der abfiltriert und, nachdem er sich als unlöslich in organischen Lösungsmitteln erwiesen hatte, verworfen wurde, da es sich offensichtlich nicht um ein gewünschtes Produkt handelte. Bei der Neutralisation des Filtrates mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure schieden sich ein Feststoff B und ein öl C ab. Das Gemisch wurde mit Chloroform versetzt und filtriert, um den Feststoff B, der sich bei Zugabe von Chloroform nicht gelöst hatte, zu entfernen. Die Chloroformschicht wurde von der wäßrigen Schicht getrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl D zurückblieb.

Verreiben des Öles D in Diäthyläther, wobei der Hauptanteil des Öles gelöst wurde, führte schließlich zu einem Feststoff E. Ein Impfkristall des Letzteren wurde verwendet, um die Kristallisation aus der beim Verreiben erhaltenen Ätherlösung einzuleiten; es wurden 8,5 g Kristalle F von 1-(2-Benzylaminopropyl)thyrain, Fp. 98 bis 100°, erhalten.
Analyse für C₁₅Ii₁₉N₅O₂ : CHN

ber. gef.

B.

Das Produkt aus Stufe A (5,7 g) und 1-(2-Methy!phenoxy)-2,3 epoxypropan (3,4 g) wurden in Äthanol (100 ml) gelöst und die Lösung 24 h unter Rückfluß gehalten, worauf das Lösungs

- 21 -

3098U8/1381

65	,95	7	,0	15	,4	%
64	,8	7	,1	15	,2	%

1A-41 716. - 21 -

mittel im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende Ol mit einer Ätherlösung von Oxalsäure behandelt wurde. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, so daß man einen Feststoff erhielt, der dann als das Oxalatsalz des unveränderten Ausgangsamines identifiziert wurde.. Durch Einengen des Piltrates nach der Umkristallisierung und Zugabe von Diäthyläther schied sich ein gummiartiger Peststoff ab, der abfiltriert und unmittelbar, ohne Beinigung, in der nächsten und Endstufe verwendet wurde»

Das Produkt aus Stufe B (8 g), -vermutlich rohes N-

äthyl_7-benzylamin wurde in Anwesenheit von 5 % Palladium-Kohl e-Katalysator (0,5 g) in 50%iger Essigsäure bei

1,05 kg/cm Druck und Baumtemperatur hydriert, bis nach etwa 2 Stunden die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen war. Hach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Piltrat im Vakuum eingedampft und ergab einen gummiartigen Bückstand. Dieser wurde durch Verreiben in Diäthyläther verfestigt und zweimal aus Methanol umkristallisiert; man erhielt 0,81 g eines Peststoffes G vom Pp. 185 bis

186°. '	^U₃O₄.C₂H₂O₄ :	C	H	N
Analyse für C₁₈H₂	ber.	54,95	6,2	9,6
	gef.	54,7	6,2	9,6

Das Piltrat aus der Umkristallisation des Peststoffes G wurde

- 2.2 -

309808/1381

223850A

1A-41 716 - 22 -

mit Diäthyläther versetzt und der sich ausscheidende Feststoff abfiltriert.

Aus dem Filtrat kristallisierte ein weiterer Feststoff H aus, der abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert wurde; man erhielt Kristalle vom Fp. 151 bis 157°.

Anal yse	für C₁₈H	: C	95	H	2	9	N
		54,	9	6,	35	9	,6
		54,	6,		,3
25^N3^CV^C2^H2°4
ber.
gef.

Unterschiede zwischen den Infrarot-Spektren und den Schmelzpunkten der Feststoffe G und H deuteten darauf hin, daß es sich wahrscheinlich um ein Paar von Diastereoisomeren des 1-/~2-(3-{2-Methylphenoxy3-2-hydroxypropylamino)propyl_7-thyminoxalates handelt.

