ES2695099T3 - Formulaciones farmacéuticas - Google Patents
Formulaciones farmacéuticas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2695099T3 ES2695099T3 ES12809882T ES12809882T ES2695099T3 ES 2695099 T3 ES2695099 T3 ES 2695099T3 ES 12809882 T ES12809882 T ES 12809882T ES 12809882 T ES12809882 T ES 12809882T ES 2695099 T3 ES2695099 T3 ES 2695099T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- solid oral
- pharmaceutical formulation
- oral pharmaceutical
- group
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Una formulación farmacéutica oral sólida, que comprende: una fase interna que es una dispersión sólida que comprende (S)-metil (1-((4-(3-(5-cloro-2-fluoro-3- (metilsulfonamido)fenil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)propan-2-il)carbamato (COMPUESTO A) amorfo, un aglutinante hidrófilo, un tensioactivo y una fase externa que comprende un acidulante, una carga y un lubricante.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas
Antecedentes
Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas orales sólidas de (S)-metil (1-((4-(3-(5-cloro-2-fluoro-3-(metilsulfonamido)fenil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)propan-2-il)carbamato (COMPUESTO A) y el uso de estas formulaciones para tratar enfermedades proliferativas, tales como enfermedades de tumor sólido. El COMPUESTO A tiene la estructura química:
Su preparación y su uso como inhibidor de B-RAF para el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como enfermedades de tumor sólido, como melanoma y cáncer colorrectal, se describen en el documento WO 2011/025927.
El COMPUESTO A es un compuesto clase II de BCS que presenta escasa solubilidad acuosa a pH débilmente ácido y neutro que plantea un reto para la biodisponibilidad oral y el efecto terapéutico. El compuesto presenta características de solubilidad básica débil típicas y es altamente soluble a bajo pH, comienza a descender a alrededor de pH 3,0 y permanece bajo a nivel de solubilidad intrínseca durante el intervalo de pH neutro. Al vaciarse del estómago, el COMPUESTO A tiene la tendencia de precipitarse rápidamente de la solución debido a una caída brusca de la solubilidad en el pH intestinal. Esto significativamente reduce el COMPUESTO A que está disponible para la absorción intestinal. La presente invención se refiere a formulaciones de dispersión sólida farmacéuticas oralmente biodisponibles del COMPUESTO A.
El documento WO 2011/025927 se refiere a compuestos (incluyendo el COMPUESTO A) para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la quinasa anormal o desregulada, particularmente enfermedades y trastornos que implican activación anormal de B-Raf. Sin embargo, el documento WO 20111/025927 no describe dispersiones sólidas menos aún dispersiones sólidas con dos fases. Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa el perfil de disolución en 2 fases de la formulación descrita en el Ejemplo 1.
La Figura 2 representa la disolución en 2 fases (pH 2 primeros 60 min a 6,8 después de 60 min) de las formulaciones descritas en los Ejemplos 2 a 7.
La Figura 3 representa el perfil de disolución de la formulación de comprimido descrita en el Ejemplo 8.
Descripción detallada de la invención
El COMPUESTO A es un compuesto clase II de BCS que presenta características de solubilidad básica débil típicas: mayor solubilidad a bajo pH, y solubilidad limitada alrededor de pH neutro. Los compuestos terapéuticos con tales características de solubilidad generalmente presentan a los científicos de formulación farmacéutica un reto mientras intentan preparar formulaciones orales capaces de mejorar la biodisponibilidad oral del compuesto terapéutico. Tales retos en la preparación de formas farmacéuticas orales sólidas del COMPUESTO A se superan, según la presente invención, formulando el compuesto como una dispersión sólida.
Las dispersiones sólidas son formulaciones farmacéuticas especializadas. La formulación de dispersión sólida más adecuada es la que aumenta la solubilidad y la tasa de disolución y mantiene la estabilidad de la sustancia farmacéutica en un estado amorfo. En una formulación de dispersión sólida típica la sustancia farmacéutica se dispersa uniformemente en una matriz sólida que fomenta la disolución del fármaco en el tracto gastrointestinal y mantiene el fármaco en un estado amorfo de alta energía.
Las dispersiones sólidas farmacéuticas se producen por técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, evaporación de disolvente, amasado y extrusión por fusión.
