JPS59161346A - フエノール誘導体の製造法 - Google Patents

フエノール誘導体の製造法

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JPS59161346A
JPS59161346A JP59017637A JP1763784A JPS59161346A JP S59161346 A JPS59161346 A JP S59161346A JP 59017637 A JP59017637 A JP 59017637A JP 1763784 A JP1763784 A JP 1763784A JP S59161346 A JPS59161346 A JP S59161346A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、価値ある蘂学的活性を有する新規なベンゾオ
キサゾール誘導体ヲ製令する除の中間体として有用なフ
ェノール誘導体の製造法に１，５ｉ１する。
本発明の製造法（は構造式 （式中、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ５基はベンゼン核の３位寸たけ
り位にあり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２け０１〜６アルキ
ルであり、Ｒ３ハ水素、ニトリル基、カルボキン基たは
そのエステルであり、Ｘは水素であり、ＹはＲ’　Ｃ０
ＮＨ−基であってとのＲ４は水素、Ｃ７〜６　アルキル
オたけフェニルであるかｔたはハロケ６ンによって任愁
の可能な位置で１〃音さ！主でいるフェニル基である）
の化合物のシ１メ造法であって、構造式 の化合物をアシル化すること全特徴とする。
上記の構造式（ＩＩ）の化合物は構造式の化合物を還元
することによって得ら汎る。
本発明の製造法で得られる前記構造式（１）の化合物は
環化させて構造式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はＡｉｙ記した辿り
である）を得ることができる。
上記の環化は熱の影響下におよび（寸たは）酸性多汁で
たとえば塩酸またはポリリン酸の存在で実施できる。
基Ｒ３が所望の基でないときは、ＪＱ化工程の完結の後
に１．ＩＪＲを他の所望の基に変えることができる。轟
該技術の分野で熟知のように、多くの異なる型の基金新
装の基に変えること方できる。
Ｒ３が水素であるときは、環化反応で生成する化合物を
、常法によりたとえば塩素、環化スルフリル、臭素、才
たはＮ−プロムサクシントミドを１史って、好才しくは
四塩化炭素のよう々適当々溶剤の存在でハロゲン化して
、Ｒがノ・ロダンである相当する化合物をつくることが
できる。この化合物寸たは上記環化反応から直接得らｎ
る同−化合物音、ついで適当な希釈剤斗たは浴剤中で、
ふつうは熱の影響下にアルカリ金總シアン化物と反応さ
せて、Ｒ３が−〇Ｎである式（ＩＩＩ）の化合物ヲ得る
ことができる。
後者の化合物、捷たは上記環化反応から直接得られる同
一化合物を、ついで多くの方法によって処理して式（ｌ
ｌ［）の別の化合物に変換できる。たとえば、上記の二
ｌ−ＩＩルを酸性条件で適当かアルコールと反応させて
、Ｒ３がエステル化カルボキシ基である式（ｉｌｌ）の
化合物を得ることができる。一方、上記ニトリルをたと
えば（Ａｊ　ｍ　ｆ　（Ｆつて力０水分解して、Ｒ３が
カルボキシアミド基である式（川）の化合物を得ること
ができる。上記ニトリルまたはカルバ−キシアミドを強
塩基オたは痕塩酸のような酸で加水分解すると　Ｒ５が
カッ（・？キシ基である式（［［ｔｌの化合物を生成す
る。Ｒ３がエステル化カルボキシである式（ＩＩＩ）の
化合物は、ヒドロキシルアミンとの反応によってヒドロ
キサム酸誘導体に変えることができる。式（１■）の酸
、すなわちＲ３がカルボキン基か才たはそのエステルで
