JP5770158B2 - ドキサゾシン及びその塩の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ドキサゾシン又はその塩の製造方法に関する。
ドキサゾシンは、4-アミノ-2-[4-(1,4-ベンゾジオキサン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-6,7-ジメトキシキナゾリンとして化学的に公知であり、式Iにより表される。
塩酸ドキサゾシンは、下記の反応スキーム1に表されるように、4-アミノ-2-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンをN-(1,4-ベンゾジオキサン-2-カルボニル)ピペラジンと反応させることによって製造される。
しかし、Organic Preparations and Procedures International (2003)に記載されている該方法は、工業規模での取り扱いに都合の悪い塩化チオニルのような高毒性試薬の使用を含む。工程中の該試薬の使用はまた、式Aの二量体不純物などの望ましくない副生成物の生成を招き、これは最終生成物の全体収率に影響を与える。したがって、この方法による塩酸ドキサゾシンの製造は、プラント規模で実施可能なものではない。
先行技術から、ドキサゾシンの製造方法の開示がないことは明らかである。公知方法は、塩基で処理してドキサゾシンを得るドキサゾシン塩の製造を提供する。したがって、本発明者らは、単純で、規模の拡大が容易で、かつ産業上許容し得るドキサゾシンの製造方法を開発する必要があるものとしている。
本発明の主な目的は、ドキサゾシン塩基又はその医薬として許容し得る塩の製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は、経済的で、環境に優しく、かつ産業上許容し得るドキサゾシンの製造方法を提供することである。
本発明の第1の態様により、下記の反応スキーム2に表されるように、式(II)の2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-カルボン酸誘導体を、6,7-ジメトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン(III)と反応させることを含む、式(I)のドキサゾシン塩基の製造方法を提供する。
したがって、本発明の一態様において、R=OHの場合、縮合反応は、カップリング剤の存在下で行われる。
一実施態様において、R=OHの場合、ドキサゾシンは、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-カルボン酸(IV)を、6,7-ジメトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン(III)と、カップリング剤の存在下で縮合して、式(I)のドキサゾシンを形成することを含む方法によって製造される。該ドキサゾシンは、任意にその塩に変換され得る。
(a) 2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-カルボン酸(IV)を、活性化剤で縮合して、対応する式(V)の中間体化合物を得ること;及び
(b) 式(V)の中間体化合物を6,7-ジメトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン(III)と反応させて、ドキサゾシン(I)を得ること。
該ドキサゾシンは、任意にその塩に変換され得る。
ドキサゾシン塩基の製造に使用される活性化剤は、N,N'-カルボニルジイミダゾール、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシフタルイミド、ペンタフルオロフェノール、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン又はアルキルクロロホルマートから選択することができる。
一態様において、上記方法から得られるドキサゾシンは、溶媒を別の溶媒と交換することによって反応混合物から単離される。
一実施態様において、使用される第2の溶媒は、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンから選択され;好ましくは、該溶媒は、アセトンである。
別の実施態様において、ドキサゾシン塩の製造に使用される溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。
本発明の更に別の態様により、上記方法に従い製造されたドキサゾシン塩基を提供する。
本発明の別の態様により、上記方法に従い製造されたドキサゾシン塩を提供する。
本発明の別の態様により、アテローム性動脈硬化症の治療に使用するための、上記方法に従い製造されたドキサゾシン又はその塩を提供する。
ここで本発明を、その様々な態様がより十分に理解され、かつ認識され得るように、特定の好ましい、かつ任意の実施態様と組み合わせて詳細に説明する。
本発明は、単純で、経済的で、かつ規模の拡大が容易な、高収率及び高純度のドキサゾシンの合成方法を提供する。
一実施態様において、R=OHの場合、ドキサゾシン(I)又はその塩の製造方法は、以下を含む:
(a) 2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-カルボン酸(IV)を
別の実施態様において、Rが-OHではない場合、式(IV)の化合物は、活性化剤で処理されて、対応する式(V)の中間体が得られる。
(a) 2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-カルボン酸(IV)を
該ドキサゾシンは、任意にその塩に変換され得る。
本発明の方法に使用される活性化剤は、N,N'-カルボニルジイミダゾール、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシフタルイミド、ペンタフルオロフェノール、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン又はアルキルクロロホルマートから選択される。
更なる実施態様において、活性化剤がN,N'-カルボニルジイミダゾールである場合、式Vの化合物は、下記式を有する。