De acuerdo con la presente invención, se prepara una fase interna. La fase interna es una dispersión sólida que comprende el COMPUESTO A en una matriz de polímero adecuada, que está compuesta de un aglutinante hidrófilo, un tensioactivo y excipientes adicionales opcionales, los cuales se conocen en la técnica, seguido de molienda para reducir el tamaño de partícula.
Antes de la formación de comprimido o la encapsulación, la fase interna se combina con excipientes adicionales, los cuales se refieren en conjunto en el presente documento como la fase externa. Generalmente en la fase externa se incluyen uno o más de un acidulante, una carga, un desintegrante, un potenciador de flujo y un lubricante.
Por tanto, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica oral sólida que comprende una fase interna que es una dispersión sólida que comprende el COMPUESTO A, un aglutinante hidrófilo, un tensioactivo y una fase externa que comprende un acidulante, una carga y un lubricante.
El aglutinante hidrófilo debería ser adecuado para miscibilidad completa con el COMPUESTO A y tras la disolución de la formulación, servir como un inhibidor de la precipitación del COMPUESTO A. Los aglutinantes hidrófilos adecuados para la inclusión en la fase interna incluyen copovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, y copolímero de metacrilato, óxido de polietileno, HPMC acetato succinato, HPMC ftalato. La copovidona es especialmente útil como aglutinante hidrófilo. KOLLIDON VA64, el cual es un copolímero de 1 -vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo en una relación de 6:4 en masa y está disponible en BASF, es altamente adecuado para su uso como aglutinante hidrófilo en la fase interna.
El tensioactivo debería ser adecuado para su uso en la extrusión por fusión para aumentar la disolución y la solubilización del COMPUESTO A. En algunos casos, el tensioactivo puede ayudar a reducir la temperatura del proceso a través de su efecto de plastificación. Tensioactivos adecuados para la inclusión en la fase interna incluyen poloxámeros, tales como Poloxámero 188, lauril sulfato de sodio, sorbitol, polisorbato 20, polisorbato 80, Vitamina E TPGS y polietilenglicol.
Los excipientes adicionales que se pueden incluir opcionalmente en la fase interna incluyen acidulantes y plastificantes.
La fase externa comprende un acidulante para controlar el pH del microambiente en el intervalo ácido. Los acidulantes adecuados incluyen ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido succínico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido málico y ácido adípico.
Cargas, desintegrantes, potenciadores del flujo y lubricantes adecuados son conocidos por los expertos en la técnica.
Cargas especialmente útiles incluyen lactosa, maltodextrina, manitol, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y ésteres de sacarosa.
Desintegrantes útiles incluyen crospovidona, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato sódico, celulosa microcristalina, y almidón pregelatinizado.
Potenciadores de flujo útiles incluyen dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, y manitol.
Lubricantes útiles incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, estearato de zinc, talco, celulosa microcristalina y ésteres de sacarosa.
En diferentes realizaciones de la presente invención, la fase interna comprende diversos intervalos de % en p/p de principio activo, aglutinante hidrófilo y tensioactivo. Por ejemplo, la presente fase interna puede comprender 5 a 70 % de Compuesto A, 10 a 90 % de aglutinante hidrófilo, y 5 a 30 % de tensioactivo, preferiblemente 5 a 50 % de Compuesto A, 30 a 80 % de aglutinante hidrófilo, y 5 a 30 % de tensioactivo, más preferiblemente 5 a 40 % de Compuesto A, 50 a 80 % de aglutinante hidrófilo, y 5 a 20 % de tensioactivo.
En diferentes realizaciones de la presente invención, la fase externa comprende diversos intervalos de % en p/p de acidulante, carga, desintegrante, potenciador de flujo y lubricante. Por ejemplo, la presente fase externa puede comprender 1 a 70 % de acidulante, 20 a 70 % de carga, 0 a 30 % de desintegrante, 0 a 10 % de potenciador de flujo y 0 a 10 % de lubricante, preferiblemente 2 a 60 % de acidulante, 30 a 70 % de carga, 5 a 20 % de desintegrante, 0,5 a 5 % de potenciador de flujo y 0,5 a 5 % de lubricante, más preferiblemente 10 a 40 % de acidulante, 20 a 40 % de carga, 1 a 15 % de desintegrante, 1 a 5 % de potenciador de flujo y 1 a 5 % de lubricante. En diferentes realizaciones de la presente invención, la forma farmacéutica oral sólida, por ejemplo, cápsulas o comprimidos son una mezcla de las fases interna y externa en una relación de desde 100:0 a 30:70, preferiblemente 80:20 a 40:60, lo más preferiblemente 75:25 a 50:50.