ある化合物は、たとえば−／ｒランオたは鉛金属水素化
物を使って容易に還元でき　Ｒ５がオキシメチルである
式（ＩＩＩ）の相当する化合物を生成し、またここでで
きたアルコールを常法で、たとえば０２〜４　アルカン
酸のような過当なカルボン酸と反応させてエステル化で
きる。
適当な塩基、たとえばアンモニウム、アルキルアンモニ
ウム、アラルキルアンモニウム、アルミニウム、アルカ
リ金族、捷たはアルカリ土類金属の水酸化物で処理する
ことによって、式（１１υの４’＆　’に塩にすること
ができる。勿論式（ＩＩＩ）の堪を塩酸魂たは傭酸のよ
うな酸で処理することによって、ｌ’ｊγ離酸（（容易
に変えることができる。式（Ｉｌｌｌの１２オたはその
塩を、適当なアルコールで処理して、寸たけ適当なエス
テル残基のハロダン化物と処理することによって、捷た
はエステル残基が塩基性窒素原子を含むときは上記ハロ
ダン化物の塩で処理することによって、エステルに変え
ることができる。
式（１■）のエステルは勿論、無機墳基−１′たは酸の
ようなｉＭ当な加水分解剤で処理することにより、式（
１■）の相当する酸才たはアルコールに加水分解できる
。
式（＋１１）の酸才たはエステルを、アンモニア甘たは
過当な第一アミンまたは第二アミンと反応させて式（ｌ
ｆＤのアミドに変えることもできる。
式（Ｉｌｌ）の化合物ヲアルキル化して　Ｒ１およびＲ
２がＣ１〜６　アルキルである式（ＩＩＩ）の相当する
化合ｑ勿を得ることができる。適当なペンツ°オキサソ
°−ル誘導体のアルカリ金属誘導体とたとえばヨウ化エ
チル寸たはヨウ化エチルのようなアルキルノ）ログン化
物と反応させて上記アルキル化を央′できる。
次の反応経路は暁知の寸たは容易に合成できる化学薬品
からの前記のニトロ中間物の合成を示す。
ｑ’　　　　　　　（ｂ） 上記経路で、工程（ａ）はジアゾ化し、ついで生成ジア
ゾニウム化合物を希硫酸で処理することによって達成さ
れる。工程（ｂ）はニトロ化によって、たとえば当該二
）　ＩＪルの氷酢酸溶液に硝ｒ！Ｐ２′に加えることに
よって実施される。工程（Ｃ）、（ｄへ（ｅ）はＲ３＝
Ｈ−＋　Ｒ３−ハロゲン→Ｒ３二ＣＮ−＋Ｒ３−他のＲ
３の変換と関連して上述した。
上記かられかるように、本発明の製造法で得らｎる式（
Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物にり？換するため
の中間物として有用である。」二記のＲ３がカルボキシ
オたはその塩、ニスデル、アミド、またはヒドロキサム
酸＠導体、捷たはオキシメチル捷たはそのエステルであ
る化合物は薬学的活性である点で有用である。特にこれ
らの化合物は゛毎住が低く、鎮痛、解熱および（捷たは
）抗灸症活性を有し。
またある場合にはグロスクダラン′ジン合成咄たは遊離
を抑制する能力をもつことがわかつ／と。
参考例／ ＜８）２−Ｃ４Ｌ−オキシフェニル）プロピオニトリル 微粉砕した２−（クーアミノフェニル）ゾロビオニトリ
ル＜７３’ｉ−，０，３モル）を濃塩酸（／２りｍｌ　
）　Ｋ懸濁した。かき才ぜたこの）イ濁物を、水（乙Ｑ
　ｍｌ　）中の亜硝酸ナトリウム（３乙、２３ｚ　０．
５２５モル）の溶液を７〜２時間１°１−下してθ〜夕
℃でジアゾ化した。はとんど透明のこの溶液を夕〜／θ
℃でさらに２０分間かキ寸ぜ、ついで水（，２，５Ａ）
中のｔ筬ｌ砒酸（コ５０　ｍｌ　）のかきまぜた沸とう
溶液に注いだ。乙分後、水浴で冷し、ついでエーテルで
グ回抽出した。集めたエーテル抽出液分λＮ水酸化す）
　ＩＪウム溶液で４回抽出した。集めたアルカリ抽出液
を水浴で冷し、８塩ｊ液で酸性にし、ニーデルで３回抽
出した。巣めたエーテル抽出液を飽オロ塩化ナトリウム
浴液で３回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾かし、蒸発して暗カ
ッ色油（４乙、７？）を得、これ全蒸留するとコー（ク
