JP5064024B2 - イマチニブの製造方法、及び該方法により製造されたイマチニブ - Google Patents

イマチニブの製造方法、及び該方法により製造されたイマチニブ Download PDF

Info

Publication number
JP5064024B2
JP5064024B2 JP2006502181A JP2006502181A JP5064024B2 JP 5064024 B2 JP5064024 B2 JP 5064024B2 JP 2006502181 A JP2006502181 A JP 2006502181A JP 2006502181 A JP2006502181 A JP 2006502181A JP 5064024 B2 JP5064024 B2 JP 5064024B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
imatinib
formula
methyl
free base
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006502181A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006518360A (ja
Inventor
ラジェンドラ カンカン ナラヤンラオ
ダハルマラジ ラオ ラマチャンドラ
Original Assignee
シプラ・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シプラ・リミテッド filed Critical シプラ・リミテッド
Publication of JP2006518360A publication Critical patent/JP2006518360A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5064024B2 publication Critical patent/JP5064024B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Description

本発明は、遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブ（imatinib）の製造方法、及び本発明の方法により製造された前記イマチニブ遊離塩基、及びイマチニブ酸付加塩に関するものである。
イマチニブとは、国際的一般名N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンのことである。
欧州特許第0564409号には、イマチニブの製造方法、及びその用途、特に、抗癌剤としての用途が記載されている。特に、実施例21には、イマチニブ遊離塩基の製造方法が記載されている。欧州特許第0564409号中に、イマチニブ塩の特異的製造方法の記載はない。
メシル酸イマチニブの合成は、国際公開公報WO99/03854に記載されている。WO99/03854には、イマチニブ遊離塩基から、メシル酸イマチニブを製造する方法が記載されており、該後者の製造方法は、上記の欧州特許第0564409号に引用されている。
欧州特許第0564409号における、先行技術のイマチニブ合成法は、式（IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンを還元して、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを製造し、続いて、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを、式(IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドと、アミド化することを含む。欧州特許第0564409号に記載された、該先行技術の方法において、通常、該還元反応は、パラジウム触媒存在下、水素化条件下で行われる。該縮合は、ピリジン、又はトリエチルアミン等のような、塩基の存在下で行われる。通常、式(IIIa)のベンゾイルクロリドは、二塩酸塩として得られ、かつ、そのもの自体が、該アミド化段階に使用され、かつ、さらに、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(IIIa)の該ベンゾイルクロリドとの反応の間に、当量の塩酸を放出する。従って、当業者は、該反応中に放出される該酸に対するスカベンジャーとして、塩基を使用し、かつ式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと反応させる前に、式(IIIa)の該ベンゾイルクロリドを中和させることを予測するであろう。
本発明者らは、不十分である、上述の先行技術に記載された前記反応を見い出した。該水素化による還元は、大量の溶媒を伴い、長い時間を要し、かつ低収率(40〜45%)である。また、該縮合反応は遅く、望ましくない副生成物を生じ、かつ時間のかかるワークアップ手順を伴う。該最終段階において、ピリジンのような溶媒の使用は、該最終生成物から、その微量残渣を除去することが困難であるため、望ましくないことがわかった。該方法において、不純物除去に必須となる、追加の精製段階のために、該生成物の収量が、少なくなることがわかった。
本発明者らは、驚くべきほど簡単なイマチニブ製造方法を見つけた。該方法は、式(IV）の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンから、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンへの、改良された還元段階、及び式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(III)のベンゾイルハライドとの、改良されたアミド化段階を提供し、該製造方法は、該先行技術の方法に関連する問題を克服している。
従って、本発明は、遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブの製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式（II）のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（III）の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩（特に、臭化水素酸塩、又は塩酸塩であり、とりわけ塩酸塩である。）を生産するものである：
