DE2324443A1 - Benzoxazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Benzoxazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Dr.T. 48 880
Lilly Industries Limited 2 3244 4 3
Henrietta House, Henrietta Place, London, ¥.1., England
Benzoxazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung i
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoxazol-Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Es
wurde gefunden, daß die neuen Benzoxazol-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung wertvolle pharmakoiogische
Wirkungen besitzen oder nützlich sind als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher aktiver Verbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, die die genannten
pharmakologisch aktiven .Verbindungen als Wirkstoffe
enthalten. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung neue Zwischenprodukte, aus denen die Benzoxazol-Derivate
gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können.
309848/1221
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Benzoxazol-Derivate der allgemeinen Formel
N" '· " ' 12 3
CR R R
> ρ 7
worin die Gruppe -CR R R in 5- oder 6-Stellung
1 2
des Benzoxazolringes steht, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1 gAlkyl bedeuten,
R^ eine Nitrile eine Carboxygruppe oder ein Salz,
ein Ester, Amid- oder Hydroxamsäure-Derivat davon, oder eine Hydroxymethylgruppe oder einen Ester davon
darstellt, und R für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Cp_yAcylamino, C-gAlkyl, Cyclohexyl oder
eine Heteroaryl- oder Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls in den zur Verfügung stehenden
Stellungen substituiert ist durch ein oder mehrere C1_gAlkylsulphonyl, Halogen, C.*/-Alkyl, C1_gAlkoxy,
Cj^gHaloalkyl, Nitro, C2_yAcyl, Hydroxy, Amino,
C^gAlkylamino, Cp ^Acylamino oder an zwei benachbarten
Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy.
Der Ausdruck "C1 ,-Alkyl" im Sinne der vorliegenden
Erfindung betrifft gradkettige oder verzweigte Alkylgruppen
mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Amyl, s-Amyl,
n-Hexyl, 2-Äthylbutyl und 4-Methylamyl. In ähnlicher
Weise bezeichnen die Ausdrücke "C^gAlkoxy", "C^ _g
Alkylsulphonyl", "C1_gAlkylamino", "C2_7Acyl" und
"C2_yAcylamino" die oben erwähnten C1_gAlkyl-Gruppen,
die durch ein Sauerstoffatom, -SO2-, -NH-, -CO- oder -CONH- gebunden sind. Der Ausdruck "C^gHaloalkyl"
bezeichnet im Sinne der vorliegenden Erfindung die oben erwähnten C1_gAlkyl-Gruppen, die durch ein oder
mehrere Halogenatome substituiert sind, z.B. Chlor-
309848/1221 -2->
methyl, Brommethyl, Trifluormethyl, 2-Chloräthyl,
Pentafluoräthyl, 3-Brompropyl, 2-Chlorbutyl, 4-Brombutyl,
2-(2-Chloräthyl)-3-Chlorpropyl und 6-Chlorhexyl. Der Ausdruck "Heteroaryl" bezeichnet
heterozyklische aromatische Gruppen, von denen mindestens ein Ringatom kein Kohlenstoffatom ist.
Bevorzugte Beispiele hierfür sind 5- oder 6-gliedrige heterozyklische aromatische Ringe, die ein
oder zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Ringatome enthalten.
Von den oben erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist eine Untergruppe wegen der leichten
Zugänglichkeit der erforderlichen Ausgangsstoffe bevorzugt. Diese Untergruppe umfaßt Verbindungen,
1 2 *5
worin die Gruppe -CR R R in der 5- oder 6-Stellung des Benzoxazolringes steht, R für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C1-ZtAlkyl, Cyclohexyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls in den zur Verfügung stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, Nitro, Amino, Hydroxy, C. _ λ Alkyl, C,,^ Alkoxy, C2-^ACyI, C1 ^Alkylsulphonyl, Trifluormethyl, Pentafluoräthyl, C, ^Monohaloalkyl, oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, und R eine der folgenden Bedeutungen hat:
worin die Gruppe -CR R R in der 5- oder 6-Stellung des Benzoxazolringes steht, R für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C1-ZtAlkyl, Cyclohexyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls in den zur Verfügung stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, Nitro, Amino, Hydroxy, C. _ λ Alkyl, C,,^ Alkoxy, C2-^ACyI, C1 ^Alkylsulphonyl, Trifluormethyl, Pentafluoräthyl, C, ^Monohaloalkyl, oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, und R eine der folgenden Bedeutungen hat:
a) die Gruppe -COOR5, worin R5 für C^Alkyl,
Amino-Cj^Alkyl, C1_^Alkylamino-C^_^alkyl oder
Di-C^ ^alkylamino-C^^alkyl steht; oder
b) die Gruppe -CO-R , worin R für -NHOH oder
rj ο V ft
-NR R steht, worin R' und R unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C._λAlkyl bedeuten;
oder
c) die Gruppe -CH2OR9, worin R^ für Wasserstoff
oder C^ ^Alkyl steht; oder
309848/1221
d) die Gruppe -COOH oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall-, Aluminium- oder Ammoniumsalz
bedeuten; oder
e) eine Nitrilgruppe.
Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind nach Standardtestverfahren an Tieren auf
ihre pharmakologische Aktivität und die Toxizität geprüft worden. Diese Versuche haben ergeben,
daß bei einer bestimmten Gruppe von Verbindungen die Kombination aus hoher Aktivität, spezieller
entzündungshemmender Aktivität und niedriger Toxizität besonders ausgeprägt ist. Diese besonders
vorteilhaften Verbindungen fallen unter die allgemeine Formel II:
II
worin die Gruppe -CH-R in 5- oder 6-Stellung des
Benzoxazolringes steht, R eine Phenylgruppe darstellt,
die gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy, Acetyl,
Methylsulphonyl, Nitro oder Hydroxy substituiert
ρ
ist, R für Wasserstoff oder besonders bevorzugt für Methyl steht, und R die vorstehenden Bedeutungen a) bis d), insbesondere die Bedeutungen von a) und d) hat.
ist, R für Wasserstoff oder besonders bevorzugt für Methyl steht, und R die vorstehenden Bedeutungen a) bis d), insbesondere die Bedeutungen von a) und d) hat.
Nachfolgend werden unter diese" allgemeine Formel
fallende Verbindungen beispielsweise genannt:
5-Benzoxazolylessigsäure
5-Benzoxa'zolylacetonitril
2-(5-Benzoxazolyl)-propionsäure
2-(5-Benzoxazolyl)-propionitril 2-(5-Benzoxyzolyl)-buttersäure
309848/1221 - 5 -
2-Methyl-2-(5-benzoxazolyl)-propionsäure
2- ( 6-Benzoxazolyi) -propionsäure 2-(6-Benzoxazolyl)-propionitril
2-(6-Benzoxazolyl)-buttersäure 2-(6-Benzoxazolyl)-i sobuttersäure
Natrium-2-(6-benzoxazolyl)-propionat Äthyl-6-benzoxazolylacetat
Diäthylaminoäthyl-2-(5-benzoxazolyl)-propionat
5-Benzoxazolylacetamid
N,N-Dimethyl-6-benzoxazolylpropionamid
2-(5-Benzoxazolyl)-propionylhydroxamsäure
2-Hydroxy-5-benzoxazolylessigsäure 2-(2-Hydroxy-6-benzoxazolyl)-propionsäure 2-(2-Methyl-6-benzoxazolyl)-buttersäure
Äthyl-2-(2-t-butyl-5-benzoxazolyl)-propionat 2-(2-Isopropyl-5-benzoxazolyl)-propionamid
2-(5-Benzoxazolyl)-propylalkohol
2-(2-n-Butyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure 2-Cyclohexyl-5-benzoxazolylessigsäure 2-Cyclohexyl-5-benzoxazolylacetonitril
2-Cyclohexyl-6-benzoxazolylessigsäure * Methyl-2-(2-cyclohexyl-5-benzoxazolyl)-propionat
Dimethylaminoäthyl-2-cyclohexyl-5-benzoxazolylacetat
Kalium-2-(2-cyclohexyl-5-benzoxazolyl)-buttersäure
2-(2-Amino-6-benzoxazolyl)-propylalkohol
2-(2-Anxino-5-benzoxazolyl)-propionsäure 2-Amino-5-benzoxazolylacethydroxamsäure
2-V.2- ( Fur-2-yl) -S-benzoxazolyl^^-methy !propionsäure
2-\^2-(Fur-2-yl)-6-benzoxazolyl3-propionsäure
t-Butyl-2-(fur-2-yl)-5-benzoxazolylacetat 2-)l2- ( Fur- 3-yl) - 5-benzoxazolylJ-äthanol
2-\^2-(Fur-2-yl)-5-benzoxazolyl3-propionitril
2-t2-(Thien-2-yl)-5-benzoxazolyl^-propylalkohol
2-V2-(Thien-2-yl)-6-benzoxazolyll-2-äthy!propionsäure
Xthyl-2-(thien-3-yl)-5-benzoxazolylacetat
2-(Thien-3-yl)-5-benzoxazolylacethydroxamsäure
2-(Pyrid-4-yl)-5-benzoxazolylessigsäure 2-(Pyrid-2-yl)-6-benzoxazolylacetonitril
2-V2-(Pyrid-2-yl)-5-benzoxazolyi3.~propionsäure
309848/1221
Isopropyl-2-V2-(pyrid-2-yl)-6-benzoxazolyX}-propionat
2-£2-(Pyrid-2-yl)-6-benzoxazolyl~[-propylalkohol
2-(Pyrazin-2-yl)-6-benzoxazolylessigsäure 2-(Pyrazin-2-yl)-6-benzoxazolyläthylalkoho1
2-\j>-(Pyrazin-2-yl)-5-benzoxazolyl^-propionsäure
Äthyl-2-L2-(pyrazin-2-yl)-5-benzoxazolylJ-propionat
2-\J2-(4-Chlorphenyl)-5-und 6-benzoxazolylj-propionitril
2-(4-Nitroph9nyl)-5~benzoxazolylessigsäure
2-(4-Aminophenyl)-6-benzoxazolylessigsäure
Äthyl-2-^2- (3,4-methylendioxyphenyl )-5-benzoxazoly3T]-propionat
2-^2-(4-ß-Chloräthylphenyl)-e-benzoxazoly^-propionsäure
2-^2-(3 f4-Diäthylphenyl)-5-benzoxazolyi}-propionsäure
2-(3-Äthoxyphenyl)-S-benzcxazolylacethydroxamsäure
2-(4-Hydroxyphenyl)-6-benzoxazolyläthanol
Xthyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-5-benzoxazölylacetat
2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-benzoxazolyle ssigsäure
2-^2-(4-t-Butoxyphenyl)-6-benzoxazolyl]|-buttersäure
2-V2-(4-Chlorphenyl)-5-benzoxazolyi}-butyronitril
Diäthylaminoäthyl-2-(2-methoxyphenyl)-5-benzoxazolylacetat
2-\l2-(2,4-Dinitrophenyl)»5-ben2oxazolyi3 -propylalkohol
2-U2-(4-AQinophenyl)-6-benzoxazolyll-propionylhydroxamsäure
Natrium-2-(4-n-butylphenyl)-5-benzoxazolylacetat
Natrium-2-(4-n-butylphenyl)-5-benzoxazolylacetat
Beispiele für bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind:
A (a) 2-Phenyl-5- und 6-benzoxazolylessigsure
2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
2-(4~Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
309848/1221 - 7 -
2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
2-(4-Bromphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
2-(4-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
2-(3-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
2-(3-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
2-(3-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
2-(3,4-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
2-(2-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
2~(2-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
2-(2-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
2-(3,4-Dimethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylessigsäure
A (b) Die Natrium-, Kalium-, Aluminium- und Ammoniumsalze der oben unter A (a) genannten Säuren,
A (c) C^ ^Alkyl-, Amino-C, ^alkyl-, Dimethylamino-C,
^alkyl- und Diäthylamino-C^^alkylester der
oben unter A (a) genannten Säuren,
B 2-Phenyl-5- und 6-benzoxazolylacetamid
2-Phenyl-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäure
2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäure
2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid
309848/1221 -8 :-■
2-(4-Bromphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid
2-(4-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid
2-(4-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazoylacetamid
2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid
2-(2-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid
2-(2-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid
2-(3t4-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid
2-(?-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid
2-(3-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid
2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacetamid
2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäure
2-(4-Bromphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäur
e
2-(4-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäure
2-(3,4-Dimethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäure
2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylac
ethydroxams äur e
2-(4-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylac
ethydroxam säur e
2-(3-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylacethydroxamsäure
2-\^2-(3-Chlorphenyl)-5- und o-benzoxazolyl^-
propionylhydroxamsäure
2-\]2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^- propionylhydroxamsäure
2-\]2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^- propionylhydroxamsäure
3098A8/1221
232U43-9-
2-^2-(2-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl]-propionylhydroxamsäure
2-L2-(3,4-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl\-propionylhydroxamsäur
e 2-V^2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^-propionylhydroxamsaure
2-V.2-(4-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^-
propionylhydroxamsäure
2-\^2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylJ-propionylhydroxamsäure
2-\^2-(3-Me1;hoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylJ[-propionamid
2-\^2-(4-Methylpheny3)-5- und 6-benzoxazolylQ-propionamid
2-^2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyÜ\-propionamid
2-V»2-(4-Methoxyphenyl)-5~ und 6-benzoxazolylX-propionamid
2-^2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl}-propionamid
2-\^2-(4-Bromphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl4-propionamid
2-v2-(4-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylQ-propionamid
(a) 2-Phenyl-5- und 6-benzoxazolyläthanol
2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol
2-(4-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol
2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol
2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol
2-(4-Brom$Bnyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol
2-(4-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol
- 10 -
309848/1221
2-(3-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol
2-(3-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol
2-(3»4-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol
2-(2-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol
2-(2-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol
2-(2-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyläthanol
.