ーオキシフェニル）ノロビオニトリル（タワ、りｇＦＩ
−）が得ら飢た。沸点／／λ〜ハ―”Ｃ１０−／２３ｍ
ｍ０融点り／〜り乙℃。
分析　計算値Ｃ：　７３　、ググ、ト１：乙、／乙Ｎ：
９．５／ ち４壬泪り１直　Ｃニア３．／９．　　　Ｈ：５．　９
／Ｎ：９．３／ （ｂ）、２−（３−ニトロ−クーオキシフェニル）フ０
ロビオニトリル 氷酢酸（１０ｍｌ）中の氾−（グーオキシフェル）７″
ロビオニトリル（７，７９７・、θ、０夕３モル）の溶
液を、７〜７０℃でかき捷ぜな力Ｓらゲタ分間で／２Ｎ
硝酸（ｇ罰）に〃１ｊえた。この時間中さらに氷酢酸／
Ｑｒｒｔを力りえた。生成黄色懸濁物を更に７〜１０℃
で３０分かき１せ、ついで一１０°〜−／り℃で３０分
かき弐せた。
このｌ−！′濁物を水約ヲＯｍｅでうすめた。Ｐ遇する
と黄色同体として２−（３−ニトロ−クーオキシフェニ
ル）プロピオニトリル（８、４３ｇ）が伜ら八だ。融点
７　ｇ　−ｇ　／　”Ｃ０実泪１１１直　　ｃｈｉ乙。
、２９．　　Ｈニゲ、２グＮ；／’ｌ’、ダ７ （Ｃ）（＋）　　λ−（３−アミノ−グーオキシフェニ
ル）プロピオニトリル 、２−　（３−ニトロ−グーオキシフェニル）ゾロビオ
ニトリル（／２・３．ｇ’ｉ−，０，６７モル）を無水
エタノール（９りＱ　ｒｕｌ　）に懸濁し１，２０分間
で、冷しながら、イ農塩酸（３９／ｒｆＬｌ、７モル）
中の塩化スズ（ｎ）二水和物（グ３７゜ｇ’ｉ−、／、
９ダモル）の溶液に加えた。添加は反応混合物の温度が
２θ℃を越えないような速度で行った。混合物のかきま
ぜをさらに７９時間、室温で続けた。生成溶液を氷（／
、７５に９）と共に、７時間で、水（４００ｍ、ｆ３　
）中の水酸化ナトリウム（６夕０１）の冷溶液に加えた
。添加中反応混合物の温間を７５〜２０℃に保った。混
合物をさらに７時間かきまぜ、ついで濃塩酸を加えてｐ
Ｈを乙に調節した。生成膚濁物を濾過し、Ｐ液を塩化ナ
トリウムで飽和し、エーテルで６回抽出した。集めたエ
ーテル抽出液ｆ　Ｎａ２５ｏ４で乾かし、蒸発して固体
（乙ヲ、／夕？）を残した。これをクロロホルムに早ｆ
濁し１．２Ｎ塩酸で６回抽出した。集めた酸抽出液を重
炭酸ナトリウムのオ加によりｐＨ７〜ｇに中和した。生
成う・（濁物をエーテルでグ回抽出した。
集めたエーテル抽出液をコ回水洗し１、Ｎａ２ＳＯ４で
乾かし、蒸発して淡カッ色固体として２−（３−アミノ
−グーオキシフェニル）プロピオニトリル（乙λ１ｇり
１）を得た。１イ１点／１０〜／／コ℃。
分析　計貌：値　Ｃ：乙乙、乙ダ、Ｈ：乙、２／Ｎ：／
７．．２７ 実泪１１値　Ｃ：６乙、ｌｌり、１（：乙、０９Ｎ：／
乙、９９ （Ｃ）（＋１）、２−　（３−アミノーグーオキシフェ
ニル）プロピオニトリルは次の方法でも合成しｆｃ。
、２−、＜３−＝ドローグーオキシフェニル）プロピオ
ニトリル＜３ｇ、４＃、０．．２モル）を無水エタノー
ル（２り０〜ｇ　）に４″１′″ｌ：濁し、／θ％パラ
ジウムー木炭木炭上体上気圧でヱ温で水素化した。３１
ｇ時間で水素化は完結した。触媒は一過により除いた。
Ｐ液を蒸発し２−Ｃ３−アミノーグーオキシフェニル）
プロピオニトリル（＋７１）’ｅ得た。融点／１０℃。
実施例／ ２−　＜３−ベンズアミド−グーオキシフェニル）プロ
ピオニトリル 塩化ベンゾイル（２７，０９ψ、０．７９モル）を、冷
しながら２０分間で、乾燥ピリジン（−２００ｍｌ　）
中の２−（３−アミノ−ｔ−オキシフェニル）プロピオ
ニトリル（２ｇ、３！；Ｆｔ。
０．７７３モル）のかき捷ぜた浴ｌ夜に０〜３℃で加え
た。添加完了後、混合物を７００℃に７時間加熱した。
ついで減圧で蒸発し油状物として粗コー（３−ベンズア
ミド−グーオキシフェニル）プロピオニトリルを得た。
参考例コ （ａ）、２−（，２−フェニルーターペンゾオキサソリ
ル）プロピオニトリル 上記実施例／からの油を３０分煮沸すると、その間に油
上の蒸気温度は７３０℃に上昇した。
冷やすとｒＡ留物は固化した。この固体をメタノールで
