CN104610164A - 2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-n,n-二甲基乙酰胺的新制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括使式2的化合物与戊烷脒或其盐在碱的存在下反应。[式2]其中R1表示C1-C6线性或支化的烷基或者C3-C6环烷基。
Description
本申请是2011年1月20日提交的名称为“2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的新制备方法”的第201180004629.8号中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法。
背景技术
化学上定义为2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮的非马沙坦具有以下结构式，并且已知为血管紧张素II受体阻断剂(ARB)类的降血压剂。
[非马沙坦]
制备非马沙坦的方法描述于韩国专利第10-521980号，其中使制备为非马沙坦的中间体的式1的化合物在碱的存在下与4-[2'-(N-三苯基甲基四唑-5-基苯基]苄基溴反应，利用劳森试剂使所得的产物硫代酰胺化，并且在酸性条件下去除保护基团以制备非马沙坦(反应方案1)。
[反应方案1]
此外，韩国专利第10-521980号描述如以下反应方案2所示制备式1的化合物的方法，所述化合物是有用的非马沙坦的中间体。
[反应方案2]
然而，如反应方案2所示，当戊烷脒(pentanamidine)盐酸盐与乙酰琥珀酸二甲酯在诸如氢氧化钾的碱的存在下反应时，在通过碱反应期间，乙酰琥珀酸二甲酯的甲酯形式的末端官能团不可避免地水解，导致式b的末端官能团，其为具有羧酸形式的产物。因此，当利用N-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉或二环己基碳二亚胺(carboimide)将末端官能团即羧基转化为亚胺基团时，存在与产生副产物脲有关的缺点，脲由于其高水分吸收特性而不易于通过通常的离心过滤。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法能够抑制副产物脲的形成并实现提高的生产收率。
为了实现该目的，本发明提供一种制备式1的化合物2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括使式2的化合物与戊烷脒或其盐在碱的存在下反应
[式1]
[式2]
其中R1表示C1-C6线性或支化的烷基或者C3-C6环烷基。
在本发明中，戊烷脒或其盐可商购或者可以通过已知方法制备。在本文中，所述盐包括盐酸盐、溴酸盐等，并且盐酸盐是优选的。
在本发明的制备方法中，式2的化合物是可商购的化合物或者可以通过已知方法制备。并且式2的化合物通过使式3的化合物与式4的化合物在碱的存在下反应来制备。本发明包括制备式2的化合物的这种方法
[式3]
[式4]
其中R1表示C1-C6线性或支化的烷基或者C3-C6环烷基，并且
X表示F、Cl、Br或I。
在制备式2的化合物的方法中，式3的化合物优选为其中R1表示甲基或乙基的化合物，并且式4的化合物优选为其中X表示Cl(氯)的化合物。此外，上述反应中的碱优选为乙醇钠或甲醇钠。
在本发明的制备方法中，式2的化合物：戊烷脒或其盐的摩尔比可以变化，但是优选在1:0.9-2的范围中，并且更优选1:1-1.5。
在本发明的制备方法中，所述碱优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠，并且更优选为氢氧化钠或氢氧化钾。所用的碱相对于戊烷脒或其盐的量优选在1:1-2的摩尔范围中。
在本发明的制备方法中，式2的化合物是这样的化合物，其中R1优选表示甲基或乙基，并且更优选甲基。
在本发明的制备方法中，反应温度优选在约5℃-45℃的范围中，更优选约20℃-30℃。反应时间在1小时-48小时的范围中，并且可以根据反应温度、反应溶剂或是否使用催化剂而变化。
在本发明的制备方法中，反应溶剂优选为极性溶剂，并且可以用于本发明的溶剂的实例包括乙醇、甲醇、乙腈以及它们的混合溶剂。乙醇是更优选的。虽然反应溶剂的量在普通有机制造商在常见反应中所用的范围之内，但是优选每重量的戊烷脒或其盐使用约5-40倍体积(g/mL)的反应溶剂，优选9-20倍体积，并且更优选9-12倍体积。
此外，本发明提供一种制备非马沙坦的方法，所述方法包括本发明的制备方法。例如，按照本发明制备非马沙坦的方法包括本发明的制备方法以及如韩国专利第10-0521980号所述利用2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺作为起始原料制备非马沙坦的方法。
发明的有利效果
本发明的制备方法抑制副产物脲的产生，并且同时提高产物的收率，所述副产物脲在常规制备方法中产生并且在纯化过程中不易去除。
因此，本发明的制备方法非常经济，并且与常规制备方法相比更易于工业应用。
具体实施方式
现在，参考以下实施例更详细地描述本发明。这些非限制性实例仅为了说明本发明而提供，并且示例本发明的制备方法，不应当理解为限制本发明的范围和精神。
除非另有说明，在下文中提到的试剂和溶剂购自Aldrich,Acros,Daejung Co.,Ltd.或Samjeon Co.,Ltd.，并且1H-NMR值是通过JNM-LA400(由JEOL Ltd.制造)或GEMINI200(由VERIAN Inc.制造)测量的值。
制备例1：2-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)-乙酰乙酸甲酯的制备
