DE2135678A1

DE2135678A1 - beta agonistisch wirksame Aminver bindungen

Info

Publication number: DE2135678A1
Application number: DE19712135678
Authority: DE
Inventors: David Alexander St Stephens Canterbury Barnish lan Thompson Rams gate Evans Anthony Garth Westgate on Sea Kent Cox (Großbritannien) M
Original assignee: Pfizer Ltd, Sandwich, Kent (Großbritannien)
Priority date: 1970-07-18
Filing date: 1971-07-16
Publication date: 1972-03-02
Also published as: FR2100933A1; FR2100933B1; GB1301134A; US3816516A

Description

betreffend:
"ß-aqonistisch wirksame Aminverbindunqen"

Die Erfindung betrifft Alkanolamin-, Alkylamin- und Aminoalkylketo-Derivate mit brauchbaren therapeutischen Eigeaschaften· Die Erfindung betrifft insbesondere neue substituierte l-Phenyl-2-alkylamino-alkanole, l-Phenyl-2-alkylamino-alkane und OC-Araxnoalkylphenylketone, die ß-Agonisten darstellen, d.h· die ß-ädrenergischen Rezeptoren stimulieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel:

R _ IM I ■ . M

■C.CH.H,CII. (CIi₀) .X, /,X/

% O 9 8 1 O / I 3 Ö 5

in der R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, wobei wenigstens eine dieser Gruppen eine

ρ
Hydroxylgruppe ist, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom

3 oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R eine Acylaminogruppe, eine niedere Aikoxycarbonylaminogruppe, eine Amoylgruppe oder eine Ureidogruppe darstellt, wobei jede dieser Gruppen vom Phenylring durch eine Methylen— oder Äthylengruppe getrennt sein kann, R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imidogruppe oder eine direkte Bindung darstellt, Y ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe oder zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet und η den Wert 1, 2 oder 3 hat, wenn X keine direkte Bindung ist und den Wert 0 bis 4 hat, wenn X eine direkte Bindung ist, sowie Kondensationsprodukte dieser Verbindungen mit Aldehyden sowie ihre Carbonsäureester und pharmakologisch unbedenklichen Additionssalaen mit Säuren.

Im folgenden umfaßt der Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Jod, der Begriff "Iminogruppe" bedeutet die Gruppe

7 7
-NR -, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist und der Ausdruck "nieder" in' Zusammenhang mit einer Alkyl- oder Alkoxygruppe zeigt an, daß eine solche Gruppe bis zu 4 Kohlenstoffatomen enthält.

Die Aldehyd-Kondensationsprodukte der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Oxazolidine mit der Formel:

ir

K CH(CIL) X

2 η

20981 0/ 1 985

(II)

— 3 —

die durch Kondensation von erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei R ein Wasserstoffatom und Y ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Aldehyd der Formel R CHO, in der R ein Wasserstoffatom oder eine niede. Alkylgruppe ist, gebildet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Eigenschaft, die ß-adrenergischen Rezeptoren zu stimulieren. Insbesondere erhöhen sie die Kraft der Herzmuskelkontraktion und sind zur Heilbehandlung oder zur Prophylaxis von Herzkrankheiten, wie Herzversagen durch Blutandrang, brauchbar. Wegen der stimulierenden Eigenschaften auf ß-Rezeptoren sind die Verbindungen ebenfalls zur Behandlung bei der Verstopfung der Luftwege und bei Krankheiten der peripheren Gefäße brauchbar.

In den obigen Formeln kann der Amoylrest R eine

9 10

Carbamoyl- oder SuIfamoylgruppe der Formel -CO.NR R oder

9 10 9 10

-SO₂-NR R sein, wobei R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, z.B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe. Wenn eine derartige Gruppe vom Phenylring durch

3 eine Methylen- oder Athylengruppe getrennt ist, hat R die

9 1O 9 1O 9 IO

Formel -CH₀CONR⁵R , -CH₀CH₀CONR R , -CH₀SO₀NR R oder

9 1O
-CH₂CH₂SO₂NR R .

Wenn R eine Acylaminogruppe ist, kann diese von dem

Amid einer Carbonsäure oder Sulfonsäure abgeleitet sein, d.h.

11 12 11

sie kann die Formel RR N - besitzen, wobei R eine Acylgruppe ist, die entweder von einer Carbonsäure oder von

12 einer Sulfonsäure abgeleitet ist, R ein Wasserstoffatom

11 oder eine niedere Alkylgruppe darstellt oder R und R zu-

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-A-

sammen mit dem Stickstoffatom eine cyclische Imidogruppe bilden. Darüber hinaus kann jede derartige Gruppe vom Phenylring durch eine Methylen- oder Äthylengruppe getrennt sein, wobei in diesem Fall R³ die Formel R¹¹R¹²NCH₂ - oder R¹¹R¹²NCH₂CH₂- hat.

Somit kann R z.B. eine Formamido-, Acetamido-, Propionamido-, Acrylamido-, Cyclohexancarbonamido-, Benzamido-, Furamidd-, Phenylacetamido-, Methansulfonamido-, Benzolsulfonamidogruppe oder ein substituiertes Derivat einer solchen Gruppe sein, z.B. eine Chloracetamido-, Trifluoracetamido-, Glykolamido-, Phenoxyacetamido-, Toluamido-, Nitrobenzamido-, Chlorbenzamido- oder Toluolsulfonamidogruppe oder eine entsprechende Amidomethyl- oder 2-Amido-äthyl-

gruppe, z.B. eine Acetamidomethyl- oder 2-Acetamido-

11 1 ?
äthylgruppe. Wenn RRN- eine cyclische Imidogruppe ist, kann diese von einer aliphatischen oder aromatischen D!carbonsäure abgeleitet sein. Somit kann R ζ·Β.

eine Succinimide-, Maleimido- oder Phthaiimidogruppe oder eine entsprechende Imidomethyl- oder 2-lmidoäthylgruppe darstellen.

Wenn R eine Ureidogruppe ist, kann diese mit einer oder mit mehreren niederen Alkylgruppen an einem oder beiden Stickstoffatomen substituiert sein. Sie kann somit z.B. eine 3-Methylureidogruppe darstellen.

Säuren, mit deren Hilfe die pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können, sind solche, die nicht-toxische Additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Anionen bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat^ T©,rtrat, Citrat, Gluconat, Saccharat

20981071915

und p-Toluolsulfonat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche •verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen, im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der hinsichtlich der vorgesehen/Verabreichungsweise und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt worden ist. Sie können z.B. oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Excipienten, wie stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder als solche oder im Gemisch mit Excipienten oder in der Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intramuskulär oder subcutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form von sterilen wäßrigen Lösungen verabreicht, die andere gelöste Stoffe enthalten können, z.B. ausreichende Mengen von Salzen oder von Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Im wesentlichen kommen die folgenden Verfahren in Frage:

(1) Ein Amin der Formel:

HO R⁴

! I

ClICHNH

(III)

oder Keton
wird mit einem Aldehyd/der Formel

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* · · Il atla · » ι » »

.ItI , , ι ι

zur entsprechenden Schiff¹sehen Base umgesetzt, die in Gegenwart dnes Hydrierkatalysators, z.B. Platin, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung reduziert wird, wobei R ein Wasserstoffatom und Y ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe darstellt· Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockene wird das Produkt durch Verreiben und anschließende Kristallisation oder durch Auflösen in einem geeigneten Lösungsmittel und Ausfällen als Salz, z.B. als Hydrochlorid, Maleat, Fumarat oder Oxalat durch Zugabe der entsprechenden Säure isoliert,,

(2) Ein Phenacylhalogenid der Formel:

(V)

13 14

wobei Z ein Halogenatoin und R und R jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Gruppe PO-, in der P eine leicht durch Wasserstoff abspaltbare Schutzgruppe ist, z.B. eine Benzylgruppe und wenigstens eine der Gruppen R und R eine Gruppe PO- darstell ±._t wird mit einem Amin der Formel:

■X(CH_> CfINIlP δ η

(VI)

zu einer Verbindung der Formel

.14'

4 _R5

t I

COCHNCH(CH₂) X

U ρ

(VII)

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umgesetzt. Um eine erfindungsgemäße Verbindung herzustellen, wobei Y ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe und R ein Wasserstoffatom darstellen, wird das erhaltene Keton zum entsprechenden sekundären Alkohol reduziert und die Schutzgruppen (P) werden durch hydrierende Spaltung
unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium, entfernt. Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wobei Y ein Sauerstoffatom und R sin Wasserstoffatom darstellt, wird die ketonische Verbindung selbst von den Schutzgruppen (P) durch hydrierende Spaltung befreit. Die Verfahren der Isolierung und Reinigung sind ähnlich denen, die nach dem Verfahren (1) angewendet werden.