2-\2-(2-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^-
propylalkohol 2-\^2-(3-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^-
propylalkoho1 2-\^2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazoly3j[-propylalkohol
2-\_2-(3»4-Dic]alorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^-propylalkohol
2-\^2-(3,4-Dime-thylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^-propylalkohol
2-\[2-(3-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyljpropylalkohol
2-\^2-(4-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl]J-propylalkohol
2-\.2-(4-Trifluormethy!phenyl)-5- und 6-benzoxazoly3^-propylalkohol
2-\_2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolyllpropylalkohol
2-\[2-(4-Bromphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl2-propylalkohol
2-\^2-(4-Fluorphenyl)-5~ und 6-benzoxazolyl^-
propylalkohol 2-\^2-(2-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylJ-propylalkoho1
2-^-(2-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylQ-propylalkohol
. - 11 -
3 09848/1221
C (b) Ο-, ^Alkylester der oben unter C (a) genannten
Alkohole.
Beispiele für die besonders bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
D (a) 2-\j?-Phenyl>-5.- und 6-benzoxazoly!Q-propionsäure
2-\^2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazoly
!^-propionsäure 2-F2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-5- und
6-benzoxazoly.Q-propionsäure 2-^2-(2-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazoly 3/J-propionsäure
2-V^2-(2-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylQ-propionsäure
2-^2-(2-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazoly^-
propionsäure 2-\2-(3,4-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl^-propionsäure
2-\j2-(3,5-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazoly
I^-propionsäure 2-^2-(2,4-Dichlorphenyl)-5- und 6-benzoxazoly
Ij-propionsäure 2-^2-(3-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyllpropionsäure
2-^2-(3-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyll-propionsäure
2-r2-(3-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl\-
propionsaure 2-^2-(3-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazoly]Q-propionsäure
2-\^2-(4-Jodphenyl)-5- und 6-benzoxazolylJ-propionsäure
2-\^2-(4-Chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolyljpropionsäure
2-\j->-(2-Hydroxy-4-chlorphenyl)-5- und 6-benzoxazolylj-propionsäure
3 0 9 8 A 8 / 1 2 2 T
2-^2-(4-Bromphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl] -
propionsäure
2-^2-(4-Nitrophenyl)-5- und 6-benzoxazolylJ -
propionsäure
2-\_2-(4-Fluorphenyl)-5- und 6-benzoxazo-
Iy!^-propionsäure
2-^2-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-5- und 6-benz-
oxazolyHJ -propionsäure -
2-^2-(4-Methylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylf]-
propionsäure
2-\^2-(2-Acetylphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl"] -
propionsäure
2-V2-(4-Trifluormethylphenyl)-5- und 6-benz-
oxazolylj-propionsäure ·
2-Vi2-(4-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolyl3-propionsäure
2-\^2-(4-Methylsulphonylphenyl)-5- und 6-benzoxazolylj-propionsäure
2-^2-(2-Methoxyphenyl)-5- und 6-benzoxazolylJ-propionsäure
D (b) Natrium-, Kalium-, Aluminium- und Ammoniumsalze der oben unter D (a) genannten Säuren,
und
D (c) die C^ »Alkyl, Amino-C, ^alkyl, Dimethylamine-C^
^alkyl und Diäthylamino-Cj_^alkylester der
oben unter D (a) genannten Säuren.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen
der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
I»
309848/1221 - 13 -
worin Z für die Gruppe R^ oder eine in R überführbare
Gruppe steht, und entweder X für Wasserstoff oder die Gruppe R10CO- und Y für H2N- stehen
oder X für Wasserstoff und Y für die Gruppe R10CO^NH- oder R10CH=N- stehen, wobei R10 die
gleiche Bedeutung wie R ausgenommen Hydroxy, Amino oder C0 „Acylamino hat,
ach '
dem Ringyluß unterworfen wird, wobei in dem Fall,
daß X für Wasserstoff und Y für H2N- stehen, der
Ringschluß in Gegenwart eines Zyklisierungsmittels durchgeführt wird, daß zur Spendung der Gruppe R
(ausgenommen Co^Acylamino) befähigt ist, und anschließend,
wenn Z in der erhaltenen Verbindung nicht die gleiche Bedeutung hat wie die Gruppe R ,
diese in ansich bekannter Weise in die Gruppe R übergeführt wird, und, falls gewünscht, die erhaltene
Verbindung, in der R eine Aminogruppe darstellt, unter Herstellung einer Verbindung der Formel
I acyliert wird, in der R für C2 7Acylamino
steht.
Wenn der oben erläuterte Ringschluß unter Verwendung einer Verbindung der Formel III durchgeführt wird,
in der X für Wasserstoff und Y für H2N- stehen, ist
es möglich, daß dann, wenn die Gruppe Z auch zur Reaktion mit dem verwendeten Ringschlußmittel befähigt
ist, die Reaktion zu einer Mischung verschiedener Verbindungen und nicht zur alleinigen Bildung
der Verbindung der Formel I führen kann. Obwohl die unerwünschten Produkte aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt
werden könnten, ist es offensichtlich wünschenswert eine solche Verbindung der Formel III zu
verwenden, in der Z eine Gruppe ist, die nicht zur Reaktion mit dem Ring Schlußmittel befähigt ist. Dementsprechend
ist dann, wenn Z eine in R überführbare Gruppe darstellt, Z bevorzugt Wasserstoff oder
Halogen, und, wenn Z eine der unter die Definition von R fallenden Gruppen darstellt, ist es bevorzugt
eine Nitrilgruppe oder eine veresterte Carboxygruppe,
veresterte Hydroxymethylgruppe, Carboxyamidgruppe 309848/1221
- 14 -
oder eine Carboxysalzgruppe.
Der Ringschluß einer Verbindung der Formel III, in der X Wasserstoff und Y R10CO-NH- bedeutet
oder in der X für R10CO- und Y für H2N- stehen,
kann unter dem Einfluß, von Wärme und/oder unter sauren Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart von Salzsäure oder Polyphosphor-
säure. In dem Fall, in dem X Wasserstoff und Y
10
R CH=N- bedeuten, wird der Ringschluß leicht durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel wie Bleitetraacetat oder Nickelperoxid bewirkt.
R CH=N- bedeuten, wird der Ringschluß leicht durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel wie Bleitetraacetat oder Nickelperoxid bewirkt.
Wenn eine Verbindung der Formel III benutzt wird, in der X für Wasserstoff und Y für H0N- stehen,
wird der Ringschluß in der Regel durch Vermischen des Ringschlußmittels mit der Verbindung der For-.
mel III erreicht, gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, welches Wasser oder ein organisches
Lösungsmittel wie Pyridin sein kann. Das Vermischen kann bei Raumtemperatur oder darunter erfolgen,
und danach kann Wärme angewandt werden, um die Reaktion zu beenden. Beispiele für geeignete Ringschlußmittel,
die verwendet werden können, sind Verbindungen der Formeln R10COOH, (R10CO)2O, R10COCl,
R10CONH2, R10CONHNH2, R10CN, R10C(OR')=NH und
R10CCl=NR1, wenn R1 für C^Alkyl steht, oder das
Ringschlußmittel kann ein Cyanogenhalogen, vorzugsweise Cyanogenbromid sein, wenn R =NH2 gewünscht
wird, oder Phosgen wenn R =0H gewünscht wird.
Wie oben ausgeführt, muß dann-, wenn Z nicht die
Bedeutung von R hat, nach dem Ringschluß die
Gruppe Z in die gewünschte Gruppe R^ übergeführt . r. . ,
werden. Es ist dem Fachmann.bekannt, daß viele
schiederie Arten von Gruppen in die Gruppen gemäß der Definition von Rübergeführt werden können,
309848/1221 , , - 15 -
um die gemäß der Erfindung gewünschten Verbindungen herzustellen. Bevorzugt gemäß der vorliegenden
Erfindung ist jedoch, das Z dann, wenn es nicht für R^ steht, Wasserstoff oder
Halogen bedeutet. Wenn Z Wasserstoff bedeutet, kann die durch den Ringschluß erhaltene Verbindung
in üblicher Weise halogeniert werden, beispielsweise unter Verwendung von Chlor, SuI-phurylchlorid,
Brom oder N-Bromsuccinimid, bevorzugt in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels
wie Tetrachlorkohlenstoff, um die entsprechende Verbindung herzustellen, in der Z für
Halogen steht. Diese Verbindung, auch wenn sie direkt durch den oben beschriebenen Ringschluß
erhalten worden ist, kann dann mit einem Alkalimetallcyanid in einem geeigneten Verdünnungs- oder
Lösungsmittel in der Regel unter dem Einfluß von Wärme zur Reaktion gebracht werden, um eine Verbindung
d
CN steht.
CN steht.
•5 bindung der Formel I herzustellen, in der R für
Diese zuletzte genannte Verbindung, auch dann, wenn sie direkt durch die oben beschriebene Ringschlußreaktion
erhalten worden ist, kann dann nach verschiedenen Methoden behandelt werden, um sie in eine andere Verbindung der Formel I überzuführen.
