WO2024087157A1 - 一种特戈拉赞关键中间体合成方法 - Google Patents

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周章涛
叶伟平
费安杰
汪辉
王道功
韩小东
黄富任
严凯伦
张毅琳
吴春林
于璐
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深圳市华先医药科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to the field of organic chemical synthesis, and in particular to a method for preparing a key intermediate of tergorazan (4-hydroxy-N,N,2-trimethylbenzimidazole-6-carboxamide).
  • 4-Hydroxy-N,N,2-trimethylbenzimidazole-6-carboxamide is a key intermediate in the synthesis of the proton pump inhibitor tegoprazan.
  • the nitro group is reduced under iron powder/acetic acid conditions and condensed to obtain the benzimidazole skeleton; the bromine is converted into a cyano group under transition metal catalysis; the cyano group is then hydrolyzed to obtain a carboxylic acid, which reacts with dimethylamine through a condensation agent to obtain an amide; finally, palladium-catalyzed hydrogenation is used to remove the O-benzyl group to obtain 4-hydroxy-N,N,2-trimethylbenzimidazole-6-carboxamide.
  • the first two steps of this route require the protection of oxygen and nitrogen atoms in sequence, and the use of an iron powder/glacial acetic acid system in the reduction of the nitro group greatly increases the difficulty of post-processing.
  • the introduction of the carboxyl group requires the introduction of the cyanide group through bromination and metal catalysis, which increases the risk of reagent handling, and the resulting carboxylic acid intermediate has high polarity and is difficult to purify.
  • the present invention has developed a new process route. Specifically, it includes the following reaction steps:
  • the compound of formula V is coupled with a boron ester reagent in the presence of a base under transition metal catalysis to generate compound VI, or activated with an alkyl lithium reagent and then reacted with a boron esterification reagent to generate compound VI;
  • the CAS number of the final product, compound VIII, is 2168520-25-8.
  • the condensation reagent in step 1) is selected from at least one of carbonyldiimidazole, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, preferably carbonyldiimidazole, because of its low cost, the by-product is imidazole, and it is an environmentally friendly reagent compared to other condensation agents.
  • the acid described in step 2) is selected from at least one of acetic acid and trifluoroacetic acid
  • the bromination reagent is selected from at least one of bromine, N-bromosuccinimide, dibromohydantoin, and tribromide pyridinium salt; preferably, the acid is acetic acid, and the bromination reagent is bromine.
  • acetic acid is low in cost, weak in corrosiveness, easy to operate, and will not affect the environment.
  • bromine is an upstream reagent in its industrial chain.
  • the base in step 3) is selected from at least one of potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, and potassium hydroxide;
  • the transition metal catalyst is selected from at least one of cuprous reagent and palladium catalyst;
  • the high boiling point solvent is selected from at least one of N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, DMAc, and DMF.
  • the base is potassium phosphate, the transition metal catalyst is a cuprous catalyst, and the high boiling point solvent is dimethyl sulfoxide. Selecting these reagents can obtain the beneficial effects of fast reaction speed, high conversion rate, and low impurity content;
  • the benzyl halide in step 4) is benzyl bromide or benzyl chloride, and the base is selected from at least one of sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydride, sodium hydride, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide and n-butyl lithium, preferably benzyl bromide and sodium hydride with higher reaction activity as reaction conditions;
  • the catalyst is selected from transition metal catalysts such as palladium and copper, and the base is selected from at least one of potassium acetate and sodium acetate.
  • the catalyst is tris(dibenzylideneacetone)dipalladium and the base is potassium acetate because the reaction selectivity is better;
  • the oxidizing agent in step 6) is selected from at least one of aqueous hydrogen peroxide and m-chloroperbenzoic acid, preferably aqueous hydrogen peroxide, because it has lower cost and is more environmentally friendly;
  • the transition metal catalyst in step 7) is selected from at least one of palladium carbon, platinum carbon, Raney nickel, ruthenium, rhodium and iridium, and the acid is selected from at least one of hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid.
