特戈拉赞(Tegoprazan)类似物及其合成方法
技术领域
本发明属于合成原料药技术领域,具体涉及特戈拉赞(Tegoprazan)及其类似物的制备。
背景技术
特戈拉赞,又名替戈拉生、Tegoprazan、CJ-12420,于2018年7月获韩国食品药品安全部(MFDS)批准上市,用于治疗胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的治疗。
Tegoprazan最初由辉瑞公司研发,2008年授权给RaQualia Pharma(从辉瑞脱离)合作开发,2014年由RaQualia Pharma授权给CJ Health Care,最终由CJ Health Care在韩国研发成功并上市销售。Tegoprazan是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(P-CAB)和氢离子/钾离子交换ATP酶(H+/K+ATPase)抑制剂,起效快,可长时间控制胃液pH值。该药首先在韩国上市,是一款全新的用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎的药物。
胃质子泵氢离子/钾离子交换ATP酶是治疗胃酸相关疾病的主要药理靶点。钾竞争性酸阻断剂(P-CAB),能够通过与K+竞争性结合H+/K+-ATP酶来抑制胃酸分泌。研究发现Tegoprazan就是这样一种钾竞争性酸阻断剂,被认为是目前治疗胃食管反流疾病最先进的药物,因为质子泵抑制剂是最常用的治疗胃食管反流病的药物,而Tegoprazan恰好能克服质子泵抑制剂的缺点。Tegoprazan的有效性和安全性主要基于两项III期临床试验。其中一项是双盲,主动控制的III期研究(NCT02456935),该研究在韩国进行,以280名糜烂性食管炎患者为研究对象,第8周糜烂性食管炎的累积愈合率作为主要终点,比较Tegoprazan与质子泵抑制剂埃索美拉唑的安全性和有效性。另外一项III期临床试验,是双盲、随机、安慰剂对照试验(NCT02556021)。该试验在韩国324名患者中进行,主要终点是使用反流疾病问卷(RDQ)确定的4周时主要症状(胃灼热和反流)完全消退的患者百分比,从而评估每日一次Tegoprazan片剂(50mg和100mg)在非糜烂性反流病患者中的安全性和有效性。该药的批准上市为该类疾病的治疗提供了新的选择,并且一定程度弥补了其它药物的缺点,使该类疾病能得到更好的治疗。
Tegoprazan化学名为(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺,化学结构中含有苯并咪唑结构和手性5,7-二氟色满-4-氧基结构,具体化学结构如下:
专利CN101341149B公开了Tegoprazan的制备方法,具体为4-羟基-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺酰基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺和(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇在三丁基膦/ADDP作用下发生缩合反应,制备得到(-)-4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-2H-色原烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺酰基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺中间体,后者在碱作用下脱除保护基完成Tegoprazan的制备,具体合成路线如下:
基于上述专利的描述,Tegoprazan的制备主要涉及到4-羟基-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺酰基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺和(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇的缩合反应,该缩合反应不仅涉及到使用危险的试剂三丁基膦和偶氮类化合物,且收率较低,成本较高。
因此,开发新的适合产业化、具有成本优势的合成Tegoprazan及其类似物的合成方法,不仅可以降低Tegoprazan产业化生产的危险性,还可以提供更多的类似物用于活性更高的潜在药物的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备Tegoprazan及其类似物的合成方法,旨在避免目前原研专利中使用危险缩合试剂、收率低的缺陷。
本发明的合成路线如下:
本发明的反应涉及4-卤代-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(式I)或4-卤代-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酰胺化合物(式I)在铜试剂/碱/添加物/溶剂条件下和(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇发生反应,制备得到4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-2H-色原烯-4-基)氧基]-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(式II)或4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-2H-色原烯-4-基)氧基]-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酰胺(式II)。
式I中的X为Cl,Br,I。
式I中的R1为H,Ts,Bs,Ms,Bn,alkyl,Ac,Boc。
