WO2001005354A2 - Procedimiento mejorado para la preparacion de bencensulfonilureas, hipoglucemiantes orales de segunda generacion - Google Patents

Procedimiento mejorado para la preparacion de bencensulfonilureas, hipoglucemiantes orales de segunda generacion Download PDF

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Definitions

  • the present invention consists in providing an improved process for the preparation of benzenesulfonylureas, second generation oral hypoglycemic agents, which are used for the treatment of diabetes, because they reduce blood glucose.
  • the present invention shows a process for preparing benzenesulfonylureas with the following chemical structures.
  • R 1 can represent: a) 5-methylpyrazinyl with X representing hydrogen, thus having Glipizide. b) 5-Chloro-2-methoxybenzyl with X representing hydrogen, thus having Glibenclamide.
  • These compounds are used in medicine for the treatment of diabetes, due to their potent blood glucose lowering action.
  • These benzenesulfonylureas are designated as second-generation antidiabetic agents and have the main therapeutic characteristic of being active at doses as low as 2.5-10 mg / day, unlike the classical derivatives of sulfonylureas (tolbutamide, carbutamide, etc.), which are used in doses of 100-250 mg / day or several grams per day.
  • these benzenesulfonylureas are characterized by having a common nucleus, an aryl or heterocycle group and a cyclohexyl or transmethylcyclohexyl group.
  • R 1 is 5-methylpyrazinyl, 5-chloro-2-methoxybenzyl or 3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3- pyrrolinyl.
  • R 2 is -NH 2 , -NCO, -NHCONH 2 or -NHCOOC 2 Hc
  • R 3 is -NH 2 , -NCO X is hydrogen or trans-methyl
  • R 1 is 5-methylpyrazinyl, 5-chloro-2-methoxybenzyl or 3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3- pyrrolinyl
  • R 4 is -OH, -Cl, -OC 2 H 5 , -NH 2 or -OCOR X is hydrogen or trans-methyl
  • the object of the invention is to provide an improved process, by means of which it is more economical to obtain the compounds.
  • the reagents used are easy to use, because they are stable and not very dangerous.
  • the method developed has avoided the aforementioned drawbacks and thus the three sulfonylureas could be prepared with good performance. This is achieved by selecting the appropriate solvent and base.
  • the method is characterized by reacting sulfonamides of structural formula (II) with 4-nitrophenyl-N-cyclohexylcarbamates (III), according to the following reaction scheme:
  • a polar, aprotic solvent such as dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • a base such as sodium hydride or sodium methoxide
  • Example 1 Under anhydrous conditions, 29.1 g (0.11 mol) of 4-nitrophenyl-N-cyclohexylcarbamate and 32.1 g (0.1 mol) of 4- [2- (5-methylpyrazinyl-2-carboxamido) -ethylj-benzenesulfonamide were dissolved in 300 ml of dimethylformamide, it was heated to 80 ° C and 5.0 g (0.125 mol) of 60% sodium hydride was added portionwise, in approximately 0.5 hr. The mixture was stirred for an additional 2 hr at the same temperature, then 500 ml of cold water was added and filtered to remove some solids.
  • the filtrate was acidified to pH 4.0 with acetic acid, precipitating the N- [4- [2- (5-methylpyrazinyl-2-carboxamido) -ethyl] -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea (glipizide).
  • the yield of the product after filtering and drying was 38.4 g (86%).
  • the product was purified by recrystallization of ethanol to a melting point of 208 ° -210 ° C.
  • the filtrate was acidified to pH 4.0 with acetic acid, precipitating the N- [4- [2- (5- methylpyrazinyl-2-carboxamido) -ethyl] -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea (qlipizide).
  • the yield of the product after filtering and drying was 41 g (92%).
  • the product if necessary is purified from ethanol to a melting point of 208 ° -210 ° C.
  • the filtrate was acidified to pH 4.0 with acetic acid, precipitating the N- [4- [2- (2-methoxy-5-chlorobenzyl-1-carboxamido) -ethyl] -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea (gjiberjcjajnide).
  • the yield of the product after filtering and drying was 46 g (93%).
  • the product if necessary is purified from methanol to a melting point of 171 ° -173 ° C. Similarly to the conditions described in example 1, glibenclamide was prepared in 86% yield.
  • Example 4 Under anhydrous conditions, 29.1 g (0.11 mol) of 4-nitrophenyl-N-cyclohexylcarbamate and 35.1 g (0.1 mol) of 4- [2- (3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-) were dissolved pyrrolinyl-1-carboxamido) -ethyl] -benzenesulfonamide in 200 ml of dimethylsulfoxide (DMSO), then 30.3 ml (0.14 mol) of 25% sodium methoxide was added portionwise, in 2 hr at a temperature of 60 ° C. The mixture was stirred for 3 hr at the same temperature, allowed to cool, 600 my cold water was added and filtered to remove solids.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the filtrate was acidified to pH 4.0 with acetic acid, precipitating the N- [4- [2- (3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolinyl-1-carboxamido) -ethyl] -benzenesulfonyl] -N '- cyclohexylurea (glimepiride).
  • the yield of the product after filtering and drying was 44 g (89%).
  • the product if necessary is purified from ethanol to a melting point of 205 ° -207 ° C.
  • glimepiride was also prepared in 84% yield.