(3) Ein Amin der Formel:

(VIII)

in der R , R

R und P die in (2) genannte Bedeutung
haben, wird mit einer Halogenverbindung der Formel:

X(CiU CiIZ

(IX)

in der Z ein Halogenatom ist, zu einer Verbindung der
Formel:

1 i

CH₀CIINCh(CH₀) X 2 j

) X

11

(X)

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umgesetzt. Die Schutzgruppen (P) werden wie vorher durch hydrierende Spaltung entfernt und die Isolierungs- und -Reinigungsverfahren sind ähnlichen denen von Verfahren (1)

(4) Ein Amin der'Formel:

(XI)

wobei die einzelne Hydroxylgruppe entweder in 3- oder 4-Stellung steht, wird mit einer Halogenverbindung der Formel (IX) zu einer Verbindung der Formel:

R⁴R⁵ CH CIlKCH (CH₂)

R⁶

(XII)

umgesetzt. Die Isolierungs- und Reinigungsverfahren sind ähnlich denen gemäß Verfahren (1). Wenn in der Formel R ein Wasserstoffatom ist, wird eine überschüssige Menge des Amins verwendet, um eine übermäßige Bildung des nichtgewünschten tertiären Amin-Nebenprodukts zu vermeiden.

(5) Die Verbindungen gemäß der Erfindung, in deren Formel R eine Acylaminogruppe, eine niedere Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Ureidogruppe bedeutet, die unmittelbar an den Phenylring gebunden ist, d.h. Gruppen, bei denen die freie Valenz sich am Stickstoffatom befindet, R ein Wasserstoffatom und Y ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet, können aus einem

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Phenacylhalogenid der Formel (V), wie es gemäß Verfahren (2) verwendet wurde, und einem Amin der Formel:

X(CH ) CHNHP *2 η

(XIII)

hergestellt werden, wobei eine Verbindung der Formel:

R⁴R⁵

COCHNCH(CH₀) X I 2 η

(XIV)

erhalten wird· Zur Herstellung von Verbindungen, in deren Formel Y ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird die ketonische Verbindung zum entsprechenden sekundären Alkohol reduziert, während zur Herstellung von Verbindungen, in deren Formel Y ein Sauerstoffatom bedeutet, diese Stufe fortgelassen wird. Die Nitrogruppe wird durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Raney—Nickel, zu einer Aminogruppe reduziert, wobei eine Verbindung der Formel:

i4

YR' If

CCHNClI(CH₀) X

1 d» W

(XV)

erhalten wird, in der Y ein Wasserstoffatom und eine Hydroxyl-

- 10 -

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gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet. Die Verbindung (XV) wird dann mit einem geeigneten Reagens behandelt, •um die Aminogruppe in eine Acylaminogruppe, eine niedere Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Ureidogruppe zu überführen. Z.B. sind geeignete Reagentien zur Überführung der Aminogruppe in eine Formamido-, Äthoxycarbonylamino- oder 3-Methyl-ureidogruppe Ameisensäure, Chlorameisensäureäthylester und Methylisocyanat. Schließlich werden die Schutzgruppen (P) durch hydrierende Spaltung unter Verwendung eines Katalysators, z„B. von Palladium, entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R eine Acylaminogruppe, eine niedere Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Ureidogruppe ist, die unmittelbar an den Phenylring gebunden ist, und Y ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt.

(6) Die Verbindungen der Erfindung, wobei R eine Acylaminogruppe, eine niedere Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Ureidogruppe bedeutet, die unmittelbar an den Phenylring gebunden sind und Y 2 Wasserstoffatome bedeutet, können von einem Amin der Formel (VIII) gemäß Verfahren (3) und einer Halogenverbindung der Formel:

R⁵

^X<^CH2'n

)_biz

(XVI)

hergestellt werden, wobei eine Verbindung der Formel:

R⁴R⁵

I I

CH₀CHNCH(CH₀) Xv^<^ (XVII)

2 ι a r

209810/1965 ·

erhalten wird. Die Nitrogruppe wird anschließend durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Raney-Nickel, zu einer Amxnogruppe reduziert, wobei eine •Verbindung der Formel:

R* f

CH₀CHNCH(CH₀) X El an

* Il XNI

(XVIII)

erhalten wird. Die Verbindung (XVIII) wird dann mit einem geeigneten Reagens zur Überführung der Aminogruppe in eine Acylamxnogruppe, eine niedere Alkoxycarbony1amxnogruppe oder eine Ureidogruppe, wie es im Verfahren (5) genannt wurde, umgesetzt. Schließlich werden die Schutzgruppen (P) durch hydrierende Spaltung unter Verwendung eines Katalysators, z.B. von Palladium, entfernt.

(7) Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in deren Formel R eine niedere Alkylgruppe darstellt, können nach den Verfahren (2), (3), (5) und' (6) hergestellt werden, wobei jedoch die Schutzgruppen (P), die an das Stickstoffatom bei den Ausgangsstoffen der Formeln (VI), (VIII), (XIII) und (XVIII) gebunden sind, durch R ersetzt sind.

(8) Die Aldehyd-Kondensationsprodukte der erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzen einer erfindungsgemäßen Verbindung, in deren Formeln R und R jeweils Wasserstoffatome sind, mit einem Aldehyd der Formel

O Q

R CHO, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, unter Verwendung eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, z.B. von Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Salzsäure oder Essigsäure und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Das bei der Reaktion

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gebildete Wasser kann durch azeotrope Destillation mit Hilfe eines entsprechenden Wasser mit sich schleppenden Lösungsmittels, z.B. Benzol, oder durch ein Entwässerungsmittel, z.B. wasserfreies Kaliumcarbonat, entfernt werden.

Nach den allgemeinen Verfahren (5) bis (8) sind die Isolierungs- und Reinigungsverfahren ähnlich denen gemäß Verfahren (1)„

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 4,6 g DL-öctopamin, 5,8g 4-Carbamoylphenoxyaceton und 150 ml Äthanol wurde 8 h am Rückfluß in Gegenwart von Molekularsieben gekocht und anschließend bei 3,5 kg/cm Wasserstoffdruck und 50°C über Platinoxid hydriert. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Filtrats im Vakuum wurde ein viskoses Öl erhalten, das mit Äther verrieben wurde, wobei ein halbfester Stoff erhalten wurde. Dieser Stoff wurde mit Äthanol verrieben und die verbliebene weiße Substanz wurde aus wäßrigem Dimethylformamid uinkristallisierti Es wurde DL-2-/"°2-(4-Carbamoyl-phenoxy)-l-methyl-äthylamino_7-l~(4-hydroxyphenyl)äthanol~hemihydrat (2,0 g) vom F. 195 bis 198°C erhalten. "

Analyse:

Gefpnden: C 63,98; H 6,37; N 8,27 %

Ber. für C₁₈H₂₂N₂O₄.0.5H₂OY. '.C 63,70; H 6,83; N 8,26 %

Beispiel 2

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde aus DL-Octopamin und 2-Carbamoyl-4-methylphenoxy-aceton DL-2-£~2-{2-carbamoyl-4-methylphenoxy)-l-methyläthylamino_7-l-(4-hydroxyphenyl)-äthanol erhalten und als Oxalat isoliert«, F. 175 bis 176°C.