  • the transition metal catalyst is palladium carbon and the acid is acetic acid, because these reagents are easy to scale up and have lower cost.
  • a method for synthesizing 4-hydroxy-N,N,2-trimethylbenzimidazole-6-carboxamide comprises:
  • the method for synthesizing 4-hydroxy-N,N,2-trimethylbenzimidazole-6-carboxamide has the advantages of novel process route, inexpensive and readily available raw materials, high product chemical purity, easy scale-up production, and the like.
  • the synthesis method of the invention is used to synthesize 4-hydroxy-N,N,2-trimethylbenzimidazole-6-carboxamide, the process route is novel, the total molar yield is greater than 70%, and the route is short, the product has high chemical purity and is easy to produce.
  • FIG1 is a hydrogen NMR spectrum of compound VIII prepared in Example.
  • this route uses the cheap and readily available bulk chemical 4-aminobenzoic acid as the starting material, uses the cheap and readily available basic material bromine for double bromination, then uses a low-cost cuprous catalyst for ring closure, and then constructs a hydroxyl group based on another bromine site.
  • this route has lower material costs, simple steps, and the process does not involve special reactions that affect industrial production.

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Abstract

提供合成4-羟基-N，N，2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的方法，所述方法路线如下(I)所示, 采用上述方法合成4-羟基-N，N，2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺总摩尔比收率大于70%。

Description

一种特戈拉赞关键中间体合成方法 技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种制备特戈拉赞关键中间体(4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺)的方法。
背景技术
4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺是合成质子泵抑制剂特戈拉赞(tegoprazan)的关键中间体。
目前这一中间体主要有1条合成路线。如下路线所示。该路线需要较为繁琐的基团保护，使用2-氨基-3-硝基-5-溴苯酚为起始物料，先进行O-苄基保护，之后对氨基进行乙酰化保护，在铁粉/乙酸条件下还原硝基并发生缩合关环得到苯并咪唑骨架；在过渡金属催化下将溴转化为氰基；随后水解氰基得到羧酸，与二甲胺经缩合剂反应得到酰胺；最终钯催化氢化脱O-苄基得到4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺。
Figure PCTCN2022128208-appb-000001
除了起始物料比较昂贵，该路线前两步需要依次对氧、氮原子进行保护，在还原硝基过程中使用铁粉/冰乙酸体系，大大增加了后处理难度；在引入羧基过程需要经过溴代、金属催化引入氰基，试剂处理危险性增加，且所得羧酸中间体极性大，难以纯化处理。