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Abstract

La presente invención muestra un procedimiento para preparar bencensulfonilureas de fórmula estructural (I). Dependiendo del producto que se deseé preparar el radical R1 puede representar: a) 5-metilpirazinil con X representando hidrógeno, teniéndose así la Glipizida; b) 5-cloro-2-metoxibencil con X representando hidrógeno, teniendose así a la Glibenclamida y c) 3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil con X igual a trans-metilo, representandose así a la Glimepirida; los compuestos de la invención se prepararon por reacción entre las sulfonamidas (II) y los correspondientes 4-nitrofenil-N-ciclohexilcarbamatos (III), de acuerdo con el siguiente esquema de reacción. Las reacciones se llevaron a cabo en un disolvente polar, aprótico como N,N-dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO), en la presencia de una base tal como hidruro de sodio o metóxido de sodio en condiciones anhidras, desde 50 °C hasta 100 °C.

Description

PROCEDIMIENTO MEJORADO PARA LA PREPARACIÓN DE BENCENSULFONILUREAS, HIPOGLUCEMIANTES ORALES DE SEGUNDA
GENERACIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención consiste en proporcionar un procedimiento mejorado para la preparación de bencensulfonilureas, hipoglucemiantes orales de segunda generación, los cuales son usados para el tratamiento de diabetes, debido a que reducen la glucosa en la sangre.
ANTECEDENTES.
La presente invención muestra un procedimiento para preparar bencensulfonilureas con las siguientes estructuras químicas.
Figure imgf000003_0001
( I )
Donde R1 puede representar: a) 5-metilpirazinil con X representando hidrógeno, teniéndose así la Glipizida. b) 5-cloro-2-metoxibencil con X representando hidrógeno, teniendo así a la Glibenclamida.
. c) 3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil con X igual a trans-metilo, tenién dose así a la Glimepirida.
Estos compuestos son usados en medicina para el tratamiento de diabetes, debido a su potente acción reductora de glucosa en sangre. Estas bencensulfonilureas son designadas como agentes antidiabéticos de segunda generación y presentan como principal característica terapéutica la de ser activos a dosis tan bajas como 2.5-10 mg/día, a diferencia de los derivados clásicos de las sulfonilureas ( tolbutamida, carbutamida, etc.), que son usados en dosis de 100-250 mg/día o bien de varios gramos por día.
Químicamente, estas bencensulfonilureas se caracterizan por tener un núcleo común, un grupo arilo o heterociclo y un grupo ciclohexilo o trans- metilciclohexilo.
Los compuestos preparados en la presente invención han sido sintetizados anteriormente por diferentes métodos, descritos en las patentes • U.S. pat. • 3,669,966; U.S. pat. 3,454,635 y U.S. pat. 4,379,785, los cuales pueden ser ilustrados por el siguiente esquema general de reacción:
Figure imgf000004_0001
( II ) ( IV )
Figure imgf000004_0002
( I )
Donde:
R1 es 5-metilpirazinil, 5-cloro-2-metoxibencil o 3-etil-4-metil-2-oxo-3- pirrolinil.
R2 es -NH2, -NCO, -NHCONH2 o -NHCOOC2Hc
R3 es -NH2, -NCO X es hidrógeno o trans-metilo
La materia prima ( II ) (donde R2 = -NH2, sulfonamida), es difícil de preparar en buen rendimiento y es bastante más cara que la materia prima ( IV ) Por lo tanto, la síntesis es menos lucrativa cuando se usa el compuesto (II ) como materia prima para la preparación de intermediarios del tipo de compuestos donde R2 puede ser -NCO, -NHCONH2 o -NHCOOC2H5. En esta síntesis los compuestos de tipo ( II ) están involucrados en una etapa adicional. Los compuestos así producidos son extremadamente inestables y difíciles de manejar.