- 13 -

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Analyse:

Gefunden: Berechnet für

C 58,23; H 6,43; N 6,65 % C 58,06; H 6,03; N 6,45 %

Beispiel

Es wurde ein gerührtes Gemisch von 18,3 g 4-Benzyloxyphenacylbromid, 17,0 g N-/"~2-(4-Carbamoylmethylphenoxy)-äthyl_7benzylamin·· , 6,4 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 200 ml Äthanol 1 h am Rückfluß gekocht und danach Abkühlen gelassen und filtriert. Nach dem Verdampfen des Filtrats im Vakuum wurde ein Öl erhalten, das nicht in einen festen Stoff überführt werden konnte. Es wurde daher mit einem Gemisch von 2,4 g Natriumborhydrid, 100 ml Äthanol und 100 ml 1,4-Dioxan 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit -50%iger wäßriger Essigsäure angesäuert und dann im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das beim Verreiben mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlosung 17,3 g eines weißen Pulvers ergab. Die Umkristallisation einer Probe von 2,0 g aus Methanol ergab 0,9 g DL~2-/""N-Benzyl-2-(4~carbamoylmethylphenoxy)-äthylamino 7-l-(4-benzyloxyphenyl)-äthanolhydrat vom F. 105 bis 107⁰C.

Analyse: Gefunden: Berechnet für ^C

32^H36^N2°5^:

C 72,99; H 6,86; N 5,31 % ^{C 72}>⁷⁰» ^{H 6}I⁸⁶J ^N 5,30 %

15,3 g des vorhergehenden Produkts wurden über 1,5 g Katalysator aus 10 % Palladium auf Holzkohle in 100 ml einer 50%igen wäßrigen Essigsäurelösung in einem Hydrier-

gerät nach parr bei 1,1 kg/cm Wasserstoffdruck und Raumtemperatur hydriert. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert

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und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Es wurde ein Öl erhalten, das durch Zugabe einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbon atlösung neutralisiert wurde» Die wäßrige Phase wurde dekantiert und das zurückbleibende Öl wurde mit Wasser behandelt ι in -dem es sich schnell löste. Beim Stehen wurde aus der Lösung eine weiße Substanz abgeschieden. Weitere Ausbeuten wurden durch Einengen dieser Lösung und auch aus dem Abgegossenen erhalten, wobei die Gesamtausbeute 6,9 g betrug® Durch ümkristallisation aus Methanol wurden 4_S1 g BL-2-/°⁼*2-=-C4«-Carbaitioylrasthylphenoxy)äthylamino_7~l-(4-hydroxyphenyl)äthanol erhalten. F. 160 bis ISl⁰C.

Gefunden: * C 65,85; H 6,72; N 8,36 %

Berechnet für C₁₈H₂₂N₂O^₁ : C 65,44; H 6,71; N 8,48 %

B₁ e J₁ s £ i Sl₁₁₁ 4

(A) Ein gerührtes Geraisch von 15_S25 g 4—Benzyloxyphenacylbromidj 15,3 g N=Z⁰¹S-(4-Sulfaüioylphenoxy}äthyl__7benzylarnin, 5 j 3 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 200 mi Äthanol wurde i h am Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und filtriert, um die abgesetzten anorganischen Salze au entfernen. Nach dem Eindampfen des Piltrats unter vermindertem Druck wurde eine gelbe Substans erhalten, die zwischen 500 ml Wasser und 400 ml Chloroform verteilt wurde» Die Schichten, die anfangs zu ei?ser Emulsion verschmolzen, wurden durch Filtrieren durch wasserfreies Natriumcarbonat geklärt. Die Chloroformschicht iimrde abgetrennt_a über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem viskosen gelben Öl eingedampft^ das gemäß der Dünnschicht-Chromatographie als sehr unrein befunden wurde. Es wurde Diäthyläther zugesetzt, abgekühlt, das Lösungsmittel abgedampft und bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei das Öl zu einem Kuchen verfestigte, der zerstoßen, mit Diäthyl-

- 15 -

209810/1965 ·

äther gewaschen und getrocknet wurde. Es wurden 15,9 g eines cremefarbigen Pulvers vom F. 110 bis 115°C erhalten.

(B) 13,25 g des Rohprodukts aus Stufe (A) wurde in 100 ml einer Lösung aus Äthanol und 1,4-Dioxan im Verhältnis 1:1 gelöst und über 1 min zu einer gerührten Suspension von 0,95 g Natriumborhydrid in 100 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wurde weitere 21 h gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde danach mit Eisessig angesäuert und das Ganze wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein teerartiges Material erhalten wurde, zu welchem wäßrige Natriumcarbonatlösung zugesetzt wurde. Es wurde Wasser zugefügt und die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Schichten, die anfangs zu einer Emulsion verschmolzen, wurden durch Filtrieren durch Diatomeenerde geklärt.

Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurde ein Öl erhalten, das nicht zum Verfestigen gebracht werden konnte, trotzdem es in Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) und Diäthyläther unter Abkühlung verrieben wurde.

(C) 13,2 g des Rohproduktes aus Stufe (B) wurden über 1,5 g

Katalysator aus 10 % Palladium auf Holzkohle in 90 ml Eis-

2
essig bei 1,1 kg/cm Wasserstoffdruck und Raumtemperatur in einem Hydriergerät nach Parr hydriert. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurde ein Öl erhalten, das in 200 ml Äthanol gelöst wurde. Zur Äthanollösung wurde konzentrierte Salzsäure zugefügt, wobei eine weiße kristalline Substanz ausfiel, die nach dem Einengen durch Eindampfen der Suspension auf ein Volumen von 50 ml abfiltriert und getrocknet wurde. Die Substanz wurde in einem siedenden Gemisch aus Äthanol und Methanol gelöst, die Lösung filtriert und das

- 16 -

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FiItrat abgekühlt und mit Diethylether verdünnt. Der erhaltene Niederschlag aus weißem Pulver wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 5,95 g DL-2-/"*2-(4-Sulfamoylphenoxy)· äthylamino 7-l-(4-hydroxyphenyl)äthanolhydrochlorid erhalten, das bei 184°C unter Zersetzung schmolz.

Analyse:

Gefunden: . C 49,33; H 5,58; N 7,14 %

Berechnet für C₁₅H₂₀N₂O₅S.HCl: C 49,42; H 5,44; N 7,21 %

Die im folgenden tabellarisch angegebenen Verbindungen wurden nach dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 aus dem entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt.

Die Verbindungen der Beispiele 15, 16 und 17 wurden gemäß den Beispielen 3 und 4 hergestellt, wobei jedoch nicht mit Natriumborhydrid reduziert wurde, sondern die Hydrierung des Carbonyl-Zwischenprodukts bei einem Druck von etwa 70 kg/atm und Raumtemperatur in Gegenwart eines Katalysators aus Palladium auf Holzkohle durchgeführt wurde.

TABELLE

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TABELLE

OH R
! !

