CN113121518B - 一种特地唑胺杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种特地唑胺杂质的制备方法，该方法包括在氧气存在的条件下，将化合物A用强碱处理，再加入缩水甘油酯，反应得到特地唑胺杂质。通过该方法可以制备出高纯度特地唑胺杂质，该方法产率较高，操作简单，产品能作为特地唑胺杂质对照品，进而对特地唑胺的合成工艺进行中间体纯度的监控。
Description
技术领域
本发明涉及医药、农药及染料等有机合成领域，具体的为一种特地唑胺杂质的制备方法。
背景技术
特地唑胺(Tedizolid)是由韩国东亚制药公司开发的一种噁唑烷酮类抗生素。特地唑胺于2014年6月获得美国FDA批准在美国上市。该药是第一个获得FDA批准的二代噁唑烷酮类抗生素，与一代产品利奈唑胺相比，该药对一些细菌的体外抑制活性要高2-8倍，安全性在一定程度上也有所提高。
CN200980140144公开了特地唑胺的一种制备方法，其中制备特地唑胺的步骤，反应式如下式，然而在该反应中会生成脱去甲基的特地唑胺杂质，该杂质由于与特地唑胺的结构相似，化学和物理性质相似，分离较为困难，但是其对人体的作用尚不明确，因此在合成中必须严格监控该杂质的含量。
目前尚未见公开资料报道过特地唑胺杂质(如下结构式)的合成方法，而特地唑胺在进行质量分析时，必须要有合格的杂质作为标准对照品，因此提供一种操作简单，易纯化，能获得高产率的该杂质的合成方法，对于特地唑胺的质量研究意义重大，对于特地唑胺的临床用药安全提供重要的指导意义。
发明内容
本发明提供一种特地唑胺杂质的制备方法，通过该方法可以制备出高纯度特地唑胺杂质，该方法产率较高，操作简单，能作为特地唑胺杂质对照品，进而对特地唑胺的合成工艺进行中间体纯度的监控。
本发明的方法包括以下步骤：
一种特地唑胺杂质的制备方法，在氧气存在的条件下，将特地唑胺中间体化合物A用强碱处理，再加入缩水甘油酯，反应得到特地唑胺杂质；
其中，
R1为C1～C5烷基、C1～C5烷氧基取代的C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、苄基或C1～C5烷氧基取代的苄基；
R2为苄基、一个或多个卤原子取代的苄基、C1-C4烷氧基取代的苄基、C1-C6烷基、一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基。
优选的，R1为甲基，R2为苄基。
发明人经过大量实验发现，为了得到高产率的特地唑胺杂质，上述特地唑胺杂质的制备需要在氧气的条件下进行，该方法的特地唑胺杂质的产率能高达57％以上，当该方法不在氧气条件下进行，得到特地唑胺杂质的含量极低，产率不到1％。
所述强碱为有机锂试剂；所述有机锂试剂包括二异丙基氨基锂、正丁基锂、双(三甲基硅基)胺基锂和苯基锂中的一种或几种。
优选的，所述有机锂试剂为二异丙基氨基锂。
在某些实施方式中，所述缩水甘油酯是(R)-缩水甘油酯。优选的，所述缩水甘油酯是(R)-缩水甘油丁酸酯。
反应的溶剂为THF、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚中的一种或几种。优选的，所述溶剂为THF或2-甲基四氢呋喃。
在某些实施方式中，所述化合物A和强碱的摩尔用量比为1:1.5～2；优选的，所述化合物A和强碱的投料摩尔比为1:1.5。
在某些实施方式中，所述化合物A用强碱处理的步骤，具体包括在25～35℃下，在化合物A的溶液中加入强碱溶液，保温20～30℃反应。
在某些实施方式中，所述化合物A用强碱处理的步骤，在加入强碱后，还包括在反应体系中加入N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)，其中所述化合物A和DMPU的投料摩尔比为1:1～10；优选的，所述化合物A和DMPU的投料摩尔比为1:1～5。加入DMPU使反应所需时间缩短20％～30％。
所述制备方法还包括后处理步骤得到纯化的特地唑胺杂质，所述步骤包括：