Beispielsweise kann das.Nitril unter sauren Bedingungen mit einem entsprechenden Alkohol
umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel I
•3
herzustellen, in der R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet. In alternativer Weise kann das Nitril hydrolysiert werden, z.B. unter Verwendung von Schwefelsäure, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, in der R für eine Carboxyamidgruppe steht. Hydrolyse des Nitrils oder des zuletzt erwähnten Carboxyamid mit einer starken Base oder einer Saure wie konzentrierter Salzsäure führt zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R
herzustellen, in der R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet. In alternativer Weise kann das Nitril hydrolysiert werden, z.B. unter Verwendung von Schwefelsäure, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, in der R für eine Carboxyamidgruppe steht. Hydrolyse des Nitrils oder des zuletzt erwähnten Carboxyamid mit einer starken Base oder einer Saure wie konzentrierter Salzsäure führt zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R
- 16 309848/1221
eine Carboxygruppe bedeutet. Eine erhaltene Verbindung
der Formel I, in der R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, kann durch Reaktion mit
Hydroxylamin in ein Hydroxamsäurederivat übergeführt werden. Eine hergestellte Säure der Formel I,
d.h. eine Verbindung, in der R eine Carboxygruppe oder einen Ester davon darstellt, kann leicht reduziert
werden, beispielsweise unter Vervrendung von Diboran oder einem Metallhydridkomplex, wobei
die entsprechende Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R eine Hydroxymethylgruppe darstellt,
und der so erhaltene Alkohol kann dann in üblicher Weise verestert werden, beispielsweise durch Umsetzung
mit einer geeigneten Carbonsäure wie einer Cp ι Alkansäure.
Eine Säure der Formel I kann&urch Behandlung mit einer entsprechenden Base wie Ammonium-, Alkylammonium-,
Aralkylammonium-, Aluminium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid in ein Salz
übergeführt werden. Natürlich kann ein Salz der Formel I leicht in die freie Säure durch Behandlung
mit einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure übergeführt werden. Eine Säure der Formel I oder
ein Salz davon können leicht durch Behandlung mit einem entsprechenden Alkohol oder durch Behandlung
mit einem Halogenid eines entsprechenden Esterrestes oder einem Salz eines solchen Halogenides, wenn der
Esterrest ein basisches Stickstoffatom enthält, in einen Ester übergeführt werden. Ein Ester der
Formel I kann natürlich durch Behandlung mit einem geeigneten Hydrolysemittel wie einer anorganischen
Base oder Säure zur entsprechenden Säure oder Alkohol der Formel I hydrolysiert werden. Eine Säure
der Formel I oder ein Ester davon können auch durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem entsprechenden
primären oder sekundären Amin in ein Amid der Formel I übergeführt werden.
- 17 309848/1221
Eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R und/oder R für Wasserstoff stehen, kann
alkyliert werden, um die entsprechende Verbindung der Formel I herzustellen, in der R und/
ρ
oder R für C, ^Alkyl stehen. Die Alkylierung kann durch Einwirkung eines Alkalimetallderivates des entsprechenden Benzoxazolderivates mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyl- oder Äthyljodid bewirkt werden.
oder R für C, ^Alkyl stehen. Die Alkylierung kann durch Einwirkung eines Alkalimetallderivates des entsprechenden Benzoxazolderivates mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyl- oder Äthyljodid bewirkt werden.
Schließlich kann dann, wenn es sich schwierig erweisen sollte nach den oben beschriebenen Verfahren
eine Verbindung der Formel I herzustellen, in
λ -ι ο χ
der die Gruppe R und die Gruppe -CR R R^ die gewünschten
Bedeutugen haben, eine Verbindung der
4 Formel I hergestellt werden, in der die Gruppe R nicht die gewünschte Gruppe ist. Der Oxazolring
in der erhaltenen Verbindung wird dann derart gespalten, daß eine Verbindung der Formel III wiederhergestellt
wird, in der X für Wasserstoff und Y für HpN- stehen. Die Spaltung kann beispielsweise
mit konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur von etwa "IpO 0C durchgeführt werden, urd. die erhaltene
Verbindung der Formel III wird in Gegenwart eines
Zj.
Ringschlußmittels, daß die gewünschte Gruppe R spendet, wieder dem Rin^chluß unterworfen.
Die Verbindungen der obigen Formel III, in der Z für die Gruppe Rr steht und X und Y die obigen Bedeutungen
haben, sind neue Verbindungen. Diese neuen Verbindungen der Formel III mit Y = H^N- können
dadurch hergestellt werden, daß die entsprechende Nitroverbindung reduziert wird. Danach kann eine
erhaltene Verbindung, in der X für Wasserstoff und Y für H0N- stehen, avcyliert oder mit dem Aldehyd
10
R CHO behandelt werden, um eine Verbindung der Formel III herzustellen, in der Y für die Gruppe R .CO-NH- oder RIUCH=N- steht.
R CHO behandelt werden, um eine Verbindung der Formel III herzustellen, in der Y für die Gruppe R .CO-NH- oder RIUCH=N- steht.
- 18 - ■·
3 0 9 8 A 8 / 1 2 2 1 "H j-
Das nachfolgende Reaktionsschema zeigt die Herstellung
der oben erwähnten Nitro-Zwischenprodukte aus bekannten und leicht zugänglichen Ausgangsstoffen.
-■1? -
309848/1221
Ρί—
Pi-i
309848/1221
- 20 -
Im obigen Formelschema wird die Stufe (a) durch Diazotieren und nachfolgende Behandlung der erhaltenen
Diazoniumverbindung mit verdünnter Schwefelsäure durchgeführt. Die Stufe (b) ist
eine Nitrierung, beispielsweise durch Zugabe von Salpetersäure zu einer Lösung des Nitrils in
Eisessig. Die Stufen (c), (d) und (e) wurden oben in Zusammenhang mit der Umwandlung Z=H->
Z= Halogen-* Z=CN-*1 Z=R-5 beschrieben. Die Stufe
(f) wurde durch übliche Acylierung unter Verwendung eines entsprechenden Acylierungsmittels
wie eines Säurehalogenides oder Säureanhydrides
erreicht.
Die Verbindungen der Formel I, in der R eine
Nitrilgruppe darstellt, sind nützliche Zwischen- ' produkte zur Herstellung der anderen Verb in'Jung en
der Formel I, wie bereits oben dargelegt wurde.
Diese anderen Verbindungen, d.h. solche, in denen
-ζ
R eine Carböxygruppe oder ein Salz, ein Ester-, Amid- oder Hydroxamsäure-Derivat davon oder eine Hydroxymethylgruppe oder einen Ester davon darstellt sind nützlich wegen ihrer pharmakologisehen Aktivität. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen insbesondere eine sehr niedrige Toxizität und
R eine Carböxygruppe oder ein Salz, ein Ester-, Amid- oder Hydroxamsäure-Derivat davon oder eine Hydroxymethylgruppe oder einen Ester davon darstellt sind nützlich wegen ihrer pharmakologisehen Aktivität. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen insbesondere eine sehr niedrige Toxizität und
anaigetisehe, antipyretische und/oder entzündungshemmende
Wirkungen haben. In einigen Fällen besitzen sie auch die Fähigkeit die Prostaglandin-Synthese
oder Freisetzung zu inhibieren.
Die vorstehend beschriebenen Wirkungen sind bei Versuchen an Tieren festgestellt worden, wobei
in der Regel Dosen von 0.1 bis 250 mg/kg angewandt wurden. Bei der Behandlung des Menschen können
die verabreichten Dosen beispielsweise zwischen 0.1 und 25 mg/kg liegen. Natürlich können auch
außerhalb dieses Bereiches liegende Dosen je nach der Beurteilung des Arztes angewandt werden, der
- 21 - · 3 0 9 8 4 8/1221
den Patienten behandelt. Die pharraakologisch aktiven
Verbindungen der Formel I können auf enteralein oder parenteralem Yfege verabreicht v/erden.
Für diesen Verwendugszweck werden sie in der Regel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen
eingesetzt, die den aktiven Bestandteil zuserninen
mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthalten. Solche Zubereitungen sind
ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, Sie bestehen in der Regel aus dem aktiven Bestandteil
im Gemisch mit einem Trägerstoff, oder verdünnt
mit einem Trägerstoff, oder eingeschlossen oder eingekapselt durch einen Träger in Form einer
Kapsel, eines Sachet, Kachet oder eines anderen Behälters. Der Träger kann ein festes, halb.festes
oder flüssiges Material sein, daß als Hilfsstoff, Excipien, Beschichtungsmittel oder Medium für den
aktiven Bestandteil dient. Beispiele für solche Träger, die verwendet werden .können, sind Lactose,
Dextrose, Sucrose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gum acacia, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kokusbutter,
Kakaobutter, Alginat, Tragacanth, Gelatine, Methylcellulose, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat,
Methyl- oder Propyl-hydroxybenzoat, Äthylcelluloseacetatphthalat,
niedrigviskoses Acetylcelluloseacetat, Paraffinwachs, Mineralwachs, Pflanzenwachs,
Pflanzengummi, Silikonkautschuke wie flüssiger Polydimethylsiloxankautschuk, weichgemachtes oder
nicht weichgemachtes Polyvinylchlorid, weichgemachtes Polyäthylenterephthalat, modifiziertes
Kollagen, vernetztes Hydrophiles Polyäthergel, vernetzter Polyvinylalkohol oder vernetztes teilweise
hydrolysiertes Polyvinylacetat.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden
Erfindung werden yorteilhafterweise in sogenannten Dosiseinheitsformen verabreicht, die
- 22 3 0 9 8 4 8/1221
1 bis 1000 mg, vorzugsweise 25 "bis 500 mg des aktiven Bestandteiles enthalten. Beispiele
für geeignete Dosiseinheitsformen sind Tabletten, harte oder weiche Gelatinekspseln, Mikrokapseln
und Suppositorien sowie Drogendispensiersystenie, die den aktiven Bestandteil in einem flexiblen,
nicht perforierten polymeren Material enthalten, durch das die Droge langsam durch Diffusion freigesetzt
wird. Allgemein besprochen bedeutet der Ausdruck "Dosiseinheitsformen", wie er gemäß der
vorliegenden Erfindung benutzt wird, physikalisch diskrete Einheiten, die den aktiven Bestandteil,
im allgemeinen in Mischung mit einem oder eingeschlossen
durch einen pharmazeutischen Träger enthalten, wobei die Menge des aktiven Bestandteils
derart ist, daß ein oder mehrere Einheiten in der Regel für eine einzelne therapeutische Verabreichung
benötigt werden.
Zusätzlich zu den aktiven Bestandteilen der Formel I können die Zubereitungen gemäß der vorliegenden
Erfindung auch einen oder mehrere pharmako3.ogisch aktive Bestandteile, z.B. Acetylsalicylsäure
und Salze davon, Caffein, Codeinphospliat, Phenylbutazon,
Paracetamol, Dextropropoxyphen und Indomethacin enthalten.
Die Zubereitungen gemäß der Erfindung werden natürlich der jeweiligen Verabreichungsmethode angepaßt.
Zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen verwendet
werden. Zur parenteralen Veizbreichung können sterile Injektionslösungen oder Suspensionen
verwendet werden. Zur rektalen Verabreichung können Suppositorien eingesetzt werden, und für
die topische Verabreichung können Cremes, Lotionen oder Salben verwendet werden. Alle diese Zubereitungen
können natürlich in ansich bekannter V/eise
- 23 309848/ 1221
derart hergestellt sein, daß sie den Bestandteil verzögert oder erhaltend abgeben.
Anhand der nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
2-2(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure
(a) 2-(4-Hydroxyphenyl)-propionitril
Fein gemahlenes 2-(4-Am.inophenyl)-propionitril
(73 g, 0.5 Mol) vrurde in konzentrierter Salzsäure (125 ml) suspendiert. Die gerührte Sue-pension wurde
bei 0 bis 5 C durch tropfenweise Zugabe einer
Lösung von Natriumnitrit (36.23 g, 0.525 Mol) in
Wasser (60 ml) während 1 bis 2 Stunden diazotiert. Die fast klare Lösung wurde weitere 20 Minuten lang
bei 5 bis 10 0C gerührt und dann in eine gerührte
siedende Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (250 ml) in Wasser (2.5 l) eingegossen. Nach 6 Hinuten
wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann 4 χ rait Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
wurden 6 χ mit einer 2n-Natronlauge extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte wurden in einem
Eisbad abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann 3 x mit Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte wurden 3 x mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO^ getrocknet
und eingeengt, wobei ein dunkelbraunes Öl (66.7 g) zurückblieb, das beim Destillieren
2-(^i-Hydroxyphenyl )~propionitril (59.58 g), K.p.