CII,, CK. NH. CH₀CH₀O_n,

ο Beito

4-NHC0CH„

"SteTTung-von

HO-

„ , ,„ . „ Analyse %

Salz/Frexe Base-;._{(Berechnet in Kla}_

„ ο mern)

F. C. CHN

	H	4-CONiI₂	H	• 4-	Freie Base 193-5°	64,56 (64,54	6,27 6,37	8,86 8.86) ' I
5	■ K	4-NIiCOCH	CH₃	4-	Kydrochlorid' 213-6° «	59,59 (59,92	6,47 6,62	7,39 μ 7,36);
6	K	4-CONK₂	CH₃	4-	Freie Base 193-6°' *	65,41 (65,44	6,63 6,71	8,25 8,48)
7

3-

Hydrochlorid
sesquihydrat

19S-8°

54_y56 6₇O1 7,25 (54,89 ,6,64 7,11)

4-NHC0CH„

4-

Hydrochlorid
211-2°

53,52 6,46 7,68 -*

(58.92 6,32 7,64) cn

CD I

ThreoiEomere

Forts. TABELLE:

CO

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ο χ:

ΰ) 4J

A U

6+ M

CiD

- 19 -

208810/ 1985

Beispiel 19

Ein Gemisch von 8,2 g 3,4-Dibenzyloxyphenacylbromid, 5,4 g N-/~*2-(4-Carbamoylphenoxy)äthyl_7benzylaniin, 2,1 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 250 ml Äthanol wurde 3 h am Rückfluß gekocht und anschließend heiß filtriert zur Entfernung der anorganischen abgesetzten Stoffe sowie auf O⁰C gekühlt. Die erhaltene ausgefällte Substanz wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Es wurden 11,0 g N-Benzyl-N-(3,4-dibenzyloxybenzoyl)methyl-2~ (4-carbamoylphenoxy)äthylamin vom F. 140 bis' 142 erhalten.

Analyse;

Gefunden: C 75,83; H 5,87; N 4,38 %

Berechnet für C₃₈H₃₆N₂O₅-O-SH₂O: C 74,88; H 6,1 ; N 4,60 %

Es wurden 4,0 g Natriumborhydrid in der Mindestmenge Wasser gelöst und mit 2 Tropfen 5n-Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Lösung wurde zu einer Suspension von 10,5 g des vorher erhaltenen Produkts in 300 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, danach sanft auf einem Wasserbad bis zur vollständigen Lösung erwärmt und erneut gekühlt und danach bei Raumtemperatur weitere 36 h gerührt. Die Lösung wurde durch Zugabe einiger Tropfen Eisessig angesäuert und das Volumen der Suspension um die Hälfte reduziert. Es wurden 300 ml Wasser zugegeben und die gebildete Substanz wurde abfiltriert, in siedendem Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 10,1 g DL-2-/~N-Benzyl~2-(4-carbamoylphenoxy)äthylamino^-l-C3,4-dibenzyloxyphenyDäthanol vom F. 110 bis 111°C erhalten.

Analyse:

Gefunden: C 74,61; H 5,80; N 4,32 %

Berechnet für C₃₈H₃₈N₂O₅-O^H₂O : C 74,60; H 6,43; N 4,58 %

- 20 -

209810/1965

6,0 g dieses Produkts wurden über 600 mg Katalysator aus 10 % Palladium auf Holzkohle in 60 ml 50%iger wäßriger Essig-Säurelösung bei 1,1 kg/cm Wasserstoffatmosphäre und Raumtemperatur in einem Hydriergerät nach Parr hydriert. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck unter 40°C eingedampft, wobei ein brauner Sirup erhalten wurde. Durch Zugabe eines Gemisches aus Isopropanol und Methanol wurde eine Lösung und eine schwarze Substanz erhalten. Die Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt, wobei eine gummiartige Substanz erhalten wurde. Das Lösungsmittel wurde abgegossen und die Substanz wurde mit Methanol verrieben, wobei 0,4 g einer rosa gefärbten Substanz A erhalten wurden. Die abgegossene Lösung aus Isopropanol, Methanol und Diäthyläther wurde unter vermindertem Druck durch Abdampfen eingeengt, wobei noch mehr rosa gefärbte Substanz B (1,3 g) ausgefällt wurden. Die Filtrate nach dem Abtrennen der Substanzen A und B wurden kombiniert und mit einem kleinen Volumen Diäthyläther behandelt. Durch Abkühlen dieser Lösung auf 0⁰C wurde eine dritte Ausbeute von Kristallen, Substanz C (0,2 g) erhalten. Die Substanzen A, B und C wurden kombiniert und in der Mindestmenge Methanol gelöst, wozu ein etwa gLeidi/Volumen Isopropanol zugegeben wurde. Die Lösung wurde durch Verdampfen solange einge.engt , bis zuerst die Bildung von Kristallen beobachtet wurde, wonach die Lösung auf 0 C gekühlt wurde, während welcher Zeit noch mehr Stoffe auskristallisierten. Das erhaltene Produkt bestand nach dem Abfiltrieren und Trocknen aus 1,05 g DL-2-/~2-(4-Carbarnoyl-phenoxy)äthylamino__7-l-( 3,4-dihydroxyphenyl )äthanolhydrochlorid vom F. 184°C (Zersetzung).

Analyse:

Gefunden: C 54,98; H 5,87; N 7,34 %

Berechnet für C₁₇H₂₀N₂O₅-HCl: C 55,36; H 5,74; N 7,60 %

- 21 -

209810/1965

Beispiel

20

Es wurde ein Gemisch aus 32,8 g 3,4-Dibenzyloxyphenacylbromid, 22,8 g N-/~2-(4-Acetamidophenoxy)äthyl_7benzylamin, 8,4 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 1 1 Äthanol 2 h am Rückfluß erhitzt und heiß filtriert, um die anorganischen Sedimente zu entfernen, sowie unter vermindertem Druck bis zu einem dicken Sirup eingeengt. Der Sirup wurde in heißem Isopropanol gelöst und die Lösung wurde abgekühlt und die ausgefällte Substanz abfiltriert. Zu einer heißen Lösung der Substanz in frischem Isopropanol wurden wenige ml Äthylacetat zugegeben und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die kristallisierte Substanz wurde abfiltriert, in Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Es wurde aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 32,8 g N-Benzyl-N-(3,4-dibenzyloxybenzoyl)methyl-2—(4-acetamidophenoxy)äthylamin vom F. 104 bis 106⁰C erhalten wurden.

Analyse:
Gefunden:
Berechnet für C

39^H38^N2°5^:

C 75,93; H 6,28; N 4,13 % C 76,20; H 6,23; N 4,56 %

Es wurden 12,0 g Natriumborhydrid in 40 ml Wasser gelöst und mit 8 Tropfen 5n-Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Lösung wurde zu einer Suspension von 32,8 g des Produkts in 800 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch wurde sanft auf einem Wasserbad bis zur vollständigen Lösung erwärmt. Nach Entfernung des Wasserbads wurde die Lösung 10 min gerührt und in V/asser gegossen, das etwas Essigsäure enthielt, wobei eine gurnmiartige Substanz ausfiel. Diese Substanz wurde in Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 20,4 g eines Sirups erhalten wurden, der aus rohem DL-2-/~N-Benzyl-2-(4-'acetamidophenoxy)äthylamino 7-1-

- 22 -

209810/1965

(3,4-dibenzyloxyphenyl)äthanol bestand.