La estabilización de una forma amorfa del COMPUESTO A en una formulación de dispersión sólida aumenta la biodisponibilidad, atribuible a una mayor tasa de disolución y solubilidad cinética de la forma amorfa en comparación con su forma cristalina.
Cuando el COMPUESTO A permanece en forma amorfa, se consigue un incremento en la solubilidad cinética y la tasa de disolución, así como en la biodisponibilidad oral usando la formulación de dispersión sólida.
En una realización, la presente invención se formula como una cápsula, tal como una cápsula de gelatina dura o una cápsula elástica blanda. Alternativamente, la presente invención está en forma de un comprimido o una píldora. En estas formulaciones orales sólidas la cantidad de COMPUESTO A puede estar presente en los intervalos de 1 a 1.500 mg, 2,5 a 800 mg, o 5 a 400 mg, con ejemplos preferidos que incluyen 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg y 500 mg.
Las formulaciones orales sólidas de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que responden a la inhibición de B-RAF, particularmente enfermedades que se caracterizan por una mutación en B-RAf , particularmente melanoma y cáncer colorrectal.
Por tanto, la presente invención además se refiere al uso de una formulación farmacéutica oral sólida descrita anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente en la que la enfermedad proliferativa es una enfermedad de tumor sólido caracterizada por una mutación en B-RAF, tal como melanoma o cáncer colorrectal.
La presente invención además se refiere a una formulación farmacéutica oral sólida como se describió anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa especialmente en el que la enfermedad proliferativa es una enfermedad de tumor sólido caracterizada por una mutación en B-RAF, tal como melanoma o cáncer colorrectal. Los siguientes Ejemplos se presentan para ilustrar, pero no para limitar, la invención.
Ejemplo 1
La siguiente composición se prepara a carga de fármaco constante de 15 % y se formula en cápsulas de 10, 25, 50 mg y 100 mg.
Proceso de fabricación:
El procesamiento se realiza mediante extrusión por fusión en caliente usando una extrusora Leistriez de doble tomillo de 18 mm, seguido de molienda de los extrudados, mezclado con la fase externa y cribado. Después del mezclado, la mezcla se encapsuló en cápsulas de gelatina dura rosas de tamaño 0 y 00 para dosis de fármaco de 50 y 100 mg respectivamente. A continuación, se muestra un planteamiento de etapa por etapa:
Pesar la cantidad requerida de Compuesto A, Kollidon VA64 y Poloxámero 188
Mezclar la mezcla
Extruir la mezcla en una extrusora de doble tornillo Leistreiz de 18 mm a una tasa de alimentación de 1 kg/hora manteniendo las temperaturas de 50 a 160 °C en la extrusora.
Moler el extrudado.
Añadir ácido succínico y celulosa microcristalina cribados
Añadir y mezclar los extrudados molidos, el ácido succínico y la celulosa microcristalina
Añadir crospovidona y aerosil
Mezclar la mezcla
Añadir estearato de magnesio precribado
Mezclar la mezcla
Encapsulación usando encapsuladora H&K
Los datos de la farmacocinética de mono in vivo con las cápsulas resultantes muestran biodisponibilidad adecuada para la administración oral con una Cmax media de 11.833 ng/ml, Tmax a 4 horas y un ABC de 32.686 ng*h/ml. Los datos de DRXP indican estabilidad física de la formulación de dispersión sólida amorfa (no indicación de conversión a la sustancia farmacéutica cristalina) tras el almacenamiento en condiciones de estabilidad acelerada de 40 °C/75 % de HR durante 4 semanas.
Los estudios de disolución en 2 fases in vitro indican no cambio en las cinéticas de disolución de la dispersión sólida entre el momento inicial (0 semanas) y 4 semanas en condiciones de almacenamiento de estabilidad acelerada que indican no cambio en la estabilidad física de la dispersión sólida.
La presente formulación presenta una temperatura de transición vítrea (Tg) de 97 °C que está por encima de la temperatura de almacenamiento del medicamento recomendada de no más de 30 °C, demostrando estabilidad física sin conversión de la sustancia farmacéutica amorfa a la sustancia farmacéutica cristalina escasamente soluble en agua.
