PT2305263E - Formas amorfas estabilizadas de mesilato de imatinib - Google Patents

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PT2305263E PT10178116T PT10178116T PT2305263E PT 2305263 E PT2305263 E PT 2305263E PT 10178116 T PT10178116 T PT 10178116T PT 10178116 T PT10178116 T PT 10178116T PT 2305263 E PT2305263 E PT 2305263E
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Michael Mutz
Elisabete Goncalves
Oskar Kalb
Wolfgang Wirth
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Description

ΡΕ2305263 1 DESCRIÇÃO "FORMAS AMORFAS ESTABILIZADAS DE MESILATO DE IMATINIB" A invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um principio de formulação que estabiliza a forma amorfa do mesilato de Imatinib e o mesilato de Imatinib amorfo, em que o principio de formulação é selec-cionado a partir de a) certas dispersões sólidas como estão a seguir mais descritas e b) pela co-trituração com certos excipientes como também está mais descrita a seguir; para o uso dessas composições farmacêuticas no tratamento terapêutico de animais de sangue quente, especialmente seres humanos, e para o uso destes princípios de formulação estabilizando a forma amorfa do mesilato de Imatinib como intermediário na preparação de composições farmacêuticas.
Antecedentes da invenção É bem sabido que as moléculas podem dispor-se de maneira a formarem diferentes polimorfos de cristal. Os polimorfos têm a mesma composição mas exibem diferentes propriedades no estado sólido como, por exemplo, estabilidade ou solubilidade. A preparação de 4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino-)fenil]- ΡΕ2305263 benzamida, também conhecida como Imatinib, e o seu uso, especialmente como um agente anti-tumoral, estão descritos no Exemplo 21 do pedido US 5 521 184. 0 composto está exemplificado nestas publicações apenas em forma livre (não como um sal). 0 mesilato de 4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-N-[ 4-metil-3-(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino-)fenil]-benzamida, também conhecido como mesilato de Imatinib ou STI571, assim como a forma de cristal alfa e beta do mesmo estão descritos no pedido US 6 894 051. O mesilato de
Imatinib é o ingrediente activo do medicamento Gleevec® (Glivec®) que é um medicamento aprovado para o tratamento da Leucemia mielóide crónica (CML) e dos tumores do estroma gastrointestinal (GIST) assim como de um número de distúrbios proliferativos raros.
No pedido US 6 894 051 é referido que a modificação do cristal beta do mesilato de Imatinib é termodina-micamente mais estável do que a forma alfa a temperaturas inferiores a 140°C. Além disso, ambas as formas são termo-dinamicamente mais estáveis do que a forma amorfa do mesilato de Imatinib. As diferentes estabilidades têm o efeito de a forma amorfa meta-estável do mesilato de Imatinib apresentar o risco de conversão numa modificação mais estável tal como a forma de cristal alfa ou beta.
Foi agora surpreendentemente descoberto que a forma amorfa do mesilato de Imatinib pode ser estabilizada 3 ΡΕ2305263 por vários princípios de formulação. Por isso, num primeiro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de princípios de formulação que estabilizam a forma amorfa do mesilato de Imatinib como um intermediário para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a forma amorfa do mesilato de Imatinib, assim como composições farmacêuticas compreendendo esse princípio de formulação e o mesilato de Imatinib amorfo. Mais especificamente, a presente invenção descreve composições farmacêuticas compreendendo princípios de formulação capazes de estabilizar a forma amorfa de mesilato de Imatinib e mesilato de Imatinib amorfo, eventualmente em conjunto com pelo menos um suporte farma-ceuticamente aceitável, em que o princípio de formulação é seleccionado a partir de a) dispersões sólidas, em que a dispersão sólida compreende pelo menos mais um excipiente, que é seleccionado a partir de derivados de celulose, polivinilpirrolidona, polietilenoglicóis de vários pesos moleculares, copolímeros em bloco de polietileno-/poli-propileno-/polietileno-óxido e polimetacrilatos, e b) co-trituração a seco com excipientes seleccionados a partir de polivinilpirrolidona, derivados de celulose, sílicas e silicatos de metal alcalino-terroso. 0 termo "estabilizar o mesilato de Imatinib na forma amorfa" tal como é aqui usado significa especialmente que o mesilato de Imatinib é mantido na forma amorfa passado 1 mês de armazenamento a 40°C, a 75% de humidade relativa. O termo "mesilato de Imatinib na forma amorfa" designa uma modificação do mesilato de Imatinib, que não 4 ΡΕ2305263 exibe quaisquer reflexos em diagramas de raios X que se relacionem com os reflexos observados para uma modificação cristalina do mesilato de Imatinib, especialmente a forma de cristal alfa ou beta do mesilato de Imatinib.
