PL94208B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzoksazolu o ogólnym wzorze 1, w którym grupa —CRWR8 znajduje sie w pozycji 5 albo 6 pierscienia benzoksazolowego i podstawniki R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, R8 oznacza grupe o wzo¬ rze —COOR5, w którym R5 oznacza rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla lub grupe aminoalki- lowa, alkiloaminoalkilowa lub dwualkiloaminoal- kilowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilo¬ wym, albo R8 oznacza grupe o wzorze —CO—Ra, w którym R6 oznacza grupe —NHOH albo grupe o wzorze —NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednako¬ we lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rod¬ niki alkilowe o 1—4 atomach wegla, albo R8 ozna¬ cza grupe o wzorze —CH^OR9, w którym R9 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, albo tez R8 oznacza grupe nitrylowa lub grupe karboksylowa, w której atom wodoru jest ewentualnie zastapiony metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych, glinem albo grupa amonowa, a R4 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik cykloheksylowy, heteroarylowy albo feny- lowy, lub rodnik fenylowy, zawierajacy w dowol¬ nych mozliwych pozycjach jeden lub wieksza liczbe podstawników, takich jak atom chlorowca, rodnik alkilowy — o 1—6 atomach wegla, grupa alkilosulfonylowa, alkoksylowa, chlorowcoalkilowa lub alkiloaminowa o 1—6 atomach wegla, grupa nitrowa, hydroksylowa lub aminowa, grupa acy- lowa lub acyloaminowa o 2—7 atomach wegla, albo tez R4 oznacza rodnik fenylowy podstawiony w 2 sasiednich pozycjach grupa metylenodwuoksy- lowa lub etylenodwuoksylowa.Okreslenie „rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla" oznacza rodnik alkilowy o lancuchu pros¬ tym lub rozgalezionym, zawierajacy 1—6 atomów wegla, taki jak np. rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, n-butylowy, II-rzed. butylowy, III- -rzed. butylowy, n-amylowy, II-rzed. amylewy* n-heksylowy, 2-etylobutylowy i 4-metyloamylowy.Podobnie tez okreslenia „grupa alkoksylowa, al¬ kilosulfonylowa i alkiloaminowa o 1—6 atomach wegla" oraz okreslenia „grupa acylowa lub acy¬ loaminowa o 2—7 atomach wegla" oznaczaja od¬ powiednio grupy zawierajace wyzej wymienione rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, polaczone przez atom tlenu grupe —SOz—, —NH—, —CO— albo —CONH—. Okreslenie „grupa chlorowcoalki¬ lowa o 1—6 atomach wegla" oznacza wyzej wy¬ mienione rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, podstawione co najmniej jednym atomem chlo¬ rowca, np. grupy takie jak grupa chlorometylowa, bromometylowa, trójfluorometylowa, 2-chloroety- lowa, pieciofluoroetylowa, 3-brbmopropylowa, 2- -chlorobutylowa, 4-bromobutylowa, 2-(2-chloroety- lo)-3-chloropropylowa i 6-chloroheksylowa.Okreslenie „grupa heteroarylowa" stosuje sie do 94 20894 208 aromatycznej grupy heterocyklicznej zawierajacej w pierscieniu co najmniej jeden atom nie bedacy atomem wegla. Przykladami takich grup sa 5- lub 6-czlonowe heterocykliczne grupy aromatyczne zawierajace w pierscieniu jeden lub dwa atomy, takie jak atom tlenu, siarki lub azotu.