再結晶すると２−（２−フェニル−ターベンゾオキサグ
リル）７°ロビオニトリル（２７，Ａタフ・）が得られ
た。融点／／ｇ〜／ｃ２θ℃。
分析　計算値　Ｃニア７．３９．　　Ｈ：’１．ｇ７Ｉ
　　　　　　　　　　　　Ｎ：／／、２ｇ実測値　Ｃ”
、７７．３３．　　冒：５．／／Ｎ：／／、３ダ （ｂ）、２−（，２−フェニルーターペンゾオキサソリ
ル）プロピオン酸 濃塩酸（，２２０ｍｌ）中の２　　（，２−フェニル−
ターヘンジオキサゾリル）プロピオニトリル（２グｚ１
０．０９乙モル）の溶液を２．５時間還流した。混合物
を氷／水（７石）に注いだ。
沈でンスる。２−＜２−フェニル−ターベンゾオキサシ
リル）プロピオン酸を戸別し、よく水洗した。乾燥した
酸は２３１で、融点７７７〜７７９℃であった。
分析　計算ｉ＠ｃ：り／、ｇ９．Ｈ：１１．９ＯＮ：５
．２グ 実測値　Ｃ’、’／２．／３．Ｈ：４’、９５Ｎ：夕、
３９ 参考例３ 参考例／（ｃｌ（ｉ）または／（セ）（１１）の方法と
類似の方法で次の各化合物を得た。
（ａ）、２−（３−アミノ−グーオキシフェニル）プロ
ピオン酸、融点／乙７〜／乙９℃。
分析　計算値　Ｃ：タラ、１り５．　　）ｌ：乙、／、
２Ｎニア、７３ 実測値　Ｃ：３°デ、グ３．Ｈ：乙、７３Ｎ：’７．９
４’ （ｂ）　　２−（３−−アミノ−グーオキシフェニル）
フロピオン酸エチル、融点７９−ｇ２℃、沸点／タダ〜
１５乙℃１０．２夕謹。
分析　計算値　Ｃ：乙３．／３．Ｈニア、２２Ｎ：＋２
．乙９ 実１則１直　　Ｃ：乙コ、弘ざ、　　　Ｈニア、、２グ
Ｎ：６．７９ （Ｃ）、２−（、？−オキシーグーアミノフェニル）プ
ロピオン酸エチル、融点／／ダ〜／／夕℃。
分析　計算値　Ｃ：乙３．ハ　ｌ−１：’７．．２Ｎ：
６．７ 実演１］１直　　Ｃ：乙３゜λ、　Ｈニア。ノＮ：乙、
９ 実施例λ Ω−（３−ホルムアミドーターオキシフェニル）プロピ
オン酸エチル ９ｇ％ギ酸（１０ｒｎ／）中のΩ−（３−アミノーター
オキシフェニル）プロピオン酸エチル（，２！２゜０．
０１モル）の浴液を／、夕時間童流１−に０溶液を減圧
で蒸発し、油状物を残した。この油をエーテル（１０ｍ
ｌ）中でかき寸ぜた。濾過すると白色固体としてΩ−（
３−ポルムアミドーターオキシフェニル）プロピオン酸
エチル（０、ｇ　！７＋−）　７）’−得られた。融点
１０．２〜７０ダ℃。
参考例グ （ａ）、２−（，５−−ベンゾオキサシリル）プロピオ
ン酸エチル 、２−　（３−ホルムアミド−グーオキシフェニル）フ
ロピオン酸エチル（／／。３９Ｐ、０．４ｇモル）を油
浴中で２５０士夕℃で２０分間加熱した。冷却後、油状
物を酢酸エチルに浴〃・した。溶液を、２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液でダ回洗い、ついで水で、２回洗つ／＋ｏ溶
液′ｆｔＮａ２ＳＯ４で乾かし、蒸発してΩ−（５′−
ベンゾオキサシリル）７’ロピオン酸エチル（乙、タタ
１）を油として傅た。
（ｂ）、２−＜ｓ’−ヘンゾオキサソリル）プロピオン
酸 水（／、ダ０ｍ１）中の水酸化す）　ＩＪヮム（／。０
ダｚ１θ、θコ乙モル）の溶液中のス−（５−ベンゾオ
キサシリル）フロピオン酸エチル（り、７タＰ、０．０
．２１．モル）の懸１蜀物を室温でダ、１時間かきまぜ
た。生成する濁った溶液を酢酸エチルで３回洗って透明
にし、濃塩酸を加えてｐＢをダに調節した。生じる濁っ
た溶液を塩化ナトリウムで飽和し、ついで酢酸エチルで
３回佃出した。集めた＃−酸エチル抽出液全何１札塩化
ナトリウム水溶液で７回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾かし、
フジ発し、固体′ｆＣ残した。この固体を沸とう四塩化
炭素（／りθｍｌ　）中でかきまぜ、熱序Ｕ凡′、Ｊ−
勿全戸遇した。濾過を蒸発し、随１体としてΩ−（ター
ベンゾオキサシリル）プロピオン酸（／、ΩｌＩｔｇ−
）を得た。融点／コ乙〜ｉ、ｔｇ　、夕℃。