20 g dieses Produkts wurden über 2,0 g 10 % Palladium auf Holzkohle in 200 ml 50%iger wäßriger Essigsäurelösung

ρ
bei 1,1 kg/cm Wasserstoffdruck und Raumtemperatur in einem Hydriergerät nach Parr hydriert.. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei weniger als 40°C eingedampft, wobei ein Sirup erhalten wurde, der anschließend mit Toluol aufgenommen wurde. Die Lösung wurde eingedampft und dieses Verfahren wurde wiederholt, bis der Rückstand aus einer rosa gefärbten Substanz bestand. Die Substanz wurde in heißem Methanol gelöst und zur Lösung wurde Isopropanol zugegeben. Nach Entfernen von überschüssigem Methanol durch Eindampfen unter vermindertem Druck bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 11,2 g einer Substanz vom F. 150°C unter Zersetzung. Durch Umkristallisation aus Äthanol wurden 7,1 g kristalline Substanz vom F. 165°C unter Zersetzung erhalten. Das Filtrat aus der Kristallisation aus Isopropanol/Methanol wurde mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt, wobei 4,6 g weiße Kristalle von DL-2-/~2-(4-Acetamidophenoxy)äthyl~ amino_-_7"l-(3_s4-dihydroxyphenyl)äthanolhydrochlorid-hemihydrat vom F. 176°C (Zersetzung) erhalten wurden. Analyse;

Gefunden: C 55,27; H 6,21; N 6,88%

Berechnet für C₁₈H₂₂N₂O₅-HCLCSH 0: C 55,16; H 5,92; N 7,15%

Beispiel 21

Gemäß dem Verfahren der Beispiele 19 und 20 wurde aus 3,4-Dibenzyloxyphenacylbromid und N-/~2~(4~Carbamoylmethyl-> phenoxy) äthyl_7benzylamin DL-2-/"*2-(4-Carbamoylmethylphenoxy )-äthylamino__7-l~( 3_?4-d!hydroxyphenyl )äthanol~hydro-» Chlorid vom F. 224 bis ::28°C hergestellt.

- 23 -

2GS810/198S

Analyse: Gefunden: Berechnet für C

Io <ίά ί. b

.HCl:

Beispiel 22

C 56,49; H 6,04; N 7,51 % C 56,47; H 6,05; N 7,32 %

Es wurde ein Gemisch aus 32,8 g 3,4-Dibenzyloxyphenacyl~ bromid, 22,8 g N-/~2-(4-Carbamoylmethylphenoxy)äthyl_7-benzylamin, 8,4 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 1 1 Äthanol 3 h am Rückfluß gekocht und anschließend heiß filtriert, um das anorganische Sediment zu entfernen, sowie unter vermindertem Druck bis zu einem dicken Sirup eingedampft.
Der Sirup wurde nach dem Verreiben mit Diäthyläther
kristallisiert. Eine Probe der erhaltenen Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde N-Benzyl-N-(3,4-dibenzyloxybenzoyl)methyl~2-(4-carbamoylmethylphenoxy)äthylamin vom F. 99 bis 101°C erhalten·

Analyse: Gefunden: Berechnet für C.

C 75,42; H 6,22; N 4,17 % C 75,10; H 6,30; N 4,4S %

7,0 g des erhaltenen Produkts wurden über 700 mg 10 % Palladium auf Holzkohle in 70 ml 50%iger wäßriger Essigsäurelösung

2
bei 1,1 kg/cm Wasserstoffdruck und Raumtemperatur in einem Gerät nach Parr hydriert. Das erhaltene Gemisch wurde
filtriert und das FiItrat unter vez'raindertem Druck zur
Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde
azeotrop unter Zusatz von V/asser und Toluol destilliert. Der erhaltene trockene Sirup wurde in Methanol gelöst und langsam wurde zur Methanollösung ätherische Chlorwasserstofflösung zugesetzt. Es wurden 4,0 g rehfarbene Kristalle ausgefällt, die anschließend abfiltriert und aus V/asser mit etwas

- 24 -

209810/1985

konzentrierter Salzsäure umkristallisiert wurden. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Es wurden 3,0 g 2-(4-Carbamoylmethyl-phenoxy)-N-(3,4-dihydroxybenzoyl)-methyläthylamin-hydrochlorid vom F. 24O°C (Zersetzung) erhalten.

Analyse:

Gefunden: C 57,01; H 5,73; N 7,22 %

Berechnet für C₁₈H₂₀N₂O₅-HCl: C 56,78; H 5,55; N 7,36 %

Beispiel 23

Nach dem Verfahren von Beispiel 22 wurde aus 3,4-Dibenzyloxyphenacylbromid und N-/~2-( 2-Carbarnoyl-4-methylphenoxy)-äthyl_7benzylamin 2-(2-Carbamoyl-4-methylphenoxy)-N-(3,4-dihydroxybenzoyDmethyl-äthylamin-hydrochlorid-hemihydrat, vom F. 18O°C, (Zersetzung bei 218 bis 223°C) hergestellt.

Analyse:

Gefunden: C 55 ,62; H 5, 62; N 7,37 %

Berechnet für C₁₈H₂₀N₂O₅-HCLO.5H₂O:C 55,44; H 5,69; N 7,19 %

Beispiel 24

Es wurde ein Gemisch von 13,6 g N-2-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-äthyl-benzylamin, 4,8 g 2-(4-SuIfamoylphenoxy)äthylchlorid und 50 ml trockenem Xylol 12 h am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde gekühlt und die ausgefällte Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und mit Diäthyläther aufgenommen. Das Unlösliche wurde aus der ätherischen Lösung abfiltriert und das Filtrat wurde mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt, wobei eine gelbe Substanz ausfiel. Die Substanz wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 5,8 g N-/~2-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)äthyl_7-N-/"*2-(4-sulfamoylphenoxy)äthyl_7benzylarnin-hydrochloriu vom F.

- 25 -

209810/1965

178 bis 181 C erhalten.

Analyse; .Gefunden: Berechnet für C₃₇H₃₈N₂O₅S-HCl

C 67,62; H 6,03; N 4,26 % C 67,40; H 5,96; N 4,25 %

5,7 g des Produktes wurden über 10 % Palladium auf Holzkohle

in Eisessig bei 1,1 kg/crn Wasserstoffdruck und Raumtemperatur in einem Gerät nach Parr hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiItrat wurde unter vermindertem Druck zu einer gummiartigen Substanz eingedampft, die mit etwas Aceton verrieben wurde. Die erhaltene graue Substanz wurde abfiltriert und aus 5n-Salzsaure umkristallisiert. Es wurde in Form von blaß-violetten Kristallen N-/"~2-(3,4-Dihydroxyphenyl)äthyl_7-2-(4-sulfamoylphenoxy)äthylaminhydrochlorid vom F. 245 bis 247°C erhalten.

Analyse: Gefunden: .Berechnet für C

₆H_2ON₂O₅S.HC1:

C 49,39; H 5,41; N 7,31 % C 49,40; H 5,44; N 7,20 %

Nach diesem Verfahren von Beispiel 24 wurden aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden Verbindungen hergestellt:

TABELLE :

- 26 -

209810/1965

Π)

(H

-D. te

•Η CQ

f\ CM cn P"\

VO VO

vO

CO CO ΙΛ ΙΛ

•Η

In

Λ Pi O Oi

O O

ΙΛ

O C^

co r~

ΙΛ ΙΛ

νί>

ΙΛ

Γ C3

O O «Λ

- 27 -

209810/1965

21351378

Beispiel 27

Es wurde ein Gemisch aus 12,0 g N~2-(3,4-DibenzyloxyphenyDäthylbenzylamin, 3,1 g 2-( 4-Ace tain id ophenoxy) äthyl Chlorid und 10 ml trockenem Dimethylformamid 10 h am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde abgekühlt, mit weiteren 15 ml Dimethylformamid versetzt und die ausgefällte Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die erhaltene Substanz wurde in Chloroform verrührt, wonach das nicht gelöste Material abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es wurde rohes N-/""2-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)äthyl_7~N-/2"-(4-acetamidophenoxy)-äthyl 7benzylamin erhalten.