別の実施態様において、式(I)のドキサゾシンの製造方法に使用される溶媒は、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルアセタート又はジクロロメタンから選択される。好ましくは、使用される溶媒は、テトラヒドロフランである。
本発明の方法は、好ましくは、40℃未満の温度で行われる。
一実施態様において、第2の溶媒は、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンから選択される極性非プロトン性溶媒である。好ましくは、ドキサゾシンは、アセトン溶媒を使用することによって、反応混合物から単離される。
本発明のドキサゾシンは、ドキサゾシンを極性溶媒、例えば、メタノールなどのC1-C4アルコールに懸濁させること、及び該混合物を還流まで加熱することによって、任意に再結晶化することができる。得られた懸濁液を、冷却し、濾過し、50〜65℃で乾燥させる。
本発明のドキサゾシン塩は、ドキサゾシン塩基(I)を、アセトニトリル、アセトン又はジクロロメタンから選択される極性非プロトン性溶媒に溶解することによって製造される。好ましくは、ドキサゾシン(I)はアセトンに溶解される。
一実施態様において、本発明の方法は、生成物の喪失を排除し、多段反応器に関する使用コストを削減させ、クリーンアップを減少させ、これにより、該方法をより産業上実施可能なものにさせる。
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症の治療のための、上記方法に従い製造されたドキサゾシン又はその塩の使用にも関する。
好ましい実施態様を含む下記の実施例は、本発明の実施を例示するものであり、示される個々が、本発明の好ましい実施態様の例として、及びそれを例示的に記載するためのものであることが理解されよう。本発明は、添付の特許請求項の範囲内で修正され得ることが理解されよう。
2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-カルボン酸(0.38mol;68.51g)及びテトラヒドロフラン(500ml)を加え、内容物を20〜25℃で5〜10分間撹拌して、透明溶液を得た。N,N-カルボニルジイミダゾール(0.407mol;66.28g)をテトラヒドロフラン(500ml)とともに該溶液に加え、20〜25℃で2時間撹拌を続けて溶液Aを得た。別の丸底フラスコにおいて、6,7-ジメトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン(0.346mol;100g)及びテトラヒドロフラン(1000ml)を加え、26〜28℃で5〜10分間撹拌してスラリーを得た。溶液Aを、2〜2.5時間以内に25〜28℃で該スラリーに滴加した。反応をHPLCで監視した。得られた透明な反応塊に木炭を加え、内容物を26〜28℃で45分間撹拌した。該内容物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を、減圧下35℃で蒸留して、固体残渣を得た。アセトン(1000ml)を、該固体に加え、内容物を2時間還流した。25〜28℃に冷却して、該スラリーを濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下60℃で乾燥させて、110gのドキサゾシン塩基(HPLC純度99.4%)を得た。
工程A−0.0172mol(3.096g)の2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-カルボン酸及び25mlのテトラヒドロフランを、丸底フラスコに加えた。該反応混合物を、20〜25℃で5〜10分間撹拌した。該透明溶液に、N,N-カルボニルジイミダゾール(0.018mol;2.92g)及び25mlのテトラヒドロフランを加え、20〜25℃で2時間撹拌した。該溶液を濃縮して、1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルカルボニル)-1H-イミダゾールを得た。
工程B−別の丸底フラスコにて、6,7-ジメトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン(0.017mol;4.913g)及びテトラヒドロフラン(50ml)を加えて、26〜28℃で5〜10分間撹拌した。このスラリーに、テトラヒドロフラン中の1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルカルボニル)-1H-イミダゾールの溶液を、2〜2.5時間以内に室温で滴加した。得られた透明な反応塊を木炭処理(charcoalize)し、26〜28℃で45分間撹拌した。該スラリーをセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を減圧下35℃で蒸留し、固体を得た。アセトン(1000ml)を該固体に加え、2時間還流した。室温まで冷却して、該スラリーを濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下60℃で乾燥させて、固体を得た。
工程C−工程Bから得られた固体に、メタノール(52ml)を加え、内容物を1時間還流まで加熱した。該スラリーを室温まで冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下60℃で乾燥して、5.5gの純粋なドキサゾシン塩基(HPLC純度99.26%)を得た。
反応容器において、0.25mol(45.0g)の2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-カルボン酸、テトラヒドロフラン(328ml)及び6,7-ジメトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン(0.22mol;63.58g)を加えて、20〜25℃で5〜10分間撹拌した。得られた混合物にジシクロヘキシルカルボジイミド(0.26mol;54.0g)を加え、かつ撹拌を20〜25℃で1.5時間続けた。得られた反応塊に木炭を加え、内容物を26〜28℃で45分間撹拌した。内容物をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を、減圧下35℃で蒸留して、固体残渣を得た。アセトン(1000ml)を該固体に加え、内容物を2時間還流した。25〜28℃に冷却して、該スラリーを濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下60℃で乾燥させて、93gのドキサゾシン塩基(HPLC純度99.0%)を得た。
