CN113336709B - 一种n,n-二甲基乙酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种N,N‑二甲基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：1)使戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯在有机胺的作用下反应得到2‑(2‑正丁基‑4‑羟基‑6‑甲基嘧啶‑5‑基)‑乙酸甲酯，所述有机胺的pKa为8～11.5；2)使所述2‑(2‑正丁基‑4‑羟基‑6‑甲基嘧啶‑5‑基)‑乙酸甲酯与二甲胺反应，得到2‑(2‑正丁基‑4‑羟基‑6‑甲基嘧啶‑5‑基)‑N,N‑二甲基乙酰胺。本发明所提供的制备方法具有反应及后处理过程简单、原子经济性高、成本低的优势。

Description

一种N,N-二甲基乙酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种N,N-二甲基乙酰胺的制备方法，尤其涉及一种2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法。
背景技术
非马沙坦(Fimasartan)由韩国保宁制药株式会社开发，是一种新型的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，具有选择性阻滞ATl受体的效果。在多种高血压类型中表现出快速和有效的抗高血压效果，非常安全且有较好的耐受性，优于其他同类型药物。非马沙坦于2011年首先在韩国上市，2013年在美国、澳大利亚、俄罗斯上市。
非马沙坦的结构式如下：
Figure BDA0003134463810000011
保宁制药株式会社在韩国专利第10-521980号中公开了一种制备非马沙坦的制备方法，该制备方法经历如下的历程：
以式2的化合物为起始原料，在氢氧化钾的作用下使式2的化合物与式3的化合物反应得到式6的化合物，式6的化合物在缩合剂DCC的作用下与二甲胺的盐酸盐反应得到式1的化合物，式1的化合物在碱性条件下与式5的化合物发生亲核取代反应，得到式6的化合物；利用劳森试剂使式6的化合物硫代酰胺化，得到式7的化合物；将式7的化合物在酸性条件下去除保护基团，制备得到非马沙坦。
反应过程如下所示：
Figure BDA0003134463810000021
从上述反应过程中可以看出，式1的化合物2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺是非马沙坦制备过程中的重要中间体，然而上述方法在式1化合物的制备中需要使用缩合剂对式6化合物中的羧基进行活化，缩合剂较为昂贵且会产生副产物脲，因此导致反应以及后处理过程较为复杂，原子经济性差，反应成本相对较高。
发明内容
针对现有技术中存在的的缺陷，本发明提供一种2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法，该制备方法使用碱性较弱的有机胺促进戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯反应制得2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，接着在二甲胺的作用下可直接得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺，避免了羧酸活化的环节，因此无需使用昂贵的缩合剂，一方面节省了成本，另一方面避免使用缩合剂产生的有机副产物脲，从而具有反应及后处理步骤简单，原子经济性高，成本低廉的优点。
本发明提供一种2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1)使戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯在有机胺的作用下反应得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，所述有机胺的pKa为8～11.5；
2)使所述2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯与二甲胺反应，得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺。
在一种可选的实施方式中，步骤1)中，使戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯在有机胺的作用下反应包括：在室温下，将戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯加入反应溶剂中溶解混合，得到混合溶液；向所述混合溶液中滴加有机胺，滴加完毕后将混合溶液加热至回流反应。
在一种可选的实施方式中，步骤1)中，所述有机胺选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、叔丁胺、吗啉、四氢吡咯、环己胺中的至少一种。
在一种可选的实施方式中，步骤1)中，所述戊脒盐酸盐与所述有机胺的摩尔比为1：(1.8～2.2)。
在一种可选的实施方式中，步骤1)中，所述戊脒盐酸盐与所述乙酰丁二酸二甲酯的摩尔比为1：(1.05～1.2)。
在一种可选的实施方式中，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