Figure 0005064024
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである（特に、ブロモ、又はクロロであり、とりわけクロロである。）。）。本発明に従って製造された、式(I)の特定のイマチニブ塩酸塩は、イマチニブ三塩酸塩一水和物である。
従って、本発明の好ましい実施態様において、遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブの製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩である、イマチニブヒドロハライド塩を生産するものである：
Figure 0005064024
（式中、nは、1、2、又は3である。）。本発明に従って製造された式(Ia)の特定のイマチニブ塩酸塩は、イマチニブ三塩酸塩一水和物である。
また、本発明は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩を提供する：
Figure 0005064024
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）。ここで、式(I)の該イマチニブヒドロハライド塩は、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である。
特に、本発明は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を提供する：
Figure 0005064024
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
本発明に従って製造された、特定のイマチニブ塩酸塩は、イマチニブ三塩酸塩一水和物である。
また、本発明は、実質的に上述した方法により得られた、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩を提供する：
Figure 0005064024
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）。ここで、式(I)の該イマチニブヒドロハライド塩は、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である。
特に、本発明は、実質的に上述した方法により得られた、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩（特に、イマチニブ三塩酸塩一水和物）を提供する：
Figure 0005064024
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
実質的に上述した、適切な式(I)のイマチニブヒドロハライド塩、特に、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩、とりわけ、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を、イマチニブ遊離塩基、又は実質的に、より詳しく上述したメシル酸イマチニブのような、さらなる酸付加塩の製造における、中間体として使用することができる。
"不活性有機溶媒"は、本発明の方法の反応条件下、該反応物質、又は生成物と、全く反応しない有機溶媒を意味する。本発明の方法に使用される、適切な不活性有機溶媒を、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、スルホラン、ジグリムジオキサン、テトラヒドロフラン、及び技術的に公知である、他の不活性有機溶媒からなる群から選択することができる。特に、本発明の上記方法に使用される適切な不活性有機溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
上記方法の段階は、先行技術に示された、該反応のスカベンジャー塩基を使用せず、温和な条件下で行われる。これにより、該反応において、副生成物がほとんどないことが、上記から理解されるであろう。上記方法の段階のワークアップは、とても容易であり、かつ該生成物は、式(I)のヒドロハライド塩として、該反応物から濾過される。ヒドロハライド塩としてのイマチニブの単離は、該生成物の精製方法である。さらに、上記方法は、大スケール製造に適しており、かつ操作が簡潔である。
本発明を用いて、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩、特に式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を、イマチニブ遊離塩基に変換する場合、イマチニブ遊離塩基を生産するように、適切な式(I)の該イマチニブヒドロハライド塩を、適切な塩基で処理することができる。さらに、本発明の方法は、上述の製造されたイマチニブ遊離塩基を、適当量の酸で適切に処理することにより、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩、特に式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を、さらなる酸付加塩に変換することができる。好ましくは、本発明の方法により、メシル酸イマチニブを生産するように、メタンスルホン酸を使用する。
本発明の好ましい態様において、イマチニブ遊離塩基の製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩（特に、臭化水素酸塩、又は塩酸塩であり、とりわけ、塩酸塩であり、通常、イマチニブ三塩酸塩一水和物である。）を生産するものであり、かつ、さらに、該得られる式(I)のイマチニブヒドロハライド塩を、イマチニブ遊離塩基に変換することを含む：
Figure 0005064024
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである（特に、ブロモ、又はクロロであり、とりわけクロロである。）。）。通常、該変換は、実質的に上述したイマチニブ遊離塩基を生産するように、式(I)の該イマチニブヒドロハライド塩を、適切な塩基で処理することを含む。