Beispiel 2J5

Beim Arbeiten nach Beispiel 22 ohne den Versuch zu machen, die Paare von Diastereoisomeren zu trennen, erhielt man aus 1-Acetonylthymin, Benzylamin und 1-(4-Acetamido-2-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan die Verbindung I-Zel-C^-Acetanido-2-methylphenoxy -} 2-hydroxypropylamino)propyl_7thyminoxalat-Hemihydrat vom Fp. 144 bis 146°.
Analyse für

O₄.1/2H₂O :	C	,5	H	,2	N	Λ
ber.	52	,8	6	,6	11	»6
gef.	52	6	10

Die Verbindungen gemäß der Erfindung existieren in optisch

- 23 -

309808/1381

1Α-4-1 716

aktiven isomeren D- und L-Formen, die "beide, ebenso wie racemische Gemische, von der Erfindung umfaßt werden. Ihre Herstellung erfolgt auf übliche Weise aus einem Epoxid oder einem Propan-2-ol-Derivat, wobei man, wenn man die entsprechenden Enantiomeren als Ausgangsmaterial nimmt, zu optisch aktiven Isomeren kommt. Man kann auch das racemische Produkt aus einer der oben beschriebenen Methoden auf bekannte Weise trennen, z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Säureadditionssalzes mit einer optisch aktiven Säure.

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen Ir nicht mit .

E gleich ist, haben zwei asymmetrische Zentren und existieren als zwei racemische Paare von Diastereoisomeren. Die Produkte der oben beschriebenen Methoden sind, falls Ir nicht gleich

6
E ist, im allgemeinen ein Gemisch aus zwei Paaren von Stereoisomeren und diese Paare können gewöhnlich durch physikalische Methoden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie der freien Base oder geeigneter Salze getrennt werden. Unter die Erfindung fallen die getrennten Paare ebenso'wie Gemische daraus als racemische Gemische oder als getrennte D- und L-Formen.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als ß-adrenergische Blockierungsmittel und der Selektivitätsgrad ihrer inhibitorischen Wirkung auf myocardiale ß-Eezeptoren, d.h. auf diejenigen, die das Herzgewebe angreifen, verglichen mit ihrer Wirkung auf periphere ß-Eezeptoren, d.h. diejenigen, die das Tracheal- oder Bronchialgewebe oder das vasculäre Gewebe angreifen, wurde durch folgende Untersuchungen gezeigt:

- 24 -

3 0 9 B U 8 / 1 3 8 1

1A-4-1 716

(a) Messen und Vergleichen der Verhinderung von durch Catecholamin induzierten Änderungen bei der isolierten Meerschweinchen-Atria und-Trachea;

(b) Messen und Vergleichen der durch Isoprenalin induzierten Unterdrückung von Tachycardie und Erschlaffung der Trachea beim narkotisieren Meerschweinchen;

(c) Messen der Unterdrückung von durch Isoprenalin induzierter Tachycardie beim nicht narkotisierten Hund; und

(d) Messen und Vergleichen der Unterdrückung der stimmulierenden Wirkung von Isoprenalin auf das in Herz- und Lungengewebe der Ratte anwesende Adenylcyclase-Enzym.

Beim Test (a) werden die isolierte Meerschweinchen-Atria und"Trachaea in einer physiologischen Flüssigkeit elektrisch stimmuliert, worauf man die Auswirkungen auf die Geschwindigkeit und Kraft der Kontraktion der Atria bei Zugabe von Adrenalin in ansteigenden Mengen zu dem flüssigen Medium mißt und ebenso die Auswirkungen von Isoprenalin auf den Grad der Erschlaffung der Trachaea. Dann wird die zu prüfende Verbindung dem flüssigen Medium in verschiedener Konzentration zugefügt und die Auswirkungen einer Zugabe von Adrenalin bzw. Isoprenalin werden wiederum gemessen. Die Konzentration der Testverbindung, die eine ^0%±ge Unterdrückung der Auswirkungen von Mrenalin und Isoprenalin bewirkt, wird dann berechnet und ist maßgebend für die Aktivität der betreffenden Verbindung hinsichtlich der myocardialen bzw. peripheren ß-Rezeptoren.