在一种可选的实施方式中，步骤2)中，所述二甲胺为二甲胺气体。
在一种可选的实施方式中，步骤2)中，所述反应的压力为2.0～2.5MPa。
在一种可选的实施方式中，步骤2)中，所述反应的温度为100～120℃。
本发明还提供一种如上所述的制备方法在非马沙坦合成中的应用。
相比于现有技术，本发明至少具有以下有益效果：
1、本发明采用碱性较弱的有机胺替代碱性强的氢氧化钠、氢氧化钾等无机强碱，不会使2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯进一步水解为羧酸，可避免使用较为昂贵的缩合剂对羧酸进行活化，从而具有反应及后处理过程简单、原子经济性高、成本较低的优点。
2、本发明采用二甲胺气体替代常用的二甲胺盐酸盐，反应完成后仅需简单的浓缩即可得到目标产物，避免了复杂的萃取后处理步骤，提高了生产效率，降低了生产的成本。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯的1H NMR图；
图2为本发明实施例1制备得到的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的1H NMR图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1)使戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯在有机胺的作用下反应得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，其中，有机胺的pKa为8～11.5；
2)使2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯与二甲胺反应，得到的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺。
上述制备方法可用如下化学反应式表示：
Figure BDA0003134463810000041
在戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯的反应中，需要使用碱中和掉戊脒盐酸盐中的HCl，从而使戊脒盐酸盐中的碳氮双键中的氮原子具有亲核性，与乙酰丁二酸二甲酯反应闭环得到嘧啶结构的化合物，但成环后乙酰丁二酸二甲酯中位于乙酰基β位的的酯基在碱性条件下非常容易水解变成羧基。
发明人在研究中发现，当使用pKa为8～11.5的有机胺作为碱参与步骤1)的反应时，所使用的有机胺的碱性正好能够使反应顺利形成嘧啶环结构的同时还不会使酯基发生水解，步骤1)的产物2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯可直接与二甲胺反应得到目标产物2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺。
戊脒盐酸盐在与有机胺反应的过程中会放出大量的热量，为控制反应的速度，避免副产物的生成，可在室温下，先将戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯加入反应中溶解混合，得到混合溶液，然后向混合溶液中滴加有机胺，滴加完毕后再将反应体系升温至回流反应。通过GC监测反应发现，回流4～6h可使原料反应完全。
为保证原料戊脒盐酸盐转化地更加完全，可使丁酰丁二酸二甲酯与有机胺的用量过量。具体的，可控制戊脒盐酸盐与有机胺的摩尔比为1：(1.8～2.2)；可控制戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯的摩尔比为1：(1.05～1.2)。
进一步地，步骤1)中的有机胺可选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、叔丁胺、吗啉、四氢吡咯、环己胺中的至少一种。此类有机胺碱性适宜、来源广、成本低，在后处理过程中也很好除去。
在有机胺促进戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯反应过程中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丁醇中的至少一种。这些溶剂都能够使戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯完全溶解，在均相状态下更有利于反应的进行。
步骤1)中的反应完成后，对反应体系进行简单的后处理即能得到纯度较高的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯。
在一种具体的实施方式中，上述后处理过程包括：待步骤1)的反应完成后，减压浓缩，除去反应中的溶剂；向浓缩物中加入适量的水，搅拌状态下缓慢加入浓盐酸调节溶液的pH值为1～3；使用有机溶剂萃取水相中的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，萃取后的有机相干燥除去水分，滤除干燥剂后减压浓缩，除去萃取溶剂即得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，无需进一步纯化，得到的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯纯度可达98％以上。