Comparada com as formas cristalinas do mesilato de Imatinib, uma forma amorfa estabilizada do mesilato de Imatinib oferece algumas vantagens incluindo vantagens económicas e uma velocidade de dissolução mais elevada. A matéria cristalina é geralmente obtida através de um processo de cristalização, que constitui um passo de fabrico adicional. Em particular, a completa cristalização a partir de um licor mãe é frequentemente um passo de processo moroso, limitando por isso a capacidade de produção. Portanto, uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib é uma alternativa atraente para formas cristalinas sob aspectos económicos.
Em geral, as formas amorfas de uma substância exibem uma velocidade de dissolução superior à das formas cristalinas da mesma substância. Além disso, uma velocidade de dissolução elevada pode resultar em soluções super saturadas. A elevada velocidade de dissolução, assim como a solução super saturada potencialmente obtida, também podem resultar em melhor biodisponibilidade da forma amorfa de uma substância comparada com uma forma cristalina da mesma. A mesma quantidade de medicamento podia, portanto, ser absorvida por um paciente obtendo uma dose inferior de 5 ΡΕ2305263 determinado medicamento. Isto diminui o risco de efeitos secundários locais nos pacientes provocados por matérias não absorvidas e também tem um efeito redutor nos custos.
Descrição pormenorizada da invenção
Os princípios de formulação aqui descritos podem ser usados como materiais de partida para o fabrico de composições farmacêuticas, tais como comprimidos, suspensões, pós, carteiras, cápsulas ou supositórios, compreendendo o mesilato de Imatinib amorfo. Dependendo da específica composição usada, estas composições podem, por exemplo, ser aplicadas por via oral, rectal, vaginal ou por inalação. 1. Dispersões sólidas
As dispersões sólidas da presente invenção compreendem mesilato de Imatinib amorfo e pelo menos um outro excipiente seleccionado a partir de derivados de celulose, polivinilpirrolidona, polietilenoglicóis de vários pesos moleculares, copolímeros em bloco de polietileno-/polipro-pileno-/polietileno-óxido e polimeta-crilatos. Exemplos representativos de derivados de celulose incluem hidroxi-propilmetilcelulose (HPMC) , hidroxipropil-celulose (HPC), metilcelulose (MC), acetato-ftalato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-P), acetato-succinato de hidroxilpropilmetilcelulose (HPMC-AS), carbo-ximetiletil-celulose (CMEC) . Outros excipientes adequados 6 ΡΕ2305263 em formulações de dispersão sólida incluem, mas não se limitam a, polivinilálcool (PVA) e os seus co-polimeros com PVP ou com outros polímeros, poliacrilatos, ureia, quito-sano e glutamato de quitosano, sorbitol ou outros polióis tais como manitol.
Eventualmente, as dispersões sólidas compreendem adicionalmente pelo menos um surfactante tal como dodecil-sulfato de sódio (SDS), ésteres de ácido gordo de poli-oxietileno-sorbitano tal como Tween® 80, sais biliares tais como desoxicolato de sódio, monoésteres de polioxietileno de um ácido gordo saturado tal como Solutol® HS 15, ésteres do ácido succínico de polietilenoglicol de tocoferil tal como TPGS de Vitamina E.