Los compuestos del tipo ( IV ) (donde R3 = -NH2l ciclohexilamina) son productos comerciales y se utilizan como reactivos para preparar los compuestos de tipo ( IV ) donde R3 = -NCO. Esto se logra haciendo reaccionar la ciclohexilamina con fosgeno para dar el ciciohexilisocianato, que es una sustancia
• difícil de manejar, de olor bastante desagradable y muy irritante, para poder manejarla con seguridad.
Otro de los procesos descritos en las patentes anteriormente mencionadas es el siguiente:
Figure imgf000005_0001
( V ) ( VI )
Figure imgf000005_0002
( l ) Donde: R1 es 5-metilpirazínil, 5-cloro-2-metoxibencil o 3-etil-4-metil-2-oxo-3- pirrolinil R4 es -OH, -Cl, -OC2H5, -NH2 o -OCOR X es hidrógeno o trans-metilo
En este método se hacen reaccionar los compuestos de tipo ( V ) con los compuestos de tipo ( VI ). Este método tiene la desventaja de que ambos reactivos son muy caros, así como el rendimiento del producto final es muy bajo. De acuerdo a lo antes mencionado y aplicando el método más práctico para preparar compuestos de tipo ( I ), se suspende la bencensulfonamida ( II ) en una mezcla de NaOH 2M y acetona, se gotea lentamente a la suspensión el ciclohexilisocianato ( IV ) a temperatura de O°C a 5o C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluye con agua, se eliminan los sólidos por filtración y el producto es precipitado por acidificación con ácido clorhídrico diluido, el producto se separa y recristaliza.
Este método presenta algunas desventajas y da bajos rendimientos, esto es debido al agua presente en la reacción que causa hidrólisis de los reactivos. Por ejemplo, el ciciohexilisocianato se hidroliza muy fácilmente a ciclohexilamina, la
' cual reacciona con otra molécula de ciclohexilisocianto para dar la N, N'- diciclohexilurea, que se forma en grandes cantidades.
Cuando se usaron disolventes como acetonas, alcoholes y éteres se obtienen solo trazas de los productos deseados, la razón de esto es que los compuestos del tipo ( II ), en donde la sulfonamida forma una sal con un metal alcalino, que es insoluble en dichos disolventes, por lo que el contacto entre los reactivos es muy poca.
Entre las ventajas del método que podemos mencionar están el uso de materias primas baratas, la poca o nula descomposición térmica, impidiendo con esto la formación de productos de descomposición y de subproductos que puedan complicar la purificación del producto deseado. Otra ventaja es que se evita el uso de materiales peligrosos como isocianatos, que pueden dificultar su manejo en grandes cantidades.
El rendimiento de las sulfonilureas por nuestro método es casi cuantitativo y mucho mejor que el rendimiento obtenido por los métodos descritos en las patentes mencionadas.
Es por lo tanto que el objeto de la invención, consiste en proporcionar un proceso mejorado, por medio del cual sea más económica la obtención de los compuestos. Además, de que los reactivos usados son fáciles de utilizar, porque son estables y poco peligrosos. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El método desarrollado ha evitado los inconvenientes antes mencionados y así se pudieron preparar las tres sulfonilureas con buen rendimiento. Esto se logra seleccionando el disolvente y la base adecuados.
El método se caracteriza por hacer reaccionar las sulfonamidas de fórmula estructural ( II ) con los 4-nitrofenil-N-ciclohexilcarbamatos ( III ), de acuerdo al siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000007_0001
II ) ( III )
Figure imgf000007_0002
( I )
En presencia de un disolvente polar, aprótico como dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO), usando una base como un hidruro de sodio o metóxido de sodio, en condiciones estrictamente anhidras, a temperaturas que van de 50° a 100° C.
