CN103130700A - 一种阿折地平中间体的制备方法 - Google Patents

一种阿折地平中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿折地平中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐的制备方法，所述方法以1-二苯甲基-3-吖丁啶醇和氰乙酸为起始原料，经酯化、Pinner反应、中和、成脒四步反应制得3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐，此方法选用适宜的溶剂和反应条件，具有反应条件温和、后处理简单和反应收率高的优点。

Description

一种阿折地平中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，提供了一种二氢吡啶类钙拮抗剂阿折地平重要中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐的合成工艺。
背景技术
阿折地平(azelnidipine)是由日本Sankyo和Ube Industries公司共同研制开发的一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，2003年5月下旬获准在日本上市，商品名为Calblock。阿折地平对动脉平滑肌细胞钙通道具有选择性阻滞作用，它能扩张血管、降低外周血管阻力和动脉压，临床上广泛用于轻度或中度原发性高血压、肾障碍伴高血压以及重症高血压等的治疗。阿折地平与尼卡地平、硝苯地平等二氢吡啶类钙通道阻滞剂相比，具有选择性高、降压作用强而持久、对心脏影响小等优点。
Figure BDA00002916838100011
阿折地平的结构式
目前，有关阿折地平制备方法的参考文献包括：欧洲专利EP0266922；中国专利CN201010516967.7；中国药物化学杂志，2010，20（3）：192-194；中国医药工业杂志，2008，39（3）：163-165；化学工业与工程，2009，26（1）：15-18；齐鲁药事，2005，24（6）：365-366。这些文献中提供的阿折地平的制备方法，为以环氧氯丙烷与二苯甲胺为起始原料，经N－烷基化、环合、酯化、Pinner合成、中和、成脒反应先制备得到中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐，然后与2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯经Hantzsch缩合制得阿折地平。
在该路线中酯化、Pinner合成和中和三步反应中反应溶剂和反应条件的控制是至关重要的。使用这些文献提供的制备方法，我们发现其操作繁琐，且收率和纯度均不理想。
在酯化反应中，按照上述文献具体报道的方法，所得产品最高收率仅为85%，并且纯度较差，不易纯化，难以得到固体产物。
我们发现按照上述文献具体报道的方法，由氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯（3）经三步反应制备3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐（6），反应操作繁琐，且极易产生酯键水解和亚氨键水解的副产物（7）和（8），三步反应的总收率仅为20～30%，产物纯化较难，严重影响终产品的质量，使生产成本大大提高。
Figure BDA00002916838100021
副产物（7）和（8）结构式
发明内容
本发明的目的是提供一种制备阿折地平关键中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐的方法。
本发明所述阿折地平中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐其结构式如下：
Figure BDA00002916838100022
本发明的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA00002916838100023
Figure BDA00002916838100031
本发明的制备方法，包括以下步骤：
1）酯化反应：1-二苯甲基-3-吖丁啶醇（2）、氰乙酸（1）和N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）在有机溶剂中于0～80℃反应0.5-11小时，反应完毕冷却，抽滤，滤液碱水洗、水洗，干燥后蒸干溶剂，得氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯（3），
其中，所述有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、正己烷、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂。这些有机溶剂均为1,3-二环己基脲（DCU）的不良溶剂和产物氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯的良溶剂，所述良溶剂是在0℃时溶质的溶解度大于30g/100mL，不良溶剂是在0℃时溶质的溶解度小于1g/100mL。
优选的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲苯、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂。
所述碱水为饱和碳酸氢钠溶液。
2）Pinner反应：将中间体（3）、无水乙醇加入到二氯甲烷中，搅拌并冷却至-20～25℃，通入干燥的氯化氢气体0.5～10h，然后反应液在-20～25℃继续密封搅拌1～48h，蒸除溶剂，得3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯盐酸盐（4）。
3）中和反应：将中间体（4）溶于二氯甲烷中，控制-5～25℃滴加有机碱，滴毕，搅拌1-5h，抽滤，滤液蒸除溶剂，得3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯（5）。
其中所述有机碱为NR1R2R3；
其中，
R1、R2、R3分别独立的选自氢、C1-C4烷基、苯基，苯基C1-C4烷基，条件为R1、R2、R3不同时为氢。
优选的有机碱选自甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、甲乙胺、三乙胺、苯胺、N-甲基苯胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、乙二胺。
更优选的有机碱选自二甲胺、二乙胺、三乙胺、苯胺、乙二胺。
有机碱指C1-C4伯胺、芳伯胺、对称或不对称的C1-C4仲胺、对称或不对称的芳伯胺、对称或不对称的C1-C4叔胺、对称或不对称的芳叔胺、脂肪族二胺。
加入的有机碱使溶液的pH为7-10。优选7-8。
4）成脒反应：中间体（5）用乙腈溶解后加入醋酸铵，升温至40～60℃反应0.5～10小时，冷却，抽滤，干燥得3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐化合物（6）。
本发明在中和反应中使用了有机碱，减少了副反应，提高了产品纯度和收率。
使用本发明方法制备阿折地平重要中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐，能够简化操作过程、提高产品收率和纯度，以中间体3计三步反应总收率73.1%，产品纯度为99.5%，可直接用于下一步的反应，达到降低生产成本、缩短反应周期的目的，这在工业化生产中很重要。
在上述内容的基础上，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以作出多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
通过以下具体实施方式的描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的方法描述；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
1、氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯的制备（酯化）
Figure BDA00002916838100051
方法一：将1-二苯甲基-3-吖丁啶醇（2，235g，0.983mol）和氰乙酸（1，100g，1.18mol）加入二氯甲烷1.5L中，搅拌至全溶，保持0-10℃下加入N,N-二环己基碳二亚胺（DCC，243g，1.18mol），室温反应3h。反应毕，将反应液冷却至0-5℃，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷冲洗，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，分离有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸干有机溶剂，干燥后得白色固体产品275g，HPLC纯度98.5%，收率93.7%。
方法二：采用氯仿作为反应溶剂，操作同上，于55℃反应5h，HPLC纯度98.7%，产物收率为95.3%。
方法三：采用乙酸乙酯作为反应溶剂，操作同上，于55℃反应2h，HPLC纯度98.9%，产物收率为96.1%。
方法四：采用甲苯作为反应溶剂，操作同上，于55℃反应7h，HPLC纯度98.5%，产物收率为94.7%。
2、3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯盐酸盐的制备（Pinner反应）
Figure BDA00002916838100052
将中间体3（270g，0.882mol）、无水乙醇（61.8mL，1.06mol）加入至1.5L干燥的二氯甲烷中，冰盐浴中冷却至-5～0℃，通入干燥的HCl气体2.5h，通气完毕后，保持反应液0℃以下搅拌反应6h。0-4℃静置过夜。反应毕，减压蒸除溶剂，得油状粘稠物中间体4。
3、3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯的制备（中和）
Figure BDA00002916838100053
方法一：向中间体4中加入1.4L二氯甲烷，冷却至0-5℃，向溶液中滴加干燥的二乙胺（182mL，1.76mol），调节pH7-8，滴毕继续搅拌2h。抽滤，滤液减压蒸干溶剂，得白色固体5。
方法二：选用二甲胺进行中和，操作同上。
方法三：选用三乙胺进行中和，操作同上。
方法四：选用乙二胺进行中和，操作同上。
4、3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐的制备（成脒）
Figure BDA00002916838100061
向中间体5中加入1.2L乙腈，溶解后加入醋酸铵（68.0g，0.882mol），升温至55℃反应6h。反应完毕自然冷却，析晶，抽滤，乙腈洗滤饼，干燥，得白色固体236g，以中间体3计三步反应总收率为69.9～73.1%。