As dispersões sólidas podem conter mesilato de Imatinib amorfo numa quantidade em peso da composição de cerca de 0,01% até cerca de 80%; por exemplo, numa quantidade em peso de cerca de 0,01% até cerca de 80%, 0,1% até cerca de 70%, tal como 1% até 60%, por exemplo 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, ou 60%. O excipiente polimérico pode estar presente numa quantidade desde cerca de 0,1% até 99,99% em peso da composição. Quando um surfactante está presente, pode, em geral, estar presente numa quantidade desde cerca de 0,01% até cerca de 30%, por exemplo, desde cerca de 1% até cerca de 20% em peso, por exemplo, 1% até 15% em peso tal como 5% até 15% em peso da composição.
Num modelo de realização da invenção, o derivado 7 ΡΕ2305263 de celulose é seleccionado a partir de hidroxipropil-celulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e ace-tato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS). A dispersão sólida compreende, nesse caso, preferivelmente entre 50 e 90% em peso do derivado de celulose e 10 até 50% em peso de mesilato de Imatinib amorfo.
Se se utilizar polivinilpirrolidona como exci-piente adicional na dispersão sólida, a dispersão sólida compreende preferivelmente entre 50 e 90% em peso de polivinilpirrolidona e 10 até 50% em peso de mesilato de Imatinib amorfo.
Os polietilenoglicóis adequados são, especialmente, o Polietilenoglicol 8000 e o Polietilenoglicol 6000. A dispersão sólida compreende, preferivelmente, entre 50 e 90% em peso de um polietilenoglicol e 10 até 50% em peso de mesilato de Imatinib amorfo.
Um copolimero em bloco de polietileno-/polipro-pileno-/polietileno-óxido é, em particular, Pluronic F 68. A dispersão sólida compreende preferivel-mente entre 50 e 90% em peso de um copolimero em bloco de polietileno-/polipropileno-/polietileno-óxido e 10 até 50% em peso de mesilato de Imatinib amorfo.
Eudragit®L-l00-55 e Eudragit®E-l00 são polimeta-crilatos adequados à presente invenção. A dispersão sólida compreende preferivelmente entre 50 e 90% em peso de um ΡΕ2305263 polimetacrilato e 10 até 50% em peso de mesilato de Imatinib amorfo.
Eventualmente, podem ser adicionados surfactantes à dispersão sólida. Nesse caso, tipicamente 1 até 10% em peso, preferivelmente 2 até 4% em peso, do excipiente atrás referido é substituído por um surfactante.
Num modelo de realização preferido da invenção, as composições de dispersão sólida são preparadas por extrusão em fusão. 2. Co-trituração com excipientes
Num modelo de realização da presente invenção, o princípio de formulação para estabilizar o mesilato de Imatinib amorfo pode ser co-triturado a seco ou co-triturado com humidade com os excipientes adicionados.
Para a co-trituração a seco o excipiente adicionado pode ser seleccionado a partir de polivinilpirro-lidona, por exemplo, PVPK30, derivados de celulose tal como, mas não se limitando a, hidroxipropilcelulose (HPC) , hidroxipropil-metilcelulose (HPMC) , acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS) , ftalato de hidroxipropilcelulose (HPMC-P) , metilcelulose (MC), e sílicas e silicatos de metal alcalino-terroso, por exemplo sílicas fumadas, sílicas precipitadas, silicatos de cálcio, tais como Zeopharm®600, ou aluminometassilicatos de magnésio tais como Neusilin US2. 9 ΡΕ2305263
Os princípios de formulação obtidos por co-trituração a seco compreendem preferivelmente entre 10 e 50%, mais preferivelmente 30 até 50%, em peso, de mesilato de Imatinib amorfo. 3. Métodos de usar a forma amorfa estabilizada do mesilato de Imatinib
As formas amorfas estabilizadas do mesilato de Imatinib possuem valiosas propriedades farmacológicas e podem, por exemplo, ser usadas como um agente anti-tumoral ou como um agente para tratar a restenose. A presente invenção refere-se especialmente ao uso de uma composição farmacêutica como aqui descrita compreendendo a forma amorfa estabilizada do mesilato de Imatinib no tratamento de uma das doenças aqui mencionadas. A actividade antiproliferativa, especialmente anti-tumoral do sal de adição do ácido metanossulfónico de um composto de fórmula I in vivo está, por exemplo, descrita para o tratamento de tumores dependentes de abl em Nature Med. 2, 561-6 (1996). leucemia mielóide crónica avançada, A invenção refere-se ainda ao uso de uma composição farmacêutica como aqui descrita para uso do tratamento de uma doença seleccionada entre GIST metas-tático, inoperável, 10 ΡΕ2305263 leucemia mielóide crónica recentemente diagnosticada, leucemia mielóide crónica pediátrica com cromossoma Filadélfia positivo, leucemia aguda linfoblástica com cromossoma Filadélfia positivo (ALL), gliobastoma multiforme, dermatofibrossarcoma protuberante (DFSP), sindrome hiper-eosinofílica (HES), e leucemia mielomonocitária crónica (CMML).