- 25 -

309808/1381

1A-41 716

Bei Test (b) wird der Blutdruck, die Herztätigkeit und der Druck in einem Abschnitt der Trachaea eines mit so viel Pentobarbitonnatrium, daß die spontane Respiration ausgeschaltet ist, anästhesierten Meerschweinchens gemessen, wobei eine künstliche Beatmung direkt in die Lunge mit konstanter Geschwindigkeit aufrechterhalten wird. Xsoprenalin in einer Standarddosis von 0,5yUg wird intravenös injiziert, um Tachycardie zu injizieren, die Erschlaffung der Trachaea zu bewirken und den Blutdruck zu senken. Die Fähigkeit der Testverbindung, die durch Xsoprenalin verursachte Tachycardie zu unterdrücken·und/oder der Erschlaffung der Trachäea und/oder dem Abfall des Blutdrucks entgegenzuwirken, wird dann gemessen, indem man die Testverbindung vor dem Isoprenalin injiziert.

Beim Test (c) wird nicht narkotisierten Hunden die Testverbindung intravenös (0,125 bis 0,250 mg/kg) oder oral (0,5 bis 4 mg/kg) verabreicht und die Auswirkung auf eine Beschleunigung der Herztätigkeit durch Isoprenalin gemessen. Die Herztätigkeit wird vor der Verabreichung und 30 min danach gemessen, worauf man den Hunden subcutan einen IsoprenalinstoJS verabreicht. Der Grad der durch Isoprenalin induzierten Tachycardie wird dann in Intervallen von 15 min gemessen.

Beim Test (d) wird das homogenisierte Hattenherz in einem Standardmedium inkubiert mit durch Tritium markierter Adenosin-5'-triphosphorsäure (ATP), mit und ohne Isoprenalin, worauf man die Testverbindung dem Homogenat mit dem Isoprenalin in verschiedenen Konzentrationen zugibt.

- 26 309808/1381

1A-41 716

- 26 -

Nach. Inkubation bei 30° fügt man cycl.-37,5/-Adenosinä-Monophosphorsäure (cycl. AMP), die einen bekannten Anteil an C-14-markiertem Material enthält, zu, und bricht die Synthese von cycl.-AMP .durch das Adenylcyclase-Enzym durch Erhöhung der Temperatur ab. Man isoliert und reinigt dann die cyclische AMP und mißt die jeweils durch das Enzym synthetisierte Menge anhand des Verhältnisses Trition zu Kohlenstoff-14. Die Konzentration der Testverbindung, bei der eine 50%ige Unterdrückung des stimulierenden Effektes von Isoprenalin auf die Synthese von cyclischer AMP zu beobachten ist, stellt ein Maß dar für die Wirksamkeit der betreffenden Verbindung. Viii man den Grad beurteilen, in dem das Mittel gewebeselektiv ist, so wiederholt man den Versuch unter Verwendung von homogenisierter Eattenlunge und vergleicht die Resultate mit denjenigen, die beim homogenisierten Rattenherz erhalten wurden.

Bei der Durchführung der oben beschriebenen Versuche (a), (b) und (d) wurden Resultate erhalten, die einen Hinweis gaben auf ß-adrenergische Blockierungsverbindungen mit besonders hohem Selektivitätsgrad für Herzgewebe gegenüber Lungengewebe, d.h. auf solche, die auf myocardiale ß-Rezeptoren eine stärkere Unterdrückungswirkung ausüben als auf periphere ß-Rezeptoren. Es sind dies Verbindungen mit der oben erwähnten bevorzugten Struktur, insbesondere die Verbindungen nach den Beispielen 4, 7» 9» 13, 14, 15, 16, «*?, 22G und 23.

Bei der Behandlung von Herzbeschwerden, wie Angina pectoris

- 27 -

309808/1381

beim Menschen, ist zu erwarten, daß "bei den wirkungsvollsten unter den erfindungsgemäßeA Verbindungen die orale Dosis im Bereich von 0,5 bis 10 mg/kg/Tag, verabreicht in drei oder vier Einzeldosen je Tag, liegt und daß bei intravenöser Verabreichung die Dosierung etwa 1/10 der obigen Dosis je Tag beträgt. So können z.B. für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg) einzelne Tabletten oder Kapseln 10 bis 25O mg Wirkstoff und intravenöse Dosierungen 1 bis 50 mg in einem geeigneten pharmazeutisch zulässigen Trägermittel enthalten.