Dieses Produkt wurde über 10 % Palladium auf Holzkohle in wäßriger Essigsäure mit einigen Tropfen konzentrierter

2
Salzsäure bei 1,1 kg/cm Wasserstoffdruck und Raumtemperatur in einem Gerät nach Parr hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurdeunter vermindertem Druck zu einer gummiartigen Substanz abgedampft. Die Substanz wurde aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert. Es wurden 2,5 g N-/~2-(3,4-Dihydroxyphenyl)äthyl_7-2-(4-acetam idophenoxy)äthylamino-hydrochloriä vom F. 219 bis 221°C erhalten.

Analyse;

Gefunden: C 58,97; H 6,26; N 7,90 %

Berechnet für C₁₈H₂₂N₂O₄-HCl: C 58,93; H 6,32; N 7,64 %

Nach dem Verfahren von Beispiel 27 wurden aus den entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden Verbindungen hergestellt:

TABELLE ;

- 28 -

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TABELLE

Bei- : spiel

CH₂CH₂NHCH₂CH₂O

■Salz F. °c

Analyse %

(Berechnet in Klammern)·
C H N

28	2-OCH	. 4-CONK₀	Hydrochlorid· 0.25-hydrat 168-171°	5558Ο (55_f82	6_?22 6_tO5	7jO9 7_f23)
29	H	3-CONH₂	Hydrochlorid 211-4°	57*97 (57₇87	5_r92 5,71	7_;79 7,94)

4-CH₀CQNH-

Hydrochlorid 219-221°

53,83 6_;35 7_T45
(5S₇93 6,32 7_r64)

CO

Beispiel 31

Es wurde ein Gemisch aus 5,6 g 2-(4-Hydroxyphenyl)äthyI-amin, 4,0 g 2-(4-Carbamoylphenoxy)äthylchlorid und 25 ml Dimethylformamid 4 h auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Wasser gegossen und die erhaltene ausgefällte Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Aceton und mit Diäthyläther gewaschen und schließlich getrocknet. Das erhaltene N-/~2-(4-Hydroxyphenyl)-äthyl_7-2~(4-carbamoylphenoxy)-äthylamin-hydrochlorid schmolz unter Zersetzung bei 284 .C.

Analyse;

Gefunden: C 60,41; H 6,33; N 8,56 %

Berechnet für C₁₇H₂₀N₂O₃-HCl: C 60,62; H 6,28; N 8,32 %

Beispiel 32

Gemäß Beispiel 31 wurde aus 2-(4-Hydroxyphenyl)äthylamin und 2-(4-Acetamidophenoxy)äthylchlorid N-/""2-(4-Hydroxyphenyl) ä thyl__7-2- (4-acetamidophenoxy) äthyl aminhydrochlorid vom F. 275 bis 277°C hergestellt.

Analyse:

Gefunden: C 61,51; H 6,64; N 8,01 %

Berechnet für C₁₈H₂₂N₂O₃₁HCl: C 61,62; H 6,61; N 7,99 %

Beispiel 33

(A) Es wurde eine gerührte Suspension von 30,5 g 4-Benzyloxyphenacylbromid, 30,85 g N~Benzyl-2-(4-nitro~ phenoxy)äthylamin-hydrochlorid und 21,2 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 300 ml Äthanol 1 1/2 h am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde heiß filtriert zur Entfernung von Natriumsalzen und das äthanolische Filtrat wurde unter ver-

- 30 -

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mindertem Druck zu einem braunen Öl (48,7 g) eingedampft, das aus rohem N-Benzyl-N-(4-benzyloxybenzoyl)-methyl-2-(4-nitrophenoxy)äthylamin bestand.

(B) Durch Zugabe von 150 ml 1,4-Dioxan zu dem nach (A) erhaltenen Produkt wurde etwas weiße Substanz ausgefällt. Diese wurde abfiltriert und das dunkelbraune FiItrat wurde über 5 min zu einer gerührten Suspension von 3,8 g Natriumborhydrid in 100 ml Äthanol bei Raumtemperatur gegeben. Es wurde 20 h weiter gerührt, wonach das Gemisch mit Eisessig angesäuert, durch Zugabe von Wasser verdünrvt und mit wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht wurde. Die Lösung wurde mit 2 χ 200 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformlösungen wurden abgetrennt, vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurden 41,8 g eines braunen Öls erhalten, das aus rohem DL~2-/"~N-Benzyl-2-(4-nitrophenoxy)· äthylamino_-7-l-(4-benzyloxyphenyl)äthanol bestand.

(C) Das gemäß (B) erhaltene Rohprodukt wurde in 150 ml

Äthanol und 50 ml 1,4-Dioxan gelöst und bei 3,5 kg/cm

Wasserstoffdruck und Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurden 37,85 g rohes DL-2-/~N-Benzyl-2-(4-aminophenoxy)äthylamino_7-l-(4~benzyloxyphenyl)-äthanol als dunkelbrauner Teer erhalten.

(D) Eine Lösung von 2,85 g Methylisocyanat in 25 ml Chloroform wurde über 1/2 min zu einer gerührten Lösung des gemäß (C) erhaltenen Produkts (23,4 g) in 100 ml Chloroform zugegeben. Es wurde 2 1/2 h bei Raumtemperatur weiter gerührt, wonach die Lösung unter vermindertem Druck zu einem braunen Öl eingedampft wurde. Eine kleine Probe des Produkts

- 31 -

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ergab ein weißes Pulver beim Verreiben mit Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C)/Diäthyläther/Acetonitril und das verbleibende Öl wurde mit Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) verrieben und das Gemisch mit dem vorher erhaltenen weißen Pulver angeimpft. Beim Stehen wurde eine graue feste Masse erhalten. Diese Masse wurde zerstoßen und getrocknet. Sie bestand aus rohem DL-2-/"~N-Benzyl-2-(4-{3-methylureidqjphenoxy)äthylamino__7-l-(4-benzyloxyphenyl) äthanol j ein kleiner Teil wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Es wurden Kristalle vom F. 113 bis 116°C erhalten.

Analyse: Gefunden; Berechnet für C

32^H35^N3°4^:

C 72,82; H 6,59? N 8,01 % C 73,12; H 6,71; N 8,00 %

(E) Das gemäß (D) erhaltene Produkt (22,0 g) .wurde

ρ in Eisessig gelöst und bei 1,1 kg/cm Wasserstoffdruck und Raumtemperatur in Gegenwart eines Katalysators aus Palladium auf Holzkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 4 ml, etwa 1 Äquivalent konzentrierter Salzsäure behandelt und unter vermindertem Druck zu einem grünen Öl eingedampft, welches in Diäthyläther/Isopropanol verrieben wurde, wobei ein grauer Teer erhalten wurde. Der Teer wurde mit 100 ml Acetonitril verrieben, wobei 12,75 g eines fast weißen Pulvers erhalten wurde, das anschließend in der erforderlichen Mindestmenge warmem Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit wäßriger Natriumcarbon atlö sung alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde von dem ausgefällten grünen Teer abgegossen und der Teer mit Diäthyläther und anschließend mit Aceton verrieben. Durch aufeinanderfolgende Verreibungen in frischen Mengen Acetonitril wurde eine Verfestigung erzielt und es wurden 8,45 g eines cremefarbigen Produkts erhalten. Durch Kristallisation aus Äthanol/Wasser wurde eine cremefarbige Substanz vom F. 155 bis 160°C (Zersetzung) erhalten. Ein Silbernitrattest

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mit dem Produkt zeigte die Gegenwart von Halogenid an, woraus geschlossen wurde, daß das Produkt mit dem Hydrochloridsalz verunreinigt war. Das wäßrige äthanolische Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit der kristallinen Substanz vom F. 155 bis 160°C kombiniert. Das Ganze wurde mit warmer wäßriger gesättigter Natriumcarbonatlösung behandelt, um die Verbindung in die freie Base zu überführen. Es wurden 6,0 g rehfarbenes Pulver erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei 3,7 g rehfarbene Kristalle vom F. 164 bis 166°C erhalten wurden (Zersetzung). Eine abschließende Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Methanol ergab hell-rehfarbene Kristalle (2,85 g) von DL-l-(4-Hydroxyphenyl)-2-/~2-(4-j 3-methylureidoj phenoxy)äthylamino 7äthanol, F, 165 bis 166°C (Zersetzung).