本発明の好ましい態様において、イマチニブ遊離塩基の製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩（通常、イマチニブ三塩酸塩一水和物）である、イマチニブヒドロハライド塩を生産することを含み、かつ、さらに、該得られる式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を、イマチニブ遊離塩基に変換することを含む：
Figure 0005064024
（式中、nは、1、2、又は3である。）。通常、該変換は、実質的に上述したイマチニブ遊離塩基を生産するように、式(Ia)の該イマチニブ塩酸塩を、適切な塩基で処理することを含む。
従って、実質的に上述した本発明の方法により得られた、本発明のイマチニブ遊離塩基を提供する。
また、本発明は、イマチニブ酸付加塩の製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩（特に、臭化水素酸塩、又は塩酸塩であり、とりわけ、塩酸塩であり、通常、イマチニブ三塩酸塩一水和物である。）を生産するものであり、さらに、該塩を、さらなる酸付加塩に変換する：
Figure 0005064024
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである（特に、ブロモ、又はクロロであり、とりわけクロロである。）。）。通常、該変換は、実質的に上述したイマチニブ遊離塩基を生産するように、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)の該イマチニブヒドロハライド塩（特に、臭化水素酸塩、又は塩酸塩であり、とりわけ、塩酸塩である。）を、適切な塩基で処理し、かつ次に、さらなるイマチニブ酸付加塩（通常、メシル酸イマチニブ）を生産するように、イマチニブ遊離塩基を、さらなる酸（通常、メタンスルホン酸）で処理することを含む。
好ましくは、本発明は、イマチニブ酸付加塩の製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩（通常、イマチニブ三塩酸塩一水和物）である、イマチニブヒドロハライド塩を生産するものであり、さらに、該塩を、さらなるイマチニブ酸付加塩に変換する：
Figure 0005064024
（式中、nは、1、2、又は3である。）。通常、該変換は、実質的に上述したイマチニブ遊離塩基を生産するように、式(Ia)の該イマチニブ塩酸塩を、適切な塩基で処理し、かつ次に、さらなるイマチニブ酸付加塩（通常、メシル酸イマチニブ）を生産するように、イマチニブ遊離塩基を、さらなる酸（通常、メタンスルホン酸）で処理することを含む。
さらに、本発明は、実質的に上述した本発明の方法により製造された、イマチニブ酸付加塩を提供する。本発明により提供された該酸付加塩は、実質的に上述した無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩（通常、イマチニブ三塩酸塩一水和物）、又は実質的に再び上述したイマチニブ遊離塩基を介して、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩から適切に得られた、メシル酸イマチニブであり得る。
さらに、好ましい本発明の方法は、式（IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-(４-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イル)-アミンから、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを製造することを含み：
Figure 0005064024
該プロセスは、適切な酸性溶媒中、化学的還元剤の存在下で行われる。特に、該化学的還元剤は、金属、又は金属塩を含み、かつ特に好ましくは、本発明の方法は、塩化第一スズ、及び塩酸塩の酸の存在下で行われる。
本発明の方法は、水素化を使用せず、好ましくは、塩化第一スズを用いる、化学的還元方法が使用される。その結果、収率が改善され（65〜70%）、使用する溶媒量が少なくなり、かつ純度が改善される。
本発明の方法を、適切に下記のように図解することができる。
Figure 0005064024
（式中のn、及びHalは、実質的に上述した。）：
化学的還元剤の存在下、式(IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-(4-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イル)-アミンの還元により、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを生産し、かつ不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとの反応を行い、該反応は、任意に、要望どおり、実質的に上述した該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものである。
本発明の好ましい、前記方法は、次のようであり得る。
Figure 0005064024
（式中のnは、実質的に上述した。）：
化学的還元剤の存在下、式(IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-(4-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イル)-アミンの還元により、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを生産し、かつ不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2- メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとの反応を行い、該反応は、任意に、要望どおり、実質的に上述した該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩を生産するものである。
