KR20220154812A - 테고프라잔 유사체 및 이의 합성 방법 - Google Patents

테고프라잔 유사체 및 이의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 테고프라잔(Tegoprazan) 및 이의 유사체(analogue)의 합성 방법에 관한 것이다. 이 방법은, 구리 시약/염기/첨가제/용매의 존재 하에 4-할로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 또는 4-할로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복시산 아미드 화합물을 (S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-올과 반응시켜 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 또는 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복시산 아미드를 제조하는 것을 포함한다.

Description

테고프라잔 유사체 및 이의 합성 방법
본 발명은 원료 의약품(active pharmaceutical ingredient)을 합성하는 기술 분야에 속하고, 구체적으로는, 테고프라잔(Tegoprazan) 및 이의 유사체(analogue)의 제조에 관한 것이다.
테고프라잔 또는 CJ-12420으로도 알려진 테고라잔(Tegorazan)은, 2018년 7월 대한민국 식품 의약품 안전처(테고프라잔 또는 CJ-12420으로도 알려진 테고라잔(Tegorazan)은, 2018년 7월 대한민국 식품 의약품 안전처(Korean Ministry of Food and Drug Safety, MFDS)에 의해 시판 승인을 받았고, 위 식도 역류성 질환(gastroesophageal reflux disease)과 미란성 식도염(erosive esophagitis)의 치료에 사용된다.
테고프라잔은 원래 화이자(Pfizer)에서 개발되었고, 2008년 협력 개발을 위해 라퀄리아 파마(RaQualia Pharma)(화이자에서 분리)에 라이선스가 부여된 다음, 2014년 라퀄리아 파마에 의해 CJ 헬스케어(CJ Health Care)에 라이선스가 부여되었으며, 마침내 CJ 헬스케어에서 성공적으로 개발되어 한국에서 시판되었다. 테고프라잔은 칼륨 경쟁적 산 차단제(potassium-competitive acid blocker, P-CAB) 및 수소 이온/칼륨 이온 교환 ATPase(H+/K+ ATPase) 억제제로, 빠르게 작용하고, 오랫동안 위액(gastric juice)의 pH를 조절할 수 있다. 이 약품은 한국에서 최초로 출시되었고, 위 식도 역류성 질환과 미란성 식도염의 치료를 위한 아주 새로운 약품(brand-new drug)이다.
위 양성자 펌프(gastric proton pump) 수소 이온/칼륨 이온 교환 ATPase는 위산 관련 질환의 치료를 위한 주요 약리학적 표적이다. 칼륨 경쟁적 산 차단제(P-CAB)는 K+와 경쟁적으로 H+/K+-ATPase에 결합함으로써 위산 분비를 억제할 수 있다. 테고프라잔은 이러한 칼륨 경쟁적 산 차단제로서, 이는 양성자 펌프 억제제가 위 식도 역류성 질환의 치료에 가장 일반적으로 사용되는 약품이기 때문에 위 식도 역류성 질환의 치료를 위한 가장 진보된 약품으로 간주되고, 테고프라잔은 양성자 펌프 억제제의 단점을 틀림없이 극복할 수 있는 것으로 연구에서 밝혀진다. 테고프라잔의 효과(effectiveness)와 안전성(safety)은 주로 2건의 3상 임상 시험(phase III clinical trial)을 기반으로 한다. 이들 중 하나는 한국에서 수행된 이중 맹검(double-blind), 능동 대조(actively controlled) 3상 연구(NCT02456935)였고, 미란성 식도염 환자 280명을 연구 대상으로 하고, 8주차에 미란성 식도염의 누적 치유율(cumulative healing rate)을 1차 평가변수(primary endpoint)로 하여, 테고프라잔과 양성자 펌프 억제제 에소메프라졸(esomeprazole)의 안전성과 유효성을 비교하였다. 또 다른 3상 임상 시험은 이중 맹검, 무작위(randomized), 위약 대조(placebo-controlled) 시험(NCT02556021)이었다. 이 시험은 한국에서 324명의 환자를 대상으로 수행되었다. 1차 평가변수는, 역류성 질환 설문지(reflux disease questionnaire, RDQ)를 사용하여 결정된, 4주차에 주요 증상(속쓰림과 역류)이 완전히 해소된 환자의 비율이고, 이를 통해 비미란성 역류성 질환 환자에서의 1일 1회 테고프라잔 정제(50 mg과 100 mg)의 안전성과 유효성을 평가하였다. 이 약품의 시판 승인은 이러한 질환의 치료를 위한 새로운 옵션을 제공하고, 다른 약품의 단점을 어느 정도 보완하여 이러한 질환을 더 잘 치료할 수 있다.
화학명이 (S)-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-메탄아미드인 테고프라잔은 벤즈이미다졸 구조와 키랄(chiral) 5,7-디플루오로크로만-4-옥실 구조를 화학 구조에 포함하고, 구체적인 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
특허 번호 CN101341149B는 테고프라잔의 제조 방법을 개시하고, 구체적으로, 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-[(4-톨릴)설포닐]-1H-벤조[d]이미다졸-6-메탄아미드와 (S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-올이 트리부틸포스핀/ADDP의 존재 하에 축합 반응을 거쳐 (-)-4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1-[(4-톨릴)설포닐]-1H-벤조[d]이미다졸-6-메탄아미드 중간체를 제조하고, 후자는 염기의 존재 하에 보호기(protective group)를 제거하여 테고프라잔의 제조를 완료한다. 구체적인 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00002
상기 특허의 설명에 따르면, 테고프라잔의 제조는 주로 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-[(4-톨릴)설포닐]-1H-벤조[d]이미다졸-6-메탄아미드와 (S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-올의 축합 반응을 포함하고, 이 축합 반응은 위험한 시약인 트리부틸포스핀과 아조(azo) 화합물의 사용을 포함할 뿐만 아니라, 낮은 수득률과 높은 비용을 갖는다.
따라서, 산업화에 적합하고 비용 효과적인 테고프라잔 및 이의 유사체를 합성하는 새로운 합성 방법의 개발은 테고프라잔의 산업 생산 위험을 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 더 높은 활성을 가진 잠재적인 약품에 대한 연구를 위해 더 많은 유사체를 제공할 수 있다.
본 발명의 목적은 독창적인 의약품 특허(drug patent)에서 위험한 축합 시약을 사용하고 낮은 수득률의 단점을 피하는 것을 목표로 하는 테고프라잔 및 이의 유사체를 제조하는 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure pct00003