Analyse:

Gefunden: C 62,86; H 6,80; N 11,88 %

Berechnet für C₁₈H₂₃N₃O₄: ^c 62,59; H 6,71; N 12,17 %

Beispiel 34

Es wurden 5,45 g Chlorameisensäureäthylester tropfenweise über 2 bis 3 min zu einer gerührten warmen Suspension von 23,4 g DL-2-/~N~Benzyl~2-(4-aminophenoxy)äthylamino_7~ l-(4-benzyloxyphenyl)äthanol (hergestellt gemäß Beispiel (A), (B) und (C)) und 6,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml Äthanol zugegeben. Das gerührte Gemisch wurde 1/2 h am Rückfluß gekocht. Die Suspension wurde heiß filtriert zur Entfernung von grau-weißer Substanz und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu 27,0 g eines braunen Teers eingedampft, der aus rohem DL-2-/~N-Benzyl-2-(4-äthoxycarbonylaminophenoxy)äthylamino 7—1—(4-benzyloxyphenyl)-äthanol-hydrochlorid bestand.

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27,0 g dieses Rohprodukts wurden in 240 ml eines Gemisches aus Eisessig und Wasser im Verhältnis 1:1 gelöst und bei 1,1 kg/cm Wasserstoffdruck und Raumtemperatur unter Verwendung eines Katalysators aus 10 % Palladium auf Holzkohle hydriert. Der Katalysator und etwas graue Begleitsubstanz (die wahrscheinlich hauptsächlich aus der Mono-0-benzylverbindung bestand) wurden abfiltriert und das gelbe wäßrige essigsaure Filtrat wurde bei 40⁰C unter vermindertem Druck eingedampft, wobei eine rehfarbene gummiartige Substanz erhalten wurde, die mit 2 χ 250 ml Diäthyläther verrieben wurde. Die erhaltene rehfarbene Substanz wurde abfiltriert, bei 80⁰C unter vermindertem Druck getrocknet und aus Äthanol kristallisiert. Das Produkt bestand aus grau-weißen Kristallen (2,25 g) DL-2-/~2-(4-Äthoxycarbonylaminophenoxy)äthylainino_-7-l-(4-hydroxyphenyl)äthanol-hydrochlorid, das im Bereich von 187 bis 189°C unter Zersetzung zu einer trüben Schmelze schmolz, wobei unter Aufklärung eine weitere Zersetzung im Bereich von 225 bis 23O°C stattfand.

Analyse:

Gefunden: C 57,64; H 6,06; N 6,94 %

Berechnet für C₁₉H₂₄N₂O^HCl: C 57,49; H 6, 35; N 7,06 %

Beispiel 35_

Es wurden 4,3 ml einer 90%igen wäßrigen Ameisensäurelösung tropfenweise über 2 bis 3 min zu einer gerührten warmen Lösung von 23,4 g DL-2-/"~N-Benzyl-2-(4-aminophenoxy)-äthylamino_7-l-(4-benzyloxyphenyl)äthanol (hergestellt gemäß Beispiel 33 (A), (B) und (C) ) in 150 ml Benzol zugegeben. Die gerührte Lösung wurde 1 h am Rückfluß gekocht. Durch Eindampfen der Lösung, die aus zwei flüssigen Schichten bestand unter vermindertem Druck, wurde ein braunes Öl erhalten, das mit 200 ml Wasser verdünnt wurde. Der pH-Wert der Lösung wurde auf etwa 6,5 mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonat-

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lösung eingestellt· Die Lösung wurde mit 2 χ 100 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformschicliten wurden abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurden 26,0 g eines braunen Teers erhalten, der aus rohem DL-2-/"~N-Benzyl-2-(4-formamidophenoxy)äthylamino_7-l-(4-benzyloxyphenyl)äthanol bestand.

Es wurden 26,Og des Rohprodukts in 120 ml Eisessig gelöst

2
und bei 1,1 kg/cm Wasserstoffdruck und Raumtemperatur

über einen Katalysator aus 5 % Palladium auf Holzkohle hydriert. Durch Eindampfen des Filtrats unter einem vermindertem Druck bei 40°C nach Entfernung des Katalysators wurde ein brauner Teer erhalten, der mit 2 χ 100 ml Benzol azeotrop destilliert wurde. Zu dem erhaltenen braunen Teer wurden 150 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der Lösung, die darin suspendierte weiße Substanz enthielt, wurde von etwa 4,5 auf etwa 9,5 erhöht, wobei die Lösung einen rehfarbenen Niederschlag enthielt. Der restliche Teer wurde durch Rühren in eine feste Substanz überführt und die gesamte Substanz wurde abfiltriert und 2 χ aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 6,55 g rehfarbene Kristalle von DL-I-(4-Benzyloxyphenyl)-2-/~"2-(4-formamidophenoxy)äthylamino_7äthanol, F. 151,5 bis 152,5°C erhalten.

Analyse;

Gefunden: C 70,56; H 6,45; N 6,27 %

Berechnet für C₂₄H₂₆N₃O₄: C 70,91; H 6,45; N 6,89 %

Es wurden 4,06 g des Produkts in 60 ml Eisessig gelöst und bei 1,1 kg/cm Wasserstoffdruck und Raumtemperatur über einem Katalysator aus 10 % Palladium auf Holzkohle hydriert. Nach Entfernung des Katalysators durch Abfiltrieren und Verdampfen des Filtrats unter vermindertem Druck wurde ein braunes Öl erhalten, das mit gesättigter wäßriger Natrium-

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carbonatlösung versetzt wurde. Die erhaltene gummiartige Substanz wurde durch Verreiben in Äthanol verfestigt. Die Substanz wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 2,3 g grau-weiße Kristalle von DL-2-/~2-(4-Formamidophenoxy)äthylamino_7-l-(4-hydrcxyphenyDäthanol, F. 164 bis 165°C (Zersetzung) erhalten, die gemäß dem Protonenresonanz-Spektrum etwa 10 % Äthanol enthielt.

Analyse:

Gefunden: C 64,69; H 6,52; N 8,92 %

Berechnet für C₁₇H₂₀N₂O₄-O. IC₂H₅OH^ 64,37; H 6,47; N 8,73 %

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in deren Formel Y ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe bedeutet, kommen in optisch aktiven Isomeren D- und L-Formen vor. Die Erfindung umfaßt diese Formen sowie die racemischen Gemische. Nach dem oben genannten Verfahren (1) können die optisch aktiven Isomeren durch Verwendung der entsprechend substituierten enäntiomeren Phenyläthanolamin-Verbindungen als Ausgangsmaterial hergestellt werden, während bei der Anwendung der Verfahren (2) und (5) auf solche erfindungsgemäße Verbindungen die Bildung von racemischen Gemischen ergibt. Das racemische Produkt, nach jedem der genannten Verfahren, kann jedoch durch an sich bekannte Verfahren aufgetrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Additionssalzes mit einer optisch aktiven Säure.