综上所述，制药行业的发展需要4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺这一类医药中间体，然而其目前的合成方法还有较大改进空间。
发明内容
为改善4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的产品合成路线长、原料无大宗供应，生产成本高等缺点，本发明开发了新的工艺路线。具体包括以下反应步骤：
1)式Ⅰ的化合物与二甲胺在缩合剂的作用下发生酸胺缩合，生成化合物II；
2)式Ⅱ的化合物在酸性条件下与溴素、NBS或二溴海因等溴代试剂发生二溴代反应生成化合物Ⅲ；
3)式Ⅲ的化合物与乙脒或其盐的形态在碱及过渡金属催化下在高沸点溶剂中发生关环反应生成化合物Ⅳ；
4)式Ⅳ的化合物与卤化苄在碱存在下发生亲核取代生成苄基保护的化合物Ⅴ；
5)式Ⅴ的化合物在过渡金属催化的条件下，在碱存在下与硼酯试剂偶联生成化合物Ⅵ，或与烷基锂试剂活化，而后与硼酯化试剂反应生成化合物Ⅵ；
6)式Ⅵ的化合物与过氧化试剂，如双氧水、m-CPBA等在水存在下发生脱硼氧化反应生成化合物Ⅶ；
7)式Ⅶ的化合物在酸性条件下或过渡金属催化氢化条件下发生脱苄基反应生成化合物Ⅷ。
Figure PCTCN2022128208-appb-000002
最终产物即化合物VIII的CAS为2168520-25-8。
本发明优选实施方案：
步骤1)所述的缩合试剂选自羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种，优选羰基二咪唑， 因其成本较低，副产物为咪唑，相比于其他缩合剂属环境友好型试剂。
步骤2)所述的酸选自醋酸、三氟乙酸中的至少一种，所述溴代试剂选自溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、三溴化吡啶盐中的至少一种；优选的，所述酸为醋酸，所述溴代试剂为溴素，相比于三氟乙酸，醋酸成本低廉、腐蚀性弱、易操作，且不会对环境造成影响。相比于其他溴代试剂，溴素为其产业链上游试剂。
步骤3)所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾中的至少一种，所述过渡金属催化剂选自亚铜试剂、钯催化剂中的至少一种；所述高沸点溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，DMAc、DMF中的至少一种，优选的，所述碱为磷酸钾、所述过渡金属催化剂为亚铜催化剂，所述高沸点溶剂为二甲基亚砜，选择这些试剂可以获得反应速度快，转化率高，且杂质含量低的有益效果；
步骤4)所述的卤化苄为溴苄或氯苄，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、钙氢、钠氢、双三甲硅基氨基锂、双三甲硅基氨基钠和正丁基锂中的至少一种，优选反应活性较高的溴苄、钠氢为反应条件；
步骤5)所述催化剂选自钯、铜等过度金属催化剂，所述的碱选自醋酸钾、醋酸钠中的至少一种，优选的，催化剂为三(二亚苄丙酮)二钯，碱为醋酸钾，因为反应选择性更好；
步骤6)所述的氧化试剂选自过氧化氢水溶液、间氯过氧苯甲酸中的至少一种，优选过氧化氢水溶液，因其成本更低、环境更友好；
步骤7)所述的过渡金属催化剂选自钯碳、铂碳、雷尼镍、钌、铑和铱中的至少一种，所述的酸选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中的至少一种，优选的，过渡金属催化剂为钯碳，酸为醋酸，因为选择这些试剂易放大操作、且成本更低。
根据本发明的一种实施方式，合成4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的方法包括：
1.1)向反应釜中加入二氯甲烷、式I的化合物、4-二甲氨基吡啶、二甲胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌反应，反应4～6h后加入水搅拌洗涤，分液。
1.2)分离得到二氯甲烷层，对二氯甲烷层进行减压浓缩，残留物用乙酸乙酯/正庚烷体系溶解后经硅胶过滤，滤液经减压浓缩后加入正庚烷打浆、过滤、干燥，得到式II化合物。
2.1)向反应釜中加入冰乙酸、式II的化合物搅拌，降温至0～10℃，滴加液溴，滴加完毕后室温反应12～16小时。
2.2)加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，搅拌，减压浓缩除去冰乙酸，加入水搅拌2～4h，过滤、干燥，得到式Ⅲ的化合物。
3.1)向反应釜中加入二甲基亚砜、式Ⅲ的化合物、盐酸乙脒、氧化亚铜、8-喹啉-醇、磷酸钾搅拌，抽真空，用氮气置换3次，加热到120℃反应4小时。
3.2)向反应釜中加入水搅拌，加入醋酸调节pH至7～8，加入二氯甲烷萃取，对二氯甲烷层浓缩，加入乙酸乙酯打浆，过滤、干燥后得到式Ⅳ的化合物。