A continuación se describe mejor la invención presentando los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1. En condiciones anhidras se disolvieron 29.1 g (0.11 mol) de 4-nítrofeníl-N- ciclohexilcarbamato y 32.1 g (0.1 mol) de 4-[2-(5-metilpirazin¡l-2-carboxamido)- etilj-bencensulfonamida en 300 mi de dimetilformamida, se calentó a 80°C y se adicionaron en porciones 5.0 g (0.125 mol) de hidruro de sodio al 60%, en aproximadamente 0.5 hr . La mezcla se continuo agitando por 2 hr más a la misma temperatura, después se adicionaron 500 mi de agua fría y se filtró para eliminar algunos sólidos. El filtrado se acidificó a pH 4.0 con ácido acético, precipitando la N-[4-[2-(5-metilpirazinil-2-carboxamído)-etil]-bencensulfonil]-N'- ciclohexilurea (glipizida). El rendimiento del producto después de filtrar y secar fue de 38.4 g (86%). El producto se purificó por recristalización de etanol hasta un punto fusión de 208° -210° C.
Ejemplo 2. En condiciones anhidras se disolvieron 29.1 g (0.11 mol) de 4-nitrofenil-N-
• ciclohexiicarbamato y 32.1 g (0.1 mol) de 4-[2-(5-metilpirazinil-2-carboxamido)- etilj-bencensulfonamida en 200 mi de dimetilsulfóxido (DMSO), enseguida se adicionaron en porciones 30.3 mi (0.14 mol) de metóxido de sodio al 25%, en 2 hr a una temperatura de 60° C. La mezcla se agitó por 3 hr a la misma temperatura, se dejó enfriar, se agregaron 600 mi agua fría y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se acidificó a pH 4.0 con ácido acético, precipitando la N-[4-[2-(5- metilpirazinil-2-carboxamido)-etil]-bencensulfonil]-N'-ciclohexilurea (qlipizida). El rendimiento del producto después de filtrar y secar fue de 41 g (92%). El producto si es necesario se purifica de etanol hasta un punto de fusión de 208° -210° C.
Ejemplo 3.
En condiciones anhidras se disolvieron 29.1 g (0.11 mol) de 4-nitrofenil-N- ciclohexilcarbamato y 36.9 g (0.1 mol) de 4-[2-(2-metoxi-5-clorobencíl-1- carboxamido)-etil]-bencensulfonamida en 150 mi de dimetilsulfóxido (DMSO), enseguida se adicionaron en porciones 30.3 mi (0.14 mol) de metóxido de sodio al 25%, en 2 hr a una temperatura de 60° C. La mezcla se agitó por 3 hr a la misma temperatura, se dejó enfriar, se agregaron 600 mi agua fría y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se acidificó a pH 4.0 con ácido acético, precipitando la N-[4- [2-(2-metoxi-5-clorobencil-1-carboxamido)-etil]-bencensulfonil]-N'-ciclohexilurea (gjiberjcjajnida). El rendimiento del producto después de filtrar y secar fue de 46 g (93%). El producto si es necesario se purifica de metanol hasta un punto de fusión de 171° -173° C. De forma análoga a las condiciones descritas en el ejemplo 1 se preparó la glibenclamida con un rendimiento de 86%.
Ejemplo 4. En condiciones anhidras se disolvieron 29.1 g (0.11 mol) de 4-nitrofenil-N- ciclohexilcarbamato y 35.1 g (0.1 mol) de 4-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil-1- carboxamido)-etil]-bencensulfonamida en 200 mi de dimetilsulfóxido (DMSO), enseguida se adicionaron en porciones 30.3 mi (0.14 mol) de metóxido de sodio al 25%, en 2 hr a una temperatura de 60° C. La mezcla se agitó por 3 hr a la misma temperatura, se dejó enfriar, se agregaron 600 mi agua fría y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se acidificó a pH 4.0 con ácido acético, precipitando la N-[4- [2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil-1-carboxamido)-etil]-bencensulfonil]-N'- ciclohexilurea (glimepirida). El rendimiento del producto después de filtrar y secar fue de 44 g (89%). El producto si es necesario se purifica de etanol hasta un punto de fusión de 205° -207° C.
De manera similar a las condiciones descritas en el ejemplo 1 se preparó también la glimepirida con 84% de rendimiento.