参考例り λ−ニトローグーエチルフェノール ５００ｆのグーエチルフェノールを２５〜３０”Ｃのγ
晶１隻のｇりＯｍｌの２７％４ｉ肖ｆ俊にン箇下した。
その反応屏合物分室７具で５時間攪拌した。その粗フェ
ノール層全分離し、蒸留して、沸点９０〜９２℃／２ｒ
ｓｓのものｆ：得た。
実施＜ｊｔｌ　３ ２−Ｎ−’、Ｚ−クロロベンズアミドーｑ−エチルフェ
ノール 、２００　ｍ１．のアセトニ）　ＩＪシル中／θθ２の
Ω−ニドローダ−エチルフェノールと３ｓｔの５ｓｔ）
ｄ／Ｃとの混合′ＪＪヲ、水素の吸収でコーアミノーダ
一二チルフェノールが生じるまで、パール（’Ｐａｒｒ
　）装置中で５　ｏ　Ｊ３ｂ　　の圧力で水素添加し、
／ζ。その触媒を戸別し、そのろ液を、酸化を防止する
ために窒素雰囲気下でフラスコに移した。次いで／　０
０　ｍｌのアセトニトリル及び１０θＩＩｌの水を添加
し、続いて１０夕２の塩化ｐ−クロロベンゾイルを滴下
し、塩度を３０℃以下に保った。その反応混合物を室温
で７時間攪拌し、次いで濾過し、そして表頭の生成物を
アセトニトリルで洗浄した（融点、２７９〜２ス一℃、
収量／３θ黛、収率クラ％）。
実施例ダ λ−（３−アセトアミド９−グーオキシフェニル）プロ
ピオン酸エチル 乾燥ピリジン（ＳＯｒａｌ、）中のΩ−（３−アミノ−
グーオキシフェニル）プロピオン酸エチル（１０，グ乙
？）と無水酢酸（夕、乙２）の溶液を未蒸気浴上で／、
２夕時間加熱した。反応混合物を水（５００ｍｌ）に注
き゛、油を沈でんさせブこ。
冷やすと油は固化した。この固体全濾過により除去し、
水洗した。乾燥後１．２−＜３−アセトアミドーターオ
ニ’ｔジフェニル）プロピオン酸エチル（ｇ　、　。２
　、ｒｙ）　　を得ブと。　（ｉ皇点　／　　３　７−
／　　うｌ／”Ｃ。
分析　計■値　Ｃ：乙λ、／３．Ｈ：乙０ｇ、２Ｎ：り
、り７ 実れ＋１Ｊ　（直　Ｃ：乙７．９乙、　Ｈ：乙、乙３Ｎ
：夕０ｇ／ 参考例乙 （ａ）、２−（，２−メチル−５−ベンゾオキサシリル
）プロピオン酸エチル この化合物を−−（３−アセトアミド−グーオキシフェ
ニル）ｆロピオン酸エチルかう、参考例グ（ａ）に記載
の方法でつくつプζ。
（ｂ）、２−（，２−メチル−ターベンゾオキサシリル
）プロピオン酸 この化合物を参考例％　（ｂ）の方法を用いてロー（，
２−メチルーターベンゾオキサゾリル）プロー　　　ピ
オン酸エチルからつくった。融点／／左−／／７℃。
分析　計算額　Ｃ：乙グ、３７．Ｈ：タ、ゲＯＮ＝乙１
ｇ２ −（６贋コ［ｊ／ｌ直　　　Ｃ：　〆；ろｔ　　、　　
７５　　、　　　ｌ−１：　　３　　、　う乙３Ｎ：６
．８５ 実施例夕 実施例グに類似の方法で、次の化合物を合成した。
、２−　（３−ベンズアミド−グーオキシフェニル）プ
ロピオン酸、融点／ｇ９−／９；１°Ｃ，２−（，７−
０−クロルペンズアミドーターメーキシフェニル）プロ
ピオンＭ　、ｍ　Ａ　／　５０　　／　５７℃、２−（
３−ｐ−クロルベンズアミド−グーオキシフェニル）ノ
ロピオンｍ、融点、２　ｏ　ｑ−Ω＃−Ｃ。
ウィル 英国サリー・キャンバーリー・ アレクサントラアベニュー２７ （７■発明者　　テレンス・アラン・ヒ゛ノクス英国ハ
ンプシャー・ファーンボ ロー・コラブリーダル・クロー ズ１

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ｍ造式 （式中、−ＣＲ’Ｒ２Ｒ３基はベンゼン核の３位寸たは
    グ位にあり　Ｒ１は水素であり、Ｒ２は０１〜６　アル
    キルであ、す、Ｒ３は水素、ニトリル基、カルボキシま
    たはそのエステルであり、Ｘは水素であり、ＹはＲＣ０
    ＮＨ−基であってこのＲ４は水素、Ｃ４〜６アルキルオ
    たはフェニルであるか甘たけハロゲンによって任意の可
    能な位置で置換されているフェニル基である）の化合物
    の製造法であって、構造式〇 の化合物をアシル化することを特徴とする製造法。
