CN102827075A - 一种西他沙星中间体的合成方法 - Google Patents

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张翔
阳海
张韬
梁隆
程志鹏
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Abstract

本发明涉及一种结构式为I的西他沙星中间体的合成方法。该方法以化合物II为原料，在有机溶剂中、在缚酸剂存在下，加热环合反应，经一定后处理得化合物I。本发明的合成方法安全、简便。

Description

一种西他沙星中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种喹诺酮类药物——西他沙星的中间体的合成方法，属化学药物制备工艺领域。
背景技术
西他沙星(sitafloxacin)是第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)开发的一种广谱喹诺酮类抗菌药。该口服喹诺酮药Gracevit(sitafloxacin，西他沙星)已在日本上市。
目前关于西他沙星中间体合成的文献很少，环合步骤均使用氢化钠，会生成氢气，给生产引入危险因素，且需使用酸处理多余的碱。
1993年Shohgo Atarashi等(见参考文献J.Med.Chem.1993，36，3444-3448)将氢化钠悬浮在矿物油中，缓慢加入到化合物IIa的二氧六环溶液中，室温搅拌30min，去除溶剂，残留物中加入氯仿。有机层用1N的盐酸和水洗涤，干燥，蒸除溶剂，得产品化合物Ia。
Figure BDA0000068147730000011
1994年Youichi Kimura等(见参考文献J.Med.Chem.1994，37，3344-3352)将氢化钠的二氧六环悬浮溶液加到化合物II b的二氧六环溶液中，室温搅拌2小时，反应完毕，浓缩至干，残余物中加入0.1N盐酸，过滤，滤饼用水和乙醚洗涤，得化合物I b。
发明内容
本发明目的在于提供一种西他沙星中间体的合成方法。
本发明采取的技术方案如下：
本发明提供了一种结构式为I的西他沙星中间体的合成方法，该方法以化合物II为原料，在有机溶剂中、在缚酸剂存在下，加热环合反应，经后处理得化合物I；
其中，化合物I的结构式为：
Figure BDA0000068147730000021
化合物II的结构式为式I与式II中，R代表氢原子、C1-C6烷基或在其苯基部分有一个硝基、氯原子或烷氧基的苯基，X代表CH或CCl，Y代表F、Cl或Br。
化合物II可参考文献(J.Med.Chem.1993，36，3444-3448)或文献(J.Med.Chem.1994，37，3344-3352)上公开的方法合成。
所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰三胺中的任意一种或几种。
所述的缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯(Cs2CO3)、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的任意一种或几种。
所述化合物II与缚酸剂的摩尔投料比为1∶0.5～3，优选为1∶1.2～2.2。
所述有机溶剂的用量为：1mol化合物II投料使用的有机溶剂量为0.5～15L，优选为1mol化合物II投料使用的有机溶剂量为1～2.5L。
所述加热环合反应的反应温度为20℃～所述有机溶剂沸腾温度，优选为60℃～110℃，进一步优选为70℃～90℃。
所述后处理方法包括但不仅限于如下五种方法中的任意一种：
(1)反应完全后，冷却，将反应混合物与冰水混合，抽滤，洗涤，得化合物I湿品。
(2)反应完毕后，热过滤，用热的反应溶剂洗涤滤饼，合并滤液与洗液，减压蒸馏部分溶剂，冷却析出固体，过滤，洗涤，得化合物I湿品。
(3)反应完毕后，热过滤，用热的反应溶剂洗涤滤饼，合并滤液与洗液，减压蒸馏部分溶剂，冷却，加入水，析出固体，过滤，洗涤，得化合物I湿品。
(4)反应完毕后，减压蒸馏部分溶剂，降温至50℃左右，加入水，析出固体，过滤，洗涤，得化合物I湿品。
(5)反应完全后，热抽滤，少量反应溶剂洗涤滤饼，合并滤液与洗液，冷却析出固体，过滤，洗涤，得化合物I湿品。
以上后处理方法所述的减压蒸馏的溶剂量为总溶剂量的20％～90％，优选为70％～80％。
现有技术中制备化合物I的具体方法使用氢化钠作为环合的缚酸剂，反应过程中会产生易燃易爆的氢气，在大规模生产过程中非常危险。本发明使用碳酸钾等代替氢化钠作为缚酸剂，无气体产生，且碳酸钾等原料便宜易得，易保存，适合工业生产。
下述实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实施例1
100ml三口瓶中加入(12.52g，37.19mmol)化合物IIa，加入无水碳酸钾(9.76g，70.65mmol)和70ml DMF，升温至80℃搅拌反应，约5h反应完毕，趁热抽滤，滤饼用10ml×2热DMF洗，滤液及洗液合并，减压蒸去65ml DMF，剩余液冰冻，析出固体，搅拌1h，抽滤，滤饼用5ml×2水洗，60℃减压干燥，得10.29g黄色化合物Ia粉末，收率88.9％，熔点：235.5～236.0℃。
实施例2
100ml三口瓶中加入(12.52g，37.19mmol)化合物IIa，加入无水碳酸钾(6.17g，70.65mmol)和70ml DMF，升温至80℃搅拌反应，约5h反应完毕，趁热抽滤，滤饼用10ml×2热DMF洗，滤液及洗液合并，减压蒸去60ml DMF，剩余DMF溶液冷却，加入10ml水，析出固体，搅拌1h，抽滤，滤饼用5ml×2水洗，60℃减压干燥，得10.70g黄色化合物Ia粉末，收率92.5％，熔点：235.2～235.9℃。
实施例3
100ml三口瓶中加入(12.27g，37.05mmol)化合物IIa，加入无水碳酸钾(8.19g，59.28mmol)和70ml DMF，升温至80℃搅拌反应，约5h反应完毕，趁热抽滤，滤饼用10ml×2热DMF洗，滤液及洗液合并，减压蒸去65ml DMF，剩余液冰冻，析出固体，搅拌1h，抽滤，滤饼用5ml×2水洗，60℃减压干燥，得10.31g黄色化合物Ia粉末，收率89.2％，熔点：235.5～236.0℃。
实施例4
100ml三口瓶中加入(14.64g，40.1mmol)化合物IIb，加入无水碳酸钾(9.41g，68.17mmol)和75ml DMF，升温至80℃搅拌反应，约5h反应完毕，趁热抽滤，滤饼用10ml×2热DMF洗，滤液及洗液合并，减压蒸去65ml DMF，剩余液冰冻，析出固体，搅拌1h，抽滤，滤饼用5ml×2水洗，60℃减压干燥，得12.57g黄色化合物Ib粉末，收率90.7％，熔点：235.5～236.0℃。
实施例5
100ml三口瓶中加入(12.52g，37.19mmol)化合物IIa，加入100mmol无水碳酸氢钠和68mlDMA，升温至60℃搅拌反应，约5h反应完毕，冷却，将反应混合物与冰水混合，抽滤，洗涤，得黄色化合物Ia粉末。
实施例6
100ml三口瓶中加入(12.52g，37.19mmol)化合物IIa，加入52mmol无水三乙胺和14mlDMSO，升温至110℃搅拌反应，约5h反应完毕，冷却，将反应混合物与冰水混合，抽滤，洗涤，得黄色化合物Ia粉末。
实施例7
100ml三口瓶中加入(12.27g，37.05mmol)化合物IIa，加入75mmol无水氢氧化钙和403ml乙腈，升温至70℃搅拌反应，约5h反应完毕，减压蒸去363ml乙腈，降温至50℃，加入水，析出固体，过滤，洗涤，得黄色化合物Ia粉末。
实施例8
100ml三口瓶中加入(14.64g，40.1mmol)化合物IIb，加入38mmol无水CS2CO3和27ml六甲基磷酰三胺，升温至95℃搅拌反应，约5h反应完毕，趁热抽滤，少量六甲基磷酰三胺洗涤滤饼，合并滤液及洗液，冰却析出固体，过滤，洗涤，得黄色化合物Ib粉末。