在步骤2)中，将上述后处理得到的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯与二甲胺反应即可得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺。
具体的，步骤2)中所使用的二甲胺为二甲胺气体，使用二甲胺气体替代常规的二甲胺盐酸盐与二甲胺水溶液参与反应，反应完成后通过简单浓缩即可得到目标产物，无需再进行后续的调节pH以及萃取操作，可提高生产效率、降低生产成本。
当使用二甲胺气体参与反应时，二甲胺气体与2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯处于两相状态，两者反应较为困难，可通过加压以及加热的方式促进反应的进行。
在具体的实施过程中，可将2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯加入高压釜中加溶剂溶解，向反应釜中通入二甲胺气体，控制反应体系的压力为2.0～2.5MPa，进一步地，再将反应体系的温度升温至100～120℃可使反应进行的更为彻底。待反应3～5h后，检测到反应体系中已无原料2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，可判定反应完毕。
本发明还提供一种如上所述的制备方法在非马沙坦合成中的应用。将此制备方法用于非马沙坦合成中可用如下的合成路线表示：
Figure BDA0003134463810000061
通过本发明的制备方法得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺后，可进一步通过亲核取代反应、硫代酰胺化、酸性条件脱保护等反应得到非马沙坦，此合成路线省去了羧酸的活化环节，缩短了合成步骤，从而节省了反应成本，提高了生产效率，更适用于工业化应用。
以下将结合具体的实施例对本发明所提供的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法进行详细地介绍。
在下述实施例中，如无特殊说明，所有原料均可通过商购或常规方法制备得到。
实施例1
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法如下：
1)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯的制备
室温下，在250mL的四口烧瓶中加入戊脒盐酸盐13.7g(0.1mol)以及乙酰丁二酸二甲酯20.7g(0.11mol，1.1equiv)，加入70mL的甲醇使反应物完全溶解，搅拌状态下，使用恒压滴液漏斗滴加N，N-二异丙基乙胺25.8g(0.2mol，2.0equiv，pKa值为10.98)，控制滴加时间为0.5h，滴加完毕后将体系升温至回流反应4小时。
将反应体系冷却至室温后，减压浓缩除去甲醇得到浓缩物，向浓缩物中加入100mL水，搅拌下加入13g浓盐酸调节pH至3，用80mL*2的甲基叔丁基醚(MTBE)萃取水相中的有机物，在萃取后得到的有机相加入无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后减压浓缩除去MTBE，得到20.0g的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，收率84％，HPLC纯度98.7％。
图1为本发明实施例1制备得到的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯的1H NMR图，2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯通过1H NMR表征如下：
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)：δ0.85(t，3H)1.29(m，2H)，1.58(m，2H)，2.12(s，3H)，2.45(t，2H)，3.56(s，3H)，12.29(brs，1H).
2)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
在500mL高压釜中步骤1)得到的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯20.0g，加入150mL甲醇将其溶解，向反应釜中通入二甲胺气体，反应压力控制为2.2MPa，反应温度设置为115℃，在此压力和温度下反应5h后，将反应釜的温度降至室温并卸压，减压浓缩除去溶剂甲醇，烘干得到19.4g的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺，收率92％，HPLC纯度98.2％。
图2为本发明实施例1制备得到的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的1H NMR图，2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺通过1H NMR表征如下：
1H NMR(400Hz，DMSO-d6)：δ0.86(t，3H)1.29(m，2H)，1.61(m，2H)，2.06(s，3H)，2.44(t，2H)，2.79(s，3H)，3.04(s，3H)，3.41(s，2H)，12.20(brs，1H).