본 발명의 반응은 구리 시약/염기/첨가제/용매의 존재 하에 4-할로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(식 I) 또는 4-할로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복시산 아미드 화합물(식 I)을 (S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-올과 반응시켜 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(식 II) 또는 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복시산 아미드(식 II)를 제조하는 것을 포함한다.
식 I에서 X는 Cl, Br, I이다.
식 I에서 R1은 H, Ts, Bs, Ms, Bn, 알킬, Ac, Boc이다.
식 I에서 R2는 OMe, OEt, OtBu, OnBu, OiPr, OnPr, NHMe, NHEt, NHiPr, NHnPr, N(iPr)2, N(nPr)2, NBu2, NMe2, NEt2, NH2이다.
반응에 사용되는 구리 시약은 CuO, Cu(OAc)2, CuI, CuBr, Cu2O, Cu(acac)2이다.
반응에 사용되는 염기는 K3PO4, tBuOK, tBuONa이다.
반응에 사용되는 첨가제는 N1,N2-비스(2,4,6-트리메톡시페닐)옥사미드, N1,N2-비스(2-페닐-4-메틸페닐)옥사미드, N1-(1-나프틸)-N2-알킬 옥사미드, N1-벤질-N2-(5-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥사미드, N1,N2-비스(페닐에틸)옥사미드, N1,N2-비스([1,1'-비페닐]-2-디일)옥사미드, N1-벤질-N2-([1,1'-비페닐]-2-일)옥사미드, N1,N2-비스(나프탈렌-1-일메틸)옥사미드, N1,N2-비스(벤질)옥사미드를 포함하는 옥사미드 화합물이다.
반응에 사용되는 용매는 tert-부탄올, 1,4-디옥산, DMF, 아세토니트릴 및 DMSO이다.
식 II에서 R1은 H, Ts, Bs, Ms, Bn, 알킬, Ac, Boc이다.
식 II에서 R2는 OMe, OEt, OtBu, OnBu, OiPr, OnPr, NHMe, NHEt, NHiPr, NHnPr, N(iPr)2, N(nPr)2, NBu2, NMe2, NEt2, NH2이다.
본 발명에 사용되는 반응은 안전한 시약을 사용하는 간단한 조작을 가지며, 테고프라잔 및 이의 유사체의 산업용 합성에 적합하다.
이하의 대표적인 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 사용된다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이루어진 간단한 변경 및 개선은 모두 본 발명에 의해 청구되는 기술적 해법에 의해 포함된다.
실시예 1: 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복시산 tert-부틸 에스테르의 제조
4-클로로-2-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복시산 tert-부틸 에스테르(42.10 g, 0.10 mol), (S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-올(28.0 g, 0.15 mol), 구리 아세테이트(1.0 g, 5.0 mmol), tert-부톡시화칼륨(17.0 g, 0.152 mol) 및 N1,N2-비스(나프탈렌-1-일메틸)옥사미드(3.7 g, 10.05 mmol)를 반응 플라스크에 첨가한 뒤에, 질소로 3번 교체한 다음, 무수 1,4-디옥산(150 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 시스템(reaction system)을 질소로 다시 3번 교체하였다. 이어서, 반응 시스템을 100
Figure pct00004
로 가열하고 24시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 시스템을 자연적으로 실온으로 떨어뜨렸다. 반응 시스템을 에틸 아세테이트(500 mL)를 첨가하여 희석하고, 0.5시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과액(filtrate)을 감압 하에 탈용매화(desolventize)하여 유기 용매를 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄(1.0 L)과 H2O(400 mL)를 첨가하고, 시스템을 15분 동안 교반하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 3번 추출하고(3Х400 mL), 유기상을 합하고, 유기상을 감압 하에 탈용매화하고, 잔류물에 헵탄(500 mL)을 첨가하고 밤새 격렬하게 교반하고, 여과하고, 수득된 고체 화합물을 건조시킨 다음, 에틸 아세테이트/헵탄으로 재결정화하여 회백색(off-white) 고체(42.83 g, 75.1%)를 수득하였다.
실시예 2: (S)-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-메탄아미드(테고프라잔)의 제조
4-브로모-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-메탄아미드(2.82 g, 10.0 mmol), (S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-올(2.80 g, 15 mmol), 요오드화제1구리(100 mg, 0.53 mmol), tert-부톡시화나트륨(1.45 g, 15.1 mmol) 및 N1,N2-비스(페닐에틸)옥사미드(150 mg, 0.51 mmol)를 반응 플라스크에 첨가한 뒤에, 질소로 3번 교체한 다음, 무수 DMF(15 mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 시스템을 질소로 다시 3번 교체하였다. 이어서, 반응 시스템을 85
Figure pct00005
로 가열하고 24시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 시스템을 자연적으로 실온으로 떨어뜨렸다. 반응 시스템을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 0.5시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 탈용매화하여 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 백색 고체(3.32 g, 85.7%)를 수득하였다.
실시예 3: (S)-4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,1,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-메탄아미드
4-요오도-N,1,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-메탄아미드(3.30 g, 10.0 mmol), (S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-올(2.80 g, 15 mmol), 요오드화제1구리(60 mg, 0.32 mmol), tert-부톡시화나트륨(1.15 g, 11.97 mmol) 및 N1,N2-비스(벤질)옥사미드(135 mg, 0.50 mmol)를 반응 플라스크에 첨가한 뒤에, 질소로 3번 교체한 다음, 무수 DMF(15 mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 시스템을 질소로 다시 3번 교체하였다. 이어서, 반응 시스템을 75
Figure pct00006
로 가열하고 24시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 시스템을 자연적으로 실온으로 떨어뜨렸다. 반응 시스템을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 탈용매화하여 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 회백색 고체(2.77 g, 71.5%)를 수득하였다.