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znacze¬ nie. Korzystnie stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, R* oznacza atom wodoru, a R8 ma wyzej podane znaczenie, za wyjatkiem grupy nitrylowej, to jest zwiazek o wzorze 3.Cyklizacje prowadzi sie zazwyczaj przez miesza¬ nie zwiazku o wzorze 2 ze srodkiem cyklizujacym w odpowiednim rozpuszczalniku, którym moze byc woda lub rozpuszczalnik organiczny, taki jak pi¬ rydyna, w temperaturze pokojowej lub nizszej, a nastepnie stosowanie ogrzewania do zakonczenia reakcji.Jako srodek cyklizujacy stosuje sie zwiazek o wzorze R4COOH, (R*CO)20, R4COC1, R4CONHNH2, R4CN, R4(C)OR'/=NH lub R4 CC1=R', w których R' oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, a R4 ma wyzej podane znaczenie. Korzystnie sto¬ suje sie halogenek cyjanu, zwlaszcza bromek cy¬ janu, jezeli wytwarza sie zwiazek, w którym R4 oznacza grupe aminowa, albo fosgen, jezeli wy¬ twarza sie zwiazek, w którym R4 oznacza grupe hydroksylowa. Otrzymane zwiazki o wzorze 1 wy- osabnia sie znanymi sposobami.Schemat reakcji podany na rysunku przedstawia wytwarzanie posrednich zwiazków nitrowych ze znanych lub gotowych zwiazków chemicznych.Na schemacie, etap (a) obejmuje dwuazowanie polegajace na dzialaniu rozcienczonego kwasu siar¬ kowego na zwiazek dwuazoniowy. Etap (b) polega na nitrowaniu, np. przez dodanie kwasu azotowego do roztworu nitrylu w lodowatym kwasie octo¬ wym. Etapy (c), (d) i (e) przeprowadza sie znany¬ mi sposobami. Etap (f) polega na acylowaniu z za¬ stosowaniem odpowiedniego srodka acylujacego, takiego jak acylohalogenek lub bezwodnik kwa¬ sowy.Zwiazki o wzorze 1, w którym R8 oznacza grupe nitrylowa, mozna przeprowadzac w inne zwiazki o wzorze 1. Te zwiazki o wzorze 1, w których R8 oznacza grupe karboksylowa, karboksylanowa lub estrowa wykazuja dzialanie farmakologiczne.Zwiazek o wzorze 1 w postaci kwasu mozna przeksztalcic w sól przez dzialanie zasada, taka jak wodorotlenek amonu, alkiloamonu, glinu, me¬ talu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.Odwrotnie tez zwiazek o wzorze 1 w postaci soli moze byc latwo przeksztalcony w wolny kwas, dzialajac kwasem, np. takim jak kwas solny lub siarkowy. Zwiazek o wzorze 1 w postaci soli lub kwasu mozna przeksztalcac w estry, poddajac je dzialaniu alkoholu lub halogenku estru lub soli tego halogenku, który to ester zawiera zasadowy atom azotu. Ester o wzorze X mozna zhydrolizo- wac do odpowiedniego kwasu lub alkoholu o wzo¬ rze 1, poddajac dzialaniu odpowiedniego srodka hydrolizujacego, takiego jak nieorganiczna zasada lub kwas. Zwiazek o wzorze 1 w postaci kwasu lub estru mozna przeksztalcic w amid o wzorze 1 na drodze reakcji z amoniakiem lub aprotyczna pierwszo- lub drugorzedowa amina.Stosujac standardowy test na zwierzetach stwier¬ dzono, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc farmakologiczna i brak toksycznosci. Testy te wykazaly, ze pewna grupa zwiazków objetych ogólnym wzorem 1, wy¬ kazuje polaczenie wysokiej aktywnosci, zwlaszcza w dzialaniu przeciwzapalnym i niska toksycznosc* Wyjatkowo korzystne wlasciwosci wykazuja zwiaz- ki o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik fenylowy dowolnie podstawiony jedna lub dwiema grupami, takimi jak atom chlorowca, grupa trójfluorometylowa, metylowa, metoksylowa, acetylowa, metylosulfonylowa, nitrowa lub hy- droksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub korzyst¬ niej rodnik metylowy i Rs ma wyzej podane zna¬ czenie za wyjatkiem grupy nitrylowej, a zwlasz¬ cza oznacza grupe o wzorze —COOR5, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie lub grupe karbo- ksylowa, w której atom wodoru zostal zastapiony przez atom metalu alkalicznego, atom metalu ziem alkalicznych, atom glinu lub grupe amonowa.Zwiazki te, przy nieznacznej toksycznosci wyka¬ zuja dzialanie znieczulajace, przeciwgoraczkowe