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Verbindungen, in deren Formel R und/oder R keine Viasserstoff atome sind, haben mehr als ein asymmetrisches Zentrum und existieren in Form von zwei oder mehr racemischen Verbindungspaaren von Diastereoisomeren. Im allgemeinen werden die Produkte, die nach diesem Verfahren erhalten v/erden, ein Gemisch von stereoisomeren Paaren darstellen,

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wobei diese Paare gewöhnlich voneinander durch physikalische Methoden getrennt werden können, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie der freien Basen oder geeigneter Salze. Die Erfindung umfaßt die aufgetrennten Paare sowie deren Gemische und auch racemische Gemische oder die getrennten D- und L-Formen.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als ß-adrenergische Stimulanzien für das Herz wurde durch deren Wirkung in einem oder in mehreren der folgenden Versuche gezeigt: (a) Durch Erhöhen der Kontraktionskraft der isolierten elektrisch angetriebenen linken Herzkammer von Meerschweinchen und von isolierten elektrisch getriebenen Papillarmuskeln der Katze; Cb) durch Erhöhung der Kraft und/oder der Geschwindigkeit der Kontraktion von spontan schlagenden Herzvorkammern von Meerschweinchen; (c) durch Erhöhung der Herzschlagsteigerung bei der betäubten Katze mit einem in die linke Herzkammer inplantierten Katheter; (d) durch Erhöhung des Herzschlags bei einem Hund bei Bewußtsein mit einem in die linke Herzkammer inplantierten Katheter.

Beim Versuch (a) wird die erhöhte Kontraktionsfähigkeit des Muskels aufgrund einer Zugabe der Versuchsverbindung bei zwei Tierarten gemessen (Meerschweinchen oder Katze). Die Versuche werden dann wiederholt in Gegenwart eines Blockiermittels für ß-Rezeptoren und bei einer mit Reserpin behandelten Herzvorkammer zur Bestimmung, ob die Versuchsbestimmungen direkt als Agonist für ß-Rezeptoren wirkt.

Beim Versuch (b) wird die selektive Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen zum Vergleich gegenüber Catecholaminen, Noradrenalin und Adrenalin gezeigt, d.h. ob die Kon tr ale tion sk raft der Herzvorkammer stärker als durchschnittlich erhöht wird oder nicht.

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Bei Versuch (c) wird die inotrope Wirkung von Versuchsverbindungen nach der intravenösen Verabreichung bei der betäubten Katze gemessen. Die peripheren Wirkungen der Verbindungen (z.B. die Wirkung auf den Blutdruck) werden bei diesem Versuch ebenfalls gemessen.

Bei Versuch (d) wird die inotrope Wirkung der Versuchsverbindung nach der oralen Verabreichung an einen Hund mit einem in die linke Herzkammer inplantierten Katheter gemessen.

Gemäß der Verhaltensweise der Versuchsverbindungen in den Testen (a) bis (d) werden die bevorzugten Verbindungen allgemein bei den Verbindungen gemäß der Erfindung gefunden, wo-

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bei R ein Wasserstoffatom, R eine Hydroxylgruppe, R ein Wasserstoffatom, X ein Sauerstoffatom, Y ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe bedeutet und m gleich 1 ist. Insbesondere besitzen die bevorzugten Verbindungen die obigen Kennzeichen und zusätzlich Wasserstoffatome als R und R · Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, die eine gute Wirkungskraft beim Versuch (a) zeigen und welche eine gute inotrope Anspre,chbarkeit und gute Wirkungsdauer besitzen, die nur von eine leichten Anstieg der Herzschlaggeschwindigkeit im Versuch (c) begleitet wird. Diese Verbindungen sind insbesondere DL-2-/""2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthylamino_7-l--( 4-hydroxyphenyl) äthanol, DL-l-(4-Hydroxyphenyl)-2-_i/~2-(4-(3-methylureido j phenoxy)äthylamino_/-äthanol und DL-2-_J/~2-(4-Formamidophenoxy) äthylainino_/-l~ (4-hydroxyphenyl)äthanol. Zwei weitere Verbindungen, DL—2-/ 2-(4-Carbarnoylme thylphenoxy) äthyl amino_/-l~ (4-hydroxyphenyl) äthanol und DL~2~_</~2~(4-Acetamidophenoxy)äthylamino_7ⁱ-l-(4~ hydroxyphenyl )ä.thanol~hydrochl or id zeigen gute Wirkungskraft' im Test (a), sind jedoch den drei besonders bevorzugten Ver~ bindungen im Test (c) unterlegen.

PATENTANSPRÜCHE: -

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Claims

in der R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten und wenigstens» eine dieser Gruppen

eine Hydroxylgruppe ist, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R eine Acylaminogruppe, eine niedere Alkoxycarbonylamxnogruppe, eine Amoylgruppe oder eine Ureidogruppe ist, wobei diese Gruppen vom Phenylring durch eine Methylen- oder Äthylengruppe getrennt sein können, R , R und R jeweils Wasserstoff atome oder niedere Alkylgruppen, X ein Sauerstcff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe oder eine direkte Bindung und Y ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe oder zwei Viasserstoff atome oder ein Sauerstoffatom bedeuten, η den Wert 1, 2 oder 3 hat, wenn X keine direkte Bindung ist und den Wert 0 bis 4 hat, wenn X eine direkte Bindung ist, sowie die Kondensationsprodukte dieser Verbindungen mit Aldehyden sowie ihre Carbonsäureester¹ und pharraa· kologisch unbedenklichen Additionssalzen mit Säuren.
2) Verbindungen nach Anspruch 1, in deren Formel X ein

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Sauerstoffatom bedeutet und η gleich 1 ist·
3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in deren Formel Y ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe ist.
4) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in deren Formel Y zwei Wasserstoffatome bedeutet.
5) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in deren Formel Y ein Sauerstoffatom ist.
6) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, in deren Formel R ein Wasserstoffatom ist.
7) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, in deren Formel R ein Wasserstoffatom ist.
8) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, in deren Formel 4

R ein Wasserstoffatom ist.
9) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, in deren Formel R eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom ist.
10) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, in deren Formel R und R jeweils Hydroxylgruppen sind.
11) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, in deren Formel R eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom ist.
12) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11, in deren Formel R eine Carbamoyl-, Acetamido-, Formamido-, Propionamido-, SuIf amoyl-, 3-Fiethylureido-, Athoxycarbonyl amino- oder Methansulfonamidogruppe ir-t_t die gegebenenfalls vom Phenyl-

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:«:ing durch eine Methylen-» oder Äthylengruppe getrennt ist.
13) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, in deren

Formel R ein Wasserstoffatom ist.
14) DL-2-/~2-( 4-Carbamoylphenoxy) äthyl amino^-l-C 4-hydroxyphenyD-äthanol- und dessen pharmakologisch unbedenkliche Salze mit Säuren.
15) DL-l-(4~Hydroxyphenyl)-2-/""2--(4- p-methylureidoj phenoxy) äthylamino /äthanol und dessen pharmakologisch unbedenkliche Salze mit Säuren.
16) DL~2-/~2-(4-Formamidophenoxy)äthylamino_>_7-l-(4-hydroxyphenyl)äthanol und dessen pharmakologisch .unbedenkliche Salze irit Säuren.
17) DL-2-/~2-(4-Carbamoylmethylphenoxy)äthylamino_7- 1-(4-hydroxyphenyl)äthanol und dessen pharmakologisch unbedenkliche Salze mit Säuren.
18) DL~2-/~2-( 4-Äcetamidophenoxy) äthylamino_7-l-( 4-hydroxyphenyDäthanol und dessen pharmakologisch unbedenkliche Salze mit Säuren.
19) Pharmazeutisches Präparat aus einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einem pharmakologisch unbedenklichen Trägermaterial.

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