CN101486687A - 一种盐酸司他斯汀的制备工艺 - Google Patents

一种盐酸司他斯汀的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗过敏新药盐酸司他斯汀的合成工艺，属于化学医药领域，将N－(2－氯乙基)－氮－杂环庚烷盐酸盐用氢氧化钠进行中和，再和对氯二苯乙醇进行缩合反应，在盐酸司他斯汀合成过程中以二甲苯为溶媒，选用碘化钾和聚乙二醇400做催化剂。本发明的盐酸司他斯汀合成技术将国外的生产工艺的不足都加以改进，这既降低了溶剂毒性，又大大缩短了反应时间，同时还大大提高了产品收得率和生产效率，总收率为50－60％，远远超过了国外的生产工艺30％的收率，产品质量也完全达到了国家标准的要求。

Description

一种盐酸司他斯汀的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种抗过敏新药盐酸司他斯汀的合成工艺，属于化学医药领域。
背景技术
盐酸司他斯汀的化学名为1-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯乙氧基]乙基]六氢-1H-吖庚因盐酸盐，外观性状为白色结晶性粉未；一般要求含量超过99％；分子式：C22H28CINO·HCl。在合成中，国外的生产工艺一般采用毒性大的苯作为溶媒，且缩合反应时间在20小时以上，具体的过程为：以氮杂环庚烷为起始物料，和氯乙醇经过胺化、氯化亚砜进行氯化反应，制得N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐酸盐，用氢氧化钠进行中和，在反应过程中，用的溶媒均是甲苯，再和对氯二苯乙醇进行缩合反应，制得司他斯汀，反应时间在20小时以上。
本发明在这两方面均有大的改进，我们选用二甲苯代替苯做溶媒，选用碘化钾和聚乙二醇400做催化剂，降低了反应中的毒性，有利于环保，缩短了反应时间，缩合反应控制在6小时，提高了生产效率。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效低毒的抗过敏新药盐酸司他斯汀的制备工艺。
本发明的目的是这样实现的：将N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐酸盐用氢氧化钠进行中和，再和对氯二苯乙醇进行缩合反应，在盐酸司他斯汀合成过程中以二甲苯为溶媒，选用碘化钾和聚乙二醇400做催化剂。
优选为：由下列重量份的原料制备而成，先将N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐酸盐1份用4mol/L的NaOH溶液1.5～2份中和后用二甲苯2.5～3.5份分三次提取，干燥，过滤，得溶液(1)待用；在反应瓶中先加入溶有氨基钠0.25～0.35份的二甲苯溶液0.5～1.1份，通N2搅拌下于75-80℃滴加对氯二苯乙醇1.25～1.65份，1h左右加完，然后升温至120-125℃反应2h，加入溶液(1)后再加入碘化钾0.055～0.095份和0.075～0.105份聚乙二醇400于120-125℃反应6h；冷至0℃滴加4～7份水，分出水层，用1.5～3.5份二甲苯提取，合并二甲苯层后用1～2份冰水洗一次，然后用无水MgSO40.55～1份干燥，加活性炭0.55～0.95份脱色后于20℃以下，通HCl0.5～0.8份至PH2，析出固体，加入3.5～5.5份乙醚，冷却过夜，过滤，用乙醚0.5～1份洗涤，抽干后直接用丙酮16～20份重结晶，得白色盐酸司他斯汀，合计收率为50-60％；
其中：成盐反应中的反应液及HCl气体均要经过脱水干燥；；
所述对氯二苯乙醇的含量在90％以上，氨基钠98％以上，N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐酸盐90％以上，二甲苯86％以上，乙醚99％，丙酮98％以上。
本发明的盐酸司他斯汀合成技术将国外的生产工艺的不足都加以改进，这既降低了溶剂毒性，又大大缩短了反应时间，同时还大大提高了产品收得率和生产效率，总收率为50-60％，远远超过了国外的生产工艺30％的收率，产品质量也完全达到了国家标准的要求。
具体实施方式
反应式：
Figure A200910114939D00051
实施例1：由下列重量份的原料制备而成，其制备工艺过程依次为：
(1)向反应瓶中加入N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐酸盐1份，再在搅拌下加入4mol/L的NaOH溶液1.7～1.8份，待完全反应后停止搅拌，用二甲苯2.85～3.05份分三次洗涤萃取，合并所有二甲苯层，加入硫酸镁0.28～0.32份和无水碳酸钠0.22～0.27份搅拌干燥2小时以上，过滤，得滤液(1)待用；
(2)向另一反应瓶中加入氨基钠0.28～0.32份，并加入二甲苯0.8～0.9份，搅拌、加热，通入适量氮气，于75℃～80℃滴加对氯二苯乙醇1.35～1.55份；滴加结束后继续升温，控制温度在120℃～125℃反应2h；降温至85℃～90℃下滴加滤液(1)；滴加完后，再在加入碘化钾0.075～0.085份和0.08～0.095份聚乙二醇400，升温，并在120℃～125℃下恒温反应6h；
(3)缩合反应结束后，停止加热，待瓶内温度降到30℃左右时，用冷冻盐水对物料进行冷却，待物料冷却到-2℃～0℃后；停止冷却，并在搅拌下加入冰水5份，搅拌完全后进行分层；分出水层，用二甲苯1.8～2.3份分二次洗涤萃取，合并二甲苯层，用冰水洗涤后，加入硫酸镁0.8～0.9份和活性炭0.6～0.7搅拌干燥、脱色2小时以上，过滤，滤液准备成盐反应；
(4)将滤液温度降至20℃以下后，通入HCl气体0.55～0.7份，待料液PH达到2后，停止通HCl和加入乙醚3.8～4.2份。继续对反应液进行冷析，冷析温度控制在-4℃～0℃，冷析时间不少于6小时；
(5)冷析结束后过滤，滤饼用乙醚0.6～0.7份洗涤，滤饼加入装有丙酮17.5～19份的反应瓶中；然后在搅拌下加热，待盐酸司他斯汀粗品完全溶解后，趁热过滤；滤液在-4℃～0℃条件下结晶，结晶时间不少于12小时；结晶结束，离心分离，滤得盐酸司他斯汀在56℃～60℃下烘干；
其中：成盐反应中的反应液及HCl气体均要经过脱水干燥；
所述对氯二苯乙醇的含量在90％以上，氨基钠98％以上，N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐酸盐90％以上，二甲苯86％以上，乙醚99％，丙酮98％以上。