i/lub przeciwzapalne, a niektóre z nich hamuja synteze lub wyzwalanie prostaglandyny. Aktyw¬ nosc te wykazano w testach prowadzonych na zwierzetach przy stosowaniu dawek 0,1—250 mg/kg.Przy podaniu ludziom dawka ta wynosi 0,1— 25 mg/kg, w zaleznosci nasilenia schorzenia.Zwiazki o wzorze 1 wykazujace aktywnosc far¬ makologiczna moga byc podawane dojelitowo lub pozajelitowo w postaci srodków farmakologicznych zawierajacych skladnik czynny oraz co najmniej 40 jeden farmakologicznie dopuszczalny nosnik. Pre¬ paraty farmakologiczne, zawierajace jako skladnik czynny zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku, wytwarza sie znanymi sposobami.Dawka jednostkowa zawiera 1—1000 mg, korzyst- 45 nie 25—500 mg skladnika czynnego.Przyklad I. Kwas 2-(2-amino-5-benzoksazoli- lo)-propionowy. a) Kwas 2-(3-amino-4-hydroksyfenylo)-propiono- wy. 5d Zawiesine 10 g (0,06 mola) 2-(3-amino-4-hydro- ksyfenylo)-propionitrylu w 100 ml stezonego kwa¬ su solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,25 godzin. Otrzymany roztwór chlodzi sie i alkalizuje 2n roztworem wo- u dorotlenku sodu do wartosci pH 5. Wytracona substancje stala odsacza sie i po przekrystalizo- waniu z metanolu otrzymuje sie kwas 2-(3-amino- -4-hydroksyfenylo)-propionowy o temperaturze topnienia 167—169°C. m Analiza: °/«C °/tH §/tN Obliczono: 59,65 6,12 7,7* Znaleziono: 59v43 6,13 7,94 b) Kwas 2^2-amino-5-benzoksazolilo)-propiono- wy. g- 1,96 g (9,1 mola) bromku cyjanu dodaje sie mie-5 94 208 e szajac do zawiesiny 1,8 g (0,1 mola) kwasu 2-(3- -amino-4-hydroksyfenylo)-propionowego w 100 ml wody i otrzymana zawiesine miesza sia w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu dalszych 41 godzin, po czym alkalizuje 50% roztworem wodorotlenku sodu do wartosci pH 4. Nastepnie zawiesine saczy sie i substancje stala przemywa dwukrotnie mala iloscia wody. Po rekrystalizacji z 50% wodnego roztworu metanolu otrzymuje sie kwas 2-(2-ami- no-5-benzoksazolilo)-propionowy (1,46 g) o tempe¬ raturze topnienia 225—229°C.Analiza: %C %H %N Obliczono: 58,24 4,88 13,58 Znaleziono: 58,50 4,85 13,46 Analiza: %C %H %N Cl Obliczono dla C16H12C1N03: 63,57 4,0 4,6 11,8 Znaleziono: 63,75 4,1 4,8 12,0 Przyklad II. Kwas 2-[2-(3-pirydylo)-5-ben- zoksazolilo]-propionowy. 0,115 g sodu rozpuszcza sie w 45 ml metanolu i dodaje 5,29 3-cyjanopirymidyny. Nastepnego dnia dodaje sie 0,3 kwasu octowego, a nastepnie 9,5 g kwasu 2-(3-amino-4-hydroksyfenylo)-propionowego i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 5 godzin. W tym czasie substancja stala rozpuszcza sie. Do goracego roz¬ tworu dodaje sie równa objetosc wody. Po ochlo¬ dzeniu wydzielaja sie krysztaly koloru kremowe¬ go, które odsacza sie i przekrystalizowuje z mie¬ szaniny dwumetyloformamidu z metanolem, otrzy¬ mujac zadany kwas o temperaturze topnienia 197—200°C.Analiza: %C %H %N Obliczono: 67,2 4,5 10,4 Znaleziono: 67,3 4,3 10,3 Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej wytwarza sie: a) kwas 2-[2-(4-pirydylo)-5-benzoksazolilo]-pro- pionowy o temperaturze topnienia 247—250°C.Analiza: %C %H %N Obliczono: 67,2 4,5 10,4 Znaleziono: 66,9 4,8 10,2 b) kwas 2-[2-(2-pirydylo)-5-benzoksazolilo]-pro- pionowy o temperaturze topnienia 177—179°C.Analiza: %C %H %N Obliczono: 67,2 • 4,5 10,4 Znaleziono: 67,0 4,5 10,4 c) kwas 2-(2-p-chlorofenylo-5-benzoksazolilo)-pro- pionowy o temperaturze topnienia 188°C.Analiza: %C %H %N Obliczono: 67,68 4,00 4,64 Znaleziono: ' 63,50 4,16 4,72 Przyklad III. Kwas 2-(p-chlorofenylo)-5-ben- zoksazolilooctowy.Zawiesine 