Claims (12)

1.一种结构式为I的西他沙星中间体的合成方法，其特征在于该方法以化合物II为原料，在有机溶剂中、在缚酸剂存在下，加热环合反应，经后处理得化合物I；
其中，化合物I的结构式为：
Figure FDA0000068147720000011
化合物II的结构式为
Figure FDA0000068147720000012
式I与式II中，R代表氢原子、C1-C6烷基或在其苯基部分有一个硝基、氯原子或烷氧基的苯基，X代表CH或CCl，Y代表F、Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰三胺中的任意一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的任意一种或几种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于化合物II与缚酸剂的摩尔投料比为1∶0.5～3。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于化合物II与缚酸剂的摩尔投料比为1∶1.2～2.2。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于1mol化合物II投料使用的有机溶剂量为0.5～15L。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于1mol化合物II投料使用的有机溶剂量为1～2.5L。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述加热环合反应的反应温度为20℃～所述有机溶剂沸腾温度。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述加热环合反应的反应温度为60℃～110℃。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在所述加热环合反应的反应温度为70℃～90℃。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述后处理方法包括如下五种方法中的任意一种：
(1)反应完全后，冷却，将反应混合物与冰水混合，抽滤，洗涤，得化合物I湿品；
(2)反应完毕后，热过滤，用热的反应溶剂洗涤滤饼，合并滤液与洗液，减压蒸馏20％～90％溶剂，冷却析出固体，过滤，洗涤，得化合物I湿品；
(3)反应完毕后，热过滤，用热的反应溶剂洗涤滤饼，合并滤液与洗液，减压蒸馏20％～90％溶剂，冷却，加入水，析出固体，过滤，洗涤，得化合物I湿品；
(4)反应完毕后，减压蒸馏20％～90％溶剂，降温至50℃，加入水，析出固体，过滤，洗涤，得化合物I湿品；
(5)反应完全后，热抽滤，反应溶剂洗涤滤饼，合并滤液与洗液，冷却析出固体，过滤，洗涤，得化合物I湿品。
12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于减压蒸馏的溶剂量为总溶剂量的70％～80％。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0191185A1 (en) * 1984-12-14 1986-08-20 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Quinoline-carboxylic acid derivatives
US4855292A (en) * 1986-02-25 1989-08-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives
CN1294592A (zh) * 1999-02-24 2001-05-09 三星电子株式会社 制备(－)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0191185A1 (en) * 1984-12-14 1986-08-20 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Quinoline-carboxylic acid derivatives
US4855292A (en) * 1986-02-25 1989-08-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives
CN1294592A (zh) * 1999-02-24 2001-05-09 三星电子株式会社 制备(－)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物的方法

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