ドキサゾシン塩基(0.277mol;125g)をアセトン(1875ml)に加え、25℃で撹拌してスラリーを得た。該スラリーを10〜15℃に冷却して、メタンスルホン酸(0.33mol;31.96g)をそれに加えた。内容物を10〜15℃で10〜15分間撹拌し、次いで25℃で2時間撹拌を続けた。得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、50〜55℃で乾燥させて固体を得た。該固体を、メタノール(1500ml)中で1時間還流することによって精製した。該スラリーを室温まで冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下60℃で乾燥させて、135gの純粋なメシル酸ドキサゾシン(HPLC純度99.81%)を得た。
ドキサゾシン塩基(0.110mol;49.61g)をアセトン(750ml)に加え、25℃で撹拌してスラリーを得た。該スラリーを10〜15℃に冷却して、塩酸溶液をpHが2〜3になるまで加えた。内容物を10〜15℃で10〜15分間撹拌し、次いで撹拌を25℃で2時間続けた。得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、50〜55℃で乾燥させて、固体生成物を得た。該固体を、メタノール(600ml)を用いて1時間還流することによって精製した。スラリーを室温まで冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、次いで減圧下60℃で乾燥させて、51gの純粋な塩酸ドキサゾシン(HPLC純度99.77%)を得た。
Claims (25)
- R=OHの場合に、縮合がカップリング剤の存在下で行われる、請求項1記載のドキサゾシンの製造方法。
- 前記カップリング剤が、カルボジイミド、アミニウム又はホスホニウム塩から選択される、請求項2記載のドキサゾシンの製造方法。
- 前記カップリング剤が、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジルネチルアミノプロピル)カルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートから選択される、請求項2又は3記載のドキサゾシンの製造方法。
- 前記カップリング剤が、ジシクロヘキシルカルボジイミドである、請求項2〜4のいずれか一項記載のドキサゾシンの製造方法。
- 前記使用される活性化剤が、N,N'-カルボニルジイミダゾール、ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシフタルイミド、ペンタフルオロフェノール、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン又はアルキルクロロホルマートから選択される、請求項6記載のドキサゾシンの製造方法。
- 前記使用される活性化剤が、N,N'-カルボニルジイミダゾールである、請求項6又は7記載のドキサゾシンの製造方法。
- 式(V)の中間体が、式(III)の化合物と反応される前に単離されない、請求項6〜8のいずれか一項記載の製造方法。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載のドキサゾシン塩基を溶媒に溶解すること、次いで酸で処理することを含む、ドキサゾシン塩の製造方法。
- 前記溶媒が、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン又はそれらの混合物から選択される、請求項10記載の製造方法。
- 前記使用される酸が、無機酸又は有機酸である、請求項10又は11記載の製造方法。
- 前記使用される酸が、塩酸又はメタンスルホン酸である、請求項12記載の製造方法。
- 前記ドキサゾシンが、その塩に変換される場合に、前記ドキサゾシン塩が、酸付加塩である、請求項14又は15記載の製造方法。
- 前記酸付加塩が、無機酸又は有機酸のものである、請求項16記載の製造方法。
- 前記酸付加塩が、塩酸又はメタンスルホン酸のものである、請求項17記載の製造方法。
- 前記方法が、ワンポット法である、請求項6〜8及び15のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記式(VA)の(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-イミダゾール-1-イル-メタノンが、式(III)の6,7-ジメトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-アミンとの反応の前に単離されない、請求項15記載の製造方法。
- 前記縮合反応が、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン又はそれらの混合物から選択される溶媒の存在下で行われる、請求項1〜20のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記使用される溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項21記載の製造方法。
- 溶媒を第2の溶媒と交換することによって、ドキサゾシンを単離することを更に含む、請求項21又は22記載の製造方法。
- 前記第2の溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、請求項23記載の製造方法。
- 前記第2の溶媒が、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又はそれらの混合物から選択される、請求項23又は24記載の製造方法。
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