Em modelos de realização preferidos, a presente invenção refere-se ao uso de uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib no tratamento de um dos distúrbios a seguir indicados: 1. GIST, 2. leucemia mielóide crónica avançada 3. leucemia mielóide crónica recentemente diagnosticada, 4. leucemia mielóide crónica pediátrica com cromossoma Filadélfia positivo, 5. leucemia aguda linfoblástica com cromossoma Filadélfia positivo (ALL), 6. glioblastoma multiforme, preferivelmente em combinação com hidroxiureia, 11 ΡΕ2305263 7. dermatofibrossarcoma protuberante (DFSP), 8. síndrome hipereosinofílica (HES), 9. leucemia mielomonocitária crónica (CMML), e 10. fibrose pulmonar idiopática.
Dependendo da espécie, idade, condição individual, modo de administração e do quadro clinico em questão, doses eficazes, por exemplo, doses diárias de uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib, que corresponde a cerca de 100-2000 mg, preferivelmente 200-1000 mg, especialmente 250-800 mg de mesilato de Imatinib, são administradas a animais de sangue quente com um peso corporal de cerca de 70 kg. Preferivelmente, doses diárias de uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib, que corresponde a cerca de 400 mg ou 600 mg de mesilato de Imatinib, são administradas oralmente uma vez por dia, preferivelmente juntamente com uma refeição e um grande copo de água (cerca de 200 mL). Doses diárias de uma forma amorfa estabilizada de mesilato de Imatinib, que corresponde a cerca de 800 mg de mesilato de Imatinib, são preferivelmente administradas na forma de doses de 400 mg duas vezes por dia juntamente com alimentos.
Num modelo de realização, o principio de formulação é produzido na forma de uma cápsula, que é uma cápsula de gelatina dura contendo uma mistura de pó seco. A 12 ΡΕ2305263 concha da cápsula contém, preferivelmente, gelatina e dióxido de titânio assim como óxido de ferro vermelho. A proporção em peso do recheio da cápsula para a concha da cápsula é, preferivelmente, entre cerca de 100:25 e 100:50, mais preferivelmente entre 100:30 e 100:40.