Claims (3)

1、一种盐酸司他斯汀的制备工艺，将N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐酸盐用氢氧化钠进行中和，再和对氯二苯乙醇进行缩合反应，其特征：在盐酸司他斯汀合成过程中以二甲苯为溶媒，选用碘化钾和聚乙二醇400做催化剂。
2、权利要求1所述的一种盐酸司他斯汀的制备工艺，其特征：由下列重量份的原料制备而成，先将N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐酸盐1份用4mol/L的NaOH溶液1.5～2份中和后用二甲苯2.5～3.5份分三次提取，干燥，过滤，得溶液(1)待用；在反应瓶中先加入溶有氨基钠0.25～0.35份的二甲苯溶液0.5～1.1份，通N2搅拌下于75-80℃滴加对氯二苯乙醇1.25～1.65份，1h左右加完，然后升温至120-125℃反应2h，加入溶液(1)后再加入碘化钾0.055～0.095份和0.075～0.105份聚乙二醇400于120-125℃反应6h；冷至0℃滴加4～7份水，分出水层，用1.5～3.5份二甲苯提取，合并二甲苯层后用1～2份冰水洗一次，然后用无水MgSO40.55～1份干燥，加活性炭0.55～0.95份脱色后于20℃以下，通HCl0.5～0.8份至PH2，析出固体，加入3.5～5.5份乙醚，冷却过夜，过滤，用乙醚0.5～1份洗涤，抽干后直接用丙酮16～20份重结晶，得白色盐酸司他斯汀，合计收率为50-60％；
其中：成盐反应中的反应液及HCl气体均要经过脱水干燥；；
所述对氯二苯乙醇的含量在90％以上，氨基钠98％以上，N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐酸盐90％以上，二甲苯86％以上，乙醚99％，丙酮98％以上。
3、权利要求1或2所述的一种盐酸司他斯汀的制备工艺，其特征：由下列重量份的原料制备而成，其制备工艺过程依次为：
(1)向反应瓶中加入N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐酸盐1份，再在搅拌下加入4mol/L的NaOH溶液1.7～1.8份，待完全反应后停止搅拌，用二甲苯2.85～3.05份分三次洗涤萃取，合并所有二甲苯层，加入硫酸镁0.28～0.32份和无水碳酸钠0.22～0.27份搅拌干燥2小时以上，过滤，得滤液(1)待用；
(2)向另一反应瓶中加入氨基钠0.28～0.32份，并加入二甲苯0.8～0.9份，搅拌、加热，通入适量氮气，于75℃～80℃滴加对氯二苯乙醇1.35～1.55份；滴加结束后继续升温，控制温度在120℃～125℃反应2h；降温至85℃～90℃下滴加滤液(1)；滴加完后，再在加入碘化钾0.075～0.085份和0.08～0.095份聚乙二醇400，升温，并在120℃～125℃下恒温反应6h；
(3)缩合反应结束后，停止加热，待瓶内温度降到30℃左右时，用冷冻盐水对物料进行冷却，待物料冷却到-2℃～0℃后；停止冷却，并在搅拌下加入冰水5份，搅拌完全后进行分层；分出水层，用二甲苯1.8～2.3份分二次洗涤萃取，合并二甲苯层，用冰水洗涤后，加入硫酸镁0.8～0.9份和活性炭0.6～0.7搅拌干燥、脱色2小时以上，过滤，滤液准备成盐反应；
(4)将滤液温度降至20℃以下后，通入HCl气体0.55～0.7份，待料液PH达到2后，停止通HCl和加入乙醚3.8～4.2份。继续对反应液进行冷析，冷析温度控制在-4℃～0℃，冷析时间不少于6小时；
(5)冷析结束后过滤，滤饼用乙醚0.6～0.7份洗涤，滤饼加入装有丙酮17.5～19份的反应瓶中；然后在搅拌下加热，待盐酸司他斯汀粗品完全溶解后，趁热过滤；滤液在-4℃～0℃条件下结晶，结晶时间不少于12小时；结晶结束，离心分离，滤得盐酸司他斯汀在56℃～60℃下烘干；
其中：成盐反应中的反应液及HCl气体均要经过脱水干燥；
所述对氯二苯乙醇的含量在90％以上，氨基钠98％以上，N-(2-氯乙基)-氮-杂环庚烷盐酸盐90％以上，二甲苯86％以上，乙醚99％，丙酮98％以上。
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