实施例2
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法如下：
1)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯的制备
室温下，在500mL四口烧瓶中加入戊脒盐酸盐27.4g(0.2mol)以及乙酰丁二酸二甲酯41.4g(0.22mol，1.1equiv)，加入70mL的甲醇使反应物完全溶解，搅拌状态下，使用恒压滴液漏斗滴加N，N-二异丙基乙胺51.6g(0.4mol，2.0equiv)，控制滴加时间为1h,滴加完毕后将体系升温至回流反应4小时。
将反应体系冷却至室温后，减压浓缩除去甲醇得到浓缩物，向浓缩物中加入200mL水，搅拌下加入26g浓盐酸调节pH至3，用160mL*2的MTBE萃取水相中的有机物，在萃取后得到的有机相加入无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后减压浓缩除去MTBE，得到38.9g的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，收率82％，HPLC纯度98.4％。
2)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
在1000mL高压釜中步骤1)得到的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯38.9g，加入305mL甲醇将其溶解，向反应釜中通入二甲胺气体，反应压力控制为2.3MPa，反应温度设置为115℃，在此压力和温度下反应5h后，将反应釜的温度降至室温并卸压，减压浓缩除去溶剂甲醇，烘干得到39.7g的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺，收率94％，HPLC纯度97.9％。
实施例3
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法如下：
1)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯的制备
室温下，在250mL的四口烧瓶中加入70mL甲醇，N,N-二异丙基乙胺25.8g(0.2mol，2.0equiv)，乙酰丁二酸二甲酯20.7g(0.11mol，1.1equiv)，搅拌状态下加入戊脒盐酸盐13.7g(0.1mol)，加料完毕后将体系升温至回流反应4小时。
将反应体系冷却至室温后，减压浓缩除去甲醇得到浓缩物，向浓缩物中加入100mL水，搅拌下加入13g浓盐酸调节pH至3，用80mL*2的甲基叔丁基醚(MTBE)萃取水相中的有机物，在萃取后得到的有机相加入无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后减压浓缩除去MTBE，得到17.4g的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，收率73％，HPLC纯度98.3％。
2)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法与反应条件与实施例1均一致，此处不再赘述。
实施例4
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法如下：
1)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯的制备
室温下，在250mL的四口烧瓶中加入戊脒盐酸盐13.7g(0.1mol)以及乙酰丁二酸二甲酯20.7g(0.11mol，1.1equiv)，加入70mL的甲醇使反应物完全溶解，搅拌状态下，使用恒压滴液漏斗滴加二异丙胺20.2g(0.2mol，2.0equiv，pKa值为11.05)，控制滴加时间为0.5h，滴加完毕后将体系升温至回流反应4小时。
将反应体系冷却至室温后，减压浓缩除去甲醇得到浓缩物，向浓缩物中加入100mL水，搅拌下加入13g浓盐酸调节pH至3，用80mL*2的甲基叔丁基醚(MTBE)萃取水相中的有机物，在萃取后得到的有机相加入无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后减压浓缩除去MTBE，得到18.8g的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，收率79％，HPLC纯度98.5％。
2)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法与反应条件与实施例1均一致，此处不再赘述。
实施例5
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法如下：
1)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯的制备
室温下，在250mL的四口烧瓶中加入戊脒盐酸盐13.7g(0.1mol)以及乙酰丁二酸二甲酯20.7g(0.11mol，1.1equiv)，加入70mL的甲醇使反应物完全溶解，搅拌状态下，使用恒压滴液漏斗滴加N,N-二异丙基乙胺19.4g(0.15mol，1.5equiv)，控制滴加时间为0.5h，滴加完毕后将体系升温至回流反应4小时。
将反应体系冷却至室温后，减压浓缩除去甲醇得到浓缩物，向浓缩物中加入100mL水，搅拌下加入13g浓盐酸调节pH至3，用80mL*2的甲基叔丁基醚(MTBE)萃取水相中的有机物，在萃取后得到的有机相加入无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后减压浓缩除去MTBE，得到13.3g的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，收率56％，HPLC纯度96.2％。
2)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法与反应条件与实施例1均一致，此处不再赘述。
实施例6
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法如下：
1)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯的制备
室温下，在250mL的四口烧瓶中加入戊脒盐酸盐13.7g(0.1mol)以及乙酰丁二酸二甲酯18.8g(0.1mol，1.0equiv)，加入70mL的甲醇使反应物完全溶解，搅拌状态下，使用恒压滴液漏斗滴加N，N-二异丙基乙胺25.8g(0.2mol，2.0equiv)，控制滴加时间为0.5h，滴加完毕后将体系升温至回流反应4小时。
将反应体系冷却至室温后，减压浓缩除去甲醇得到浓缩物，向浓缩物中加入100mL水，搅拌下加入13g浓盐酸调节pH至3，用80mL*2的甲基叔丁基醚(MTBE)萃取水相中的有机物，在萃取后得到的有机相加入无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后减压浓缩除去MTBE，得到17.8g的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，收率75％，HPLC纯度98.2％。
