CN101475521A - 1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1－二苯甲基－3－氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法，是将1－二苯甲基－3－氮杂环丁烷基氰基乙酸酯、乙醇在合适的溶剂中，一定的条件下通干燥氯化氢气体并搅拌反应；反应液用碱性试剂的冰水溶液处理、洗涤、干燥，一定条件下通干燥氨气并搅拌反应；向反应液中加冰乙酸，一定条件下反应0.5－10小时，真空浓缩至干，用乙腈溶解后升温至一定温度反应0.5－10小时，再冷却结晶，过滤，固体用冷的乙腈洗涤，干燥得1－二苯甲基－3－氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐成品。本发明方法制备1－二苯甲基－3－氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐收率高，成本低廉，能耗少，操作简单且降低得了毒性。
Description
技术领域
本发明涉及一种二氢吡啶类钙拮抗剂中间体的合成方法，尤其涉及一种阿折地平中间体1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法。
背景技术
阿折地平是日本三共(SANKYO)株式会社和日本宇部兴产株式会社共同开发的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，该公司于1986年在欧洲提出了化合物专利申请，1993年9月8日授权公告，专利号EP0266922。1987年日本三共(SANKYO)株式会社在中国提出阿折地平制备方法的专利申请，1992年8月19日审定公告，专利号为ZL87107150。已于2003年在日本首次上市，商品名为Calblock，有8mg、16mg两个规格，用于治疗原发性高血压。
有关阿折地平中间体制备方法的参考文献较少，有代表性的文献是：Chem.Pharm.Bull.，45(5)，797-817(1995)；Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.54，1-17(2002)。所述文献(Chem.Pharm.Bull.，45(5)，797-817(1995))提供的方法是：
1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯7.0g，无水已醇1.26g，氯仿300ml，冰盐浴冷却，通入干燥的氯化氢气体30min，反应液冰盐浴过夜，室温真空浓缩至干，加氯仿300ml，冰盐浴冷却，通入氨气60min，过滤，蒸去溶剂，加入乙腈50ml，乙酸铵1.76g，混合物在55℃反应60min，冷却，过滤，滤液真空浓缩至干，加入乙醚结晶得产物。
上述方法中存在多次真空浓缩，操作繁琐，成本高，能耗大，且氯仿毒性大于二氯甲烷毒性，不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术中阿折地平中间体制备方法的不足，本发明要解决的问题是提供一种改进的阿折地平中间体制备方法，特别是阿折地平中间体1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法。该方法能获得高收率、低成本、能耗少、操作简单且符合质量要求的阿折地平中间体1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐成品；并且该方法反应周期明显缩短，所用反应试剂毒性小，极利于工业化生产。
本发明所述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法，步骤是：
1)在二氯甲烷中溶解1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯、无水乙醇，搅拌并冷却至-20℃～5℃，通入干燥的氯化氢气体0.5～10小时，然后反应液在所述冷却温度下继续搅拌1～24小时；
2)将1)所得反应液在搅拌下倒入碱性试剂的冰水溶液中，置分液漏斗中静置分出有机层；将有机层用干燥剂干燥1～10小时，去除干燥剂，滤液用冰盐浴冷却至-20℃～5℃，通入干燥的氨气0.5～10小时，然后在所述冷却温度下继续搅拌1～24小时；
3)将2)的反应液在-20℃～5℃滴加冰乙酸，滴加完毕，去冰浴，升温至5℃～40℃反应0.5～10小时，反应液在真空度-0.04～-0.09Mpa、温度为20℃～50℃条件下减压浓缩至干，残余物用乙腈溶解后升温至20℃～80℃，反应0.5～10小时，再冷却至-20～10℃，放置1～24小时进行冷却结晶，过滤，用预冷的乙腈洗涤结晶物，干燥得1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐成品。
上述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法中：步骤1)所述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯与无水乙醇的重量比为1∶1～1.5；所述冷却温度优选-10℃～0℃；通入氯化氢气体的时间优选1～5小时；继续搅拌反应的时间优选4～20小时。
进一步的，步骤1)所述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯与无水乙醇的重量比最优选1∶1～1.3；所述冷却温度最优选是-5℃～0℃；通入氯化氢气体的时间最优选是1～3小时；继续搅拌反应的时间最优选是8～16小时。
上述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法中：步骤2)所述碱性试剂的冰水溶液是指氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或/和碳酸氢钾的冰水溶液；所述碱性试剂的用量以重量比计是所述反应液的1～10倍；优选是所述反应液的1～3倍。