4.1)向反应釜中加入N-甲基吡咯烷酮、氢化钠悬浮于液面下搅拌，抽真空，用氮气置换3次，将式Ⅳ的化合物溶于N-甲基吡咯烷酮中滴加到反应釜中，之后向反应釜中滴加溴化苄，滴加完毕后在20～30℃反应10小时。
4.2)向反应釜中缓慢滴加水淬灭反应，搅拌，离心过滤、干燥后得到式Ⅴ的化合物。
5.1)向反应釜中加入甲苯、式Ⅴ的化合物、三(二亚苄丙酮)二钯、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、联硼酸频那醇酯、醋酸钾，抽真空，用氮气置换3次，升温至100℃反应12小时。
5.2)向反应釜中加入水搅拌，分液，对甲苯层减压浓缩，加入乙酸乙酯/正庚烷结晶、过滤、干燥，制得式Ⅵ的化合物。
6.1)向反应釜中加入四氢呋喃、式Ⅵ的化合物，抽真空，用氮气置换3次，降温至10℃搅拌，滴加过氧化氢，之后滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕继续反应4～6小时。
6.2)向反应液中滴加盐酸、搅拌，调节pH至6～7过滤，干燥，制得式Ⅶ的化合物。
7.1)向反应釜中加入甲醇、式Ⅶ的化合物、10％钯碳、三氟乙酸，抽真空，用氮气置换3次，然后用氢气置换3次，氢气加压到0.2MPa，反应6小时。
7.2)过滤，滤液加入碳酸钠水溶液调节pH至7，过滤，滤饼粗品加入乙酸乙酯打浆、过滤、干燥，制得式Ⅷ的化合物。
本发明合成4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的方法具有工艺路线新颖、原料价廉易得、产品化学纯度高、易于放大生产等优点。
采用本发明的合成方法合成4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺，工艺路线新颖，总摩尔收率大于70％，具有路线简短、产品化学纯度高、易于生产的特点。
附图说明
图1为实施例中制备的化合物Ⅷ的核磁氢谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明进一步详细说明。但本领域技术人员知晓，本发明并不局限于附图和以下实施例。
S1：脱水缩合
向反应瓶中加入二氯甲烷500mL、对氨基苯甲酸50g、盐酸二甲胺39g、羰基二咪唑91g、4-二甲氨基吡啶94g。氮气保护下保温25℃搅拌反应。反应完毕后加入水搅拌，静置分液，二氯甲烷层经硅胶过滤，滤液浓缩，加入正庚烷打浆，干燥，得到化合物Ⅱ54g，收率达90％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17–7.10(m,1H),6.60–6.48(m,1H),5.47(s,1H),2.94(s,3H).
S2：溴代
向反应瓶中加入化合物Ⅱ50g，醋酸150mL，降温至10℃，滴加溴素195g，滴加完毕后加热至25℃反应6小时。加入硫代硫酸钠水溶液搅拌淬灭，滴加碳酸钠水溶液调节pH＝7，乙酸乙酯萃取，过硅胶，滤液浓缩得到粗品，加入少量正庚烷打浆、过滤，干燥后得到化合物Ⅲ81g，收率达82％。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(s,1H),4.78(s,1H),3.07(s,4H).
S3：缩合关环
向反应瓶中加入化合物Ⅲ20g，二甲基亚砜100mL，盐酸乙脒12g，氧化亚铜0.9g，8-喹啉-醇1.8g，磷酸钾71.5g，抽真空，氮气置换3次，氮气保护下加热到120℃反应4小时。加入醋酸调节pH至6～7，用二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷层得到粗品。用少量乙酸乙酯打浆、过滤、干燥后得到化合物Ⅳ15.8g，收率90％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,0H),7.47(s,0H),7.36(d,J＝1.4Hz,0H),2.97(s,2H),2.53(s,1H).
S4：N-苄基保护
向反应瓶1中加入N-甲基吡咯烷酮130mL、氢化钠13g悬浮搅拌，抽真空，用氮气置换3次，降温至0℃，在反应瓶2中将化合物Ⅳ100g溶于N-甲基吡咯烷酮500mL中，将所得溶液滴加到反应瓶1中，之后向反应瓶1中滴加溴化苄36.4g，滴加完毕加热至25℃反应10小时。向反应釜中滴加水淬灭，过滤，滤饼水洗、干燥后得到化合物Ⅴ48g，收率92％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝1.3Hz,1H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.31–7.25(m,1H),7.19–7.09(m,2H),5.54(s,2H),2.93(d,J＝26.4Hz,6H),2.57(s,3H).
