DE2728323A1 - Optisch aktive derivate von benzoxazolylpropionsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
Optisch aktive derivate von benzoxazolylpropionsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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D-eOOO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (ΟβΒ) 37 ββ 83 ■ TELEX 821β2Οβ ISAR D
POSTANSCHRIFT: D-BOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7βΟ
POSTANSCHRIFT: D-BOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7βΟ
München, den 23. Juni 1977
M/18 187
INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL
PATENTS COMPANY
Schaan / Liechtenstein
Optisch aktive Derivate von Eenzoxazolylpropionsäure» Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
Die Erfindung betrifft optisch aktive Derivate von Benzoxazolylpropionsäure» ein Verfahren zu ihrer Herstellung
und Arzneimittel» welche die genannten Derivate als Wirkstoffe enthalten.
Im besonderen betrifft die Erfindung (+)-2-(2-p-Halogenphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäuren der allgemeinen Formel I
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(I)
in der X ein Fluor- oder Chloratom bedeutet» ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das von 2-(4-Hydroxy-5-nitrophenyl)-
propionitril ausgeht» sowie Arzneimittel mit antiinflamma-
torischer oder analgetischer Wirkung, welche die genannten Verbindungen enthalten.
Optisch inaktive Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
in der X ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, sind bekannt; vgl. J. Medic. Chem. 1975» Band 18, Nr. 1, Seiten 53 bis
Auch diese Verbindungen besitzen eine bemerkenswerte antiinflammatorische
Wirkung, die beträchtlich stärker als jene von Phenylbutazon (bei geringerer Toxizität) ist. Γα die Verbindungen
der Formel II ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (angezeigt durch das Sternchen in der Formel) aufweisen,
müssen sie in zwei optisch aktiven Formen» d.h. als rechtsdrehende bzw. linksdrehende Isomere, auftreten. Sämtliche
Versuche zur Isolierung dieser beiden Isomeren aus dem ra- cemischen Gemisch sind bisher jedoch fehlgeschlagen.
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Die besten Resultate wurden durch fraktionierende Kristallisation der Salze der Verbindungen (II) mit 1-Ephedrin aus
Äthylacetat erzielt. Diese Methode» die sehr aufwendig ist» da sie mindestens vier Kristallisationsstufen erfordert,
erlaubt die Herstellung der fluorierten Verbindung in einer maximalen optischen Reinheit von 80 # und der chlorierten
Verbindung in einer maximalen optischen Reinheit von 50 #. Außerdem werden bei diesem Verfahren Ausbeuten
an den Produkten mit der genannten Reinheit von nicht mehr als 15 bis 20 <f>
erreicht. Daher eignet sich dieses Verfahren zur Trennung der racemischen Gemische der Verbindungen
(II) kaum für den großtechnischen Maßstab, und die reinen Isomeren können mit seiner Hilfe nicht in ausreichenden
Mengen erhalten werden.
Weitere Versuche der Erfinder zur Antipodenaufspaltung der 2-(2-p-Halogenphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäurenitrile,
welche die Ausgangsverbindungen für die Säuren der Formel II darstellen, sind ebenfalls völlig fehlgeschlagen.
Nunmehr haben die Erfinder ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren entwickelt, das in großtechnischem Maßstab
durchführbar ist und mit dessen Hilfe die (+)-2-(2-p-Halogenphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäuren
der Formel I in chemisch und optisch reiner Form hergestellt werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im wesentlichen aus den folgenden Stufen:
(a) Aufspaltung von 2-(4-Hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril der Formel III
CH-CN
HO
(in)
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in die beiden optischen Antipoden.