其中：步骤2)所述碱性试剂的冰水溶液优选氨水与冰的混合溶液，所述氨水与冰的重量比为1～10∶10～1；优选1～3∶3～1。
上述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法中：步骤2)所述静置分出的有机层如果有乳化现象，用含冰饱和盐溶液洗涤后再用干燥剂干燥。
其中：所述含冰饱和盐溶液是指氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或/和碳酸氢钾的含冰饱和水溶液。进一步优选氯化钠或碳酸钠的含冰饱和水溶液。
上述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法中：步骤2)所述干燥剂选无水硫酸钠、吸水树脂、无水硫酸镁或碳酸钾。进一步优选无水硫酸钠或吸水树脂。
上述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法中：步骤2)所述干燥时间优选2～6小时；所述冷却温度优选-10℃～0℃；通入氨气的时间优选1～5小时，然后在所述冷却温度下继续搅拌4～20小时。
进一步的，步骤2)所述干燥时间最优选2～4小时；所述冷却温度最优选-5℃～0℃；通入氨气的时间最优选1～3小时，然后在所述冷却温度下继续搅拌8～16小时。
上述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法中：步骤3)所述冰乙酸的滴加的量以冰乙酸与1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯的重量比计为1∶1～1.3。
上述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法中：步骤3)所述滴加冰乙酸的温度优选-10℃～0℃；所述去冰浴后优选升温至20℃～40℃反应0.5～4小时；所述反应液优选在真空度-0.07～-0.09Mpa、温度为30℃～40℃条件下减压浓缩至干；所述残余物用乙腈溶解后优选升温至40℃～60℃，反应1～3小时，再优选冷却至-5～10℃，放置8～16小时进行冷却结晶。
利用本发明所述制备阿折地平中间体1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的方法，能获得高收率、低成本、能耗少、操作简单且符合要用质量要求的产品。所述产品1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐与2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯按常规方法在一定的溶剂中一定条件下反应即可生成阿折地平。
本发明方法较于文献提供的方法具有如下优点：1)用二氯甲烷替代氯仿，降低了操作过程中溶剂毒性对环境和人体的伤害。2)用碱性溶剂处理反应后的溶液，减少了一步真空浓缩，更减少了有机溶剂的使用量，成本低，能耗少。处理后通干燥碱性气体温度变化小，更有利于反应进行且能耗小。3)由于醋酸铵比较容易吸潮，湿度控制不好容易导致反应失败。通过滴加冰乙酸生成醋酸铵来代替直接加入醋酸铵，节省成本，且操作简单。4)在乙腈中直接冷却结晶，减少了一步真空浓缩，更减少了有机溶剂的用量，不但减低了能耗，而且节省成本。
具体实施方式
通过以下实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主体的范围仅限于以下的实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1)在600ml二氯甲烷中溶解61.2g 1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯、11g无水乙醇，搅拌冷却至-5℃，通入干燥的氯化氢气体约1.5小时，反应液在0℃搅拌16小时。
2)将1)所得反应液在搅拌下倒入250ml浓氨水、250g冰混合液中，置分液漏斗中静置分出有机层。如果有机层有乳化现象，用500ml含冰饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤除去硫酸钠，滤液用冰盐浴冷却至-5℃，通入干燥氨气1.5小时，然后在0℃搅拌16小时。
3)反应液继续在-5℃，滴加12.5g冰乙酸，滴加完毕，去冰浴，25℃反应1小时，反应液用旋转蒸发仪在30℃，-0.09MPa条件下减压浓缩至干。向残余物中加入460ml乙腈将其溶解，在55℃条件下反应2小时，再冷却至4℃，4℃冰箱内放置16小时，抽滤，用预冷的乙腈洗涤，得固体产物，室温风干，产物即为1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐成品。产物收率78％±2％，mp99～103℃。
上述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯的结构式为：
实施例2
1)在1200ml二氯甲烷中溶解122.4g 1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯、22g无水乙醇，搅拌冷却至-5℃，通入干燥的氯化氢气体约3小时，反应液在0℃搅拌过夜。
2)将1)所得反应液在搅拌下倒入500ml浓氨水、500g冰混合液中，置分液漏斗中静置分出有机层。如果有机层有乳化现象，用1000ml含冰饱和碳酸钠水溶液洗涤，有机层用吸水树脂干燥，抽滤除去吸水树脂，滤液用冰盐浴冷却至-5℃，通入干燥氨气3小时，然后在0℃搅拌过夜。