112 - 122 °C/0.125 mm, F. 41 - 46 0C ergab.
Analyse:
berechnet C: 73.44, H: 6.Ί6, N: 9.51
gefunden C: 73.19, H: 5.91, N: 9.31
- 24 3 0 9 8 4 3/1221
(Td) 2-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)-propionitril
Eine Lösung von 2-(4-Hydroxyphenyl)-propiorjitril (7.79 g, 0.053 Mol) in Eisessig (10 ml) wurde
unter Rühren bei 7 bis 10 0C zu einer 12n-Salpe-"tersäure
(8 ml) während eines Zeitraumes von 45 Minuten gegeben. Während dieser Zeit wurde
eine weitere Menge (10 ml) Eisessig zugefügt. Die erhaltene gelbe Suspension wurde weitere 30
Minuten lang bei 7 bis 10 0C und dann 30-Hinuten
bei -10 0C bis -15 0C gerührt. Die Suspension
wurde mit etwa 90 ml Wasser verdünnt. Nach Filtration
wurde 2-(3-Nitro-A-hydroxyphenyl)-propionitril als gelber Feststoff (S.43 g) erhalten.
F. 78 - 81. 0C.
Analyse:
berechnet C : 56.24, H : 4.19, N : 14,57 gefunden C : 56,29, H : 4.24, N : 14,47
(c) aa) 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionitril
2-(3-Nitro-4-hydroxypheiTyl)-propionitril (123.8 g,
0.64 Mol) wurde in absolutem Äthanol (950 ml) suspendiert, und die Suspension wurde während 20 Minuten
unter Kühlen zu einer Lösung von Zinnchloriddihydrat (437.8 g, 1.94 Mol) in konzentrierter
Salzsäure (591 ml,'7 Mol) gegeben. Die Zugabe erfolgte mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die
Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 20 C stieg. Das Rühren des Gemisches vmrde 19 Stunden
lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde zusammen mit Eis (1.75 kg) während
einer Stunde zu einer gekühlten Lösung von Natriumhydroxid (650 g) in Wasser (600 ml) gegeben. Während
der Zugabe wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 15 bis 20 C gehalten. Das Gemisch wurde
eine weitere Stunde lang gerühx't, und der pH-Wert
- 25 3 0 9 B 4 8 / 1 2 2 1
v/urde dann durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure
auf 6 eingestellt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und das Filtrat vmrde mit Natriumchlorid
gesättigt und' darm 6 χ mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet (Na2SO/) und eingeengt, wobei 69.15 g Feststoff
zurückblieben, der in Chloroform suspendiert und 6 χ mit einer 2n-Salzsäure extraliiert vmrde. Die
vereinigten Säureextrakte wurden durch Zugabe von ITatriunibicarbonat auf pH 7 bis 8 neutralisiert.
Die erhaltene Suspension wurde 4 χ nit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden 2 χ
mit Wasser gev/asehen, getrocknet (NapSO/) und eingeengt
, wobei 2-(3-AmInO-A-hydroxyphenyl)«-propionitril
als hellbrauner Festntoff (62.85 g), F. 110 112 0C, erhalten wurde.
Analyse:
berechnet C : 66.64, H : 6.21, N : 17.27 gefunden C : 66.45, II : 6.09, N : 16.99
(c) bb) 2-(3-Amiiio-4-hydroxyphenyl)-propionitril
wurde auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
2-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)-propionitril (38.4 g, 0.2 Mol) vmrde in absolutem Äthanol (250 ml) suspendiert
und unter einem Druck von 4 Atmosphären bei Raumtemperatur über 10bigem Paladium auf Aktivkohle
hydriert. Nach 3.8 Stunden war die Hydrierung vollständig. Der Katalysator wurde durch Filtration
entfernt. Das Verdampfen des Filtrats ergab 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionitril (17 g),
F. 110 0C.
- 26 -
30984 8/1221
BAO ORIGINAL
BAO ORIGINAL
(d) 2- (3-Benzamido-4-iiyd.roxyphenyl) -propionitril
Benzoylchlorid (27.09 g, 0.19 MoI) wurde unter Kühlen während 20 Minuten zu einer gerührton
Lösung von 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionitril (23.35 g, 0.175 Mol) in trockenem Pyridin
(200 ml) bei 0 bis 3 °C gegeben. Nach Beendigung der Zugabe v/urde das Gemisch eine Stunde auf 100 C
erhitzt. Es wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei rohes 2-(3-Benzaraido-4~hydroxyphenyl)-propionitril
als Öl erhalten wurde.
(e) 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril
Das gemäß (d) erhaltene öl wurde 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Während dieser Zeit st.tg die
Temperatur des Dampfes über dem Öl auf 130 C. Beim Abkühlen verfestigte sich der Rückstand. Umkristallisation
des Feststoffes aus Methanol ergab 2-(2-Plienyl-5-benzoxazolyl)-propionitril (27.65 g) ,
F. 118 - 120 °C.
Analyse:
berechnet C : 77.39, H : 4.87, N : 11.28
gefunden C : 77.33, H : 5.11, N : 11.34
(f) 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure
Eine Lösung von 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril (24 g, 0.096 Mol) in konzentrierter
Salzsäure (220 ml) würde 2.5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in Eis-Wasser (1 1)
eingegossen. Die ausgefallene 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure wurde abfiltriert und
mit Wasser sorgfältig gewaschen. Die trockene Säure wog 23 g und hatte den Schmelzpunkt 177 bis 179 °C.
- 27 -
8/1221
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
2324U3 -2^-
Analyse:
berechnet C : 71.89, H : 4.90, N : 5.24 gefunden C : 72.13, H : 4.95, N : 5.39
In gleicher Weise v/ie im Beispiel 1 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(a) 2-(2-p-Fluorphenyl-5-benzoxe.zolyl)-propion
säure, F. 162 - 164 0C.
berechnet C : 67.36, H : 4.24, N : 4.91 gefunden C : 67.53, H : 4.45, N : 5.07
(b) 2- (2-p-Chlorphenyl-fj-benzoxazolyl) -propionsäure,
F. 188 - 191 0C.
Analyse:
berechnet C : 63.68, H : 4.00, N : 4.64 gefunden C : 63.50, H : 4.16, N : 4.72
(c) 2-(2-m-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 173 - 175 °C.
Analyse:
berechnet C : 63.68, H : 4.00, N : 4.64 gefunden C : 63.50, H : 4.01, N : 4.75
(d) 2-(2-p-Methylphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 166 - 168 0C.
Analyse:
berechnet C : 72.58, H : 5.37, N : 4.97 gefunden C : 72.36, H : 5.46, N : 5.4
- 28 309848/ 1221
(e) 2- (2-m-Methylphenyl-5-benzoxazolyl) -propionsäure,
F. 155 - 157 °C.
Analyse:
berechnet C : 72.58, H : 5.37, N : 4.97 gefunden C : 72.39, H : 5.61, N : 5.14
(f) 2-(2-o-Methylphenyl-5-t>enzoxazolyl)-propionsäure,
F. 107 - 110 eC.
Analyse:
berechnet C : 72.58, H : 5.37, N : 4&7
gefunden C : 72.54, H : 5.59, N : 4.77
(g) 2-(2~p-Methoxyphenyl-5-benzoxazolyl)-propion.-^ire,
F. 189 - 191 °C.
Analyse:
berechnet C : 68.67, H :5.08, N : 4.71
gefunden C : 68.42, H : 5.36, N : 4.72
(h) 2-(2-o-Hydroxy-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril,
F. 143 - 145 0C (mit vorausgehendem
Einweichen).
Analyse:
berechnet C : 64.3, H : 3.7, N : gefunden C : 64.1, H : 3.5, N :
(i) 2-(2-o-Hydroxy-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 197 - 200 0C.
Analyse:
berechnet C : 60.5, H : 3.8, N : gefunden C : 60.65, H : 4.06, N :
(j) 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril,
F. 150 - 153 °C
- 29 -'
309848/1221
Analyse:
berechnet C : 67.96, H : 3.92, N : £90
gefunden C : 67.57, H : 3.96, N : 9.25
(k ) -2-(2-p-Acetylphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 207 - 209 0C.
Analyse:
berechnet C : 69.90, H : 4.85, N : 4.53 gefunden C : 69.72, H : 4.75, N : 4.50
(a) 2-(2-p-Bromphenyl-5-benzoxazolylpropionsäure
1/3 Hydrochlorid.
Diese Verbindung wurde unter Anwendung .des im Beispiel
1 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Das erhaltene Produkt, F. 195 - 197 °C, enthielt 1/3
Molekül Chlorwasserstoff. .
Analyse:
berechnet C : 53.60, H : 3.46, N : 3.90 gefunden C : 53.25, H : 3.37, N : 3.88
(b) 2-(2-p-Bromphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure - Natriumsalz.
2-(2-p-Bromphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure 1/3 Hydrochlorid (4.3 g, 0.012 Mol) wurde in InNatronlauge
(20 ml) gemahlen. Zur Suspension wurde das gleiche Volumen Chloroform gegeben. Die Suspension
wurde gerührt und dann filtriert. Umkristallisation des Feststoffes aus wäßrigem Äthanol ergab
2-(2-p-Bromphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,
Natriumsalz, F. | > | 316 | 0C. | H : | 3. | 01, | N | : 3. | 8 |
Analyse: | H : | 3. | 17, | N | : 4. | 07 | |||
berechnet | C | : 52 | .19, | ||||||
gefunden | C | : 51 | .99, | ||||||
309848/1221 "30-
Äthyl-2-(2-phenyl-5~benzoxazolyl)-propionat
2-(2-Phenyl-5-t>enzoxazolyl)-propionsäure (10 g,
0.037 Mol) und Toluol-p-sulphonsäure (0.5 g) wurden
in einem Geraisch aus Benzol (60 ml) und absoluten Äthanol (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde
12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung 2 χ mit 2n-Natronlauge und dann
mehrere Male mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (Na^SO,) wurde unter vermindertem Druck eingeengt,
wobei Äthyl-2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionat (8 g) als Öl zurückblieb, daß sich beim
Abkühlen verfestigte. F. 45 - 46 0H.
Analyse:
berechnet C : 73.20, H : 5.80, N : 4.74 gefunden C : 72.95, H : 5.51, N : 4.79
Auf ähnliche Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Äthyl-2-(2-p-chlorphenyl-5~benzoxazolyl)-propionat,
F. 59 - 62 0C.
Analyse:
berechnet C : 65.54, H : 4.89, N : 4.24
gefunden C : 65.46, H : 4.85, N : 4.11
2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propylalkohol
Eine etwa einmolare Lösung (15 ml) von Diboran in trockenem Tetrahydrofuran wurde während 5 Minuten
zu einer gerührten Suspension von 2-(2~Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure
(3 g, 0.011 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur
309848/1221 -31-
232A4A3 - 51 -
gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 3.75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eisstücke
(35 g) enthaltend konzentrierte Salzsäure (75 ml) gegossen. Das Gemisch wurde 2 χ mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden 2 χ mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und
unter vermindertem Druck eingeengt, wobei hydratisierter
2-(2-Phenyl-5-benzo>:azolyl)-propylalkohol
(2.56 g) als Feststoff mit dem ,Schmelzpunkt 99 - 103 °C erhalten wurde.
