CN102993106A

CN102993106A - 格列吡嗪的合成新路线

Info

Publication number: CN102993106A
Application number: CN2012105648986A
Authority: CN
Inventors: 皮金红; 丁友友; 尹冬; 魏金维; 潘文清; 谢国范
Original assignee: WUHAN WUYAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: WUHAN WUYAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-12-24
Filing date: 2012-12-24
Publication date: 2013-03-27
Anticipated expiration: 2032-12-24
Also published as: CN102993106B

Abstract

本发明涉及一种格列吡嗪的合成新路线，其特征在于将4-（2-氨基乙基）苯磺酸氨（Ⅱ）经Boc酸酐保护得到化合物（Ⅲ），化合物（Ⅲ）与环己基异氰酸酯反应得到化合物（Ⅳ），化合物（Ⅳ）脱保护后得到化合物（Ⅴ），化合物（Ⅴ）与2-甲基-5-吡嗪羧酸反应得单一杂质≤0.5%，纯度≥99%的高纯度格列吡嗪（Ⅰ）；该工艺简单，收率高，纯度高，单杂低，且对环境友好，易于工业化生产。

Description

格列吡嗪的合成新路线

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种降糖药格列吡嗪的制备方法。

背景技术

格列吡嗪：化学名为1-环己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲，化学结构如下：

格列吡嗪为非胰岛素依赖型(II型)糖尿病的降糖药，用于单用饮食控制治疗未能达到良好效果的轻、中度非胰岛素依赖型病人。

已经公开报道的合成路线主要有以下几种：

EP(8585109.2)中在无水碱性条件下化合物（Ⅵ）与化合物（Ⅶ）

(其中R1=NH2,R2=NHCOCl3)反应,采用N.N-二甲基甲酰胺（DMF），二甲亚砜（DMSO）, N,N-二甲基苯胺（DMA）做溶剂，合成路线如下：

WO/01 05354 A2中在碱性条件下化合物（Ⅸ）与化合物（Ⅹ）(其中R1=5-氯-2-甲氧基苯，R2=H) 反应，用N.N-二甲基甲酰胺（DMF），二甲亚砜（DMSO）做溶剂，在60℃左右反应得到格列吡嗪，反应如下：

上述2反应采用一步反应得到格列吡嗪，起始原料较难获得且成本较高，不利于工业化生产，且产物需要进一步纯化才能满足药品需求，

发明内容

本发明目的是寻找替代现有路线的一条操作简便，收率较高，成本较低，适宜于工业化，能得到单一杂质≤0.5%，纯度≥99%的高纯度格列吡嗪的合成路线。

反应式如下所示：

本发明包括以下步骤：

（a）4-（2-氨基乙基）苯磺酸氨经Boc酸酐保护后得到化合物Ⅲ；

（b）化合物Ⅲ与环己基异氰酸酯反应得到化合物（Ⅳ）；

（c）化合物Ⅳ脱去保护基化合物（Ⅳ）脱保护后得到化合物（Ⅴ）；

（d）化合物（Ⅴ）与2-甲基-5-吡嗪羧酸反应得格列吡嗪（Ⅰ）。

步骤（a）中4-（2-氨基乙基）苯磺酸氨与Boc酸酐的摩尔比为1:1～1.5，反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷、反应温度为0～120℃，反应时间为0.5h～2h。

其中步骤（b）中化合物Ⅲ与环己基异氰酸酯在碱性条件下得到化合物（Ⅳ），化合物Ⅲ、环己基异氰酸酯、碱的摩尔比为1:1～2:2～5 ，反应温度为0～100℃，反应时间为0.5h～10h，反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷。

其中步骤（c）中脱去叔丁氧羰基的条件为酸性，所用酸性溶剂可以是酸性乙醇，酸性异丙醇等含有氯化氢的有机溶剂，也可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、氯乙酸等有机酸和无机酸，反应温度为0～80℃，反应时间为0.5h～10h。

其中步骤（d）中Ⅴ与2-甲基-5-吡嗪羧酸在催化剂下反应得到格列吡嗪，其催化剂为氯甲酸乙酯或者1-羟基苯并三唑（HOBt），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDC·HCl），化合物Ⅴ与2-甲基-5-吡嗪羧酸摩尔比为1:1～1.2，反应温度为0～100℃，反应时间为0.5h～10h，反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷。

本发明有如下优点：

（1）本路线每步收率较高，反应条件温和，后处理简单，环境友好；之前专利报道的合成路线中，底物的成本较高，不利于工业化生产；本合成路线从价廉易得的4-（2-氨基乙基）苯磺酸氨为起始原料，大大降低了成本。

（2）得到目标产物的纯度较高，单杂较低满足了药品需求；之前专利报道的产物纯度和单杂都较高，需要经过繁杂的纯化工艺才能满足药品需求。

具体实施方式

下述实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。

实施例1：化合物Ⅲ的制备

在100ml单口瓶中加入3.96g（0.020mol）4-（2-氨基乙基）苯磺酸氨（化合物Ⅱ），再加入75mlDMF冰水浴下冷却至10℃搅拌溶解。溶解后0～5℃下将4.8gBoc酸酐（0.022mol）滴加入反应体系中，升温至室温反应1.5～2h。反应完将反应液倒入300ml纯化水中，有白色固体析出，抽滤烘干得化合物Ⅲ固体5.58g，收率93%。

