JPH0566945B2 - - Google Patents

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JPH0566945B2
JPH0566945B2 JP85280427A JP28042785A JPH0566945B2 JP H0566945 B2 JPH0566945 B2 JP H0566945B2 JP 85280427 A JP85280427 A JP 85280427A JP 28042785 A JP28042785 A JP 28042785A JP H0566945 B2 JPH0566945 B2 JP H0566945B2
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JP
Japan
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compound
carboxylic acid
oxoquinoline
dihydro
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JP85280427A
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JPS6212760A (ja
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Isao Hayakawa
Shogo Shinko
Shuichi Yokohama
Masazumi Imamura
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of JPH0566945B2 publication Critical patent/JPH0566945B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は、医薬品、特に抗菌剤として有用なキ
ノリンカルボン酸骨格を有する新規な化合物およ
びその製造中間体に関する。 従来の技術 抗菌活性を有し、キノリンカルボン酸骨格をも
つ化合物で本発明と最も近い技術としては特開昭
58−74667号（実施例３の化合物がシプロフロキ
サシン（１−シクロプロピル−６−フルオロ−７
−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸）、特開昭59−
163363号、特開昭59−130880号および特開昭59−
212474号公報があり、その中でもシプロフロキサ
シン は優れた抗菌力を有し、抗菌剤としての市販が近
いと言われている。 本発明の化合物は、１位シクロプロピル基に更
にハロゲン原子が置換している点が構造的特徴で
ある。 発明が解決しようとする問題点 本発明者は、この系統の化合物の物理化学的性
質と腸管吸収との関係を鋭意検討した結果、シク
ロプロピル基の２位にシス配位でハロゲン特にフ
ツ素を導入した化合物が、有意に脂溶性が減じ、
かつ水に対する溶解度も向上するとの知見を得、
この特性により本発明化合物が適度な脂溶性と水
に対する溶解度を有することを見出し、この発明
を完成させた。すなわち、本発明化合物は強い抗
菌性を有するほか良好な経口吸収性と生体内動態
が期待でき医薬品として有用である。 発明の構成 発明の化合物は次の一般式で表わされる。 本発明化合物（）の置換基について述べる。 X1，X2およびX3がハロゲン原子を意味する場
合のハロゲンとは、フツ素、塩素、臭素および沃
素があるが、特にフツ素が好ましい。 R1，R2およびR3は水素または低級アルキル基
を意味するが、低級アルキルとしては炭素原子１
乃至６個程度の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル特にメチル、エチル、プロピルが適当であり、
メチルが最も適当である。 本発明化合物のシクロプロピル基の２位のハロ
ゲン原子とキノリン母核はシス配位のものがトラ
ンス配位のものに比して抗菌力が優れている。 本発明の中心化合物及びこれと構造の似た化合
物の抗菌活性を最終頁の表１に示す。 なお、試験方法は日本化学療法学会指定の標準
法に準じた。 抗菌化合物としては、強い抗菌力と低い毒性を
有することが必要であるが、その上に腸管からの
吸収がよく血中濃度が充分に上ることも必要であ
る。そのためには、充分な水溶性と脂溶性が必要
である。 しかし、脂溶性が大きすぎると副作用が発現し
やすくなる。従つて脂溶性は水溶性とバランスよ
くあることが望ましく、このバランスは、例えば
PH7.4のホスフエートバツフアーとクロロホルム
との分配係数を測定することによりおおよそを知
ることができる。 なお、腸管吸収は例えば、ラツトを用いて測定
することができる。 本発明化合物のうち特に優れたものは、X2が
水素でX1とX3がフツ素の化合物であり、その場
合R1とR3が水素でR2がメチルの化合物すなわち、 が最も好ましい化合物である。 化合物（）の塩としては、メタンスルホン
酸、酢酸、グルコン酸の如き有機酸との塩、もし
くは塩酸、硫酸の如き無機酸との塩、さらにナト
リウム、カリウム、カルシウムの如きアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属との塩が具体例とし