本発明の、遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブは、特に、先行技術文献W099/03854に詳細に記載されている、抗悪性腫瘍薬としての用途に適している。従って、本発明は、医薬として許容し得るキャリア、希釈剤、又は賦形剤とともに、有効量の、実質的に上述したイマチニブを含む、医薬として許容し得る組成物を提供する。
ここで使用される該用語"有効量"は、疾患状態、特に腫瘍疾患を抑制し、改善し、又は除去することができる、抗悪性腫瘍薬が示す量に対する、イマチニブの量を意味する。通常、イマチニブは、抗増殖性、及び特に腫瘍阻害効果を示すように、使用される。
"医薬として許容し得る組成物"は、該キャリア、希釈剤、又は賦形剤が、イマチニブに適合し、かつその受領者に有害性のないものである。本発明の適切な医薬として許容し得る組成物を、局所、例えば経口、又は直腸のような腸内、又は非経口投与に適したものとすることができ、かつ固体、又は液体であってもよい。特に、アジュバント、又は希釈剤とともに、実質的に上述したイマチニブを含む錠剤、又はゼラチンカプセルを、経口投与用として使用することができる。また、実質的に上述したイマチニブを、注射用溶媒に溶かし、本発明に従って、注射用溶液を調製することができ、かつ技術的に従来使用されている適切な添加剤を、添加してもよい。
また、他の抗腫瘍剤を用いる癌治療において、メシル酸イマチニブが、多剤耐性の進行を抑制し、又は他の抗腫瘍剤に対する、事前の耐性を無効にし得ることは、国際公開公報W099/03854から公知である。従って、また、本発明は、実質的に上述した、該遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブと、腫瘍疾患の治療において、同時に、別々に、又は連続的に使用される、さらなる抗腫瘍剤とを含む製品を提供する。
さらに、本発明は、抗悪性腫瘍薬の投与により、抑制され、改善され、又は除去される疾患状態の治療のための薬剤の製造に使用される、実質的に上述した、遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブを提供する。
また、本発明は、特に腫瘍疾患において、その治療が必要な動物患者に、抗悪性腫瘍薬を投与することにより、抑制され、改善され、又は除去される疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の、実質的に上述したイマチニブを、該患者に投与することを含む。特に、本発明の前記方法は、神経膠腫、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍、及び肺腫瘍のような、特に小細胞肺癌、及び乳房腫瘍、又は他の婦人科の腫瘍のような、腫瘍を治療するために、イマチニブを使用することを含み得る。種、年齢、個人の状態、投与形態、及び問題となる臨床像に依存する、有効投与量、例えば1日約1〜2500mg、一般的に1〜1000mg、さらに一般的に5〜500mgの投与量を、投与することができる。
本発明は、下記中間体の項、及び実施例を参照することにより、さらに明らかとなるであろう。これらは、決して、本発明の範囲を制限するものではない。
（中間体）
(N-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンの製造）
(2-メチル-5-ニトロフェニル)-(4-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イル)-アミン（25gms）を、テトラヒドロフラン（250ml）に溶解した。これに、塩化第一スズ(90gms)を加え、かつ4時間、60℃に加熱した。該反応液を冷やし、かつ濾過した。該固体を、水に溶かし、塩基性にし、かつ酢酸エチルで抽出した。該有機層を濃縮し、該タイトル化合物を、黄色固体として生成した。
(N-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンの製造）
(2-メチル-5-ニトロフェニル)-(4-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イル)-アミン(25gms）を、水(200ml)、及び濃塩酸(200ml)中に懸濁した。これに、塩化第一スズ(75gms)を加え、かつ2時間、50℃に加熱した。該反応液を冷やし、かつ水酸化ナトリウムで中和した。該固体を、濾過した。該固体を、酢酸エチルで抽出した。該有機層を濃縮し、該タイトル化合物を、黄色固体として生成した。
（実施例１）
（N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン塩酸塩(イマチニブ三塩酸塩一水和物）の製造）
N-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン5.0gを、ジメチルホルムアミド(25ml)中に懸濁した。これに、撹拌下、4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリド二塩酸塩(7.5gms)を加えた。該反応混合液を、窒素雰囲気下で、15時間、70℃に加熱した。該反応終了後、該反応混合液を20℃に冷やし、2時間撹拌し、かつ濾過した。該得られた生成物を、減圧下、60℃で6時間乾燥させ、該タイトル化合物(6gms)を、淡黄色固体として生成した。
（実施例２）
（N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン遊離塩基(イマチニブ遊離塩基)）
実施例１で製造したN-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン三塩酸塩(25gms)を、水100ml中に溶解し、木炭で処理し、かつ濾過した。該透明濾液のpHを、アンモニア水（aq ammonia)で、約10に調節した。該沈殿固体を濾過し、かつ減圧下で乾燥し、該タイトル化合物を生成した。
（実施例３）
（N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンメシラート(メシル酸イマチニブ))
N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン遊離塩基(50gms)を、イソプロパノール(500ml)に懸濁した。メタンスルホン酸(9.85gms)を加え、かつ該反応混合液を、2時間、還流した。該反応混合液を、体積約100mlに濃縮し、冷やし、かつ該生成物から、該タイトル化合物を、該メシル酸塩として単離した(55gms)。