Em conformidade, a presente invenção produz a) composições farmacêuticas compreendendo um principio de formulação que estabiliza a forma amorfa do mesilato de Imatinib e o mesilato de Imatinib amorfo, eventualmente em conjunto com pelo menos um excipiente aceitável farmaceuticamente, especialmente em que o princípio de formulação é seleccionado a partir de (i) dispersões sólidas, em que a dispersão sólida compreende pelo menos mais um excipiente, que é seleccionado a partir de derivados de celulose, polivinilpirrolidona, polietilenoglicóis de vários pesos moleculares, copolímeros em bloco de polietileno-/polipropileno-/polietileno-óxido e polimeta-crilatos; e (ii) co-trituração a seco com excipientes seleccionados a partir de polivinilpirrolidona, derivados de celulose, sílicas e silicatos de metal alcalino-terroso; b) Uma cápsula compreendendo um princípio de formulação como atrás definido que estabiliza a forma amorfa do mesilato de Imatinib e do mesilato de Imatinib amorfo, eventualmente em conjunto com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, que contém entre 13 ΡΕ2305263 uma quantidade de mesilato de Imatinib amorfo estabilizado que corresponde a 50 mg e a 200 mg de mesilato de Imatinib e, eventualmente, em que a concha contém gelatina e/ou, em que a concha contém dióxido de titânio e/ou em que a concha contém óxido de ferro vermelho. Numa cápsula desse tipo, a proporção em peso de conteúdo da cápsula para concha da cápsula está entre cerca de 100:25 e 100:50, especialmente entre 100:30 e 100:40; c) um comprimido compreendendo um principio de formulação como atrás definido que estabiliza a forma amorfa do mesilato de Imatinib e do mesilato de Imatinib amorfo, eventualmente em conjunto com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em particular compreendendo uma quantidade de mesilato de Imatinib amorfo estabilizado que corresponde a 100 mg, 400 mg ou 800 mg de mesilato de Imatinib; d) uma composição farmacêutica como atrás descrita para uso no tratamento de uma doença seleccionada entre GIST metastático, inoperável, leucemia mielóide crónica avançada, leucemia mielóide crónica recentemente diagnosticada, leucemia mielóide crónica pediátrica com cromossoma Filadélfia positivo, leucemia aguda linfoblás-tica com cromossoma Filadélfia positivo (ALL) , gliobastoma multiforme, dermatofibrossarcoma protuberante (DFSP), sín-drome hipereosinofilica (HES) , e leucemia mielomonocitária crónica (CMML) . 14 ΡΕ2305263 e) o uso de um princípio de formulação tal como atrás definido que estabiliza a forma amorfa do mesilato de Imatinib como um intermediário para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a forma amorfa do mesilato de Imatinib.
Os Exemplos que se seguem ilustram a invenção sem limitarem o seu âmbito. Os exemplos a seguir indicados descrevem formulações onde não se detecta medicamento cristalino depois de 1 mês de armazenamento a 40°C/75% HR. EXEMPLO 1
Este Exemplo indica a lista de composiçoes de dispersão sólida representativas de Mesilato de Imatinib amorfo (Tabela 1) e descreve como fazer uma dispersão sólida de acordo com a invenção. 0 Mesilato de Imatinib (forma de cristal beta) é formulado como uma dispersão sólida que usa uma tecnologia de rastreio de elevada produção (HTS) como se segue. Uma quantidade de Mesilato de Imatinib é, em primeiro lugar dissolvida num solvente adequado (95% de etanol ou acetona:etanol:água (50:40:10) para produzir uma solução de stock (25 mg/mL). Um volume adequado desta solução (40 a 200 pL) é então vertido para dentro de cada cavidade de uma HTS Crissy Platform com placa de 96 cavidades para produzir a desejada quantidade de Mesilato de Imatinib (1 até 5 mg) em cada cavidade. O solvente é então evaporado até secar. Uma quantidade de cada excipiente é dissolvida ou suspensa num solvente 15 ΡΕ2305263 adequado (95% de etanol ou acetona:etanol:água (50:40:10)) para produzir uma solução de stock (25 mg/mL). Um volume adequado da solução de stock de excipiente (40 até 360 pL) é então adicionado a cada cavidade contendo uma quantidade de Mesilato de Imatinib. Os conteúdos de cada cavidade são misturados e o solvente é evaporado até secar. A placa de 96 cavidades é varrida usando uma difracção dos raios X ao pó (XRPD) para monitorizar a presença de Mesilato de Imatinib cristalino tanto antes como depois do armazenamento durante 1 mês a 40°C/75% HR.