て挙げられる。又、化合物（）は、水和物とし
ても存在し得る。 次に本発明化合物の製造法を、X1とX3がＦで
X2がＨの化合物の一例を示して説明する。 （式中R1，R2およびR3は前記に同じ、R4は低
級アルキル基を意味する） すなわち、１−（２−フルオロシクロプロピル）
−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エステル（
ａ）を酸性条件下またはアルカリ性条件下で加水
分解すると、相当するカルボン酸（ａ）が生成
する。このものにピペラジンあるいは置換ポペラ
ジン（）を反応させると収率よく目的化合物
（ａ）が得られる。 反応はジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ピリジン、３−メトキシブタノール等の
溶媒中で行うことができ、室温乃至150℃、好ま
しくは40〜120℃の温度範囲で行うと、30分〜５
時間、通常は30分〜２時間で化合物（Ia）が生成
する。又、化合物（ａ）を上記と同一条件下
で、ピペラジンあるいは置換ピペラジン（）と
反応させた後、生成した化合物（Va）を単離精
製することなく酸性またはアルアリ性条件下で加
水分解しても同様に化合物（ａ）を得ることが
できる。 次に原料化合物の製造法として化合物（ａ）
の製造例を示す。 すなわち、３−エトキシ−２−（２，４，５−
トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエス
テル（VIa；R4＝C2H5）に、シス−１−アミノ
−２−フルオロシクロプロパンを（またはそのト
リフルオロ酢酸塩を適当な塩基、例えば等モル以
上のトリエチルアミンの存在下）作用させ、得ら
れる３−（シス−２−フルオロシクロプロピル）
アミノ−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾ
イル）アクリル酸エチルエステル（Ｖａ；R4
＝C2H5）を無水ジオキサン溶媒下、等モルの水
素化ナトリウムを20〜50℃で添加することによ
り、収率よく１−（シス−２−フルオロシクロプ
ロピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（ａ；R4＝C2H5）が得られる。X1，
X2，X3およびR4が上記以外の化合物も同様にし
て製造することができる。 代表例として示した化合物（ａ；R4＝C2H5）
は種々のアミノ類を反応させて７位の置換基の異
なる化合物を製造することができ、極めて有用な
中間体化合物である。また、ここに用いたシス−
１−アミノ−２−フルオロシクロプロパンも新規
化合物であり、その製造法は参考例に示す。 実施例１：１−（シス−２−フルオロシクロプロ
ピル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 １−１ １−（シス−２−フルオロシクロプロ
ピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（ａ）96mgをジメチルスルホキシド５mlに
溶解し、Ｎ−メチルピペラジン0.5mlを加え
110℃で30分間攪拌した。反応後、溶媒を減
圧留去し、残渣をエーテルで数回洗浄後、濃
アンモニア−エタノールから再結晶すると、
融点245〜252℃（分解）の目的物52mgが得ら
れた。 元素分析値 C18H19F2N3O3 1/2H2Ｏとして 計算値 C58.06，H5.41，N11.28 分析値 C58.25，H5.06，N11.56 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）： 1.7〜2.1（2H，ｍ，
【式】） 2.38（3H，ｓ，Ｎ−ＣＨ 3） 2.7（4H，br，ｓ，1/2ピペラジン環プロトン） 3.8〜4.1（1H，ｍ，
【式】） 5.43（1H，dm，Ｊ＝66Hz，
【式】） 7.55（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，C8−Ｈ） 7.98（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz，C5−Ｈ） 8.82（1H，ｓ，C2−Ｈ） １−２ １−（シス−２−フルオロシクロプロ
ピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル62mgをジメチルスルホキシド
５mlに溶解し、Ｎ−メチルピペラジン70mgを
加えて、110℃で１時間攪拌した。反応後、
溶媒を減圧留去し、残渣を少量の水、エタノ
ールで洗浄した後単離することなく、酢酸−
濃塩酸（１：２）３mlを加え120℃で１時間
反応させ加水分解した。溶媒を減圧留去後、
残渣に水を加えて析出晶を濾取し、エタノー
ルおよびエーテルでよく洗浄後、濃アンモニ
ア−エタノールから再結晶して目的物22mgを
得た。 実施例２：１−（シス−２−フルオロシクロプロ
ピル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−（１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸 実施例１の１−１と同様にして原料78mgから目