Claims (14)

  1. イマチニブ三塩酸塩一水和物の製造方法であって、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる一水和形態である式（Ia）のイマチニブ塩酸塩である、イマチニブヒドロハライド塩を生産するものである、前記製造方法：
    Figure 0005064024
    。
  2. 前記不活性有機溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、スルホラン、ジグリムジオキサン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
  3. 前記不活性有機溶媒が、ジメチルホルムアミドである、請求項２記載の方法。
  4. イマチニブ遊離塩基を生産するように、該イマチニブヒドロハライド塩を、塩基で処理する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
  5. さらにイマチニブ酸付加塩を生産するように、前記イマチニブ遊離塩基を、酸で処理する、請求項４記載の方法。
  6. メシル酸イマチニブを生産するように、前記イマチニブ遊離塩基を、メタンスルホン酸で処理する、請求項５記載の方法。
  7. さらに、式（IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンから、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを製造することを含み：
    Figure 0005064024
    該プロセスは、化学的還元剤の存在下で行われる、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
  8. 該化学的還元剤が、金属、又は金属塩を含む、請求項７記載の方法。
  9. 塩化第一スズ、及び塩酸塩の酸の存在下で行われる、請求項８記載の方法。
  10. イマチニブ三塩酸塩一水和物。
  11. 医薬として許容し得るキャリア、希釈剤、又は賦形剤とともに、有効量の、請求項１０記載のイマチニブを含む、医薬として許容し得る組成物。
  12. 請求項１０記載のイマチニブと、さらに、腫瘍疾患の治療において、同時に、別々に、又は連続的に使用される、抗腫瘍剤とを含む製品。
  13. 抗悪性腫瘍薬の投与により、抑制され、改善され、又は除去される疾患状態を治療するための薬剤の製造に使用される、請求項１０記載のイマチニブ。
  14. 腫瘍疾患において、その治療が必要な動物患者に、抗悪性腫瘍薬を投与することにより、抑制され、改善され、又は除去される疾患状態を治療するための医薬組成物であって、有効量の、請求項１０記載のイマチニブを含む、前記医薬組成物。
JP2006502181A 2003-02-18 2004-01-08 イマチニブの製造方法、及び該方法により製造されたイマチニブ Expired - Fee Related JP5064024B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0303730.6 2003-02-18
GB0303730A GB2398565A (en) 2003-02-18 2003-02-18 Imatinib preparation and salts
PCT/GB2004/000018 WO2004074502A2 (en) 2003-02-18 2004-01-08 A process of preparing imatinib