Zur Durchführung der Antipodenaufspaltung stellt man
ein Sale der Verbindung (III) mit 1-Ephedrin her und
trennt die beiden Enantioneren durch fraktionierende Kristallisation aus 99 #igem Äthanol, Chloroform oder
Athylacetat voneinander. Sie verwendete Menge an
1-Ephedrin kann von der stöchionetrischen Menge bis zu 50 # der stöchiometrischen Menge variiert werden,
ohne daß die Ausbeute dadurch starken Schwankungen unterworfen wird. Das (-)-2-(4-Eydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril
wird durch Hydrolyse in hoher Reinheit und mit einer Ausbeute von etwa 70 5» abgetrennt t während das
(+)-Isomere quantitativ racemisiert und zurückgeführt wird.
(b) Reduktion des (~)-2-(4-Hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitrils
zum entsprechenden Aminoderivat der Formel IV
20
Zur Durchführung der Reduktion hydriert man das in einem inerten organischen Lösungsmittel suspendierte Nitroderivat
in Gegenwart von 1Obiger Palladium-Aktivkohle
bei einer Temperatur von höchstens 500C unter Atmosphärendruck
.
(c) Umsetzung von (-)-2-(4-Hydroxy-5-aminophenyl)-propionitril
mit einem p-Halogenbenzpylhalogenid nach folgender Gleichung:
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-COY + (-)
HO
CH-CN
+ H2O + HY
worin Y ein Chlor- oder Eromatom darstellt.
Diese Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel
unter geregeltem Erwärmen durchgeführt.
(d) Hydrolyse des (-)-2-(2-p-Halogenphenyl-5-benzoxazolyl)·
propionitrils mit einer starken Mineralsäure zu
Die obige Verbindung wird in hoher Reinheit erhalten.
Es ist völlig überraschend» daß das vorgenannte Verfahren durchführbar ist» da dem Stand der Technik nichts zu entnehmen
ist, was die obige spezielle Methode zur Antipodenaufspaltung der Verbindung (III) nahelegen könnte.
Es ist ferner völlig überraschend» daß optisch aktive Verbindungen
drei chemischen Prozessen» die einschneidende Bedingungen (wie ein Erhitzen auf hohe Temperatur sowie ein Erhitzen
in konzentrierter Säurelösung) erfordern» ohne Racemisierung und unter unveränderter Beibehaltung ihrer optischen
Reinheit unterworfen werden können.
Aufgrund der in der letzten Stufe des Verfahrens erfolgenden
Umkehrung (Inversion) des optischen Drehungssinns muß man zur Ge-
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winnung der gewünschten rechtsdrehenden Verbindung in Stufe (a) bei der Antipodenaufspaltung des 2-(4-Hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitrils
(III) das linksdrehende Isomere abtrennen und die darauffolgenden Stufen lediglieh am linksdrehenden
Isomeren vornehmen (während das rechtsdrehende Isomere racemisiert und zurückgeführt wird). Wenn man das
rechtsdrehende Isomere zu Beginn abtrennt und die anschließenden Verfahrensstufen am rechtadrehenden Isomeren
durchführt, liefert die letzte Stufe linksdrehends 2-(2-p-Halogenphenyl-5-benzoxazolyl)-prcpionsäure.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) ist in Falle des Fluorderivats
im allgemeinen gleich wie in TaIIe des Chlorderivats.
Es bestehen lediglich geringfügige arbeit3technische Unterschiede» die aus den nachstehenden Herstellungsbeispielen
näher ersichtlich sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I
zeigen bei pharmakologischen Tests eine starke antiinflammatorische (entzündungshenmende) Wirkung.
Ein Vergleich mit den entsprechenden racemischen (optisch
inaktiven) Verbindungen ergibt überraschenderweise, daS die Verbindungen der Formel I trotz nur geringfügig höherer akuter
Toxizität eine wesentlich höhere antiinflammatorische Aktivität als die racemischen Verbindungen erreichen.