Claims (9)

1.一种3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）酯化反应：1-二苯甲基-3-吖丁啶醇（2）、氰乙酸（1）和N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）在有机溶剂中于0～80℃反应0.5-11小时，反应完毕冷却，抽滤，滤液碱水洗、水洗，干燥后蒸干溶剂，得氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯（3）；
2）Pinner反应：将中间体（3）、无水乙醇加入到二氯甲烷中，搅拌并冷却至-20～25℃，通入干燥的氯化氢气体0.5～10h，然后反应液在-20～25℃继续密封搅拌1～48h，蒸除溶剂，得3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯盐酸盐（4）；
3）中和反应：将中间体（4）溶于二氯甲烷中，控制-5～25℃滴加有机碱，滴毕，搅拌1-5h，抽滤，滤液蒸除溶剂，得3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯（5）；
4）成脒反应：中间体（5）用乙腈溶解后加入醋酸铵，升温至40～60℃反应0.5～10小时，冷却，抽滤，干燥得3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐化合物（6）。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在酯化反应中，
所述有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、正己烷、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在酯化反应中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲苯、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在中和反应中所述有机碱为NR1R2R3；
其中，
R1、R2、R3分别独立的选自氢、C1-C4烷基、苯基，苯基C1-C4烷基，条件为R1、R2、R3不同时为氢。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在中和反应中所述有机碱选自甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、甲乙胺、三乙胺、苯胺、N-甲基苯胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、乙二胺。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在中和反应中所述有机碱选自二甲胺、二乙胺、三乙胺、苯胺、乙二胺。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在中和反应中加入的有机碱使溶液的pH为7-10。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在中和反应中加入的有机碱使溶液的pH为7-8。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤如下：
将0.983mol1-二苯甲基-3-吖丁啶醇和1.18mol氰乙酸加入二氯甲烷1.5L中，搅拌至全溶，保持0-10℃下加入1.18mol N,N-二环己基碳二亚胺，室温反应3h，反应毕，将反应液冷却至0-5℃，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷冲洗，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，分离有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸干有机溶剂，干燥后得白色固体氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯；
将0.882mol氰乙酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯，1.06mol无水乙醇加入至1.5L干燥的二氯甲烷中，冰盐浴中冷却至-5～0℃，通入干燥的HCl气体2.5h，通气完毕后，保持反应液0℃以下搅拌反应6h，0-4℃静置过夜，反应毕，减压蒸除溶剂，得油状粘稠物3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯盐酸盐，
向3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯盐酸盐中加入1.4L二氯甲烷，冷却至0-5℃，向溶液中滴加干燥的1.76mol二乙胺，调节pH7-8，滴毕继续搅拌2h。抽滤，滤液减压蒸干溶剂，得白色固体3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯，
向3-亚氨基-3-乙氧基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯中加入1.2L乙腈，溶解后加入0.882mol醋酸铵，升温至55℃反应6h，反应完毕自然冷却，析晶，抽滤，乙腈洗滤饼，干燥，得白色固体。
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