的物42mgを得た。融点260〜263℃（分解） 元素分析値 C17H17F2N3O3 5/4H2Ｏとして 計算値 C54.91，H5.29，N11.30 分析値 C54.83，H4.78，N11.22 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）： 1.7〜2.2（2H，ｍ，
【式】） 2.9〜3.1（4H，ｍ，1/2ピペラジン環プロトン） 3.2〜3.5（4H，ｍ，1/2ピペラジン環プロトン） 3.8〜4.0（1H，ｍ，
【式】） 5.36（1H，dm，Ｊ＝65Hz，
【式】） 7.48（1H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz，C8−Ｈ） 7.92（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，C5−Ｈ） 8.76（1H，ｓ，C2−Ｈ） 実施例３：１−（シス−２−フルオロシクロプロ
ピル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（Ｉ；R1＝R2＝
Ｈ，R3＝CH3，X1＝X3＝Ｆ，X2＝Ｈ） 実施例１の１−１と同様にして原料38mgから目
的物25mgを得た。融点、240℃から徐々に分解
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）： 1.11（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz，−CH3） 1.6〜2.1（2H，ｍ，
【式】） 2.9〜3.7（7H，ｍ、ピペラジン環プロトン） 3.85〜4.0（1H，ｍ，
【式】） 5.37（1H，dm，Ｊ＝67Hz，〉ＣＨＦ） 7.48（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，C8−Ｈ） 7.94（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，C5−Ｈ） 8.78（1H，ｓ，C2−Ｈ） 実施例４：１−（２−フルオロシクロプロピル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（Ｉ；R1＝R3＝Ｈ，
R2＝CH3，X1＝X2＝X3＝Ｆ） ４−１ １−（２−フルオロシクロプロピル）−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸60
mgをジメチルスルホキシド３mlに溶解し、Ｎ
−メチルピペラジン100mgを加え、110℃で１
時間加熱攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去
し、残渣をクロロホルムと水で分配し、クロ
ロホルム層を乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
クロロホルム−エタノールより再結晶すると
目的物25mgが得られた。融点251〜253℃（分
解） 元素分析値 C18H18F3O31/4H2Ｏとして 計算値 C56.03，H4.83，N10.89 分析値 C56.22，H4.70，N10.85 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）： 1.6〜2.1（2H，ｍ，ＣＨ 2CHF） 2.28（3H，ｓ，−NCＨ 3） 2.51（4H，ｍ，1/2ピペラジン環プロトン） 4.1〜4.3（1H，ｍ，−ＣＨＮ〈 ） 5.17（1H，dm，Ｊ＝66Hz、ＣＨＦ） 7.88（1H，dd，Ｊ＝12Hz，２Hz，C5−Ｈ） 8.78（1H，ｓ，C2−Ｈ） ４−２ １−（２−フルオロシクロプロピル）−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル65mgをジメチルスルホキシド５
mlに溶解し、Ｎ−メチルピペラジン70mgを加
え、110℃で１時間加熱攪拌した。反応後、
溶媒を減圧留去し、残渣を少量の水、エタノ
ールで洗浄した後、単離することなく、酢酸
−濃塩酸（３：１）4.5mlを加え、120℃1.5
時間反応させ、加水分解した。溶媒を減圧留
去後、残渣に水を加えて溶解し、クロロホル
ムと振り分けた後、水層を炭酸水素ナトリウ
ムで弱塩基性とし、クロロホルムで抽出い
た。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム
−エタノール混液で再結晶すると目的物20mg
が得られた。 実施例５：１−（２−フルオロシクロプロピル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（Ｉ；R1＝R2＝R3＝Ｈ，X1＝X2
＝X3＝Ｆ） 実施例１の１−１と同様にして原料63mgから目
的物20mgを得た。融点239〜245℃（分解） 元素分析値 C17H16F3O3 3/4H2Ｏとして 計算値 C53.61，H4.63，N11.03 分析値 C53.38，H4.71，N10.87 NMR（NaOD）δ（ppm）： 1.6〜1.9（2H，ｍ，
【式】） 2.96，3.35（each 4H，ｍ、ピペラジン環プロト