PATENTANSPRÜCHE:

309808/1381

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1) j Verbindungen der allgemeinen Formel:

R⁵ R¹ X-CH₀-CH-CH₀-N-C-(CiL) -R³

«dl ti <£ Π

OH R R

_(Ι)

worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxamidogruppe, die gegebenenfalls von dem Phenylring durch eine Methylen- oder

Äthylengruppe getrennt ist, steht;

2
R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrigere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkenoxygruppe steht;

■z

R für eine mindestens teilweise hydrierte Imidazolyl- oder Pyrimidinylgruppe steht, die an das Rest-Molekül durch eines ihrer Stickstoffatome gebunden ist und benachbart zu diesem Stickstoffatom einen Ringoxo- oder -thiosubstituenten sowie gegebenenfalls einen zweiten Oxo- oder Thiosubstitu.enten, benachbart zu einem Stickstoffatom, und/einen oder mehrere niedrigere Alkylsubstituenten aufweist; R für ein Wasserstoffatom, eine niedrigere Alkyl- oder Alkanoylgruppe oder eine Benzoylgruppe steht;

Jp und R jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere Alkylgruppe stehen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom vertritt und η eine Zahl von 1 bis 3 ist; sowie Kondensationsprodukte der Verbindungen nach Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom ist, mit Formaldehyd oder einem aliphatischen Aldehyd mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Ester der Verbindungen nach Formel (I), in denen die 2-Hydroxygruppe verestert ist mit einer niedrigeren .Slkanolisehen Säure sowie pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze der Verbindungen nach Formel (I) außer solchen, in denen R eine niedrigere Alkanoylgruppe ist, und der erwähnten Ester und Aldehydkondensationsprodukte.

- 2 309808/1381

1A-41 716

2) ' Verbindungen nach Anspruch 1, worin X für ein Sauerstoffatom steht.

3) Verbindungen nach Anspruch Λ oder 2, worin E ein

Wasserstoffatom ist.

4) "Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin E eine

unmittelbar an den Phenylring gebundene niedrigere Alkanoylaminogruppe ist»

5) Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche,

5 6 worin Br und E je ein Wasserstoffatom sind.

6) Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Eein Wasserstoffatom und Έτ eine Methylgruppe.ist.

7) Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin η = 1.

8) Verbindungen nach Anspruch 4, worin E eine Acetamidogruppe ist.

9) Verbindungen nach Anspruch 3? worin E ein Wasserstoffatom oder eine 2-Methylgruppe ist.

10) Verbindungen nach Anspruch 8, worin E ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.

11) Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Ε"* eine in der 5- -Stellung mit einer niedrigeren Alkylgruppe substituierte 1,2,3»4-Tetrahydro-2,4-

■ - 3 309808/1381

dioxo-pyrimidin-1-ylgruppe ist.

12) Verbindungen nach Anspruch 11, worin die niedrigere Alkylgruppe eine Methylgruppe ist.

13) 1-/^z2-(3-i^z*~Acetamido-2-methylphenoxyJ[-2-hydroxypropylamino)äthyl 7thymin und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.

14) 1-^~2-(3-|2-iIethylphenoxyj-2-hydroxypropylamino)äthyl_7-thymin und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.

15) 1-/~2-(3- Ph e η öxy -, · '--2-hydroxypropylamino)äthyl_7-thymin und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.

16) 5-Äthyl-1-/~2-(3-^2-methylphenoxy3r-2-hydroxypropylamino)-äthyl 7-uracil und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.

17) 5-Isopropyl-1-/~2-(3-{2-methylphenoxyJ-2-hydroxypropylamino)äthyl 7uracil und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.

18) 5-Äthyl-1-/~"2-(3- (4-acetamido-2-methylphenoxy3 -2-hydroxypropylamino)äthyl_7uracil und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.

19) 5-Isopropyl-1-/~2-(3-[4~acetamido-2-methylphenoxyj 2-hydroxypropylamino)äthyl_7uracil und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.

309808/1381

1A-41 716

1 -/~2-'(3-? 2-Methylpheno:^J-2-hydro:x3rpropylainino ) propyl_7thymin und seine pharmazeutisch zulässigen ßäureadditionssalze.

21) 1-/~2-(3{ⁱl~Acetaiiiido-2-methylphenoxy}-2-hydroxypropylamino)propyl_7thymin und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.

309808/ 1381