3)反应液在-5℃，滴加25g冰乙酸，滴加完毕，去冰浴，室温反应1小时，反应液用旋转蒸发仪在37℃，-0.08MPa条件下减压浓缩至干。向残余物中加入920ml乙腈，在60℃条件下反应2.5小时，冷却，冰箱过夜，抽滤，用预冷的乙腈洗涤，得固体产物，室温风干，产物即为1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐成品。产物收率80％±2％，mp99～103℃。
实施例3
按照上述实施例1提供的制备方案，仅使步骤1)通干燥氯化氢气体和步骤2)通干燥氨气的温度分别改变为-20℃、-10℃、-5℃或0℃，产物收率分别为20％、60％、78％、40％，mp99～103℃。
实施例4
按照上述实施例1提供的制备方案，仅使通完干燥氯化氢气体和干燥氨气后反应过夜的温度分别改变为-5℃、0℃或5℃，产物收率分别为50％、80％、40％，mp99～103℃。
实施例5
按照上述实施例1提供的制备方案，有机层去乳化仅换用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾的含冰饱和水溶液，产物收率不变，mp99～103℃。
实施例6
按照上述实施例1提供的制备方案，干燥剂换用吸水树脂或无水硫酸镁，收率不变，mp99～103℃。
实施例7
按照上述实施例1提供的制备方案，滴加冰乙酸完毕，分别在0℃、10℃、20℃、30℃、40℃反应1小时，产物收率分别为70％、75％、77％、78％、78％，mp99—103℃。
Claims (10)
1.一种1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法，步骤是：
1)在二氯甲烷中溶解1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯、无水乙醇，搅拌并冷却至-20℃～5℃，通入干燥的氯化氢气体0.5～10小时，然后反应液在所述冷却温度下继续搅拌1～24小时；
2)将1)所得反应液在搅拌下倒入碱性试剂的冰水溶液中，置分液漏斗中静置分出有机层；将有机层用干燥剂干燥1～10小时，去除干燥剂，滤液用冰盐浴冷却至-20℃～5℃，通入干燥的氨气0.5～10小时，然后在所述冷却温度下继续搅拌1～24小时；
3)将2)的反应液在-20℃～5℃滴加冰乙酸，滴加完毕，去冰浴，升温至5℃～40℃反应0.5～10小时，反应液在真空度-0.04～-0.09Mpa、温度为20℃～50℃条件下减压浓缩至干，残余物用乙腈溶解后升温至20℃～80℃，反应0.5～10小时，再冷却至-20～10℃，放置1～24小时进行冷却结晶，过滤，用预冷的乙腈洗涤结晶物，干燥得1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐成品。
2.如权利要求1所述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法，其特征是：步骤1)所述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯与无水乙醇的重量比为1∶1～1.5；所述冷却温度是-10℃～0℃；通入氯化氢气体的时间是1～5小时；继续搅拌反应的时间是4～20小时。
3.如权利要求1所述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法，其特征是：步骤2)所述碱性试剂的冰水溶液是指氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或/和碳酸氢钾的冰水溶液；所述碱性试剂的用量以重量比计是所述反应液的1～10倍。
4.如权利要求3所述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法，其特征是：步骤2)所述碱性试剂的冰水溶液是氨水与冰的混合溶液，所述氨水与冰的重量比为1～10∶10～1。
5.如权利要求1所述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法，其特征是：步骤2)所述静置分出的有机层如果有乳化现象，用含冰饱和盐溶液洗涤后再用干燥剂干燥。
6.如权利要求5所述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法，其特征是：所述含冰饱和盐溶液是指氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或/和碳酸氢钾的含冰饱和水溶液。
7.如权利要求1所述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法，其特征是：步骤2)所述干燥剂选无水硫酸钠、吸水树脂、无水硫酸镁或碳酸钾。
8.如权利要求1所述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法，其特征是：步骤2)所述干燥时间是2～6小时；所述冷却温度为-10℃～0℃；通入氨气的时间是1～5小时，然后在所述冷却温度下继续搅拌4～20小时。
9.如权利要求1所述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法，其特征是：步骤3)所述冰乙酸的滴加的量以冰乙酸与1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯的重量比计为1∶1～1.3。
10.如权利要求1所述1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐的合成方法，其特征是：步骤3)所述滴加冰乙酸的温度为-10℃～0℃；所述去冰浴后升温至20℃～40℃反应0.5～4小时；所述反应液在真空度-0.07～-0.09Mpa、温度为30℃～40℃条件下减压浓缩至干；所述残余物用乙腈溶解后升温至40℃～60℃，反应1～3小时，再冷却至-5～10℃，放置8～16小时进行冷却结晶。
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