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006518360A JP2006518360A (ja) 2006-08-10
JP5064024B2 true JP5064024B2 (ja) 2012-10-31

Family

ID=9953245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006502181A Expired - Fee Related JP5064024B2 (ja) 2003-02-18 2004-01-08 イマチニブの製造方法、及び該方法により製造されたイマチニブ

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7638627B2 (ja)
EP (1) EP1599462B1 (ja)
JP (1) JP5064024B2 (ja)
KR (1) KR101086845B1 (ja)
AU (1) AU2004213616B2 (ja)
BR (1) BRPI0407672A (ja)
CA (1) CA2516370C (ja)
GB (1) GB2398565A (ja)
NZ (1) NZ542040A (ja)
PL (1) PL378128A1 (ja)
RU (1) RU2415849C2 (ja)
WO (1) WO2004074502A2 (ja)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0202873D0 (en) * 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
CA2529090A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-23 Novartis Ag 2-aminopyrimidine derivatives as raf kinase inhibitors
AR047530A1 (es) * 2004-02-04 2006-01-25 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida
CA2555804C (en) 2004-02-11 2012-06-26 Natco Pharma Limited Polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation
WO2006024863A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 Cipla Limited Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof
AU2005288736B2 (en) * 2004-09-27 2008-08-14 Astrazeneca Ab Cancer combination therapy comprising AZD2171 and imatinib
WO2006054314A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of imatinib mesylate
US7507821B2 (en) 2004-12-30 2009-03-24 Chemagis Ltd. Process for preparing Imatinib
GT200600316A (es) * 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.
US7439358B2 (en) * 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2314297A1 (en) * 2006-04-05 2011-04-27 Novartis AG Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer
US8067421B2 (en) 2006-04-27 2011-11-29 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
US7977348B2 (en) 2006-04-27 2011-07-12 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
CN101573350B (zh) * 2006-04-27 2015-03-11 西科尔公司 甲磺酸伊马替尼的多晶型及其制备方法以及无定形和α型的甲磺酸伊马替尼
US20060223816A1 (en) * 2006-05-08 2006-10-05 Chemagis Ltd. Imatinib mesylate alpha form and production process therefor
WO2008024826A2 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Radiohalothymidines and methods of their synthesis and use in pet imaging of cancers
MX2009002336A (es) * 2006-09-01 2009-03-20 Teva Pharma Composiciones de imatinib.
EP1988089A1 (en) 2006-10-26 2008-11-05 Sicor, Inc. Imatinib base, and imatinib mesylate and processes for preparation thereof
US20080103305A1 (en) * 2006-10-26 2008-05-01 Macdonald Peter Process for the preparation of imatinib
RU2329260C1 (ru) * 2007-02-20 2008-07-20 Юрий Иосифович Копырин Способ получения 2-анилинопиримидинов или их солей (варианты)
US7550591B2 (en) * 2007-05-02 2009-06-23 Chemagis Ltd. Imatinib production process
PT2305263E (pt) * 2007-06-07 2012-10-22 Novartis Ag Formas amorfas estabilizadas de mesilato de imatinib
WO2009042809A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable imatinib compositions
WO2009060463A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Natco Pharma Limited An environmentally friendly process for the preparation of imatinib base
EP2062885A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-27 Eczacibasi-Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. Acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same
EP2231161A1 (en) * 2007-12-22 2010-09-29 Synthon B.V. A process of making imatinib
WO2010009402A2 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib intermediates and preparation thereof
US20100330130A1 (en) 2009-05-22 2010-12-30 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US20110306763A1 (en) 2009-12-10 2011-12-15 Shanghai Parling Pharmatech Co., Ltd. Process for the preparation of imatinib and salts thereof
WO2011095835A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2011114337A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Natco Pharma Limited Process for the preparation of highly pure crystalline imatinib base
US8609842B2 (en) 2010-04-23 2013-12-17 Fujian South Pharmaceutical Co., Ltd. Method for synthesizing Imatinib
CN102250063B (zh) * 2010-05-19 2014-10-22 江苏豪森药业股份有限公司 甲磺酸伊马替尼的晶型及其制备方法
EP2582689B1 (en) 2010-06-18 2017-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto New polymorphic form of imatinib base and preparation of salts thereof
TR201007005A2 (tr) * 2010-08-23 2011-09-21 Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. İmatinib baz üretim yöntemi
CN101899035B (zh) * 2010-09-03 2012-09-05 天津市炜杰科技有限公司 一种高纯度伊马替尼的制备方法
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
IN2010CH03577A (ja) * 2010-11-26 2012-07-20 Hetero Research Foundation
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
TR201010618A2 (tr) 2010-12-20 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi
CN102070605B (zh) * 2011-01-30 2013-03-13 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 甲磺酸伊马替尼多晶型物和药用组合物
KR101286780B1 (ko) * 2011-02-01 2013-07-17 에스티팜 주식회사 비카보네이트 염 및 이를 이용한 이마티니브 또는 이의 염의 제조방법