JP59017637A 1972-05-18 1984-02-02 フエノール誘導体の製造法 Expired JPS6021976B2 (ja)

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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3888864A (en) 1973-06-29 1975-06-10 Hoffmann La Roche Amino lower alkyl ether derivatives of opium alkaloids
GB1495488A (en) * 1976-06-23 1977-12-21 Ippco Int Pharma Patents Co Es Optically active 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)propionic acids
US4087437A (en) * 1976-09-07 1978-05-02 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process
GB1590587A (en) * 1977-06-28 1981-06-03 Lilly Industries Ltd Benoxaprofen
IT1099589B (it) * 1978-08-04 1985-09-18 Ravizza Spa Processo per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico
CA1125768A (en) * 1978-10-31 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Limited Benzoxazole derivatives
GB2058381B (en) 1979-07-18 1983-01-19 Fuji Photo Film Co Ltd Colour photographic light-sensitive material containing dye-releasing redox compound
GR75153B (ja) * 1981-03-27 1984-07-13 Lilly Co Eli
IT1157295B (it) * 1982-07-19 1987-02-11 Ravizza Spa Processo perfezionato per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico
DE3413875A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-17 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Benzothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
IT1177017B (it) * 1984-10-22 1987-08-26 Ravizza Spa Processo per la preparazione dell'acido 2(4-flurofenil)alfa-metil-5-benzox azoloacetico
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
IT1233836B (it) * 1988-01-13 1992-04-21 Euroresearch Srl Sali idrosolubili dell'acido (+)2-(4 fluorofenil)-alfa-metil-5 benzoxazolo acetato.