Claims (11)

  1. 다음과 같은 반응식에 의해:
    Figure pct00007

    4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(식 II) 또는 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복시산 아미드(식 II)를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    구리 시약/염기/첨가제/용매의 존재 하에 4-할로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(식 I) 또는 4-할로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복시산 아미드 화합물(식 I)을 (S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-올과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    식 I에서 X는 Cl, Br, I인, 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    식 I에서 R1은 H, Ts, Bs, Ms, Bn, 알킬, Ac, Boc인, 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    식 I에서 R2는 OMe, OEt, OtBu, OnBu, OiPr, OnPr, NHMe, NHEt, NHiPr, NHnPr, N(iPr)2, N(nPr)2, NBu2, NMe2, NEt2, NH2인, 제조 방법.
  6. 제2항에 있어서,
    반응에 사용되는 구리 시약은 CuO, Cu(OAc)2, CuI, CuBr, Cu2O, Cu(acac)2인, 제조 방법.
  7. 제2항에 있어서,
    반응에 사용되는 염기는 K3PO4, tBuOK, tBuONa인, 제조 방법.
  8. 제2항에 있어서,
    반응에 사용되는 첨가제는 N1,N2-비스(2,4,6-트리메톡시페닐)옥사미드, N1,N2-비스(2-페닐-4-메틸페닐)옥사미드, N1-(1-나프틸)-N2-알킬 옥사미드, N1-벤질-N2-(5-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥사미드, N1,N2-비스(페닐에틸)옥사미드, N1,N2-비스([1,1'-비페닐]-2-디일)옥사미드, N1-벤질-N2-([1,1'-비페닐]-2-일)옥사미드, N1,N2-비스(나프탈렌-1-일메틸)옥사미드, N1,N2-비스(벤질)옥사미드를 포함하는 옥사미드 화합물인, 제조 방법.
  9. 제2항에 있어서,
    반응에 사용되는 용매는 tert-부탄올, 1,4-디옥산, DMF, 아세토니트릴, DMSO인, 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    식 II에서 R1은 H, Ts, Bs, Ms, Bn, 알킬, Ac, Boc인, 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    식 II에서 R2는 OMe, OEt, OtBu, OnBu, OiPr, OnPr, NHMe, NHEt, NHiPr, NHnPr, N(iPr)2, N(nPr)2, NBu2, NMe2, NEt2, NH2인, 제조 방법.
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