Claims

REIVINDICACIONESHabiendo descrito la presente invención, esta se considera una novedad, por lo que se reclama lo contenido en las siguientes cláusulas:
1. Procedimiento mejorado para la preparación de bencensulfonilureas, hipoglucemiantes orales de segunda generación, la cual consiste en reaccionar 4- nitrofenil-N-c¡clohexilcarbamato con 4-[2-(5-metilpirazinil-2-carboxamida)-etíl]- benzensulfonamida en una solución polar (dimetilformamida o dimetilsulfóxido), se le adiciona una base como puede ser el hidruro de sodio o metóxido de. sodio y se controla la temperatura a 80°C.
2. Proceso mejorado para la preparación de bencensulfonilureas hipoglucemiantes orales de segunda generación, en conformidad con la cláusula 1 , caracterizado porque se agrega metóxido de sodio al 25% o hidruro de sodio al 60%, en un periodo de tiempo de 0.5 hr a 2 hr y a un intervalo de temperatura que va de 50° a 100°C y se agita la mezcla por 2 hr a 3 hr más.
3. Proceso mejorado para la preparación de bencensulfonilureas hipoglucemiantes orales de segunda generación, en conformidad con las cláusulas 1 y 2, caracterizado porque enseguida de la agitación, se agrega agua y se filtra para eliminar sólidos, el filtrado se acidifica con ácido acético, que al precipitar se obtiene la N-[4-[2-(5-metilpirazinil-2-carboxamido)-etil]- bencensulfonil]-N'-ciclohexilurea (glipizida).
4. Proceso mejorado para la preparación de bencensulfonilureas hipoglucemiantes orales de segunda generación, caracterizado porque se obtiene N-[4-[2-(2-metoxi-5-clorobencil-1-carboxamido)-etil]-bencensulfonil]-N'- ciclohexilurea (glibenclamida), usando condiciones de reacción similares a las descritas en las cláusulas 1 a la 3.
5. Proceso mejorado para la preparación de bencensulfonilureas hipoglucemiantes orales segunda generación, caracterizado porque se obtiene N- [4-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolinil-1-carboxamido)-etil]-bencensulfonil]-N'-4- trans-metilciclohexilurea (glimepirida), usando condiciones de reacción similares a las descritas en las cláusulas 1 a la 3.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003057131A2 (en) * 2002-01-07 2003-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel process for the preparation of trans-3- ethyl-2,5- dihydro-4- methyl-n-[2-[ 4-[[[[(4-methyl cyclohexyl) amino]carbonyl] amino]sulfonyl] phenyl]ethyl] -2-oxo-1h-pyrrole -1-carboxamide
KR100712234B1 (ko) 2003-08-08 2007-04-27 명문제약주식회사 글리메피라이드의 제조방법
CN102993106A (zh) * 2012-12-24 2013-03-27 武汉武药制药有限公司 格列吡嗪的合成新路线
CN107434788B (zh) * 2017-09-11 2018-06-15 威海迪素制药有限公司 一种格列吡嗪的制备方法
WO2023017475A1 (en) * 2021-08-13 2023-02-16 Nelson Mandela University Flow synthesis process for the production of sulfonylurea compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US4062889A (en) * 1970-05-21 1977-12-13 Lucien Eric Preparation of sulfonylureas

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US4062889A (en) * 1970-05-21 1977-12-13 Lucien Eric Preparation of sulfonylureas

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003057131A2 (en) * 2002-01-07 2003-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel process for the preparation of trans-3- ethyl-2,5- dihydro-4- methyl-n-[2-[ 4-[[[[(4-methyl cyclohexyl) amino]carbonyl] amino]sulfonyl] phenyl]ethyl] -2-oxo-1h-pyrrole -1-carboxamide
WO2003057131A3 (en) * 2002-01-07 2003-08-28 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Novel process for the preparation of trans-3- ethyl-2,5- dihydro-4- methyl-n-[2-[ 4-[[[[(4-methyl cyclohexyl) amino]carbonyl] amino]sulfonyl] phenyl]ethyl] -2-oxo-1h-pyrrole -1-carboxamide
KR100712234B1 (ko) 2003-08-08 2007-04-27 명문제약주식회사 글리메피라이드의 제조방법
CN102993106A (zh) * 2012-12-24 2013-03-27 武汉武药制药有限公司 格列吡嗪的合成新路线
CN102993106B (zh) * 2012-12-24 2015-06-17 武汉武药制药有限公司 格列吡嗪的合成新路线
CN107434788B (zh) * 2017-09-11 2018-06-15 威海迪素制药有限公司 一种格列吡嗪的制备方法
WO2023017475A1 (en) * 2021-08-13 2023-02-16 Nelson Mandela University Flow synthesis process for the production of sulfonylurea compounds

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