UA83620C2 (ru) * 2001-12-05 2008-08-11 Уайт Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты
AU2003283597A1 (en) * 2002-11-16 2004-06-15 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Benzoxazole, benzthiazole and benzimidazole acid derivatives and their use as heparanase inhibitors
WO2004076386A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as hdac inhibitors
AU2005315591B2 (en) * 2004-12-15 2011-03-17 Dompe' Farmaceutici S.P.A. 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL1888548T3 (pl) 2005-05-26 2013-01-31 Neuron Systems Inc Pochodna chinoliny do leczenia schorzeń siatkówki
JP5369854B2 (ja) 2008-04-21 2013-12-18 住友化学株式会社 有害節足動物防除組成物および縮合複素環化合物
CA2782015C (en) 2009-12-11 2020-08-25 Neuron Systems, Inc. Topical ophthalmic compositions and methods for the treatment of macular degeneration
KR102435676B1 (ko) 2013-01-23 2022-08-24 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 독성 알데히드 관련된 질병 및 치료
EP2948436A4 (en) 2013-01-25 2016-07-13 Aldeyra Therapeutics Inc NOVEL CASES IN THE TREATMENT OF MACULAR GENERATION
WO2016021706A1 (ja) * 2014-08-08 2016-02-11 カズマパートナーズ株式会社 縮合複素環化合物
BR112018003250A2 (pt) 2015-08-21 2018-09-25 Aldeyra Therapeutics Inc compostos deuterados e usos dos mesmos
AU2017264697A1 (en) 2016-05-09 2018-11-22 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
WO2018170476A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CA3077362A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory disorders
US12006298B2 (en) 2018-08-06 2024-06-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
JP7505786B2 (ja) 2018-09-25 2024-06-25 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ドライアイ疾患を処置するための製剤
WO2020198064A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof
US12098132B2 (en) 2019-05-02 2024-09-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
CA3137301A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
EP4149470A4 (en) 2020-05-13 2024-04-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND USES THEREOF

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD70860A (ja) *
BE625278A (ja) * 1961-11-27
CH516339A (de) * 1969-03-03 1971-12-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von Azolverbindungen als Antioxydantien
DE2118315C3 (de) * 1970-04-20 1975-04-03 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IL37633A (en) * 1970-09-10 1975-08-31 Merck & Co Inc 2-(4-(2-benzoxazolyl)phenyl)alkanoic acid derivatives
DE2115926C3 (de) * 1971-04-01 1978-05-03 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 1 -(4-Hydroxy-3-dimethylaminosuIfamidophenyI)-2-aminoäthanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
GB1491863A (en) * 1973-10-23 1977-11-16 Lilly Industries Ltd 2,5-or 2,6-disubstituted benzoxazoles
GB1590587A (en) * 1977-06-28 1981-06-03 Lilly Industries Ltd Benoxaprofen

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Publication number Publication date
IE37564B1 (en) 1977-08-17
AR212010A1 (es) 1978-04-28
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JPS56167675A (en) 1981-12-23
CY1016A (en) 1979-11-23
AU5590773A (en) 1974-11-21
IE37563L (en) 1973-11-18
IE37563B1 (en) 1977-08-17

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