Tabela 1
Composições de dispersão sólida representativas de Mesilato de Imatinib amorfo preparadas pelo método de evaporação de solvente
Mesilato de Excipiente Ccmposição de
Tipo de Excipiente
Imatinib (p%)_(p%)_Solvente_
Derivados de celulose 10 hidroxipropilcelulose (HPC) 90 95% Etanol 50 HPC 50 95% Etanol Acetona:etanol:água 10 hidroxipropilmetilcelulose (HEMO) 90 (50:40.10) Acetona:etanol:água 50 HEMO 50 (50:40.10) 10 acetato-succinato de hidroxipro- 90 95% Etanol pilmetilcelulose (HEMO-AS) 50 HEM0-AS 50 95% Etanol Polivinilpirrolidcna 10 Polivinilpirrolidona (EVPK30) 90 95% Etanol 50 EVPK30 50 95% Etanol ΡΕ2305263 16 (continuação)
Mesilato de Imatinib (p%) Tipo de Excipiente Excipiente (P%) Composição de Solvente Polietilenoglíoóis 10 Polietilenoglicol 6000 (PEG6000) 90 95% Etanol 50 PEG6000 50 95% Etanol 10 Polietilenoglicol 8000 (PEG8000) 90 Acetona:etanol:água (50:40.10) 50 PEG8000 50 95% Etanol Ccpolímeros em bloco de polietileno-/po1 ipEçpileno-/polietilerM3-áxido 10 Pluronic F68 90 95% Etanol 30 Pluronic F68 70 95% Etanol 50 Pluronic F68 50 Acetona:etanol:água (50:40.10) Polinetacrilatos 10 Eudragit<IE-l 0 0 90 95% Etanol 30 Eudragit®E-l00 70 95% Etanol 10 Eudragit®L-l00-55 90 95% Etanol 30 Eudragit®L-l0 0-55 70 95% Etanol Ccrposições carpreendendo polímeros de cada classe e urt surfactante 10 HPC/vitamina E TPGS 48/2 95% Etanol 10 HPC/Solutol HS 15 48/2 95% Etanol 10 HPMT/vitamina E TPGS 48/2 95% Etanol 10 HFMC/Solutol HS 15 48/2 95% Etanol 10 HFMC-AS/vitamina E TPGS 48/2 95% Etanol 10 HFMC-AS/Solutol HS 15 48/2 95% Etanol 10 PVPK3 0/vitamina E TPGS 48/2 95% Etanol 10 PVPK3 0/Solutol HS 15 48/2 95% Etanol 10 PEG6000/vitamina E TPGS 48/2 95% Etanol 10 PEG8000/vitamina E TPGS 48/2 95% Etanol 10 Pluronic F68/vitamina E TPGS 48/2 95% Etanol 10 Pluronic F68/Solutol HS 15 48/2 95% Etanol 10 Eudragit®E-l00/vitamina E TPGS 48/2 95% Etanol 10 Eudragit®E-100/Solutol HS 15 48/2 95% Etanol 10 Eudragit®L-100-55/vitamina E TPGS 48/2 95% Etanol 10 Eudragit®L-100-55/Solutol HS 15 48/2 95% Etanol 17 ΡΕ2305263 EXEMPLO 2
Este Exemplo indica a lista das composições representativas de excipiente - Mesilato de Imatinib co-triturado a seco (Tabela 2) e ilustra como fazer a composição de acordo com a invenção. 0 Mesilato de Imatinib (forma amorfa) é co-triturado com excipientes no estado seco como se segue. Uma mistura (2,5 g da quantidade total) de Mesilato de Imatinib e excipiente é misturada com contas de zircónia (5 g, 3mm de diâmetro) durante 10 min. Num turbulador superior de bancada antes de iniciar a experiência de trituração. Uma quantidade adequada da mistura de Mesilato de Imatinib/excipiente/contas de zircónia (3,75 g) é então transferida para o vaso de trituração de um moinho de vibração e moída durante 2 horas a temperatura ambiente e a 1000 rpm. O pó final é analisado por XRPD tanto antes como depois do armazenado durante 1 mês a 40°C/75% HR.