(1)在反应完的反应液中加入饱和甲醇钠的甲醇溶液，再加入饱和氯化铵的水溶液；接着减压去除溶剂，将残余物加入水混合，过滤，洗涤滤饼得到特地唑胺杂质粗品；
(2)将所述特地唑胺杂质粗品加入乙腈和水的混合溶剂中，升温至回流溶解，降温至40～50℃加入碳酸氢钠，降至室温混合，过滤，将滤液用酸调节至pH＝2～3，特地唑胺杂质析出，再经洗涤后得纯化的特地唑胺杂质。经过上述后处理步骤，得到制备特地唑胺杂质的总产率在55％以上。
本发明公开的方法具有以下的有益效果：
按照本发明公开的方法制备的特地唑胺杂质，可作为对照品供特地唑胺质量研究中杂质的定性定量研究使用，控制药品有关物质的含量；本发明合成路线合理，操作方法简单步骤少，对合成特地唑胺的深入研究具有重要意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但并不限定本发明。
实施例1：特地唑胺杂质的制备及纯化1
合成步骤：在氧气存在(氧气含量10％，氮气含量90％)的反应瓶中加入100mL THF和5.50g(13.6mmol)化合物A(R1＝-CH3，R2＝-CH2Ph)，搅拌混匀，控温25～35℃加入1.6mol/L二异丙基氨基锂的THF溶液12.8mL，保温20～30℃搅拌1小时。控温20～30℃加入1.74g(13.6mmol)DMPU，降温至0～10℃，接着加入1.96g(13.6mmol)(R)-缩水甘油丁酸酯，先0～10℃搅拌30分钟，再升温至20～30℃搅拌反应，TLC监测至反应结束，通过HPLC分析，得到特地唑胺杂质3.01g，收率为62％。
特地唑胺杂质粗品制备步骤：反应完毕后加入0.6mL饱和甲醇钠的甲醇溶液，20～30℃搅拌1小时，后降温至0～10℃，加入15mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，控温0～10℃搅拌1小时。接着40～50℃减压浓缩除去THF。向残余物中加入水，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用56mL甲醇和水(体积比1:1)的混合溶剂淋洗干燥后得特地唑胺杂质粗品。
特地唑胺杂质粗品纯化步骤：将特地唑胺杂质粗品加入150mL乙腈和水(乙腈和水的体积比为2:1)的混合溶剂中，升温至回流溶解，降温至40～50℃将1g碳酸氢钠加毕，降至室温搅拌1.5小时，过滤，滤饼用水淋洗。取滤液，用1mol/L盐酸将滤液调节调节至pH＝2～3，白色固体析出，再经过滤洗涤干燥后得2.91g纯化的特地唑胺杂质。(总收率为60％，纯度为99.1％)。
特地唑胺杂质：1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ8.975(s,1H,ArH),8.311(d,1H,ArH),8.261(d,1H,ArH),7.767(t,1H,ArH),7.711(d,1H,ArH),7.529(d,1H,ArH),4.747～4.762(m,1H,CH),4.150(t,1H,CH),3.900(dd,H,CH),3.701(dd,1H,CH),3.581(dd,1H,CH)；MS:[M+H]+(m/z：357.1)。
实施例2：特地唑胺杂质的制备及纯化2
合成步骤：在氧气存在(氧气含量40％，氮气含量60％)的反应瓶中加入100mL 2-甲基四氢呋喃和5.45g(13.6mmol)化合物A(R1＝-OCH2CH2CH3，R2＝-CH2CH2CH3)，搅拌混匀，控温25～35℃加入1.6mol/L正丁基锂的2-甲基四氢呋喃溶液17mL，保温20～30℃搅拌1小时。控温20～30℃加入17.4g(136mmol)DMPU，降温至0～10℃，接着加入1.39g(13.6mmol)(R)-缩水甘油甲酸酯，先0～10℃搅拌30分钟，再升温至20～30℃搅拌反应，TLC监测至反应结束，通过HPLC分析，特地唑胺杂质收率为60％。