在冰浴中，将乙酰乙酸甲酯(11.61g,0.1mol)溶于甲醇(60mL)，并且向其加入甲醇钠(5.67g,0.105mol)，然后搅拌30分钟。在30分钟中向其逐滴加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(12.40g,0.1mol)，并且去除冰浴，然后在回流下搅拌5小时。将反应混合物冷却至20℃，在真空下去除溶剂，并且向其加入100mL氯仿和100mL纯净水，然后搅拌并分离有机层。将有机层浓缩，并且利用乙酸乙酯和正己烷的1:2(v/v)混合溶液通过色谱将残余物纯化以提供12.06g(收率：57.1％)浅黄色透明油。
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制备例2：2-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)-乙酰乙酸乙酯的制备
在冰浴中，将乙酰乙酸乙酯(16.92g,0.130mol)溶于无水乙醇(90mL)，并且向其加入乙醇钠(9.78g,0.137mol)，然后搅拌30分钟。向其逐滴加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(16.13g,0.130mol)，并且去除冰浴，然后在室温下搅拌15小时。在减压下去除溶剂，并且向其加入150mL氯仿和150mL纯净水，然后搅拌并分离有机层。将有机层浓缩，并且利用乙酸乙酯和正己烷的1:5(v/v)混合溶液通过色谱将残余物纯化以提供12.96g(收率：41.0％)无色透明油。
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实施例1：利用2-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)-乙酰乙酸甲酯制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺
将戊烷脒盐酸盐(5.96g,43.6mmol)溶于60mL乙醇，并且向其加入制备例1中获得的2-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)-乙酰乙酸甲酯(8.77g,43.6mmol)和氢氧化钾(2.88g,43.6mmol)，然后在25℃下搅拌15小时。在真空下进行浓缩，并且将50mL氯仿和50mL纯净水加入浓缩物，然后搅拌并静置以分离有机层。将有机层浓缩，并且向其加入10mL乙酸乙酯和50mL己烷，然后回流、冷却并过滤。将所得的滤液用10mL的乙酸乙酯：己烷的1:5(v/v)混合溶剂洗涤，然后干燥以提供7.7g(30.6mmol，收率：70％)白色粉末状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d0.93(t，3H)，1.40(m，2H)，1.72(m，2H)，2.34(s，3H)，2.62(t，2H)，2.96(s，3H)，3.16(s.3H)，3.56(s，2H)
实施例2：利用2-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)-乙酰乙酸乙酯制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺
将戊烷脒盐酸盐(6.83g,50.0mmol)溶于70mL乙醇，并且向其加入制备例2中获得的2-(N,N-二甲基氨基羰基甲基)-乙酰乙酸乙酯(10.76g,50.0mmol)和氢氧化钾(3.30g,50.0mmol)，然后在25℃下搅拌4小时。在真空下进行浓缩，并且将50mL氯仿和50mL纯净水加入浓缩物，然后搅拌并静置以分离有机层。将有机层浓缩，并且向其加入70mL己烷，然后回流、冷却并固体过滤。将固体用10mL己烷洗涤，然后干燥以提供6.56g(23.5mmol，收率：47.0％)白色粉末状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)d0.93(t，3H)，1.40(m，2H)，1.72(m，2H)，2.34(s，3H)，2.62(t，2H)，2.96(s，3H)，3.16(s，3H)，3.56(s，2H）
工业实用性
与常规制备方法相比，本发明的制备方法提高生产收率，因此非常经济并更易于工业应用。
Claims (9)
1.一种制备式1的化合物2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括使式2的化合物与戊烷脒或其盐在碱的存在下反应
其中R1表示C1-C6线性或支化的烷基或者C3-C6环烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述戊烷脒盐为戊烷脒盐酸盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中式2的化合物：戊烷脒或其盐的摩尔比在1:1-1.5的范围中。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠。
5.如权利要求1所述的方法，其中式2中的R1表示甲基或乙基。
6.如权利要求1所述的方法，其中式2的化合物通过使式3的化合物与式4的化合物在碱的存在下反应来制备
其中R1表示C1-C6线性或支化的烷基或者C3-C6环烷基，并且
X表示F、C1、Br或I。
7.如权利要求6所述的方法，其中式3中的R1表示甲基或乙基。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述碱为甲醇钠或乙醇钠。
9.一种制备非马沙坦的方法，所述方法包括权利要求1-8中任一项所述的制备方法。
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