Im einzelnen zeigen die Versuchssrgebnisse (gemessen am EDc0-Wert)
in sämtlichen Fällen, daß die optisch aktiven Verbindungen bei künstlich durch Carrageen erzeugten Ödemen eine Wirkung entfalten,
die eindeutig mehr als doppelt so groß ist wie die der Racemate. Dies
geht klar aus der nachstehenden Gegenüberstellung hervor, in der die Symbole folgende Bedeutungen haben:
12420 R = racemische 2-(2-p-Fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,
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12420 B = (+)-2-(2-p-Fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure»
12419 R = racemische 2-(2-p-Chiorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,
12419 B = (+)-2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure
1D|-Q» | mg/kg | TI | |
mg/kg | 24,42 | U>5O/ED5O | |
12420 R | 740,5 | 5,54 | 30,32 |
12420 B | 720,0 | 15.65 | 129,96 |
12419 R | 778,25 | 5,97 | 49,72 |
12419 B | 723.5 | 121,18 | |
Die obigen Werte werden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode
an Mäusen unter Anwendung von um 1,25 mg ansteigenden oralen
Dosen (für U3cq) bzw. nach einen Te3t bestimmt, bei welchem
in den Pfoten von Ratten (Sprague-Dawley - Charles River) durch Carrageen experimentell Cdeme erzeugt werden (für
EDc0)· Beim letzteren Test werden die Wirkstoffe in drei
oder vier unterschiedlichen, ansteigenden Dosen 60 Min. vor der Injektion von 0,05 ml einer I^igen Carrageenlösung unter
die Fußsohlen-Sehnenhaut verabreicht. Zwei, vier bzw. sechs Stunden nach der Carrageenanjektion bestimmt man das Pfctenvolumen.
Die ED^Q-Werte werden aus der nach der vierten Stunde
durchgeführten Bestimmung für die Dosen 25 mg/kg, 12,5 mg/kg, 6,25 mg/kg und 3.3 mg/kg berechnet.
Neben dem Vergleich mit den entsprechenden racemisehen Produkten
zeigen die erfindungsgemäßen optisch aktiven Verbindungen außerordentlich interessante Aktivitätswerte (insbe-
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sondere» was den therapeutischen Index betrifft), wenn man sie bekannten antiinflaamatorischen Mitteln mit anerkannter
sehr hoher Wirkung gegenüberstellt:
LD50. | ED50, | TI | |
mg/kg | mg/kg | ||
12420 B | 720,0 | 5,54 | 129,96 |
12419 B | 723,5 | 5,97 | 121,18 |
Indometacin | 48 | 3 | 16,0 |
Clofenac | 235 | 10 | 23,5 |
Die neuen Verbindungen können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden, nachdem sie mit den üblichen, bekannten
pharmazeutischen Zusätzen verdünnt bzw. formuliert wurden.
Die nachstehenden Ausführungsbeispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und geben deren
physikalische und chemische Eigenschaften wieder. Durch Variierung dea Herstellungsprozesses innerhalb der Grenzen
der vorstehend definierten kritischen Bedingungen können natürlich Verbindungen mit entsprechender chemischer und
optischer Reinheit erhalten werden.
Beispiel 1
Herstellung von (+)-2-(2-p-Fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure
a) Aufspaltung von 2-(4-Hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril
in die optischen Antipoden.
12»9 g (0,067 Mol) racemisches 2-(4-Hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril
werden unter Rühren in 100 ml 99$igem Äthanol
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«A
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heiß gelöst. Man versetzt die Lösung mit einer Lösung von 11 g (0,067 Mol) 1-Ephedrin in 20 ml 99£igem Äthanol und
läßt das Gemisch bei 250C kristallisieren, indem man es mit
einigen Kristallen des optisch aktiven Salzes beimpft. Das Produkt wird abfiltriert und am Filter mit 20 ml Äthanol
ausgewaschen. Nach ümkristallisation aus 80 ml Äthanol erhält man 9 g (-)-Ephedrin . (-)-2-(4-b-ydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril-Salz
vom Fp. 151 bis 1520C.
<xD = -37,5° (c = 2 io in Methanol).
Berechnete Ausbeute (bezogen auf den optischen Antipoden im Racemat): 75 #.
Man löst das erhaltene Salz in 18 ml Essigsäure und versetzt die Lösung bei 600C mit 52 ml Wasser. Nach erfolgter Kristallisation
filtriert man das Produkt ab, wäscht es am Filter mit Wasser aus und trocknet es. Durch Ümkristallisation aus
3 Vol.-Teilen CCl. erhält man 4 g der optisch aktiven Verbindung vom Pp. 98 bis 99CC (Ausbeute 81 <£); a^ = -24°
(c = 2 % in Methanol).
Die beim Abfiltrieren des (-)-Ephedrin.(-)-2-(4-hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril-Salzes
erhaltenen Äthanol-Mutterlaugen werden zur Trockene eingedampft. Man löst den Rückstand
in 25 ml Eisessig und versetzt die Lösung mit 100 ml Wasser. Der dabei entstehende Niederschlag wird abfiltriert»
getrocknet und mit dem bei der CCl.-Abdampfung erhaltenen Rückstand vereinigt. Man löst das Material neuerlich in
70 ml Benzol und versetzt es unter Rühren mit 0,092 ml einer 30^igen Alkohollösung von Natriummethylat. Dann fügt man
35 ml Wasser hinzu und säuert das Gemisch mit HCl an. Aus der organischen Schicht werden 6,8 g racemiscb.es 2-(4-Hydroiy-5-nitrophenyl)-propionitril
gewonnen, das zurückgeführt werden kann.
Gesamtausbeute = 84
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b) Hydrierung von (-)-2-(4-Hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril.
80 g (Of415 Mol) (-)-2-(4-Eydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril
werden in 300 ml wasserfreiem Äthanol suspendiert. Man erwärmt die Suspension eis zur Bildung einer klaren Lösung
auf 5O0C. Dann setzt man 5 g 10$ige Pd-Aktivkohle zu und läßt
das Gemisch bei Atmosphärendruck H2 absorbieren, wobei man die
Temperatur durch Regelung der Wasserstoffzufuhrgeschwindigkeit bei etwa 500C hält. Wenn die Absorption beendet i3t,
filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aua Dichloräthan
um. Man erhält 60 g (-)-2-(4-Hydroxy-5-aninophenyl)-propionitril
vom Fp. 1030C (Ausbeute = 90 $>); aD = -24t5°
(c = 2 $ in Methanol).
c) Cyclisierung mit p-Fluorbenzoylchlorid.
Man löst 3 g (0,0165 Mol) (-)-2-(4-Hydroxy-5-aminophenyl)-propionitril
in 20 ml wasserfreien Pyridin, kühlt die Lösung auf O0C ab ur*d versetzt sie unter Rühren mit 3,2 g
(0,02 Mol) p-Fluorbenzoylchlorid. Dann erhitzt man das Gemisch 1 Std. auf 1000C, engt e3 im Vakuum ein und erhöht
die Temperatur auf 2000C. Nach 20 Min. kühlt man das Gemisch
auf 1200C at, fügt 5 ml Isopropanol hinzu, stellt in den Kühlschrank, filtriert und kristallisiert das Produkt
aus Isopropanol um. Man erhält 3 g 2-(2-p-Pluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril
vom Fp. 1600C (Ausbeute 70 #);
aD - "25° (c = 2 ?έ in Chloroform).
d) Hydrolyse des Nitrile.
Man versetzt 30 g 2-(2-p-Fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril
mit 200 ml konzentrierter Salzsäure und kocht das Gemisch 2 Std. unter Rühren und Rückfluß. Dann fügt man 50 ml
Benzol hinzu und läßt das Gemisch kristallisieren. Der Kristallniederschlag wird in Wasser suspendiert und durch Zugabe
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von konzentriertem NH.OH (bis zum pH 8) in Lösung gebracht.
Dann fügt man zur Fällung langsam Essigsäure hinzu. Der Niederschlag wird getrocknet und das Äthylacetat umkristallisiert.
Man erhält 18 g 2-(2-p-Fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure (Ausbeute = 49 £).
Die Identifizierung der neuen Verbindung ergibt folgende Daten:
Analyse:
67 | C | 4 | H | 4 | N | |
ber.: | 67 | ,37 | 4 | ,21 | 4 | ,94 |
gef.: | ,25 | ,23 | ,89 | |||
UV-Spektrum (370 bis 205 nm) (Fig. 1)
Produktkonzentration: 10 μg/1 ml
Lösungsmittel: Äthanol (95i«ig) Bezugssubstanz: Äthanol (95^ig)
Scale: O bis 1 A
Pass band: 1 mr.i
Optische Schichtdicke: 1 cm Scanning-Geschwindigkeit: 30 nn/nin Papiergeschwindigkeit: 20 nn/min
Pass band: 1 mr.i
Optische Schichtdicke: 1 cm Scanning-Geschwindigkeit: 30 nn/nin Papiergeschwindigkeit: 20 nn/min
IH-Spektrum in Nuj öl (Fig. 2)
NMR-Spektrum (Fig. 3)
Gaachromatographie des Methylesters (Fig. 4)
Perkin-Elmer-Gaschromatographie, Mod. F-30 (F7D)
Säule: Glassäule, 2 m lang, 2 mm Innendurchmesser, gefüllt
mit 8 # OV-17 an Gaschrom Q (125-149/um; 100-120 mesh,
BDH) '
Säulentemperatur: 2200C (isotherm)
Temperatur der Einspritzvorrichtung: 35O°C
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Detektortemperatur ("manifold"): 35O0C
Schleppgas: Stickstoff
Stickstoffetrom: 30 ml/min
Druck: 1,7 atm
Wasserstoffdruck: 1,2 atm
Papiergeschwindigkeit: 10 mm/min
Empfindlichkeit: 100 χ 4
Probe: 2 Mol Lösung 0,05 % in Methanol
Stickstoffetrom: 30 ml/min
Druck: 1,7 atm
Wasserstoffdruck: 1,2 atm
Papiergeschwindigkeit: 10 mm/min
Empfindlichkeit: 100 χ 4
Probe: 2 Mol Lösung 0,05 % in Methanol
Dünnschichtchromatographie
Träger: 254 g Kieselgel
Elutionsmittel: Benzol/Äthylacetat/Essigsäure 50:50:5
Detektor: UV 254 G-licht
Rf-Wert:0,50
Pp.:163 bis 1640C
aD: +^1° (c=2#in Dimethylformamid).
Man wiederholt Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß man in Stufe (a) die optischen Antipoden von 2-(4-Hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril
unter Verwendung von 100 ml Chloroform trennt. Das erhaltene Produkt besitzt dieselbe chemische und optische
Reinheit wie jenes von Beispiel 1; es wird eine Ausbeute an optisch aktivem Salz von 66 ^ erzielt.
Man wiederholt Beispiel 1 mit der Ausnahme» daß man in Stufe (a) die optischen Antipoden von 2-(4-Hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril
unter Verwendung von 200 ml Äthylacetat trennt. Das erhaltene Produkt besitzt dieselbe chemische und optische
Reinheit wie jenes von Beispiel 1; es wird eine Ausbeute an optisch aktivem Salz von 70 £ erzielt.
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Beispiel 4
Man wiederholt Beispiel 1 mit der Ausnahme» daß nan in Stufe (a) lediglich die Hälfte der stöchiometrischen Menge
an 1-Ephedrin (d.h. 5,5 g) verwendet. Das erhaltene Produkt
besitzt dieselbe chemische und optische Reinheit wie jenes von Beispiel 1; es wird eine Ausbeute an optisch
aktivem Salz von etwa 60 56 erzielt.
Man wiederholt Beispiel 3 mit der Ausnahme» daß man nur die Hälfte der stöchiometrischen Menge an 1-Ephedrin (d.h. 5»5 g)
einsetzt. Es wird ein Produkt mit derselben chemischen und optischen Reinheit erhalten; die erzielte Ausbeute an optisch
aktivem Salz beträgt etwa 60 $>.
Herstellung von (+)-2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure
3 g (0,0185 Mol) (-)-2-(4-Kydroxy-5-aminophenyl)-propionitril
(erhalten gemäß Beispiel 1) werden bei 1000C in wasserfreiem
Pyridin mit 3»5 g (0,02 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt.
Nach 1 Std. erhöht man die Temperatur auf 2000C und hält den
Ansatz etwa 20 Min. bei dieser Temperatur. Dann kühlt man das Gemisch auf 1200C ab und fügt 5 ml Äthanol hinzu. Der
gebildete Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3 g Produkt vom Pp. 1480C; aD = -24,5° (c = 2 $
in CHCl5).
Man versetzt 30 g (0,107 Mol) des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen (-)-2-(p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-
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propionitrils mit 200 al konzentrierter Salzsäure und kocht
das Gemisch 2 Std. unter Rückfluß. Dann versetzt man das Gemisch
mit 50 ml Benzol und Iä3t dia Kristallisation erfolgen.
Man löst den Niederschlag in Wasser unxer Zugabe von konzentriertem
NH.OH. Das Produkt wird dann mit Essigsäure wie der ausgefällt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man
erhält 22 g (+)-2-(p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl^propionsäure mit folgenden Merkmalen:
Analyse:
63 | C | 3 | E | 4 | N | * | |
ber.: | 63 | ,8 | 3 | ,93 | 4 | ,65 | |
gef.: | ,93 | ,94 | ,91 | ||||
IR-Spektruia (Fig. 5)
Fp. 1930C
ctjj +36° (c = 2 f>
in Dimethylformamid).
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Claims (8)
1. Optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel
CH-COCH CH,
in der X ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen
und organischen Säuren.
2. Verbindung der Formel
CH-COOH
mit αΏ = +41° (c = 2 Ji in Dimethylformamid).
3. Verbindung der Formel
(+) Cl
mit Cu. = +36° (c
CH-COOH CH3
= 2 Ι» in Dimethylformamid).
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ORIGINAL INSPECTED
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4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man
a) racemisches 2-(4-Hydroxy-5-nitrophenyI)-propionitril
mit 50 $£ bis 100 % der stöchiometrischen Menge an
1-Ephedrin in das Salz überführt und das das linksdrehende Isomere enthaltende Enantiomere durch
Kristallisation aus 99 5«igem Äthanol, Chloroform oder Äthylacetat bei 250C vom Enantiomergemisch abtrennt
und durch Hydrolyse mit wäßriger Essigsäure bei 600C gewinnt,
b) das (-)-2-(4-Hydroxy-5-nitrophenyl)-propionitril bei 500C und Atmosphärendruck mit Wasserstoff in Gegenwart
von 1C^iger Palladium-Aktivkohle zum entsprechenden
5-Aminoderivat reduziert,
c) das (-)-2-(4-Hydroxy-5-aminophenyl)-propionitril mit einem p-Halogenbenzoylhalogenid der allgemeinen Formel
χ-/' NVC0Y
in der X ein Fluor- oder Chloratom bedeutet und Y ein Brom- oder Chloratom ist,
durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel auf eine Temperatur von 100 bis 2000C eyclisiert
und
d) das (-)-2-(2-p-Halogenphenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril
mit Hilfe einer starken Mineralsäure zum rechtsdrehenden Isomeren der entsprechenden Säure hydrolysiert,
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5. Verfahren nach Anspruch 4t dadurch gekennzeichnet· daß
man die Hydrierstufe (b) in wasserfreier Äthanollösung durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet» daß
man die Cyclisierungsstufe (c) in wasserfreier Pyridinlöeung
durchführt» wobei man den Ansatz zunächst etwa 1 Std. auf 1000C und anschließend etwa 30 Min. auf
2000C erhitzt und danach allmählich abkühlt.
7. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet» daß
man die Hydrolysestufe (d) mit konzentrierter Salzsäure
unter Rückflußbedingungen durchführt.
8. Arzneimittel» bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 und einem pharnakologisch verträglichen
Träger.
- 17 709883/0701
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Cited By (3)
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---|---|---|---|---|
DE2431255A1 (de) | 1973-06-29 | 1975-01-23 | Hoffmann La Roche | Amino-niedere-alkylaether des phenolischen hydroxylrestes eines opiumalkaloides, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE2931255A1 (de) * | 1978-08-04 | 1980-02-28 | Ravizza Spa | Verfahren zur herstellung von benzoxazolylpropionsaeurederivaten |
DE3325672A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Ravizza S.p.A., Muggio, Milano | Verfahren zur herstellung von benzoxazolylpropionsaeure-derivaten |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1196197B (it) * | 1984-07-23 | 1988-11-10 | Ravizza Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)(-) 2-(2'-(p-fluorofenil)--5'-benzossazolil)-propionico |
IT1233836B (it) * | 1988-01-13 | 1992-04-21 | Euroresearch Srl | Sali idrosolubili dell'acido (+)2-(4 fluorofenil)-alfa-metil-5 benzoxazolo acetato. |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2324443A1 (de) * | 1972-05-18 | 1973-11-29 | Lilly Industries Ltd | Benzoxazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2828074A1 (de) * | 1977-06-28 | 1979-01-11 | Lilly Industries Ltd | Form ii der 2-(4-chlorphenyl)- alpha -methyl-5-benzoxazolyl-essigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
DE2145203C2 (de) * | 1970-09-10 | 1984-07-12 | Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. | 4-(Benzoxazol-2-yl)-phenylessigsäurederivate, deren Salze und diese enthaltende Arzneimittel |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2145203C2 (de) * | 1970-09-10 | 1984-07-12 | Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. | 4-(Benzoxazol-2-yl)-phenylessigsäurederivate, deren Salze und diese enthaltende Arzneimittel |
DE2324443A1 (de) * | 1972-05-18 | 1973-11-29 | Lilly Industries Ltd | Benzoxazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2828074A1 (de) * | 1977-06-28 | 1979-01-11 | Lilly Industries Ltd | Form ii der 2-(4-chlorphenyl)- alpha -methyl-5-benzoxazolyl-essigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
Angewandte Chemie Bd. 84 (1972), S. 512-526 * |
Arzneimittelforsch. Bd. 23 (1973), S. 1690-1695 * |
Bd. 22 (1972), 2105-2110 * |
Bd. 31 (1981), S. 730 * |
Hoechst heute 1987, S. 28-33, Scrip No.8 (1984) S. 17 * |
HOUBEN-WEYL: Methoden der organischen Chemie Bd.4, 2 (1955), S. 516, 519-522 * |
Journal of Pharm. Sciences Vol.73 (1984), S. 579 * |
Journal of Rheumatology and Inflammation Vol. 5 (1982), S. 274-275 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2431255A1 (de) | 1973-06-29 | 1975-01-23 | Hoffmann La Roche | Amino-niedere-alkylaether des phenolischen hydroxylrestes eines opiumalkaloides, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE2431255C3 (de) | 1973-06-29 | 1980-11-06 | F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel (Schweiz) | Amino-alkyläther des Morphins, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung eines Reagens zur antikörperspezifischen Bestimmung von Opiumalkaloiden |
DE2931255A1 (de) * | 1978-08-04 | 1980-02-28 | Ravizza Spa | Verfahren zur herstellung von benzoxazolylpropionsaeurederivaten |
DE3325672A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Ravizza S.p.A., Muggio, Milano | Verfahren zur herstellung von benzoxazolylpropionsaeure-derivaten |
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