特地唑胺杂质粗品制备步骤：反应完毕后加入0.6mL饱和甲醇钠的甲醇溶液，20～30℃搅拌1小时，后降温至0～10℃，加入15mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，控温0～10℃搅拌1小时。接着45～50℃减压浓缩除去2-甲基四氢呋喃。向残余物中加入水，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用56mL甲醇和水(体积比1:1)的混合溶剂淋洗得特地唑胺杂质粗品。
特地唑胺杂质粗品纯化步骤：将特地唑胺杂质粗品加入150mL乙腈和水(乙腈和水的体积比为1.5:1)的混合溶剂中，升温至回流溶解，降温至40～50℃将1g碳酸氢钠加毕，降至室温搅拌1小时，过滤，滤饼用水淋洗。取滤液，用1mol/L盐酸将滤液调节调节至pH＝2～3，白色固体析出，再经过滤洗涤干燥后得2.76g纯化的特地唑胺杂质。(总收率为57％，纯度为99.2％)。
实施例3：特地唑胺杂质的制备及纯化3
合成步骤：在氧气存在(氧气含量50％，氮气含量50％)的反应瓶中加入100mL乙醚，6.29g(13.6mmol)化合物A(R1＝-CH2Ph，
)，搅拌混匀，控温25～35℃加入1.6mol/L双(三甲基硅基)胺基锂的THF溶液15mL，保温20～30℃搅拌1小时。控温20～30℃加入8.7g(68mmol)DMPU，降温至0～10℃，接着加入1.96g(13.6mmol)(R)-缩水甘油丁酸酯，先0～10℃搅拌30分钟，再升温至20～30℃搅拌反应，TLC监测至反应结束，通过HPLC分析，特地唑胺杂质收率为60％。
特地唑胺杂质粗品制备步骤：反应完毕后加入0.6mL饱和甲醇钠的甲醇溶液，20～30℃搅拌1小时，后降温至0～10℃，加入15mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，控温0～10℃搅拌1小时。接着减压除去乙醚。向残余物中加入水，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用56mL甲醇和水(体积比1:1)的混合溶剂淋洗得特地唑胺杂质粗品。
特地唑胺杂质粗品纯化步骤：将特地唑胺杂质粗品加入150mL乙腈和水(乙腈和水的体积比为2.5:1)的混合溶剂中，升温至回流溶解，降温至40～50℃将1g碳酸氢钠加毕，降至室温搅拌1小时，过滤，滤饼用水淋洗。取滤液，用1mol/L盐酸将滤液调节调节至pH＝2～3，白色固体析出，再经过滤洗涤干燥后得2.81g纯化的特地唑胺杂质。(总收率为58％，纯度为98.9％)。
实施例4：特地唑胺杂质的制备及纯化4
合成步骤：在氧气存在(氧气含量70％，氮气含量30％)的反应瓶中加入100mLTHF和5.88g(13.6mmol)化合物A(R1＝-CH2CH2CH3，R2＝-CH2Ph)，搅拌混匀，控温25～35℃加入1.6mol/L苯基锂和二异丙基氨基锂(摩尔比1:1)的THF溶液15mL，保温20～30℃搅拌1小时。控温20～30℃加入8.7g(68mmol)DMPU，降温至0～10℃，接着加入1.58g(13.6mmol)(R)-缩水甘油乙酸酯，先0～10℃搅拌30分钟，再升温至20～30℃搅拌反应，TLC监测至反应结束，通过HPLC分析，特地唑胺杂质收率为63％。
特地唑胺杂质粗品制备步骤：反应完毕后加入0.6mL饱和甲醇钠的甲醇溶液，20～30℃搅拌1小时，后降温至0～10℃，加入15mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，控温0～10℃搅拌1小时。接着40～50℃减压浓缩除去THF。向残余物中加入水，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用56mL甲醇和水(体积比1:1)的混合溶剂淋洗得特地唑胺杂质粗品。
特地唑胺杂质粗品纯化步骤：将特地唑胺杂质粗品加入150mL乙腈和水(乙腈和水的体积比为2:1)的混合溶剂中，升温至回流溶解，降温至40～50℃将1g碳酸氢钠加毕，降至室温搅拌1小时，过滤，滤饼用水淋洗。取滤液，用1mol/L盐酸将滤液调节调节至pH＝2～3，白色固体析出，再经过滤洗涤干燥后得3.01g纯化的特地唑胺杂质。(总收率为62％，纯度为99.0％)。