式I中的R2为OMe,OEt,OtBu,OnBu,OiPr,OnPr,NHMe,NHEt,NHiPr,NHnPr,N(iPr)2,N(nPr)2,NBu2,NMe2,NEt2,NH2。
反应所使用的铜试剂为CuO,Cu(OAc)2,CuI,CuBr,Cu2O,Cu(acac)2。
反应所使用的碱为K3PO4,tBuOK,tBuONa。
反应所使用的添加物为草酰二胺化合物,包括N1,N2-二(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰二胺,N1,N2-二(2-苯基-4-甲基苯基)草酰二胺,N1-(1-萘基)-N2-烷基类草酰二胺,N1-苄基-N2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺,N1,N2-双(苯基乙基)草酰二胺,N1,N2-二([1,1'-联苯]-2-二基)草酰二胺,N1-苄基-N2-([1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺,N1,N2-双(萘-1-基甲基)草酰二胺,N1,N2-双(苄基)草酰二胺。
反应所使用的溶剂为叔丁醇,1,4-二氧六环,DMF,乙腈,DMSO。
式II中的R1为H,Ts,Bs,Ms,Bn,alkyl,Ac,Boc。
式II中的R2为OMe,OEt,OtBu,OnBu,OiPr,OnPr,NHMe,NHEt,NHiPr,NHnPr,N(iPr)2,N(nPr)2,NBu2,NMe2,NEt2,NH2。
本发明使用的反应操作简单,使用的试剂安全性高,适合产业化合成Tegoprazan及其类似物。
具体实施方式
以下典型实施例用来说明本发明,在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换和改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例一:4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-2H-色原烯-4-基)氧基]-2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯的制备
将4-氯-2-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸叔丁酯(42.10g,0.10mol),(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇(28.0g,0.15mol),醋酸铜(1.0g,5.0mmol),叔丁醇钾(17.0g,0.152mol)和N1,N2-双(萘-1-基甲基)草酰二胺(3.7g,10.05mmol)加入到反应瓶中,随后氮气置换三次,然后向反应瓶中加入无水1,4-二氧六环(150mL),反应体系再次氮气置换三次。随后,反应体系搅拌下加热至100℃反应24h。反应结束后,体系自然降至室温。反应体系加入乙酸乙酯(500mL)稀释,剧烈搅拌0.5小时后通过硅藻土过滤。滤液减压下脱溶去除有机溶剂。残余物加入二氯甲烷(1.0L)和H2O(400mL),体系搅拌15分钟,分出有机相,水相使用二氯甲烷萃取3次(3×400mL),合并有机相,有机相减压脱除溶剂,残余物加入庚烷(500mL)剧烈搅拌过夜,过滤,所得固体化合物干燥后乙酸乙酯/庚烷重结晶得类白色固体(42.83g,75.1%)。
实施例二:(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(Tegoprazan)的制备
三口反应瓶中依次加入4-溴-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(2.82g,10.0mmol),(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇(2.80g,15mmol),碘化亚铜(100mg,0.53mmol),叔丁醇钠(1.45g,15.1mmol)和N1,N2-双(苯基乙基)草酰二胺(150mg,0.51mmol)加入到反应瓶中,随后氮气置换三次,然后向反应瓶中加入无水DMF(15mL),反应体系再次氮气置换三次。随后,反应体系搅拌下加热至85℃反应24h。反应结束后,体系自然降至室温。反应体系加入乙酸乙酯(200mL)稀释,剧烈搅拌0.5小时后通过硅藻土过滤。滤液减压下脱溶去除有机溶剂。残余物柱层析纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体(3.32g,85.7%)。
实施例三:(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-N,1,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺
反应瓶中依次加入4-碘-N,1,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(3.30g,10.0mmol),(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇(2.80g,15mmol),碘化亚铜(60mg,0.32mmol),叔丁醇钠(1.15g,11.97mmol)和N1,N2-双(苄基)草酰二胺(135mg,0.50mmol)加入到反应瓶中,随后氮气置换三次,然后向反应瓶中加入无水DMF(15mL),反应体系再次氮气置换三次。随后,反应体系搅拌下加热至75℃反应24h。反应结束后,体系自然降至室温。反应体系加入乙酸乙酯(200mL)稀释,剧烈搅拌1小时后通过硅藻土过滤。滤液减压下脱溶去除有机溶剂。残余物柱层析纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到类白色固体(2.77g,71.5%)。