2)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法与反应条件与实施例1均一致，此处不再赘述。
实施例7
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法如下：
1)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯的制备
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯的制备方法与与反应条件与实施例1均一致，此处不再赘述。
2)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
在500mL高压釜中步骤1)得到的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯20.0g，加入150mL甲醇将其溶解，向反应釜中通入二甲胺气体，反应压力控制为1.8MPa，反应温度设置为115℃，在此压力和温度下反应5h后，将反应釜的温度降至室温并卸压，减压浓缩除去溶剂甲醇，烘干得到19.0g的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺，收率92％，HPLC纯度85.5％。
实施例8
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法如下：
1)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯的制备
本实施例2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯的制备方法与与反应条件与实施例1均一致，此处不再赘述。
2)2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
在500mL高压釜中步骤1)得到的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯20.0g，加入150mL甲醇将其溶解，向反应釜中通入二甲胺气体，反应压力控制为2.2MPa，反应温度设置为80℃，在此压力和温度下反应5h后，将反应釜的温度降至室温并卸压，减压浓缩除去溶剂甲醇，烘干得到19.5g的2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺，收率94％，HPLC纯度79.3％。
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)使戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯在有机胺的作用下反应得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，所述有机胺的pKa为8～11.5；
所述有机胺选自三乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、叔丁胺中的至少一种；
2)使所述2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯与二甲胺反应，得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，使戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯在有机胺的作用下反应包括：在室温下，将戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯加入反应溶剂中溶解混合，得到混合溶液；向所述混合溶液中滴加有机胺，滴加完毕后将混合溶液加热至回流反应。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述戊脒盐酸盐与所述有机胺的摩尔比为1：(1.8～2.2)。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述戊脒盐酸盐与所述乙酰丁二酸二甲酯的摩尔比为1：(1.05～1.2)。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述戊脒盐酸盐与所述乙酰丁二酸二甲酯的摩尔比为1：(1.05～1.2)。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述二甲胺为二甲胺气体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述反应的压力为2.0～2.5MPa。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述反应的温度为100～120℃。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法在非马沙坦合成中的应用。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102666496A (zh) * 2010-01-21 2012-09-12 保宁制药株式会社 2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-n,n-二甲基乙酰胺的新制备方法
CN104478811A (zh) * 2014-11-14 2015-04-01 浙江浙邦制药有限公司 一种非马沙坦中间体的制备方法
CN107973784A (zh) * 2017-11-16 2018-05-01 珠海市海瑞德生物科技有限公司 一种非马沙坦的合成方法
KR20200088570A (ko) * 2019-01-15 2020-07-23 (주)국전약품 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102666496A (zh) * 2010-01-21 2012-09-12 保宁制药株式会社 2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-n,n-二甲基乙酰胺的新制备方法
CN104478811A (zh) * 2014-11-14 2015-04-01 浙江浙邦制药有限公司 一种非马沙坦中间体的制备方法
CN107973784A (zh) * 2017-11-16 2018-05-01 珠海市海瑞德生物科技有限公司 一种非马沙坦的合成方法
KR20200088570A (ko) * 2019-01-15 2020-07-23 (주)국전약품 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"SIRT1 Activation by Small Molecules KINETIC AND BIOPHYSICAL EVIDENCE FOR DIRECT INTERACTION OF ENZYME AND ACTIVATOR";Dai,H,et.;《JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》;20101022;第285卷(第43期);第32695-32703页 *

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