S5：硼酯化反应
向反应瓶中加入化合物Ⅴ30g、联硼酸频那醇酯52g、甲苯150mL、三(二亚苄丙酮)二钯0.74g、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯0.77g、醋酸钾12g，抽真空，用氮气置换3次，加热至100℃反应12小时。向反应釜中加入水搅拌，静置分液，浓缩甲苯层得到粗品。粗品用乙酸乙酯/正庚烷结晶、过滤、干燥后得式Ⅵ化合物28.9g，收率85％。
S6：氧化反应
向反应瓶中加入化合物Ⅵ0.2g，四氢呋喃20mL，抽真空，用氮气置换3次，冷却至10℃搅拌，滴加30％过氧化氢0.2g，之后滴加1M氢氧化钠水溶液0.08mL，滴加完毕继续反应6小时。向反应釜中滴加稀盐酸淬灭，调节pH至6～7，过滤，水洗，干燥后得式Ⅶ的化合物0.15g，收率82％。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.38–7.25(m,1H),7.17–7.11(m,1H),6.96–6.93(m,0H),6.68(d,J＝1.3Hz,0H),5.46(s,1H),3.08(s,1H),2.97(s,1H),2.58(s,1H).
S7：氢化脱苄
向反应瓶中加入化合物Ⅶ50g，甲醇500mL，三氟乙酸5g，10％钯碳2.5g，抽真空，用氮气置换3次，然后用氢气置换3次。氢气加压到0.2MPa，反应6小时。过滤，向滤液中滴加碳酸钠水溶液调节pH至7，过滤得到粗品。加入少量乙酸乙酯打浆、过滤、干燥后得到化合物Ⅷ29.5g，收率85％。化合物Ⅷ的核磁氢谱图参见附图1。 1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.23(s,1H),6.93(s,1H),3.14(s,3H),3.03(s,3H),2.86(s,3H).)
综上，该路线采用价廉易得的大宗化学品4-氨基苯甲酸为起始原料，采用价廉易得的基础物料溴素进行双溴代，继而采用成本较低的亚铜催化剂进行关环，而后以另一个溴位点为基础构建羟基，相对于原路线本路线物料成本更低，步骤简洁，过程不涉及影响工业化生产的特殊反应。

Claims (10)

  1. 一种合成4-羟基-N,N,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的方法，其特征在于，所述方法路线如下所示：
    Figure PCTCN2022128208-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
    1)式Ⅰ的化合物与二甲胺在缩合剂的作用下发生酸胺缩合，生成式II的化合物；
    2)式Ⅱ的化合物在酸存在的条件下与溴代试剂发生二溴代反应生成式Ⅲ的化合物；
    3)式Ⅲ的化合物与乙脒或其盐的形态在碱及过渡金属催化剂催化下在高沸点溶剂中发生关环反应生成式Ⅳ的化合物；
    4)式Ⅳ的化合物与卤化苄在碱存在下发生亲核取代生成苄基保护的式V的化合物；
    5)式Ⅴ的化合物在催化剂催化的条件下，在碱存在下与硼酯试剂偶联生成式Ⅵ的化合物，或与烷基锂试剂活化，而后与硼酯化试剂反应生成式Ⅵ的化合物；
    6)式Ⅵ的化合物与过氧化试剂在水存在下发生脱硼氧化反应生成式Ⅶ的化合物；
    7)式Ⅶ的化合物在酸性条件下或过渡金属催化剂存在的氢化条件下发生脱苄基反应生成式Ⅷ的化合物。
  3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)所述的缩合剂选自羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种，优选羰基二咪唑。
  4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2)所述的酸选自醋酸、三氟乙酸中的至少一种，所述溴代试剂选自溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、三溴化吡啶盐中的至少一种；
    优选的，所述酸为醋酸，所述溴代试剂为溴素。
  5. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3)所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾中的至少一种，所述过渡金属催化剂选自亚铜试剂、钯催化剂中的至少一种；所述高沸点溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，DMAc、DMF中的至少一种；