ン） 5.1〜5.3（0.5H，ｍ，1/2ＣＨＦ） 7.78（1H，dd，Ｊ＝12Hz，２Hz，C5−Ｈ） 8.51（1H，ｓ，C2−Ｈ） 実施例６：１−（２−フルオロシクロプロピル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（R1＝R2＝Ｈ，R3
＝CH3，X1＝X2＝X3＝Ｆ） 実施例１の１−１と同様にして原料35mgから目
的物28mgの無色結晶（水から再結晶）を得た。 融点、240℃から徐々に分解 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）： 1.1（3H，broad ｄ，−ＣＨ 3） 1.6〜2.1（2H，ｍ，−ＣＨ 2−CHF） 4.0〜4.3（1H，ｍＣＨ−Ｎ） 5.16（1H，dm，Ｊ＝64Hz，ＣＨＦ） 7.90（1H，dd，Ｊ＝12Hz，２Hz，C5−Ｈ） 8.79（1H，droad ｓ，C2−Ｈ） 参考例 １ １−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゼ
ン11ｇおよびシアン化第一銅６ｇのＮ−メチルピ
ロリドン懸濁液を封管中、浴温170〜190℃で４時
間反応させた。懸濁液は黒褐色に着色し溶液とな
つた。反応液にベンゼン500mlを加えて析出物を
濾去し、濾液にさらにベンゼン500mlを加え、水
１（300，300，400ml）と分配し、Ｎ−メチル
ピロリドンを除去した。ベンゼン層を乾燥後、ベ
ンゼンを減圧留去して得た油状残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン溶出
物として透明液体の２，４，５−トリフルオロベ
ンゾニトリル5.8ｇを得た。 IR νCHCl3 naxcm-1：2250（CN） NMR δCDCl3 ppn： 7.05〜7.35（1H，ｍ，C3−Ｈ） 7.40〜7.66（1H，ｍ，C6−Ｈ） このものの5.8ｇを80％硫酸20mlに溶解し、30
分加熱還流した。冷後反応液を氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。芒硝乾燥後溶媒を留去する
と２，４，５−トリフルオロベンズアミド5.32ｇ
（IR νCHCl3 naxcm-1：3540，3410（NH2），1675（Ｃ＝
０），融点113〜115℃）が得られた。これを精製
することなく濃硫酸8.1mlに溶解し、氷水冷下亜
硝酸ソーダ3.8ｇの水溶液18mlをゆつくり滴下し
た。滴下後、水浴にて30分加熱し、冷後クロロホ
ルムで抽出し、芒硝乾燥後、溶媒を留去すると
２，４，５−トリフルオロ安息香酸5.16ｇ（融点
95.5〜96.5℃）が得られた。 IR νCHCl3 naxcm-1：3450〜2500（OH），1705（Ｃ＝
Ｏ） NMR δCDCl3 ppn： 6.90〜7.25（1H，ｍ，C3−Ｈ） 7.71〜8.00（1H，ｍ，C6−Ｈ） 11.05（1H，ｓ，COOH） ２，４，５−トリフルオロ安息香酸3.4ｇおよ
び塩化チオニル10mlを無水ベンゼン20mlに加え２
時間還流した。溶媒留去後、３回ベンゼンを加え
過剰の塩化チオニルを共沸にて留去し、２，４，
５−トリフルオロベンゾイルクロリドとした。一
方、マグネシウムエトキシド2.2ｇおよびマロン
酸ジエチル3.1ｇの無水エーテル30mlの懸濁液を
１時間還流し、冷後この懸濁液を攪拌しつつ、こ
れに先に得られた酸クロリドの無水エーテル溶液
15mlを滴下し、室温で１時間攪拌した。反応後希
塩酸酸性とし、酢酸エチル150ml（50×３）で抽
出し、芒硝乾燥し、溶媒を留去した。得られた残
渣をジオキサン50mlに溶解し、触媒量のｐ−トル
エンスルホン酸を加え、24時間還流した。冷後反
応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロ
ロホルム200mlで抽出した。クロロホルム抽出液
を芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン溶出物
として２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル2.1ｇを得た。 IR νCHCl3 naxcm-1：1735and1690（Ｃ＝Ｏ） NMR δCDCl3 ppn： 1.27（１／２×3H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，１／２×
CHCＨ 3） 1.36（１／２×3H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，１／２×CH2
ＣＨ 3） 3.95（１／２×2H，ｄ，Ｊ＝3.2Hz，COCＨ 2CO2
Et） 4.22（１／２×2H，ｑ，Ｊ＝6.5Hz，１／２×ＣＨ
２CH3） 4.28（１／２×2H，ｑ，Ｊ＝6.5Hz，１／２×ＣＨ
２CH3） 5.82（１／２×1H，ｓ，
【式】） 6.83〜7.20（1H，ｍ，C3−Ｈ） 7.55〜7.90（1H，ｍ，C6−Ｈ） 12.69（１／2H，ｓ，−ＯＨ） 前段階で得たエステル体1.36ｇおよびオルトギ
酸エチル１mlの無水酢酸溶液5.1mlを１時間加熱
還流した。反応後溶媒を減圧留去し、さらに減圧
にて充分乾燥すると３−エトキシ−２−（２，４，
５−トリフルオロベンゾイル）−アクリル酸エチ
ルエステルのシスとトランス１：１の混合物が得