实施例5：特地唑胺杂质的制备及纯化5
合成步骤：在通入空气的反应瓶中加入100mLTHF和7.54g(13.6mmol)化合物A
搅拌混匀，控温25～35℃加入1.6mol/L双(三甲基硅基)胺基锂的THF溶液15mL，保温20～30℃搅拌1小时。控温20～30℃加入5.3g(40.8mmol)DMPU，降温至0～10℃，接着加入1.96g(13.6mmol)(R)-缩水甘油丁酸酯，先0～10℃搅拌30分钟，再升温至20～30℃搅拌反应，TLC监测至反应结束，通过HPLC分析，特地唑胺杂质收率为59％。
特地唑胺杂质粗品制备步骤：反应完毕后加入0.6mL饱和甲醇钠的甲醇溶液，20～30℃搅拌1小时，后降温至0～10℃，加入15mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，控温0～10℃搅拌1小时。接着60℃减压浓缩除去THF。向残余物中加入水，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用56mL甲醇和水(体积比1:1)的混合溶剂淋洗得特地唑胺杂质粗品。
特地唑胺杂质粗品纯化步骤：将特地唑胺杂质粗品加入150mL乙腈和水(乙腈和水的体积比为2.5:1)的混合溶剂中，升温至回流溶解，降温至40～50℃将1g碳酸氢钠加毕，降至室温搅拌1小时，过滤，滤饼用水淋洗。取滤液，用1mol/L盐酸将滤液调节调节至pH＝2～3，白色固体析出，再经过滤洗涤干燥后得2.81g纯化的特地唑胺杂质。(总收率为58％，纯度为99.0％)。
实施例6：特地唑胺杂质的制备及纯化6
合成步骤：在通入空气的反应瓶中加入100mL THF和7.33g(13.6mmol)化合物A
搅拌混匀，控温25～35℃加入1.6mol/L双(三甲基硅基)胺基锂的THF溶液15mL，保温20～30℃搅拌1小时。接着加入1.96g(13.6mmol)(R)-缩水甘油丁酸酯，先0～10℃搅拌30分钟，再升温至20～30℃搅拌反应，TLC监测至反应结束，反应时间比加入DMPU约长20％～30％，通过HPLC分析，特地唑胺杂质收率为63％。
特地唑胺杂质粗品制备步骤：反应完毕后加入0.6mL饱和甲醇钠的甲醇溶液，20～30℃搅拌1小时，后降温至0～10℃，加入15mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，控温0～10℃搅拌1小时。接着40～50℃减压浓缩除去THF。向残余物中加入水，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用56mL甲醇和水(体积比1:1)的混合溶剂淋洗得特地唑胺杂质粗品。
特地唑胺杂质粗品纯化步骤：将特地唑胺杂质粗品加入150mL乙腈和水(乙腈和水的体积比为2:1)的混合溶剂中，升温至回流溶解，降温至40～50℃将1g碳酸氢钠加毕，降至室温搅拌1小时，过滤，滤饼用水淋洗。取滤液，用1mol/L盐酸将滤液调节调节至pH＝2～3，白色固体析出，再经过滤洗涤干燥后得2.96g纯化的特地唑胺杂质。(总收率为61％，纯度为99.0％)。
对比实验：
对照例：按照CN102177156 B的[0137]-[0138]公开的特地唑胺的制备方法进行试验，测试产物中本申请公开的特地唑胺杂质的含量，其制备方法如下：
5L的三颈圆底烧瓶，装有顶部的搅拌机，热偶、500mL的外加漏斗和氮气进气接头。烧瓶用氮气气流的热风枪干燥至内部温度60℃。烧瓶内加入中间体7(110.0g，0.272mol，AMRI lot#DUG-AF-202(1))和无水THF(2.2L，20体积)。搅拌浆体，生成浅绿色的溶液。外加的漏斗内加入1.0M六甲基二硅化锂(299mL，0.286mol，1.05当量)。LiHMDS溶液在大约25分钟内逐滴加入到中间体7溶液中，生成红色溶液。所述溶液在室温下搅拌1小时，而后加入DMPU(34.9g，0.272mol，1当量)，混合物变成黄色浆体，以冰浴冷却这批至5.7℃，然后加入R-(-)-缩水甘油丁酸酯(41.25g，0.286mol，1.05当量)。所述混合物在冰浴中搅拌0.5小时，升温到室温并搅拌过夜。此时反应生成了褐色的浆体，15小时后的HPLC分析显示有大约87％的特地唑胺，特地唑胺杂质0.4％。其中，中间体7是苄基-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)氨基甲酸盐。
实验例：
采用本申请实施例1-6方法制备本申请公开的特地唑胺杂质的收率、总收率与对比试验中特地唑胺杂质收率对比结果如下表1。
表1
| 试验 | 收率 | 总收率 |
| 对照例 | 0.4％ | -- |
| 实施例1 | 62％ | 60％ |
| 实施例2 | 60％ | 57％ |
| 实施例3 | 60％ | 58％ |
| 实施例4 | 63％ | 62％ |
| 实施例5 | 59％ | 58％ |
| 实施例6 | 63％ | 61％ |
由表1获得特地唑胺杂质收率对比所示，用本申请公开的特地唑胺杂质的制备方法制备特地唑胺杂质的收率是非常高的。
Claims (11)
1.一种特地唑胺杂质的制备方法，其特征在于，在氧气存在的条件下，将化合物A用强碱处理，在反应体系中加入N,N-二甲基丙烯基脲，再加入缩水甘油酯，反应得到特地唑胺杂质；
其中，
强碱为有机锂试剂，包括二异丙基氨基锂、正丁基锂、双(三甲基硅基)胺基锂和苯基锂中的一种或几种。
R1为C1～C5烷基、C1～C5烷氧基取代的C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、苄基或C1～C5烷氧基取代的苄基；
R2为苄基、一个或多个卤原子取代的苄基、C1-C4烷氧基取代的苄基、C1-C6烷基、一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1为甲基，R2为苄基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机锂试剂为二异丙基氨基锂。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缩水甘油酯是(R)-缩水甘油酯。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缩水甘油酯是(R)-缩水甘油甲酸酯、(R)-缩水甘油乙酸酯、(R)-缩水甘油丙酸酯或(R)-缩水甘油丁酸酯。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，反应的溶剂为THF、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚中的一种或几种。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A和强碱的摩尔用量比为1:1.5～2。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A用强碱处理的步骤，具体包括在25～35℃下，向化合物A中加入强碱，保温20～30℃反应。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A和N,N-二甲基丙烯基脲的投料摩尔比为1:1～10。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A与N,N-二甲基丙烯基脲的摩尔用量比为1:1～5。
11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，加入缩水甘油酯后，反应的温度为20～30℃。
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| 磷酸特地唑胺中有关物质的 HPLC 法测定;战玉芳，等;《中国医药工业杂志》;20171231;第48卷(第5期);749-753 * |
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