    优选的，所述碱为磷酸钾，所述过渡金属催化剂为亚铜催化剂，所述高沸点溶剂为二甲基亚砜。
  6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤4)所述的卤化苄为溴苄或氯苄，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、钙氢、钠氢、双三甲硅基氨基锂、双三甲硅基氨基钠和正丁基锂中的至少一种；
    优选的，所述的卤化苄为溴苄、所述的碱为钠氢。
  7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤5)所述的催化剂为过渡金属催化剂，优选的，所述过渡金属催化剂选自钯化合物、铜化合物中的至少一种；所述的碱选自醋酸钾、醋酸钠中的至少一种，优选的，所述催化剂为三(二亚苄丙酮)二钯，所述碱为醋酸钾。
  8. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤6)所述的氧化试剂选自过氧化氢水溶液、间氯过氧苯甲酸中的至少一种，优选过氧化氢水溶液。
  9. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤7)所述的过渡金属催化剂选自钯碳、铂碳、雷尼镍、钌、铑和铱中的至少一种，所述的酸选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中的至少一种；优选的，所述过渡金属催化剂为钯碳，所述酸为乙酸。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
    1.1)向反应釜中加入二氯甲烷、式I的化合物、4-二甲氨基吡啶、二甲胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌反应，反应4～6h后加入水搅拌洗涤，分液；
    1.2)分离得到二氯甲烷层，对二氯甲烷层进行减压浓缩，残留物用乙酸乙酯/正庚烷体系溶解后经硅胶过滤，滤液经减压浓缩后加入正庚烷打浆、过滤、干燥，得到式II的化合物；
    2.1)向反应釜中加入冰乙酸、式II的化合物搅拌，降温至0～10℃，滴加液溴，滴加完毕后室温反应12～16小时；
    2.2)加入硫代硫酸钠水溶液淬灭，搅拌，减压浓缩除去冰乙酸，加入水搅拌2～4h，过滤、干燥，得到式Ⅲ的化合物；
    3.1)向反应釜中加入二甲基亚砜、式Ⅲ的化合物、盐酸乙脒、氧化亚铜、8-喹啉-醇、磷酸钾搅拌，抽真空，用氮气置换3次，加热到120℃反应4小时；
    3.2)向反应釜中加入水搅拌，加入醋酸调节pH至7～8，加入二氯甲烷萃取，对二氯甲烷层浓缩，加入乙酸乙酯打浆，过滤、干燥后得到式Ⅳ的化合物；
    4.1)向反应釜中加入N-甲基吡咯烷酮、氢化钠悬浮于液面下搅拌，抽真空，用氮气置换3次，将式Ⅳ的化合物溶于N-甲基吡咯烷酮中滴加到反应釜中，之后向反应釜中滴加溴化苄，滴加完毕后在20～30℃反应10小时；
    4.2)向反应釜中缓慢滴加水淬灭反应，搅拌，离心过滤、干燥后得到式Ⅴ的化合物；
    5.1)向反应釜中加入甲苯、式Ⅴ的化合物、三(二亚苄丙酮)二钯、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、联硼酸频那醇酯、醋酸钾，抽真空，用氮气置换3次，升温至100℃反应12小时；
    5.2)向反应釜中加入水搅拌，分液，对甲苯层减压浓缩，加入乙酸乙酯/正庚烷结晶、过滤、干燥，制得式Ⅵ的化合物；
    6.1)向反应釜中加入四氢呋喃、式Ⅵ的化合物，抽真空，用氮气置换3次，降温至10℃搅拌，滴加过氧化氢，之后滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕继续反应4～6小时；
    6.2)向反应液中滴加盐酸、搅拌，调节pH至6～7过滤，干燥，制得式Ⅶ的化合物；
    7.1)向反应釜中加入甲醇、式Ⅶ的化合物、10％钯碳、三氟乙酸，抽真空，用氮气置换3次，然后用氢气置换3次，氢气加压到0.2MPa，反应6小时；
    7.2)过滤，滤液加入碳酸钠水溶液调节pH至7，过滤，滤饼粗品加入乙酸乙酯打浆、过滤、干燥，制得式Ⅷ的化合物。
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