られた。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.0〜1.58（6H，ｍ，−CH2ＣＨ 3×２） 3.98〜4.58（4H，ｍ，−ＣＨ 2CH3×２） 6.70〜7.48（2H，ｍ、芳香族プロトン） 7.76＆7.90（各々0.5H，ｓ，Ｃ＝ＣＨ−OC2H5
のシスとトランス） このものの650mg、シス−１−アミノ−２−フ
ルオロシクロプロパン・トリフルオロ酢酸塩620
mgを塩化メチレン７mlに溶解しトリエチルアミン
2.4mlを加え室温で１時間攪拌した。反応後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲル30ｇのカラムクロ
マトで精製しクロロホルム溶出部より、３−（シ
ス−２−フルオロシクロプロピルアミノ−２−
（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−アクリ
ル酸エチルエステル（VIIa；R4＝C2H5）540mg
を得た。融点91〜92℃ 元素分析値 C15H13F4NO3 計算値 C54.39，H3.96，N4.23 分析値 C54.40，H3.96，N4.27 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.09（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 3） 1.2〜1.5（2H，ｍ，
【式】） 2.9〜3.1（1H，ｍ，
【式】） 4.10（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 2CH3） 4.75（1H，dm，Ｊ＝64Hz，
【式】） 6.8〜7.0（1H，ｍ、芳香族プロトン） 7.2〜7.4（1H，ｍ、芳香族プロトン） 8.27（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz、オレフインプロトン） 10.8〜11.0（1H，ｍ，−ＮＨ） この化合物の260mgを無水ジオキサン10mlに溶
解し室温攪拌下50％水素化ナトリウム38mgを加え
た。30分後ジオキサンを留去しクロロホルムを加
え10％クエン酸、次いで1N塩酸及び水で洗い芒
硝乾燥した。溶媒を減圧留去し淡黄色固体の１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（ａ；
R4＝C2H5）245mgを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.40（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 3） 1.5〜1.9（2H，ｍ，
【式】） 3.2〜3.7（1H，ｍ，
【式】） 4.39（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 2CH3） 5.14（1H，dm，Ｊ＝61Hz，
【式】） 7.64（1H，dd，Ｊ＝11Hz，７Hz，C8−Ｈ） 8.24（1H，dd，Ｊ＝11Hz、8.5Hz，C5−Ｈ） 8.60（1H，ｓ，C2−Ｈ） この化合物245mg酢酸−濃塩酸（１：２）12ml
の混液に溶解し、120℃に30分加熱した。冷後、
水を加えて析出晶を濾取、エタノールおよびエー
テルで洗浄後乾燥して相当するカルボン酸（
ａ）の無色結晶175mgを得た。融点249〜252℃ NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.7〜1.95（2H，ｍ，
【式】） 3.5〜3.7（1H，ｍ，
【式】） 5.19（1H，dm，Ｊ＝64Hz，
【式】） 7.82（1H，dd，Ｊ＝12Hz，C8−Ｈ） 8.37（1H，dd，Ｊ＝11Hz、8.5Hz，C5−Ｈ） 8.94（1H，ｓ，C2−Ｈ） 14.45（1H，br，ｓ，−COOH） 参考例 ２ ３−エトキシ−２−（２，３，４，５−テトラ
フルオロベンゾイル）−アクリル酸エチルエステ
ル850mg、１−アミノ−２−フルオロシクロプロ
パン・トリフルオロ酢酸塩700mgを塩化メチレン
５mlに溶解し、トリエチルアミン１mlを加え、室
温で１時間攪拌した。反応後溶媒を留去し、残渣
をシリカゲル40ｇのカラムクロマトグラフイーで
精製し、クロロホルム溶出部より、３−（２−フ
ルオロシクロプロピル）アミノ−２−（２，３，
４，５−テトラフルオロベンゾイル）−アクリル
酸エチルエステル450mgを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.8〜1.6（5H，ｍ，−ＣＨ 3，
【式】） 2.9〜3.2（1H，ｍ，
【式】） 4.07（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 2CH3） 4.72（1H，dm，Ｊ＝62Hz，ＣＨＦ） 6.8〜7.2（1H，ｍ，芳香環プロトン） 8.2，8.36（each 0.5H，ｓ、オレフインプロトン） この化合物400mgを無水ジオキサンに溶解し、
冷水冷却下50％水素化ナトリウム55mgを数回にわ
たり添加した。20分後氷水に注ぎ、酢酸で弱酸性