16,5 g chlorowodorku eteru p-chloro- benzimidoetylowego i 12,53 g kwasu 3-amino-4- -hydroksyfenylooctowego w 75 ml metanolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po odstaniu w temperaturze po¬ kojowej w ciagu nocy odsacza sie staly produkt koloru bialego. Po rekrystalizacji z etanolu otrzy¬ muje sie zadany kwas o temperaturze topnienia 241—242°C.Analiza: %C %H %N Obliczono: 62,61 3,50 4,86 Znaleziono: 62,89 3,59 4,92 Przyklad IV. Kwas 2-(2-hydroksy-5-benzo- s ksazolilo)-propionowy.Do roztworu 3,14 kwasu 2-(3-amino-4-hydroksy- fenylo)-propionowego w 30 ml wody z dodatkiem 2 ml stezonego kwasu solnego wprowadza sie mieszajac fosgen. Po uplywie 2 godzin roztwór io wodny dekantuje sie i utrzymuje w temperattirze pokojowej w ciagu 3 dni. Wytracona substancie stala odsacza sie i przekrystalizowuje z 50% wid¬ nego roztworu izopropanolu, otrzymujac zadany zwiazek w postaci krysztalów o temperaturze top- nienia 174^176°C.Analiza: %C %H %N Obliczono: 57,96 4,37 6,76 Znaleziono: 58,12 4,36 6,66 CO.O 'e) R1 02N C-CN R R«C0.0 R2 R1 C-R3 i Schemat PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- ksazolu o ogólnym wzorze 1, w którym grupa —CRWR3 znajduje sie w pozycji 5 lub 6 pierscie- 25 nia benzoksazolowego i podstawniki R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodorn lub rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, ^^ oznacza grupe o wzorze —COOR5, w którymi H* oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach--awegla 30 lub grupe aminoalkilowa, alkiloaminoalkilowa albo "* dwualkiloaminoalkilowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym, albo R8 oznacza grupe o wzo¬ rze —CO—R6, w którym R* oznacza grupe —NHOH albo grupe o wzorze —NRTO8, w którym R7 i R8 35 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wo¬ doru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, albo R8 oznacza grupe o wzorze —CH2OR°, w któ¬ rym R9 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla, albo tez R8 oznacza 40 grupe nitrylowa lub karboksylowa, w której atom wodoru jest ewentualnie zastapiony metalem al¬ kalicznym, metalem ziem alkalicznych, glinem albo grupa amonowa, a R4 oznacza grupe hydro¬ ksylowa albo aminowa, rodnik alkilowy o 1—6 45 atomach wegla, rodnik cykloheksylowy, heteroary- lowy lub fenylowy, albo rodnik fenylowy zaze¬ rajacy w dowolnych mozliwych pozycjach jenfa lub wieksza liczbe podstawników takich jak dtvm chlorowca, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wggfs*, 50 grupa alkilosulfonowa, alkoksylowa, chlorowcoaH- kilowa lub alkiloaminowa o 1—6 atomach wegla, grupa nitrowa, hydroksylowa lub aminowa, grupa acylowa lub acyloaminowa o 2—7 atomach wegla, albo tez R4 oznacza rodnik fenylowy ^bastawiony 55 w 2 sasiednich pozycjach grupa metylenodwuoksy- lowa lub etyleriodwuoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji w obecnosci srodka cyklizujacego, ta- 60: kiego jak zwiazek o wzorze R4COOH, (R4CO)20, R4COCl, R4CONHNH2, R4CN, R4(C) (OR')=NH lub v R4CC1=NR', w których to wzorach R4 ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, albo takiego jak halogenek 65 cyjanu lub fosgen.94 208 N- R" ,4/ 1r^2r^3 -CFTFTR Wzór 1 H2N H-0 CR1R2R3 Wzór 2 H2N H-0 CH3 -CH-R3 Wzór 3 R1 C-CN H,N D2 02N, HO (a) HO (O R1 OjN CH R1 I C-CN Ib) (d) R1 0,N v^ M R2 HO C-Hal R2 HO (e) R1 02N R1 (f) (f) C-CN — R2 HO (f) C-R3 I R2 c.d.94 208 cd (f) R1 l CH r*có.o R2 (f) If) (f) (O (d) 0,N 02N ^ R1 02N C-Hal ^\ [ R« C00 R R* PL PL PL PL PL PL