CN102382100B (zh) * 2011-03-09 2014-04-16 上海昕盛医药科技有限公司 伊马替尼的制备方法
EP2691385A4 (en) 2011-03-31 2014-08-13 Ind Swift Lab Ltd IMPROVED METHOD FOR THE PRODUCTION OF IMATINIB AND ITS MESYLATE SALT
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
CN102260242B (zh) * 2011-05-27 2014-08-06 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 甲磺酸伊马替尼多晶型物及其药用组合物
CN102816145B (zh) * 2011-06-11 2014-09-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 甲磺酸伊马替尼多晶型物及其药用组合物
WO2013035102A1 (en) 2011-09-05 2013-03-14 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof
US9707231B2 (en) * 2011-11-01 2017-07-18 Modgene, Llc Compositions and methods for reduction of amyloid-beta load
CN102659762A (zh) * 2012-05-24 2012-09-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法
WO2014041551A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Natco Pharma Limited Formulation comprising imatinib as oral solution
EP2749557A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Process for preparation of alpha polymorph of imatinib mesylate from IPA and THF solvate forms of imatinib mesylate
CN104163812A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 浙江九洲药业股份有限公司 一种无定型的伊马替尼甲磺酸盐及其制备方法
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
CN103910711A (zh) * 2014-03-24 2014-07-09 福建天泉药业股份有限公司 一种伊马替尼游离碱晶型及其制备方法
CN104974133B (zh) * 2014-04-09 2018-04-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
EP3407874A1 (en) 2016-01-25 2018-12-05 KRKA, d.d., Novo mesto Fast dispersible pharmaceutical composition comprising tyrosine-kinase inhibitor
CA3140641A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Aerovate Therapeutics, Inc. Imatinib formulations, manufacture, and uses thereof
US11464776B2 (en) 2019-05-16 2022-10-11 Aerovate Therapeutics, Inc. Inhalable imatinib formulations, manufacture, and uses thereof
SG10201909596RA (en) * 2019-10-14 2021-05-28 Esco Aster Pte Ltd Synthesis of Tyrosine Kinase Inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (ja) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004074502A3 (en) 2004-10-28
US20060173182A1 (en) 2006-08-03
EP1599462B1 (en) 2013-03-27
AU2004213616A1 (en) 2004-09-02
AU2004213616A2 (en) 2004-09-02
KR101086845B1 (ko) 2011-11-24
GB2398565A (en) 2004-08-25
CA2516370C (en) 2012-08-21
CA2516370A1 (en) 2004-09-02
RU2005129100A (ru) 2006-06-10
US7638627B2 (en) 2009-12-29
KR20050108358A (ko) 2005-11-16
AU2004213616B2 (en) 2011-05-26
WO2004074502A2 (en) 2004-09-02
EP1599462A2 (en) 2005-11-30
JP2006518360A (ja) 2006-08-10
BRPI0407672A (pt) 2006-03-01
GB0303730D0 (en) 2003-03-26
NZ542040A (en) 2009-02-28
PL378128A1 (pl) 2006-03-06
RU2415849C2 (ru) 2011-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5064024B2 (ja) イマチニブの製造方法、及び該方法により製造されたイマチニブ
EP2257544B1 (en) Crystalline forms and two solvated forms of 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(1h)-one lactic acid salts
JP6804516B2 (ja) 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼｉｄｈ１ ｒ１３２ｈの阻害剤
KR102142796B1 (ko) 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 염, 그의 제조 방법, 및 그의 용도
AU2014225675B2 (en) Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
CN110590749B (zh) 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用
CN111051300B (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶1和/或2(hdac1-2)的选择性抑制剂的新杂芳基酰胺衍生物
EP1861391B1 (en) Methods for preparing substituted sulfoxide compounds
CN113717156B (zh) Egfr抑制剂、其制备方法及用途
JP6644685B2 (ja) ポマリドミドの調製およびその精製のための改善された方法
JP2009527509A5 (ja)
JP2015505301A5 (ja)
CZ280018B6 (cs) 4-alkylimidazolové deriváty
JPWO2009041559A1 (ja) インダゾールアクリル酸アミド化合物
CA3054459A1 (en) Azetidine derivative
CN107311933B (zh) 一类苯并咪唑衍生物，及其制备方法和用途
JP2007332061A (ja) 新規ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びその用途
CN107739328B (zh) 用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法
CN113620930A (zh) 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用
KR102104949B1 (ko) Naprt 음성 암 치료용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물
JP2007504222A (ja) オメプラゾール及びエソメプラゾールｉの新規な塩
WO2013138200A1 (en) Green chemistry synthesis of the malaria drug amodiaquine and analogs thereof
KR101098031B1 (ko) 암로디핀 니코티네이트의 신규 결정형 및 이의 제조방법
KR101725292B1 (ko) 항암 활성을 갖는 신규 피리미딘-4-카르복시산 유도체
CN115403624A (zh) 一种二芳基硫代乙内酰脲化合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061226

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100810

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101104

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101111

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110210

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20111011

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120207

A911 Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20120215

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120522

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120615

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120731

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120808

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150817

Year of fee payment: 3

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees