CN115181093A - Sunvozertinib中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种Sunvozertinib中间体化合物7的合成方法，使用易于获得且价格便宜的化合物为起始原料，经过五步反应制得Sunvozertinib中间体化合物7，反应过程不需要手性拆分，整个路线设计新颖，非常适合工业化应用。

Description

Sunvozertinib中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及Sunvozertinib，具体涉及Sunvozertinib中间体的制备方法。
背景技术
ErbB家族受体酪氨酸激酶通过在酪胺酸磷酸化残基处发生的磷酸化激活次级信息传递效应因子，将信号从细胞外部传输至细胞内部。ErbB家族信号传导失调将调节增殖、侵袭、转移、血管生成以及肿瘤细胞存活并且可能与许多人类癌症，包括肺癌、头颈癌和乳癌相关联(New England Journal of Medicine),2008,第358卷:1160-74)。研究显示，约2％的非小细胞肺癌患者中检测到表皮生长因子受体外显子20插入突变(EGFRexon20ins)。由于缺乏有效的治疗，这些患者的预后很差。
Sunvozertinib(DZD9008)是一种口服、强效、不可逆和选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对EGFR exon20ins突变和其他突变具有良好的活性。在制备Sunvozertinib的过程中，中间体化合物7的构建是合成过程中的难点。
Figure BDA0003776717150000011
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种Sunvozertinib中间体化合物7的制备方法。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种Sunvozertinib中间体化合物7的制备方法，采用以下路线：
Figure BDA0003776717150000021
(1)以化合物1为原料，与甲醛反应制得化合物2；
(2)化合物2与苯甲胺环合得到化合物3；
(3)化合物3还原得到化合物4；
(4)化合物4再脱掉苄基得到化合物5；
(5)化合物5与化合物6偶联制得目标化合物7。
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中，为了减少亚胺的生成，获得较为满意的收率，同时加快反应进程，优选的，把化合物1、Pd/C、水和甲醛加入到反应瓶中，然后在氢气氛下于45-65℃反应5-7h，反应液降温到室温，过滤，滤液减压浓缩，粗品用丙酮洗涤，干燥得到固体化合物2。
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中，在化合物2与苯甲胺反应制备化合物3过程中，一旦控制不好，吡咯烷3位的二甲氨基会出现构型翻转，增加手性杂质的含量，降低产物收率。经过大量实验后发现，采用Nb2O5为催化剂，正己烷为溶剂，且在氮气保护下回流7-9h的反应条件可以大幅度降低手性杂质的生产，提高化合物3收率。进一步，把化合物2、苯甲胺、Nb2O5和正己烷加入到反应瓶中，在氮气保护下回流7-9h，反应液降温到室温，加入乙酸乙酯，硅藻土过滤，滤液分别用NaOH水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到化合物3。
根据本发明的一个实施方案，步骤(3)中，在化合物3在LAH存在下还原制备化合物4过程中，为了获得较为满意的收率，将化合物3和无水THF加入到反应瓶中，然后加入LAH，在氮气保护下回流7-15h。
根据本发明的一个实施方案，步骤(4)中，为了加快反应进程，同时获得较为满意的收率，先把化合物4、Pd/C、盐酸和溶剂甲醇加入到反应瓶中，再在35-55℃于氢气氛下反应7-12h，然后反应液降温到室温，加NaOH，过滤，用甲醇洗涤固体，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯洗涤，有机层分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物5。
根据本发明的一个实施方案，步骤(5)中，将化合物6和化合物5加入三颈瓶中，加入DMSO和K2CO3，在25-35℃下磁力搅拌1-3h，将体系温度降至室温，加入水，有黄色固体析出，减压抽滤，水洗滤饼，滤饼用CH2Cl2溶解，然后用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得化合物7。
根据本发明的一个实施方案，一种Sunvozertinib中间体化合物7的制备方法，包括如下步骤：
(1)把化合物1、Pd/C、水和甲醛加入到反应瓶中，然后在氢气氛下于45-60℃搅拌5-7h，反应液降温到室温，过滤，滤液减压浓缩，粗品用丙酮洗涤，干燥得到固体化合物2；
(2)把化合物2、苯甲胺、Nb2O5和正己烷加入到反应瓶中，在氮气保护下回流8h，反应液降温到室温，加入乙酸乙酯，硅藻土过滤，滤液分别用NaOH水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到固体化合物3；
(3)将化合物3和无水THF加入到反应瓶中，然后加入LAH，在氮气保护下回流10h，反应液降温到-20℃，滴加水终止反应，加入NaOH水溶液和乙醚稀释，然后再在室温搅拌5h，反应液加入无水硫酸钠干燥，浓缩后纯化得化合物4；
(4)把化合物4、Pd/C、盐酸和甲醇加入到反应瓶中，在30-50℃于氢气氛下搅拌过夜，反应液降温到室温，加NaOH，过滤，用甲醇洗涤固体，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯洗涤，有机层分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物5；
(5)将化合物6和化合物5加入反应瓶中，加入DMSO和K2CO3，在30℃下磁力搅拌2h，将体系温度降至室温，加入水，有黄色固体析出，减压抽滤，水洗滤饼，滤饼用CH2Cl2溶解，然后用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得化合物7。
有益效果
本发明提供一种Sunvozertinib中间体化合物7的合成方法，使用易于获得且价格便宜的化合物1为起始原料，经过五步反应制得Sunvozertinib中间体化合物7，反应过程不需要手性拆分，整个路线设计新颖，实用性较强，且收率高，反应速度快，副产物少，非常适合工业化应用。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。本发明原料或试剂，除特殊说明外，均为市售产品。本发明化合物6可以按照CN111587244 A公开的方法制备。
实施例1
Sunvozertinib中间体化合物7的制备
制备路线如下：
Figure BDA0003776717150000041
操作步骤如下：
把化合物1(50mmol，6.7g)、2.5gPd/C(10％，w/w)、25mL水和甲醛(37％)和70mL水加入到带有磁力搅拌的反应瓶中，然后在氢气氛下于50℃搅拌6h，TLC显示反应完成。反应液降温到室温，过滤，滤液减压浓缩。粗品用丙酮洗涤(25mL*3)，干燥得到固体化合物2(7.3g，91％)。Ms[M+H]+:162.1。
把化合物2(10mmol，1.61g)、苯甲胺(10mmol，1.07g)、Nb2O5(5mmol，1.33g)和50mL正己烷加入到带磁力搅拌的反应瓶中，在氮气保护下回流8h，TLC显示反应完成。反应液降温到室温，加入50mL乙酸乙酯，然在通过硅藻土过滤，滤液分别用NaOH水溶液(1M，20mL*2)、饱和碳酸氢钠水溶液(25mL*3)、饱和食盐水(25mL*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到固体化合物3(2.18g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.32(m，2H)，7.32-7.26(m，3H)，4.68(d，J＝13.1Hz,2H)，3.77(m，1H)，2.79(m，1H)，2.60(m，1H)，2.32(s，6H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ176.5，175.1，135.9，128.7，128.9，128.2，62.8，42.2，41.6，31.2；Ms[M+H]+:233.1。
将化合物3(5mmol，1.16g)和20mL无水THF加入到带磁力搅拌的干燥反应瓶中，然后分批加入LAH(20mmol，0.76g)后，在氮气保护下回流10h，TLC显示反应完成。反应液降温到-20℃，慢慢滴加1mL水终止反应。加入1mLNaOH水溶液(15％)和30mL乙醚稀释，然后再在室温搅拌5h。反应液直接加入无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：10)得化合物4(0.91g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.74(m，H)，1.88-2.06(m，2H)，2.20(s,6H)，2.28(m，1H)，2.49(m，1H)，2.68-2.89(m，2H)，3.52(d，J＝12.7Hz，1H)，3.64(d，J＝12.7Hz，1H)，7.22-7.33(m，5H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ29.1,43.6,53.3,58.5,60.2,65.1,126.6,128.0,128.4,138.8.HMs[M+H]+:205.1。
把化合物4(5mmol，1g)、Pd/C(10％，260mg)、5mL盐酸(2.5M)和20mL甲醇加入到带有磁力反应瓶中，在40℃于氢气氛下搅拌过夜，TLC显示反应完成。反应液降温到室温，慢慢滴加5mLNaOH水溶液(2.5M)，过滤，用50mL甲醇洗涤固体，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(25mL*4)洗涤，有机层分别用饱和碳酸氢钠(25mL*2)、饱和食盐水(25mL*2)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色液体化合物5(520mg，92％)。Ms[M+H]+:115.1。
将0.9g(2mmol)化合物6和0.2g(2mmol)化合物5加入干燥的150mL干燥三颈瓶中，加入20mL DMSO和0.6g(4mmol)K2CO3，在30℃下磁力搅拌2h，TLC检测(PE/EA＝1/2)原料基本反应完全，结束反应。将体系温度降至室温，加入300mL水，有黄色固体析出，减压抽滤，用50mL水分次洗滤饼，滤饼用100mLCH2Cl2溶解，然后用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得黄色固体化合物7(1g，收率89％)。Ms[M+H]+:561.1。

Claims (7)

1.一种Sunvozertinib中间体化合物7的制备方法，采用以下路线：
Figure FDA0003776717140000011
(1)以化合物1为原料，与甲醛反应制得化合物2；
(2)化合物2与苯甲胺环合得到化合物3；
(3)化合物3还原得到化合物4；
(4)化合物4再脱掉苄基得到化合物5；
(5)化合物5与化合物6偶联制得目标化合物7。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，把化合物1、Pd/C、水和甲醛加入到反应瓶中，然后在氢气氛下于45-65℃反应5-7h，反应液降温到室温，过滤，滤液减压浓缩，粗品用丙酮洗涤，干燥得到固体化合物2。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，把化合物2、苯甲胺、Nb2O5和正己烷加入到反应瓶中，在氮气保护下回流7-9h，反应液降温到室温，加入乙酸乙酯，硅藻土过滤，滤液分别用NaOH水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到化合物3。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，将化合物3和无水THF加入到反应瓶中，然后加入LAH，在氮气保护下回流7-15h。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，先把化合物4、Pd/C、盐酸和溶剂甲醇加入到反应瓶中，再在35-55℃于氢气氛下反应7-12h，然后反应液降温到室温，加NaOH，过滤，用甲醇洗涤固体，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯洗涤，有机层分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物5。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(5)中，将化合物6和化合物5加入三颈瓶中，加入DMSO和K2CO3，在25-35℃下磁力搅拌1-3h，将体系温度降至室温，加入水，有黄色固体析出，减压抽滤，水洗滤饼，滤饼用CH2Cl2溶解，然后用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得化合物7。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)把化合物1、Pd/C、水和甲醛加入到反应瓶中，然后在氢气氛下于45-60℃搅拌5-7h，反应液降温到室温，过滤，滤液减压浓缩，粗品用丙酮洗涤，干燥得到固体化合物2；
(2)把化合物2、苯甲胺、Nb2O5和正己烷加入到反应瓶中，在氮气保护下回流8h，反应液降温到室温，加入乙酸乙酯，硅藻土过滤，滤液分别用NaOH水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到固体化合物3；
(3)将化合物3和无水THF加入到反应瓶中，然后加入LAH，在氮气保护下回流10h，反应液降温到-20℃，滴加水终止反应，加入NaOH水溶液和乙醚稀释，然后再在室温搅拌5h，反应液加入无水硫酸钠干燥，浓缩后纯化得化合物4；
(4)把化合物4、Pd/C、盐酸和甲醇加入到反应瓶中，在30-50℃于氢气氛下搅拌过夜，反应液降温到室温，加NaOH，过滤，用甲醇洗涤固体，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯洗涤，有机层分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物5；
(5)将化合物6和化合物5加入反应瓶中，加入DMSO和K2CO3，在30℃下磁力搅拌2h，将体系温度降至室温，加入水，有黄色固体析出，减压抽滤，水洗滤饼，滤饼用CH2Cl2溶解，然后用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得化合物7。
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