とし、クロロホルムで抽出後芒硝乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をエーテルで洗い、無色結晶
として１−（２−フルオロシクロプロピル）−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
340mgを得た。 融点 200〜201℃ NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.42（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 3，） 1.55〜1.90（2H，ｍ，
【式】） 3.6〜4.0（1H，ｍ，
【式】） 4.42（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 2CH3） 4.95（1H，dm，Ｊ＝63Hz，
【式】） 8.16（1H，ddd，Ｊ＝11Hz，8.5Hz，３Hz，C5−
Ｈ） 8.6（1H，ｓ，C2−Ｈ） この化合物380mgを酢酸−濃塩酸（２：１）4.5
mlの混液に溶解し、120℃に30分加熱した。冷後、
水を加えて析出晶を濾取し、エタノールおよびエ
ーテルで洗浄し乾燥して１−（２−フルオロシク
ロプロピル）−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸163mgを得た。 融点 232〜235℃ NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.5〜2.0（2H，ｍ，
【式】） 3.8〜4.1（1H，ｍ，
【式】） 5.0（1H，dm，Ｊ＝63Hz，
【式】） 8.17（1H，ddd，Ｊ＝10.5Hz，８Hz，３Hz，C5−
Ｈ） 8.88（1H，ｓ，C2−Ｈ） 参考例 ３ シス−２−フルオロ−１−シクロプロパンカル
ボン酸２ｇをｔ−ブタノール30mlに溶解し、ジフ
エニルホスホリルアザイド（DPPA）８ｇおよび
トリエチルアミン３ｇを加え、８時間加熱還流し
た。溶媒留去後残渣をシリカゲル50ｇのカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶出部よ
り１−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−フ
ルオロシクロプロパン900mgを得た。放置後結晶
をｎ−ヘキサンで洗浄し昇華性を有する無色結晶
を得た。融点58〜60℃ NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.6〜1.3（2H，ｍ，−ＣＨ 2−） 1.45（9H，ｓ，−ＣＨ 3×３） 2.45〜2.8（1H，ｍ，ＣＨNH−） 4.54（2H，dm，Ｊ＝63Hz，ＣＨＦ） 4.6〜5.1（1H，ｍ，−ＮＨ−） Ｘ線解析の結果、１，２位がシス配位と確認さ
れた。この化合物800mgにトリフルオロ酢酸２ml
を加え、室温下で30分攪拌した。反応後、過剰の
トリフルオロ酢酸を減圧留去し、シス−１−アミ
ノ−２−フルオロシクロプロパン・トリフルオロ
酢酸塩750mgを一部結晶性の無色油状物として得
た。 NMR（D2Ｏ）δ（ppm）： 0.8〜1.5（2H，ｍ，−ＣＨ 2−） 2.4〜2.8（1H，ｍ，ＣＨ−Ｎ） 4.85（1H，dm，Ｊ＝63Hz，ＣＨＦ）
【表】 Ba−１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（特開昭58−74664） Ba−２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
（特開昭58−74664、シプロフロキサン塩酸塩） Ba−３ １−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（特開昭59−212474） Ba−４ １−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（１−ピペラジ
ニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（特開昭59−212474）
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、X1はハロゲン原子または水素原子を
    意味し、X2はハロゲン原子または水素原子を意
    味し、X3はハロゲン原子を意味する。R1は水素
    原子または低級アルキル基を意味し、R2は水素
    原子または低級アルキル基を意味し、R3は水素
    原子または低級アルキル基を意味する）で表わさ
    れる化合物およびその塩 ２ １−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−
    ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メ
    チル−１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン
    −３−カルボン酸またはその塩である特許請求の
    範囲第１項の化合物。
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