实施例2：化合物Ⅳ的制备方法1

在250ml三口瓶中加入5.54g（0.018mol）化合物Ⅲ,5.1g（0.037mol）碳酸钾、200ml丙酮，架好冷凝管，搅拌加热至回流，反应6～7h。反应完再向反应体系中加入2.78g（0.022mol）环己基异氰酸酯，继续回流反应6～7h。再次反应完后，抽滤，固体取出转入烧杯中，加入少量纯化水，再用10%HCl溶液调节PH=5～6，再抽滤，固体用纯化水洗涤，取出烘干得化合物Ⅳ固体7.81g，收率99.36%。

实施例3: 化合物Ⅳ的制备方法2

在250ml三口瓶中加入5.54g（0.018mol）化合物Ⅲ、3.9g（0.037mol）碳酸钠、200ml丙酮，架好冷凝管，搅拌加热至回流，反应6～7h。反应完再向反应体系中加入2.78g（0.022mol）环己基异氰酸酯，继续回流反应6～7h。再次反应完后，抽滤，固体取出转入烧杯中，加入少量纯化水，再用10%HCl溶液调节PH=5～6，再抽滤，固体用纯化水洗涤，取出烘干得化合物Ⅳ固体7.81g，收率99.36%

实施例4: 化合物Ⅴ的制备方法1

在100ml三口瓶中加入7.5g化合物Ⅳ，再向其中缓慢滴加入70.65g20%的酸性乙醇溶液，室温下搅拌反应2～3h，反应完抽滤，固体用无水乙醇洗涤，取出烘干，得产物化合物Ⅴ固体5.1g，收率80%。

实施例5：化合物Ⅴ的制备方法2

在100ml三口瓶中加入7.5g化合物Ⅳ，再向其中缓慢滴加入86g20%的酸性异丙醇溶液，室温下搅拌反应2～3h，反应完抽滤，固体用无水乙醇洗涤，取出烘干，得产物化合物Ⅴ固体5.1g，收率80%。

实施例6 :格列吡嗪的制备方法1

在100ml三口瓶中加入1.38g（0.010mol）2-甲基-5-吡嗪羧酸、1.01g三乙胺、20mlDMF，室温下搅拌，再将1.085g氯甲酸乙酯（0.010mol）逐滴滴加入反应液中，滴完后降温至0℃，在0℃下反应半小时。再将3.465g化合物Ⅴ、2.02g三乙胺、30mlDMF混合摇匀后直接加入反应体系中，保温0℃左右反应一小时，再之后升温至室温反应过夜。反应完将反应液倒入纯化水中，析出固体抽滤烘干后得产品格列吡嗪2.7g，收率60.67%。HPLC纯度大于99%，单个杂志小于0.5%。

实施例7:格列吡嗪的制备方法2

在100ml单口瓶中加入1.81g（0.005mol）化合物V、0.69g（0.005mol）2-甲基-5-吡嗪羧酸、1.01gHOBt、1.44gEDC·HCl、1.26g三乙胺、50mlDMF，室温下搅拌反应10小时左右。反应完将反应完将反应液倒入150ml纯化水中，边搅拌边倒入，析出固体，抽滤，固体用无水乙醇洗涤，得产品格列吡嗪粗品1.88g，收率84.49%，含量大于95%。将粗品在甲醇中加热回流再冷却下来抽滤后得精制合格品，收率90%左右，HPLC纯度99.75%，单个杂志小于0.5%。

需要说明的是，以上试实施实例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明的精神和范围。

Claims

1.一种如结构式

的化合物格列吡嗪：

其合成工艺，包括如下步骤：

Figure 2012105648986100001DEST_PATH_IMAGE003

（b）化合物Ⅲ与环己基异氰酸酯反应得到化合物（Ⅳ）；

2.根据权利要求1所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤（a）中4-（2-氨基乙基）苯磺酸氨与Boc酸酐的摩尔比为1:1~1.5。

3.根据权利要求2所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤（a）中反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷、反应温度为0~120℃，反应时间为0.5h~2h。

4.根据权利要求1所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤（b）中化合物Ⅲ与环己基异氰酸酯在碱性条件下得到化合物（Ⅳ），化合物Ⅲ、环己基异氰酸酯、碱的摩尔比为1:1~2:2~5 。

5.根据权利要求4所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤（b）中反应温度为0~100℃，反应时间为0.5h~10h，反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷。

6.根据权利要求1所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤（c）中脱去叔丁氧羰基的条件为酸性，所用酸性溶剂可以是酸性乙醇，酸性异丙醇等含有氯化氢的有机溶剂，也可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、氯乙酸等有机酸和无机酸，反应温度为0~80℃，反应时间为0.5h~10h。

7.根据权利要求1所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤（d）中Ⅴ与2-甲基-5-吡嗪羧酸在催化剂下反应得到格列吡嗪，其催化剂为氯甲酸乙酯或者1-羟基苯并三唑（HOBt），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDC·HCl），化合物Ⅴ与2-甲基-5-吡嗪羧酸摩尔比为1:1~1.2。

8.根据权利要求7所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步骤（d）中反应温度为0~100℃，反应时间为0.5h~10h，反应溶剂为二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，丙酮，1,2-二氯乙烷。

9.根据权利要求7、8所述格列吡嗪的合成方法，其具体过程是：反应瓶中加入2-甲基-5-吡嗪羧酸、三乙胺、DMF，室温下搅拌，再将氯甲酸乙酯逐滴滴加入反应液中，滴完后降温至0℃，在0℃下反应半小时；再将化合物Ⅴ、三乙胺、DMF混合摇匀后直接加入反应体系中，保温0℃左右反应一小时，再之后升温至室温反应过夜；反应完将反应液倒入纯化水中，析出固体抽滤烘干后得产品格列吡嗪，HPLC纯度大于99%，单个杂质小于0.5%。