Tabela 2
Composições representativas de Mesilato de Imatinib -excipientes co-trituradas a seco (p%)
Excipiente
Mesilato de Imatinib (p%)
Tipo de excipiente 30 HPMC 70 30 PVPK30 70 50 PVPK30 50 30 Silicato de cálcio precipitado (Zeopharm®600) 70 18 ΡΕ2305263 EXEMPLO 3
Este exemplo indica a lista de composições representativas de dispersões sólidas de Mesilato de Imatinib amorfo (Tabela 3) preparado por extrusão em fusão e ilustra como fazer a composição de acordo com a invenção. 0 Mesilato de Imatinib (forma amorfa) é misturado com excipientes como segue. Uma mistura compreendendo 50% em peso de Mesilato de Imatinib e 50 % em peso de excipiente (indicado na Tabela 3) é preparado num almofariz e mão antes de se iniciar a experiência de extrusão. A mistura é então transferida para o vaso de extrusão de uma extrusora de laboratório Haake mini, e processada durante x horas a 165°C e 170°C para Eudragit L100-55 e PVPK30, respectivamente. O extrudado final é polvilhado usando almofariz e mão e analisado por XRPD e DSC tanto antes como depois de armazenado durante 1 mês e 4 meses a 40°C/75% HR.
Tabela 3
Composições representativas da dispersão sólida de Mesilato de Imatinib preparadas por extrusão em fusão
Mesilato de Imatinib (p%)_Tipo de excipiente_Excipiente (p%) 50 PVPK30 50 50 Eudragit L100-55 50
Lisboa, 12 de outubro de 2012

Claims (5)

  1. ΡΕ2305263 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica compreendendo um principio de formulação que estabiliza a forma amorfa do mesilato de Imatinib e o mesilato de Imatinib amorfo, eventualmente em conjunto com pelo menos um suporte farmaceuti-camente aceitável, em que o principio de formulação é seleccionado a partir de a) dispersões sólidas, em que a dispersão sólida compreende pelo menos mais um excipiente, que é seleccionado a partir de derivados de celulose, polivinilpirrolidona, polietilenoglicóis de vários pesos moleculares, copolímeros em bloco de polietileno-/polipro-pileno-/polietileno-óxido e polimetacrilatos; e b) co-tri-turação a seco com excipientes seleccionados a partir de polivinilpirrolidona, derivados de celulose, sílicas e silicatos de metal alcalino-terroso.
  2. 2. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o princípio de formulação é uma dispersão sólida, em que a dispersão sólida compreende pelo menos mais um excipiente, que é seleccionado a partir de derivados de celulose, polivinilpirrolidona, polietileno-glicóis de vários pesos moleculares, copolímeros em bloco de polietileno-/polipropileno-/polietileno-óxido e polimetacrilatos .
  3. 3. A composição farmacêutica de acordo com a 2 ΡΕ2305263 reivindicação 1, em que o princípio de formulação é a co-trituração a seco com excipientes seleccionados a partir de polivinilpirrolidona, derivados de celulose, tais como hidroxipropilcelulose (HPC) , hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS), ftalato de hidroxipropilcelulose (HPMC-P), ou metilcelulose (MC) , e sílicas e silicatos de metal alcalino-terroso .
  4. 4. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 para uso no tratamento de uma doença seleccionada entre GIST metastático, inoperável, leucemia mielóide crónica avançada, leucemia mielóide crónica recentemente diagnosticada, leucemia mielóide crónica pediátrica com cromossoma Filadélfia positivo, leucemia aguda linfo-blástica com cromossoma Filadélfia positivo (ALL), glioblastoma multiforme, dermatofibrossarcoma protuberante (DFSP), síndrome hipereosinofílica (HES), e leucemia mielo-monocitária crónica (CMML).
  5. 5. 0 uso de um princípio de formulação que estabiliza a forma amorfa do mesilato de Imatinib como um intermediário para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a forma amorfa de mesilato de Imatinib, em que o principio de formulação é seleccionado a partir de a) dispersões sólidas, em que a dispersão sólida compreende pelo menos mais um excipiente, que é seleccionado a partir de derivados de celulose, polivinilpirrolidona, poli- 3 ΡΕ2305263 etilenoglicóis de vários pesos moleculares, copolimeros em bloco de polietileno-/polipropileno-/polietileno-óxido e polimetacrilatos; e b) co-trituração a seco com excipientes seleccionados a partir de polivinilpirrolidona, derivados de celulose e sílicas e silicatos de metal alcalino-terroso . Lisboa, 12 de outubro de 2012 1 ΡΕ2305263 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * US §521184 A * U8 «884851 8 Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Nsfure MscL 188«, vgI. 2,5814
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