Analyse: | (für | C1 | 6H1 | rN0 | I/ | N | >o) | .43 |
berechnet | : 74. | 53, | H | \ 6 | .05, | N | ": 5 | .41 |
gefunden | : 74. | 74, | H | : 5 | .95, | : 5 | ||
Beispiel 6 | ||||||||
2-(2-Amino-5-benzoxazolyl)-propionsäure
(a) 2-(3-Amino~4-hydroxyphenyl)-propionsäure
Eine Suspension von 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionitril (10 g, O.O6 Mol) in konzentrierter
Salzsäure (100 ml) wurde 2.25 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, und
der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2n-Natronlauge auf 5 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff \irurde
abfiltriert. Umkristallisation des Feststoffes aus
Methanol ergab 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionsUre
(6 g), F. 167 - I69 °C
Analyse:
berechnet C : 59.65, H : 6.12, N : 7.73 gefunden C : 59.43, H : 6.I3, N : 7.94
(b) 2-(2-Amino-5-benzoxazolyl)-propionsäure
Cyanogenbromid (1.06 g, 0.1 Mol) wurde zu einer gerührten Suspension von 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-
309843/1221 ~52 ."-
propionsäure (1.8 g, 0.1 Mol) in Wasser (100 ml)
gegeben. Die Suspension wurde weitere 41 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert der
Suspension wurde durch Zugabe von einer 50^igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Natriumhydroxid auf
4 eingestellt. Die Suspension wurde filtriert, und der Feststoff wurde 2 χ mit einer geringen
Menge Wasser gewaschen. Umkristallisation des Feststoffes aus 50%igem wässrigem Methanol ergab
2-(2-Amino-5-benzoxazolyl)-propionsäure (1.46 g), F. 225 - 229 0C
Analyse: | C : | 58.24, | H | : 4. | 88, | N : | 13 | .58 |
berechnet | C : | 58.50, | H | : 4. | 85, | N : | 13 | .46 |
gefunden | ||||||||
Beispiel 7 | ||||||||
2-(5-Benzoxazolyl)-propionsäure
(a) Äthyl-2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-propionat
Eine Lösung von 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionsäure (13.82 g, 0.076 Mol) in absolutem
Äthanol (50 ml) wurde mit trockenm Chlorwasserstoff gesättigt. Die Lösung wurde 5.5 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Während der ersten 1.75 Stunden des Erhitzens wurde Chlorwasserstoff in die Lösung
geleitet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl zurückblieb. Das Öl wurde
in Wasser (50 ml) gelöst, und der pH-Wert der Lesung wurde durch Zugi>e von Natriumbicarbonat auf
8 eingestellt. Die Lösung wurde 3 x mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden über J NapSO^ getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl zurückblieb.
Destillation des Öls ergab Äthyl-2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-propionat
(8.43 g), K.p. 154 - 156°C/ 0.25 mm, F. 79 - 82 0C.
■ - 33 -
3 0 98^8/122 1
2324443 | C | : 63 | .13, | H | : 7. | 22, | N | : 6. | 69 |
Analyse: | C | : 62 | .48, | H | : 7. | 24, | N | : 6. | 79 |
berechnet | |||||||||
gefunden | |||||||||
(b) ' Äthyl-2-(3-formamido-4-hydroxyphenyl)-propionat
Eine Lösung von Äthyl-2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)· propionat (2 g, 0.01 Mol) in 98 % Ameisensäure
(10 ml) wurde 1.5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt,
wobei ein Öl zurückblieb. Das Öl wurde in Äther (10ml ) gerührt. Filtration ergab Äthyl- .
2-(3-formamido-4-hydroxyphenyl)-propionat als
weißen Feststoff (0.8 g) , F. 102 ~ 104 °(
(c) Äthyl-2-(5-benzoxazolyl)-propionat
Äthyl-2-(3-formamido-4-hydroxyphenyl)-propionat
(11.39 g, 0.048 Mol) wurde 20 Minuten lang in einem Ölbad auf 250 0C + 5 °C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde das Öl in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde 4 χ mit einer 2n-Natronlauge und dann
2 χ mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Na2SO^r abgetrocknet und eingeengt, wobei Äthyl-2-(5-benzoxazolyl)-propionat
als Öl (6.55 g) erhalten wurde.
(d) 2-(5-Benzoxazolyl)-propionsäure
Eine Suspension von Äthyl-2-(5-benzoxazolyl)-propionat
(5.75 g, 0.026 Mol) in einer Lösung von Natriumhydroxid (1.Ό4 g, 0.026 Mol) in Wasser
(150 ml) wurde 4.4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene trübe Lösung wurde durch
Waschen mit Äthylacetat (3 x ) geklärt, ehe der pH-Wert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure
auf 4 eingestellt wurde. Die sich ergebende trübe
Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann
3 x mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
3098A8/1221
Äthylacetatextrakte wurden einmal mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und
über NapSO/ getrocknet. Nach dem Einengen verblieb
ein Feststoff. Dieser wurde in siedendem Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) gerührt, und die heiße
Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei 2-(5-Benzoxazoyl)-propionsäure als
Feststoff (1.24 g) mit dem Schmelzpunkt 126 128.5 0C erhalten wurde.
2-Phenyl-5~benzoxazolylessigsäure
Eine Lösung von 2-(Phenyl-5-benzoxazolylacetonitril
(8.9 g) wurde- nach dem in Beispiel 1 (e) beschriebenen Verfahren in konzentrierter Salzsäure
(80 ml) hergestellt und auf einem Dampfbad 2.5 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde dann mit Eiswasser
verdünnt und stehengelassen. Der abgeschiedene Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert. Dabei erhielt
man weiße Kristalle von 2-Phenyl-5-benzoxazolylessigsäure, F. 175 °C. ·
Analyse: | (für | C1 | 5H1 | 1N0 | 3> | N |
berechnet | : 71. | 1, | H | : 4 | .4, | N |
gefunden | : 71. | o, | H | : 4 | .4, | |
Beispiel 9 | ||||||
5.
2-Phenyl-6-benzoxazolylessigsäure
(a) 6-Methyl-2-phenylbenzoxazol
BenzoylChlorid (79 ml) wurde langsam zu einer gerührten
Suspension von 6-Amino-m-creso (83 g) in Pyridin (600 ml) gegeben. Die Temperatur wurde unter
-5 °C gehalten. Die Lösung wurde 2 Stunden am Rück-■ fluß erhitzt und dann zur Trockne eingeengt, wobei
309848/1221 - 35 -
ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde mit wäßriger 2n-Natronlauge extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde
mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff, N-(2'-Hydroxy-4I-methyl-benzanilid), F.
170 0C, wurde abfiltriert. Dieses Produkt wurde erwärmt
, bis kein Wasser mehr entwich. Die erhaltene Flüssigkeit wurde abkühlen gelassen und der gebildete
Feststoff wurde pulverisiert und in Petroläther aufgenommen. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt,
und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt, wobei 6-Methyl-2-phenyl-benzoxazol, F. 93 0C erhalten wurde.
(b) 6-Brommethyl-2-phenylbenzoxazol
N-Bromsuccinimid (25.9 g) wurde zu einer kalten Lösung
von 6-Methyl-2-phenylbenzoxazol (30 s) in Tetra-
/ ν IBeuzoylperoxid ι 500 .mg)!
Chlorkohlenstoff (250 ml) gegebent'wügt,
und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Einwirkung von ultraviolettem Licht am Rückfluß erhitzt. Der feste
Rückstand wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde vorsichtig eingeengt, mit Aktivkohle behandelt und abkühlen
ge3.assen. Die gebildeten Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert. Dabei erhielt man 6-Brommethyl-2-phenylbenzoxazol,
F. 162 0C.
(c) 2-Phenyl-6-benzoxazolylacetonitril
Ein Gemisch aus 6-Broininethyl-2-pheny!benzoxazol (40 g)
und Natriumcyanid (7.4 g) in trockenem Dimethylformamid (800 ml) wurde drei Stunden auf einem Dampfbad
erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der Feststoff wurde umkristallisiert,
wobei 2-Phenyl-6-benzoxazolylacetonitril als weiße Kristalle, F. 144 0C, erhalten
wurde.
- 36 -
309848/ 1 221
(d) 2-Phenyl-6-benzoxazolylessigsäure
Eine Lösung von 2-Phenyl-6-benzoxazolylacetonitril (11 g) in konzentrierter Salzsäure (100 ml)
wurde eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde dann abkühlen gelassen. Der erhaltene
Feststoff wurde abfiltriert und zwischen eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat und
Chloroform verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und dann mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformlösung wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert.
Dies führte zu weißen Kristallen von 2-Phenyl-6-benzoxazolylessigsäure, F. 170 C.
Analyse: gefunden : C : 71.0, H : 4.4, N : 5.5 %
berechnet : C : 71.1, H : 4.4, N : 5.4 %
Äthyl-2-phenyl-6-benzoxazolylacetat
Eine Lösung von 2-Phenyl-6-benzoxazolylessigsäure (20 g) in Äthanol (200 ml) wurde 6 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Dabei wurde trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Das nach Eindampfen
der Lösung zurückbleibende Öl wurde mit Äther extrahiert, und diese Lösung wurde zur Trockne eingeengt.
Der gebildete Feststoff wurde aus Toluol/Petroläther umkristallisiert. Dabei erhielt man weiße·Kristalle
von Äthyl-2-phenyl-6-benzoxazolylacetat, F. 76 0C.
gefunden : C : 72..3, H : 5.4, N : 4.8 berechnet: C, : 72.6, H : 5.4, N : 5.0
Äthyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat
Eine Lösung von Äthyl-2-phenyl-6-benzoxazolylacetat (34 g) in Äther (200 ml) wurde zu einer gerührten
3 0 9 8 A 8 / 1 2 2 1I - 37 -
Lösung von NaNH2 (aus 3.2 g Natrium) in flüssigem
Ammoniak (500 ml) gegeben. Dieses rote Gemisch wurde 15 -Minuten lang gerührt. Dann wurde schnell
eine Lösung von Methyljodid (8.5 ml) in Äther (10 ml) zugefügt. Wenn das Reaktionsgemisch farblos
wurde, wurde die Reaktion durch Zugabe von überschüssigem Ammoniumchlorid abgestockt. Das Geraisch
wurde zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische
Lösung wurde zur Trockne eingeengt. Dies führte zu weißen Kristallen von Äthyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat,
F. 46 C.
Analyse: gefunden : C für berechnet: C
73. | O, | H | : 5. | 7, | N | : 5. | 0 |
73. | 2, | H | : 5. | 8, | N | : 4. | 7 |
2-(2-Phenyl-6-benzoxazolyl)-propanol
Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (v2 g) in
Äther (50 ml) wurde langsam zu einer Lösung von Äthyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat (5 g)
in Äther (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wurde langsam
Äthylacetat zugefügt, bis das Aufbrausen aufhörte. Anschließend wurde 6n-Salzsäure zugefügt, und die
Ätherschicht wurde abgetrennt und getrocknet. Chromatografie über Silikagel ergab reines 2-(2-Phenyl-6-benzoxazolyl)-propanol,
F. 98 0C.
Analyse: gefunden : C : 76.0, H : 5.8, N : 5.6
berechnet: C : 75.9, H : 6.0, N : 5.5
2-(2-Phenyl-6-benzoxazolyl)-propionamid
Ein Gemisch aus Äthyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)
309848/1221
- 38
propionate(4.4 g) und Airsioniacalglycerin (40 ml)
wurde in einer Bombe 18 Stunden auf 150 0C erhitzt. Das.Gemisch wurde mit der doppelten Menge
Wasser verdünnt, und der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert.
Dies ergab weiße Kristalle von 2-(2-Phenyl-6-benzoxazolyl)-propionamid, F. 193
Analyse: gefunden : C : 72.1, H : 5.4, N : 10.7 für berechnet: C : 72.2, H : 5.3, N : .10.5
Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(a) 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-p"i"<->pionamid,
F. 202 - 204 0C.
Analyse: berechnet: C: 72.2, H: 5.3, N:1Q.5
gefunden : C: 72.0, H: 5.1, N:10.4
(b) 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionamid,_
F. 245 - 246 0C.
Analyse: berechnet: C: 63.89, H: 4.35, N: 9.31 gefunden : C: 63.64, H: 4.30, N: 9.22
2-(2-Phenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure
Eine Lösung von Äthyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat
(15 g) in konzentrierter Salzsäure (150 ml) wurde 6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Dia Lösung
wurde abgekühlt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Diese wurden aus Äthanol/Wasser
umkristallisiert. Dies ergab 2-(2-Phenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 132 0C.
Analyse: gefunden : C : 71.7, H : 5.0, N : 5.3 chnet: C : 71.9j
309848/12 21
fur berechnet: C : 71.9, H.: 4.9, N : 5.2 %
-39-
2-(2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure
(a) 2-(3-Hydroxy-4-aminophenyl)-propionsäurehydrochlorid
Eine Lösung von Äthyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat
(10 g) in konzentrierter Salzsäure (150 ml) wurde 24 Stunden auf 160 0C erhitzt. Das erhaltene
Gemisch wurde zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Diese Lösung
wurde mit Chloroform gewaschen und dann zur Trockne eingeengt, wobei 2-(3-Hydroxy-4-aminophenyl)-propionsäure-hydrochlorid
als weißes Pulver, F. 170 C (Zersetzung) erhalten wurde.
(b ) Äthyl- 2- (3~hydroxy-4- aminophenyl) -pr opi onat
Eine Lösung von 2-(3-Hydroxy-4-aminophenyl)-propio.nsäurehyd?.Ochlorid
(5 g) in Äthanol (100 ml) wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt, und die erhaltene Lösung
wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt, imd der Rückstand wurde in
Äthanol aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Der nach dem Einengen
erhaltene Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Verdampfen
der Chloroformlösung ergab Äthyl-2-(3-hydroxy-4-aminophenyl)~propionat, F. 114-5 °C.
Analyse: gefunden : C : 63.2, H : 7.2, N : 6.9 für berechnet: C : 63.1, H : 7.2, N : 6.7
(c) Äthyl-2-(2-p-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat
Eine Lösung von Äthyl-(3-hydroxy-4-aminophenyl)-propionat
(2.5 g) in Pyridin (15 ml) wurde mit
309848/1221 - 40 -
p-Chlorbenzoylchlorid (1,65 ml) bei 5 °C behandelt.
Nachdem die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie zur Trockne
eingeengt.
Der Rückstand wurde auf 220 0C erhitzt, bis kein
Wasser mehr entwich. Dann wurde abKhlen gelassen. Dies ergab Äthyl-2-(2-p-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat.
(d) 2-(2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure
Eine Lösung von Äthyl-2-(2-p-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat
(4 g) in wäßriger Natronlauge (30 ml) wurde eine halbe Stunde lang auf einem
Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die schwarze Lösung mit Chloroform gewaschen. Nachdem die schwarze
Lösung mit Salzsäure angesäuert worden war, wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Diese Lösung
ergab nach dem Eindampfen 2-(2-p-Chlorphenyl~6-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 196 0C.
Analyse: gefunden : C: 63.9, H: 4.2, N: 4.8, Cl: 12.0 für berechnet: C: 63.7, H: 4.0, N: 4.6, Cl: 11.8
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(a) Äthyl-2- XjZ-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-benzoxazo
lyl^-propionat, F. 76 - 79 °C.
Analyse:
berechnet: C: 67.25, H: 5.0, N: 4.1 gefunden : C: 67.1, H: 5.05, N: 4.4
(b) 2-^2-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-benzoxazolyl]~
propionsäure, F. 185 - 188 0C.
- 41 -309848/1221
Analyse:
berechnet :,C: 65.5, H: 4.2, N:
gefunden : C: 65.4, H: 3.9, N:
( c) 2-\^2-( 3,4-Dichlorphenyl)-5-t>enzoxazolyl]]
propionsäure, F. 169 - 173 0C.
Analyse:
berechnet: C: 57.1, H: 3.3, N: 4.2 gefunden : C: 56.9, H: 3.4, N: 4.1
(d) 2-\[2- (2,4-Dichlorpheny3)-5-benzoxazolyl][-
propionsäure, F. 151 - 153 °C. Analyse:
berechnet: C: 57.1, H: 3.3, N: 4.2 gefunden : C: 57.1, H: 3.3, N: 4.4
(e) Äthyl-2-(2~p-methylsulphonylphenyl-5-benz
oxazoly)-propionat, F. 141 - 142 0C.
Analyse:
berechnet: C: 61.1, H: 5.1, N: 3.75 gefunden : C: 61.2, H: 5.1, N: 3.6
F. 160 - 162 0C.
Analyse:
berechnet: C: 65.4, H: 4.3, N: 5.4 gefunden : C: 65.3, H: 4.4, N: 5.4
(g) 2-(2-Cyclohexyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 115 - 117 °C
Analyse:
berechnet: C: 70.30, H: 7.00, N: 5.12 gefunden : C: 70.58, H: 6.86, N: 5.35
- 42 -309840/1221
(h) 2-(2-m-Trifluormethylphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 144 - 14? 0C.
Analyse:
berechnet: C: 60.89, H: 3.60, N: 4.1.7 gefunden : C: 61.05, H: 3.87, N: 4.41
(i) 2-\j2-(2-Thi enyl)-5-benzoxazoly!^-propionsäure,
F. 161 - 163 °C.
Analyse:
berechnet: C: 61.52, H: 4.05, N: 5.12 gefunden : C: 61.72, H: 4.19, N: 5.07
(j) 2-(2-o-Chlorphenyl-5~benzoxazolyl)~propionsäure,
F. 101 - 103 0C
Analyse:
berechnet: C: 63.68, H: 4.01, N: 4.64 gefunden : C: 63.80, H: 4.22, Ki 4.82
(k) 2-(2-p-Trifluormeth3rlphenyl~5-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 165 - 168 0C.
Analyse:
berechnet: C: 60.89, H: 3.60, N: 4.17 gefunden : C: 60.76, H: 3.88, N: 4.34
(l) . 2-(2-p-Jodphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 205 - 208 0C.
Analyse:
berechnet: C: 48.87, H: 3.07, I: 32.27, N: 3.56 gefunden : C: 48.91, H: 2.93, I: 32.51, N: 3.26
(m) 2- (2-m-Fluorphenyl-5-benzoxazolyl ^propionsäure,
F. 135 - 141 0C.
Analyse:
berechnet: C: 67.36, H: 4.24, N: 4.91 gefunden : C: 67.46, H: 4.37» H: 5.11
309840/1221 ~
(η) 2-\]2-(3,5-Dichlorphenyl)-5-benzoxazolyi~|-
propionsäure, F. 161 - 165 0C.
Analyse:
berechnet: C: 57.16, H: 3.29, N: 4.16 gefunden : C: 57.13, H: 3.51, N: 4.22
(o) 2-(2-o-Fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 180 - 183 0C
Analyse:
berechnet: C: 67.36, H: 4.24, N: 4.91 gefunden : C: 67.16, H: 4.50, N: 4.91
(p) 2-(2-p-Fluorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 147 0C
Analyse:
berechnet: C: 67.4, H: 4.2, N: 4.9, F: gefunden : C: 67.2, H: 4.4, Nr 4.9, F:
(q) 2-(2-p-Chlorphenyl-5~benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 188 - 191 °C.
Analyse:
berechnet: C: 63.68, H: 4.00, N: 4.64 gefunden : C: 63.50, H: 4.16, N: 4.72
2-(2-o-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure
(a) Äthyl-2-(2-o-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat
Eine Lösung von o-Chlorbenzaldehyd (4.3 g) und
Äthyl-2-(3-hydroxy-4-aminophenyl)-propionat (6 g) in Toluol (100 ml) wurde unter Verwendung von
einem Dean und Stark-Apparat zum Sammeln des gebildeten Wassers erhitzt. Nach 30 Minuten wurde die
3 0 9 8 4 8/1221 - 44 - ■
Lösung zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wurde in Essigsäure (100 ml) gelöst, und Bleitetraacetat (15 g) wurden zugefügt, und
die Lösung wurde auf einem Dampfbad eine Stunde erhitzt. Die Lösung -wurde in Eiswasser eingegossen
und mit Äther extrahiert, wobei ein Öl, Äthyl-2-(2-o-chlorphenyl-6-benzOxazolyl)-propionat,
erhalten wurde. Eine Probe davon ergab in der Mikroanalyse zufriedenstellende Ergebnisse.
(b) 2-(2-o-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure
Das Äthyl-2-(2-o-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat
aus (a) wurde mit Natronlauge (50 ml) gerührt. Nach 1 1/2 Stunden wurde die Lösung zur
Trockne eingeengt. Ansäuern und Umkristallisieren aus Äther ergab 2-(2-o-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 108 - 110 0C,
Analyse: gefunden: C: 63.5, H: 4.1, N: 4.8, Cl: 12.0
für berechnet: C: 63.7, H: 4.0, N: 4.6, Cl: 11.8
C r H. ,C 1NOn
{ *k 3
{ *k 3
2-\^2-(3-Pyridyl)-5-benzoxazolyl][,-propionsäure
Natrium (0.115 g) wurde vorsichtig in Methanol (45 ml) gelöst, und 3-Cyanopyridin (5.2 g) wurde zugefügt.
Am nächsten Tag wurde Essigsäure (0.3 g) und anschliessend 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-propionsäure (9.05 g)
zugefügt. Das gerührte Gemisch wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit ging der Feststoff
in Lösung. Zur Eisenlösung wurde das gleiche Volumen Wasser gegeben. Nach dem Abkühlen schiedensich
cremeartige Kristalle ab, die abfiltriert und aus Dimethylformamid-Äthanol umkristallisiert wurden.
- 45 309848/1221
Dabei wurde die gewünschte Säure mit dem Schmelzpunkt 197 - 200 0C erhalten.
Analyse:
berechnet: C: 67.2, H: 4.5, N: 10.4 gefunden : C: 67.3, H: 4.3, N: 10.3
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(a) 2-\]2-(4-Pyridyl)-5-benzoxazolylj-propionsäure,
F. 247 - 250 0C.
Analyse:
berechnet: C: 67.2, H: 4.5, N: 10.4 gefunden : C: 66.9, H: 4.8, N: 10.2
(b) 2-Ü2-(2-Pyridyl)~5-benzoxazolyi3-propionsäure,
F. 177 - 179 0C.
Analyse:
berechnet: C: 67.2, H: 4.5, N: 10.4 gefunden : C: 67.0, H: 4.5, N: 10.2
(c) 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 188 0C.
Analyse:
berechnet: C: 63.68, H: 4.00, N: 4.64 gefunden : C: 63.50, H: 4.16, N: 4.72
N,N-Diäthyl-2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionamid
2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure (50 g) und Thionylchlorid (20 ml) wurden auf einem Dampfbad
20 Minuten zusammen erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Einengen unter vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf 0 0C
309848/1221
abgekühlt und vorsichtig mit einem Überschuß an Diäthylamin behandelt. Nach einer Stunde wurde
das Reaktionsgemisch zwischen Wasser (100 ml) und Äther (100 ml) verteilt. Die Ätherschicht
wurde 3 x mit 50 ml Wasser gewaschen, über Na2S0^
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und dann aus einem
kleinen Volumen Äthanol umkristallisiert, wobei das'gewünschte Diäthylamid , F. 108 - 110 0C, erhalten
wurde.
Analyse:
berechnet: C: 74.5, H: 6.8, N: 8.7 gefunden : C: 74.6, H: 6.6, Ni 8.7
Beispiel 19 j
2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionylhydroxamsäure
Eine Lösung von Natrium (0.16 g) in absolutem Äthanol
(5 ml) wurde zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0.46 g) in absolutem Äthanol (12 ml)
gegeben. Das gekühlte Gemisch wurde filtriert, und eine Lösung von Äthyl-2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionat
(2.0 g) in Äthanol (10 ml) wurde zum FiI-trat gegeben. Nach dreitägigem Stehen bei Raumtemperatur
wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wurde in wäßriger Essigsäure gerührt,
abfiltriert, getrocknet und aus Dimethylformamid-Äthahol umkristallisiert. Die erhaltenen weißen
Kristalle der gewünschten Hydroxamsäure schmolzen bei 204 - 205 0C.
Analyse:
berechnet: C: 68.1, H: 5.0, N: 9.9 gefunden : C: 68.1, H: 5.0, N: 9.75
- 47 -30984Ö/1221 ''".r
2-(p-Chlorphenyl)~5-benzoxazolylessigsäure
Eine Suspension von p-Chlorbenzimidoäthylätherhydrochlorid
(16.5 g) und 3-Amino-4-hydroxyphenylessigsäure
(12.53 g) in Methanol (75 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem
"bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen worden
war, wurde das feste weiße Produkt durch Filtration gewonnen. Umkristallisation aus Athanol
ergab die gewünschte Säure mit dem Schmelzpunkt 241 - 242 0C.
Analyse:
berechnet: C: 62.61, H: 3.50, N: 4.86
gefunden : C: 62.89, H: 3.59, N: 4.92
2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure, Natriurasalz, Monohydrat
Natriumdicarbonat (1.95 g) wurde zu einer Lösung
von 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure
(7 g) in einem Gemisch aus Methanol (100 ml), Chloroform (50 ml) und Wasser (60 ml) gegeben. Die
erhaltene Lösung wurde verdampft, wobei ein weißer Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde mit
Chloroform (100 ml) gewaschen, abfiltriert und getrocknet, wobei das gewünschte Natriumsalz als Monohydrat
mit dem Schmelzpunkt 312 - 314 0C erhalten
wurde.
Analyse:
berechnet: C: 56.23, H: 3.83, N: 4.09 gefunden : C: 56.65, H: 3.50, N: 3.99
- 48 -3 0 9 8 4 8/1221
2-(2-Methyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure
(a) ·Äthyl-2-(3-acetamido-4-hydroxyphenyl)-propionat
Eine Lösung von Äthyl-2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-propionat
(10.46 g) und Essigsäureanhydrid (5.6 g) in trockenem Pyridin (50 ml) wurde 1.25 Stunden auf
einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde
in Wasser (500 ml) eingegossen, wobei ein Öl ausfiel. Beim Abkühlen verfestigte sich das Öl. Der
Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde Äthyl-2-(3-acetamido-4-hydroxyphenyl)propionat
(8.25 g) '" erhalten, F. 137 - 141 0C. .
Analyse:
berechnet: C: 62.13, H: 6.82, N: 5.57 gefunden : C: 61.96, H: 6.63, N: 5.81
(b) Äthyl-2-(2-methyl-5-'benzoxazolyl)propionat
Diese Verbindung wurde nach dem im Beispiel 7 (c) beschriebenen Verfahren aus Äthyl-2-(3-acetamido-4-hydroxyphenyl)propionat
!hergestellt.
(c) 2-(2-Methyl-5-benzoxazolylpropionsäure
Diese Verbindung wurde unter Anwendung des im Beispiel 7 (d) beschriebenen Verfahrens aus Äthyl-2-(2-methyl-5-benzoxazolyl)propionat
hergestellt. F. 115 - 117 °C. ·
Analyse:
. berechnet: C: 64.37, H: 5.40, N: 6.82 gefunden : C: 64.15, H: 5.43, N: 6.85
- 49 309848/122 1
2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)isobuttersäure
Durch Behandlung von 2~(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril
mit Methyljodid in der gleichen Weise wie im Beispiel 12 beschrieben wurde 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl)isobutyronitril
erhalten, welches nach Behandlung mit konzentrierter Salzsäure, wie im Beispiel 1 (f) beschrieben, 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolylisob'utt
er säure, F. 92 - 95 0C, ergab.
Analyse;
berechnet: C: 77.9, H: 5.3, N: 10.7 gefunden : C: 77.6," H: 5.3, N: 10.45
2-^2-(3-Nitro-4-chlorphenyl)benzoxazol-5-yl]lpropionsäure
4
Bne Lösung von 3-Nitro-4-chlorbenzaldehyd (0.925 g) und 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)propionsäure
(0.900 g) in Äthanol (25 ml) wurde 3.5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wurde eingeengt, wobei
eine feste Schiffsche Base erhalten wurde, die in heißer Essigsäure (50 ml) gelöst wurde. Zu dieser
Lösung wurde Bleitetraacetat (2.8 g) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen. Am.nächsten Morgen wurde Wasser (200 ml) zugefügt. Dies führte zur Abscheidung von
einem klebrigen Feststoff. Dieser wurde getrocknet und mit eii^jer geringen Menge Chloroform digeriert,
wobei die reine Benzoxazolsäure (0.5 g), F. 210 213
°C erhalten wurde.
Analyse:
berechnet: C: 55.4, H: 3.2, N: 8.1 gefunden : C: 55.2, H: 3.2, N: 8.05
309848/1221 - 50 -
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
2-(2-p-Nitrophenyl-5-'benzoxazolyl)propionsäure,
F. 211 - 217 °C.
• Analyse:
berechnet: C: 61.53, H: 3.87, N: 8.97 gefunden : C: 61.29, H: 3.75, N: 8.68
Beispiel 25
2-(2-Hydroxy-5-benzoxazolyl)propionsäure
2-(2-Hydroxy-5-benzoxazolyl)propionsäure
Phosgen wurde durch eine gerührte Lösung von 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)propionsäure
(3.14 g) in Wasser (30 m"» ) und konzentrierter Salzsäure (2 ml)
zwei Stunden lang geleitet. Während dieser Zeit schied sich eine geringe Menge Teer ab. Die wäßrige
Lösung wurde dekantiert und drei Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Es schied sich ein Feststoff
ab, der abfiltriert und aus 50^igem wäßrigen Isopropanol umkristallisiert wurde. Dabei wurde die
gewünschte Hydroxyverbindung in Form von Kristallen mit dem Schmelzpunkt 174 - 176 0C erhalten.
Analyse:
berechnet: , C: 57.96, H: 4.37, N: 6.76 gefunden : C: 58.12, H: 4.36, N: 6.66
2-Phenyl-6-benzoxazolyläthanol
Äthyl-2-phenyl-6-benzoxazolylacetat, mit Lithiumaluminiumhydrid
in der im Beispiel 13 beschriebenen Weise behandelt, ergab 2-Phenyl-6-benzoxazolyläthanol,
F. 89 0C.
.Analyse: gefunden •für»
Iur berechnet
C: | 75. | 5, | H : | 5. | 6, | N : | 5 | .8 |
C: | 75. | 3, | H : | 5. | 5, | N : | 5 | .9 |
309848/1221
~ 51'~
In ähnlicher Weise wie gemäß Beispiel 6 (a) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(3-Benzamido-4-hydroxyphenylpropionsäure,
F. 189 - 192 0C.
2-(3-o~Chlorbenzamido-4-hydroxyphenylpropionsäure,
F. 150 - 157 °C
2-^-p-Chlorbenzamido-^hydr oxyphenyl )propionsäure,
F. 209 - 216 0C.
Durch Erwärmen der vorstehend genannten Verbindungen wurden jeweiD.s hergestellt:
2-(2-Phenyl-5-benzo>:azoylpropionsäure, Fe 177 178
0C. ,
2-(2~o-Chlorphenyl-5-benzoxazolylpropionsäure,
F. 102 - 103 °C.
2-(2-p-Chlorphenyl-5"benzoxazolyl)propionsäure,
F. 188 - 190 0C.
In den folgenden Beispielen für pharmazeutische Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung wird
der Ausdruck "Medikament" zur Bezeichnung der Verbindung 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl^propionsäure
verwendet. Diese Verbindung kann natürlich durch irgendeine andere aktive Verbindung der Formel I
ersetzt werden, und die Menge des Medikaments kann erhöht oder vermindert werden in Abhängigkeit von
dem Ausmaß der Aktivität des jeweils eingesetzten Medikaments.
Es wurden Tabletten hergestellt, die jeweils 100 mg Medikament enthielten:
- 52 3098 48/1221 .
Medikament 100 mg
Kartoffelstärke 38 mg
Lactose 25 mg
Äthylzellulose (als 20^ige Lösung
in Alkohol) 2 mg
Alginsäure 7 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Talk - 2 mg
Total 175 mg
Das Medikament, die Stärke und die Lactose wurden durch ein Nr. 44 mesh B.S.S. Sieb getrieben
und gründlich vermischt. Die Lösung der Äthylzellulose wurde mit den erhaltenen Pulvern vermischt,
und dies wurde dann durch ein Nr. 12 mesh B.S.S. Sieb getrieben. Das erzeugte Granulat wurde
bei 50 - 60 0C getrocknet und/durch ein Nr. mesh B.S.S. Sieb getrieben. Die Alginsäure, das
Magnesiumstearat und der Talk, die vorher durch ein Nr. 60 mesh B.S.S. Sieb getrieben worden waren,
wurden dem Granulat zugefügt, damit vermischt und in einer Tablettenmaschine zu Tabletten verpreßt,
die jeweils 175 mg wogen.
Es wurden Kapseln hergestellt, die jeweils 200 mg des Medikaments enthielten:.
Medikament 200 mg
Lactose 48 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Das Medikament, die Lactose und das Magnesiumstearat wurden durch ein Nr. 44 mesh B.S.S. Sieb
getrieben und in harte Gelatinekapsen in einer Menge von jeweils 250 mg eingefügt.
- 53 309848/1221
Es wurden Injektionslösungen hergestellt, die jeweils. 100 mg Medikament pro 5 ml Lösung enthielten:
Medikament 100 mg
Natriumhydroxid (10%Lösung) q.s. V/asser für Injektion bis auf 5 ml
Das Medikament wurde in Wasser suspendiert, und es wurde tropfenweise unter Rühren eine Natriumhydroxidlösung
zugegeben, bis das Medikament in Lösung gegangen war. Der pH-Wert der Lösung wurde auf
einen Wert zwischen 8,0 und 8.5 eingestellt. Die Lösung wurde durch Filtration durch ein bakteriendichtes
Filter filtriert und in vorher sterilisierte Glasampullen eingefüllt, die dann unter asptischen
Bedingungen hermetisch verschlossen wurden.
Es wurden Suppositorien hergestellt, die jeweils 250 mg Medikament enthielten:
Medikament 250 mg
Kakaobutter bis auf 2000 mg
Das Medikament wurde durch ein Nr. 60 mesh B.S.S. Sieb
getrieben und dann in der vorher aufgeschmolzenen Kakaobutter suspendiert, wobei möglichst wenig Wärme
angewandt wurde. Das Gemisch wurde dann in Suppositorienformen mit einer Norainalkapazität von 2 g gegossen
und abkühlen gelassen.
Patentansprüche:
309848/1221
Claims (1)
- SNAkt: 48 880Anmelder: Lilly Industries Limited Henrietta House, Henrietta Place,London, W.1., EnglandBenzoxazol-Derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungPatentansprüche:1. Benzoxazo!derivate der allgemeinen Formel?. Π 'l·-CR1R2R3 (Dworin die Gruppe -CR RR3 in 5- oder 6-Stellimg1 2des Benzoxazolringes steht, R und R unabhängig voneinander Wassastoff oder C, gAlkyl bedeuten, R eine Nitril·; eine Carboxygruppe oder ein Salz, ein Ester-, Amid- oder Hydroxamsäure-Derivat davon, oder eine Hydroxymethylgruppe oder einen Ester davon darstellt, und R für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C2eyAcylamino, C, gAlkyl, Cyclohexyl oder eine Heteroaryl- oder Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls in den zur Verfügung stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder mehrere C,j_gAlkylsulphonyl, Halogen, C1_gAlkyl, C1 „.gAlkoxy, C^Haloalkyl, Nitro, C^ „Acyl, Hydroxy, Amino, C^^gAlkylamino, V^l Acylamino oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy.309848/1221λ Benzoxazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R^ für Wasserstoff,Hydroxy, Amino, C^_/+Alkyl, Cyclohexyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls in den zur Verfügung stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder zwei .· Halogenatome, Nitro, Amino, Hydroxy, C^ ,Alkyl, C. , Alkoxy, C2_/,Acyl, C^_/+Alkylsulphonyl, Trifluormethyl, Pentafluoräthyl, C^ ^Konohaloalkyl, oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, und R eine der folgenden Lodeutungen hat:a) die Gruppe -COOR , worin R für C^^Alkyl, Amino-C^^Alkyl, C^_^AlkylEmino~C1_i?+alkyl oder Di-C(_^alkylamino-C^_^alkyl steht; oderb) die Grunpe -CO-R , worin R für -KHOH oder7 8 7 8-KR R steht, viorin R und P unabhängig voneinander Wasserstoff oder C, /Alkyl bedeuten; oderc) die Gruppe -CH2OR , worin R^ für Wasserstoff oder C^ ^Alkyl steht; oderd) die Gruppe -COOH oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall-, Aluminium- oder Aramoniurnsalz davon bedeuten .3. Benzoxazolderivate nach einem der Ansprüche 1 oder 2,1 dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R fürρ λWasserstoff, R für Methyl und R für eine Phenylgruppe stehen, die substituiert sein kann durch ein oder zwei Halogenatome, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy, Nitro oder Hydroxy.- 3 309848/12212324U3?f. Benzoxazol-Derivate nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R für Wasserstoff,2 5R für Methyl, R für eine Carboxygruppe oder ein Salz oder ein Ester davon und R für Phenyl, Monohalogenphenyl oder Dihalogenphenyl stehen.5. 2-(2-p-Chlorphenyl-5- und 6-benzoxazolylpropionsäure.6. 2-(2-p-Fluorphenyl-5- und 6-benzoxazolylpropionsäure.7. 2-(2-(2,4-Bichlorphenyl)-5- und ö-benzoxazolylypropionsäure.8. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge von einem Benzoxazolderivat der allgemeinen Formelworin die Gruppe -CR1R2R3 in 5- oder 6-Stellung1 2des Benzoxazolringes steht, R und R unabhängig voneinander Wassestoff oder C, ,-Alkyl bedeuten, R eine Carboxygruppe oder ein Salz,ein Ester-, Amid- oder Hydroxamsäure-Derivat davon, oder eine Hydroxymethylgruppe oder einen Ester davon darstellt, und R für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C2-yAcylamino, C, gAlkyl, Cyclohexyl oder eine Heteroaryl- oder Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls in den zur Verfügung stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder mehrere C,._^Alkylsulphonyl, Halogen, C1_6Alkyl, C1^6AIkOXy, C1_gHaloalkyl, Nitro, C2-7Acyl* Hydroxy, Amino, C1 cAlkylamino, ^n Ί Acylamino oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy·309848/12219. Pharmazeutische Zubereitungen nach.Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie 25 bis 500 mg an aktiver Verbindung enthalten.10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Verbindung(a) 2-(2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsäure;(b) 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)propionsäure;(c) 2-(2-o-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)propionsäure;(d) 2-£"2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-benzoxazolylJpropionsäure;(e) 2-(2-p-Fluorphenyl~5-benzoxazolylpropionsäure; (f ) 2-(2-p-Bromphenyl-5-benzoxazolyl)propionsäure,; (g) 2-(2-Phenyl-5-benzoxazolyl propionsäure;(h) 2-(2-p-Jodphenyl-5-benzoxazolylpropionsäure; (i) Alkalimetallsalze der Verbindungen (a) bis (h),oder
(3) C1_.Alkylester der Verbindungen (a) bis (h)enthalten.11. Verfahren zur Herstellung von Benzoxazolderivaten der allgemeinen Formel(ο1 ' 2 "3S
worin die Gruppe -CR R R^ in 5- oder 6-SteJ.lung1 ? des Benzoxazolringes steht, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cj_gAlkyl bedeuten, R eine Nitrile eine Carboxygruppe oder ein Salz, ein Ester-, Amid- oder Hydroxamsäure-Derivat davon, oder eine Hydroxymethylgruppe oder einen Ester davon darstellt, und R für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C2 ^Acylamino, C^gAlkyl, Cyclohexyl oder eine Heteroaryl- oder Phenylgruppe309848/1221 -232U43 -steht» die gegebenenfalls in den zur Verfügung stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder mehrere C1-6Alkylsulphonyl, Halogen, C1-6AIlCyI, C1-6Alkoxy, C1-6HaIοalkyl, Nitro, C2__^Acyl, Hydroxy, Amino, C1-6Alkylamino, C2_„ Acylamino oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der. allgemeinen Formel• CRTl -Z ( ΣΤΙ)X-O . 'worin Z für die Gruppe R oder eine in RTüber-führbare Gruppe steht, und entweder X für Wasserin
stoff oder die Gruppe R CO- und Y für H2N- stehen oder X für Wasserstoff und Y für die Gruppe R10CO-NH- oder R10CH=N- stehen, wobei R10 die gleiche Bedeutung wie R ausgenommen Hydroxy, Amino oder C2_~Acylamino hat,dem Ringschlu8 unterworfen wird, wobei in dem Fall, daß X für Wasserstoff und Y für H2N- stehen, der Ringschluß in Gegenwart, eines Zyklisierungsmittels durchgeführt wird, daß zur Spendung der Gruppe R (ausgenommen C2_yAcylamino) befähigt ist, und anschließend, wenn Z in der erhaltenen Verbindung nicht die gleiche Bedeutung hat wie die Gruppe R , diese in ansich bekannter Weise in die Gruppe R übergeführt wird, und, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung, in der R eine Aminogruppe darstellt, unter Herstellung einer Verbindung der Formel I acyliert wird, in der R für (^^Acylamino steht«309848/122112. Verfahren nach Anspruch41, dadurch gekennzeichnet, daß solche Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C*__λAlkyl, Cyclohexyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls in den zur Verfügimg stehenden Stellungen substituiert ist durch ein oder zwei Ilalogenatome, Nitro, Amino, Hydroxy, C, /Alkyl, C^_^ Alkoxy, C2_/,Acyl, C^_^Alkylsulphonyl, Trifluormethyl, Pentaxluoräthyl, C, ^Monohaloalkyl, oder an zwei benachbarten Stellungen durch Methylen- oder Äthylendioxy, R und R unabhängig voneinander Viasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, und R eine der folgenden Bedeutungen hat:a) die Gruppe -COOR5, worin R^ für C^Alkj'l, Amino-C^ ^Alkyl, C^^Alkylemino-Cj^alkyl oder Di-Cx»alkylamino~C^aalkyl steht; oderb) die Gruppe -CO-R6, worin R6 für -NHOH oder -KR R steht, vrorin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder C, λAlkyl bedeuten; oderQQc) die Gruppe -CH2OR , worin R^ für Wasserstoff oder C* »Alkyl steht; oderd) die Gruppe -COOH oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall-, Aluminium-, oder Amiaoni.umsalz davon bedeuten; odere) eine Nitrilgruppe.13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß solche Verbindungen der For-mel I hergestellt werden, in denen R fürWasserstoff steht, R eine Methylgruppe bedeutet und R^ die Bedeutungen von a) bis d) nach Anspruch^2 hat, und worin R für eine Phenyl-309848/1221232U43 -ψ-gruppe steht, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder zwei Halogenatorae, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy, Nitro oder Hydroxy, wobei eine Verbindung der Formel(IV)zyklisiert wird, in der Z für die Gruppe R oder eine in R überführbare Gruppe steht, und entweder X für Wasserstoff oder die Gruppe R^CG- und Y für HpN- stehen oder X für Wasserstoff und Y für R^CO-NH- oder R4CH=N- stehen, wobei in dem Fall, daß X für Wasserstoff und Y für H2N- stehen, der Ringschluß in Gegenwart eines Zyklisierungsmittels durchgeführt wird, daß zur Spendung der Gruppe R1" befähigt ist, und anschließend, wenn Z in der erhaltenen Verbindung nicht die gleiche Bedeutung hat wie die Gruppe R , diese in ansich bekannter Weise in die Gruppe R übergeführt wird.14. Verfahren nach einem der Ansprüchen bis H, dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisierungs-10 mittel eine Verbindung der Formel R COOH, (R10CO)2O, R10COCl, R10CONHp, R10CONHNH2, R10CN, R10C(OR')=NH oder R10CCl=NR1, worin Rf für C1_6Alkyl steht und R10 die gleiche Bedeutung wie Anspruch Λ\ hat, oder bei der Bedeutung von R =NH2 ein Cyanogenhalogenid, oder bei der Bedeutung von R =0H Phosgen ist.309848/ 1221fct15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 11 bis ΊΗ, dadurch gekennzeichnet, daß im Ausgangsprodukt Z für Wasserstoff steht und die erhaltene Verbindung halogeniert wird unter Herstellung einer entsprechenden Verbindung, worin Z ein Halogenatom bedeutet, und die so erhaltene Verbindung in ansich bekannter Weise in das entsprechende Nitril der Formel I (R5=CN) übergeführt wird.16. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche "+1 bis 41 f dadurch gekennzeichnet, daß im Ausgangsprodukt Z für Halogen steht und die erhaltene Verbindung in ansich bekannter Weise in das entsprechende Nitril der Formel I (R5=CN) übergeführt wird.17· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche *fl bis Ίί>, dadurch gekennzeichnet, daß eine erhaltene Verbindung der Forme^ I einer oder mehreren der folgenden Reaktionen unterworfen wird:(a) wenn R^ eine Nitrilgruppe darstellt, Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol unter sauren Bedingungen unter Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel I,■5
in der Rdarstellt,p
■5
in der R eine veresterte Carboxygruppe(b) wenn R-^ eine Nitrilgruppe darstellt, Hydrolyse zur entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R^ eine Carboxygruppe darstellt,(c) wenn R^ eine veresterte Carboxygruppe darstellt, Umsetzung mit Hydroxylamin unter Herstellung des entsprechenden Hydroxamsäurederivats der Formel I,- 9 309848/1221232U43 "CpI(d) wenn R eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe darstellt, Reduktion zur entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R eine Hydroxymethylgruppe darstellt,(e) wenn R^ eine Hydroxymethylgruppe darstellt, Umsetzung mit einer entsprechenden Säure unter Bildung der entsprechenden veresterten Alkoholgruppe,(f) wenn R eine Carboxygruppe darstellt, Umsetzung mit einer entsprechenden Base unter Bildung des entsprechenden Salzes oder Umsetzung des Salzes in die freie Säure,(g) wenn R eine Carboxygruppe oder eine Carboxysalzgruppe darstellt, Veresterung durch Behandlung mit einem entsprechenden Alkohol oder Behandlung mit einem Halogenid des Esterteiles oder einem Salz des Halogenides des Esterteil.es, wenn dieser ein basisches Stickstoffatom enthält,(h) wenn R eine veresterte Carboxygruppe darstellt, Hydrolyse zur entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R eine Carboxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe darstellt,(i). wenn R^ eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe darstellt, Umsetzung mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin unter Bildung des entspinnenden Amides derFormel I»Λ 2wenn R und/oder R für Wasserstoff stehen, Alkylierung zu der entsprechenden Verbindung, In der R and/oder R Tür C^ stehen«309848/1221
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