La presente formulación muestra excelente estabilidad química tras el almacenamiento en condiciones de estabilidad acelerada a 40 °C/75 % de HR sin evidencia de ningún producto de degradación y el 100 % del contenido del análisis resulta para el COMPUESTO A.
Ejemplo 2
La siguiente formulación se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.
Esta formulación presenta una temperatura de transición vitrea (Tg) de 109 °C demostrando estabilidad física sin conversión de la sustancia farmacéutica amorfa a la sustancia farmacéutica cristalina escasamente soluble en agua.
Ejemplo 3
La siguiente tabla describe los resultados de un estudio farmacocinético en monos del Compuesto A formulado como una microemulsión dosificada a 50 mg/kg y las formulaciones del Ejemplo 1 (Dispersión sólida 1) y el Ejemplo 2 (Dispersión sólida 2) a una dosis de 200 mg del Compuesto A.
(temprana)
m ono 2
4 3410 25400 30
1
m o n o 3
4 727 8820 30
M edia
3,3 2216 18407
(Kollidon)
M ono 2
2
13500 35818 30
M ono 3
2
10600 24628 30
emesis mostrada M ono 4
2
271 1037 8
M ono 5
e 13400 27924 24
Media
11833 32688
(PVP-K30)
M ono 2
2 1300O 29758 30
M ono 3
2 2220 58C4 30
M ono 4
1 14500 33177 30
M ono 5
1 12900 21390 ____ 22_____
M edia
12144 26691
SD 14078
Ejemplos de referencia 2 a 7
Las siguientes formulaciones se preparan por técnicas similares a las descritas en el Ejemplo 1, pero con una fase única. Los perfiles de disolución de las formulaciones se presentan en la Figura 2.
Formulación 2:
Formulación 3:
Formulación 4:
Formulación 5:
Formulación 6:
Formulación 7:
Ejemplo 8
La siguiente formulación se prepara por técnicas similares a las descritas en el Ejemplo 1, pero en una forma farmacéutica de comprimido. El perfil de disolución de la formulación en medio de HCl 0,1 N se presenta en la Figura 3.
Formulación 8:
Claims (22)
1. Una formulación farmacéutica oral sólida, que comprende:
una fase interna que es una dispersión sólida que comprende (S)-metil (1-((4-(3-(5-cloro-2-fluoro-3-(metilsulfonamido)fenil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)propan-2-il)carbamato (COMPUESTO A) amorfo, un aglutinante hidrófilo, un tensioactivo y una fase externa que comprende un acidulante, una carga y un lubricante.
2. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1, en la que la fase interna comprende de 5 % a 40 % en peso de (S)-metil (1-((4-(3-(5-cloro-2-fluoro-3-(metilsulfonamido)fenil)-1-isopropiMH-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)propan-2-il)carbamato (Compuesto A) amorfo, de 50 % a 80 % en peso del aglutinante hidrófilo, y de 5 % a 20 % en peso del tensioactivo.
3. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1, en la que el aglutinante hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en copovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, y copolímero de metacrilato, óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) acetato succinato, e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) ftalato.
4. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 3, en la que el aglutinante hidrófilo es copovidona.
5. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1, en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en poloxámeros, lauril sulfato de sodio, sorbitol, polisorbato 20, polisorbato 80, Vitamina E TPGS, y polietilenglicol.
6. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 5, en la que el poloxámero es poloxámero 188.
7. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1, en la que la fase externa comprende de 10 % a 40 % en peso del acidulante, de 20 % a 40 % en peso de la carga y de 1 % a 5 % en peso del lubricante, en la que la fase externa comprende además de 1 % a 15 % en peso de un desintegrante y de 1 % a 5 % en peso de un potenciador de flujo.
8. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1, en la que el acidulante se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido succínico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido málico y ácido adípico.
9. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1, en la que la carga se selecciona del grupo que consiste en lactosa, maltodextrina, manitol, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y ésteres de sacarosa.
10. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 7, en la que el desintegrante se selecciona del grupo que consiste en crospovidona, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato sódico, celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado.
11. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 7, en la que el potenciador de flujo se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio y manitol.
12. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1, en la que el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, estearato de zinc, talco, celulosa microcristalina y ésteres de sacarosa.
13. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1, que comprende una mezcla de las fases interna y externa en una relación de desde 80:20 a 40:60.
14. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 13, que comprende una mezcla de las fases interna y externa en una relación de desde 75:25 a 50:50.
15. La formulación oral sólida de la reivindicación 1, formulada como una cápsula o comprimido.
16. La formulación farmacéutica oral sólida de la reivindicación 15, que comprende 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg o 500 mg de (S)-metil (1-((4-(3-(5-cloro-2-fluoro-3-(metilsulfonamido)fenil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)propan-2-il)carbamato (Compuesto A) amorfo.
19. Una formulación farmacéutica oral sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
20. Una formulación farmacéutica oral sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso en el tratamiento de una enfermedad que responde a la inhibición de B-RAF.
21. Una formulación farmacéutica oral sólida para su uso según la reivindicación 20 en la que la enfermedad se caracteriza por una mutación en B-RAF.
22. Una formulación farmacéutica oral sólida para su uso según la reivindicación 21 en la que la enfermedad es melanoma o cáncer colorrectal.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161563229P | 2011-11-23 | 2011-11-23 | |
PCT/US2012/066185 WO2013078264A1 (en) | 2011-11-23 | 2012-11-21 | Pharmaceutical formulations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2695099T3 true ES2695099T3 (es) | 2019-01-02 |
Family
ID=47501412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES12809882T Active ES2695099T3 (es) | 2011-11-23 | 2012-11-21 | Formulaciones farmacéuticas |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9387208B2 (es) |
EP (2) | EP2782557B1 (es) |
JP (2) | JP6216325B2 (es) |
KR (1) | KR102091295B1 (es) |
CN (2) | CN105708819B (es) |
AR (1) | AR088936A1 (es) |
AU (1) | AU2012340759C1 (es) |
BR (1) | BR112014011981B8 (es) |
CA (1) | CA2856406C (es) |
CL (1) | CL2014001337A1 (es) |
CO (1) | CO6940426A2 (es) |
CY (1) | CY1121421T1 (es) |
DK (1) | DK2782557T3 (es) |
EA (1) | EA025389B1 (es) |
EC (1) | ECSP23034537A (es) |
ES (1) | ES2695099T3 (es) |
GT (1) | GT201400100A (es) |
HK (1) | HK1197024A1 (es) |
HR (1) | HRP20181896T1 (es) |
HU (1) | HUE040370T2 (es) |
IL (1) | IL232305B (es) |
JO (1) | JO3493B1 (es) |
LT (1) | LT2782557T (es) |
MA (1) | MA35716B1 (es) |
MX (1) | MX353446B (es) |
MY (1) | MY172729A (es) |
PE (1) | PE20141994A1 (es) |
PH (1) | PH12014501157A1 (es) |
PL (1) | PL2782557T3 (es) |
PT (1) | PT2782557T (es) |
RS (1) | RS58048B1 (es) |
SG (1) | SG11201401260QA (es) |
SI (1) | SI2782557T1 (es) |
TN (1) | TN2014000145A1 (es) |
TW (1) | TWI649098B (es) |
UA (1) | UA115039C2 (es) |
WO (1) | WO2013078264A1 (es) |
ZA (1) | ZA201402418B (es) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3002B1 (ar) | 2009-08-28 | 2016-09-05 | Irm Llc | مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين |
CN103917236A (zh) | 2011-11-11 | 2014-07-09 | 诺华股份有限公司 | 治疗增生性疾病的方法 |
LT2782557T (lt) | 2011-11-23 | 2018-12-27 | Array Biopharma, Inc. | Farmacinės kompozicijos |
LT3302565T (lt) | 2015-06-04 | 2019-12-27 | Pfizer Inc. | Kietos palbociklibo dozavimo formos |
RU2615986C1 (ru) * | 2016-02-25 | 2017-04-12 | Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") | Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения |
US10449195B2 (en) | 2016-03-29 | 2019-10-22 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
HUE060653T2 (hu) | 2016-06-03 | 2023-04-28 | Array Biopharma Inc | Gyógyászati kombinációk |
CN106000220A (zh) * | 2016-06-30 | 2016-10-12 | 东华大学 | 一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法与应用 |
CN114306245A (zh) | 2020-09-29 | 2022-04-12 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
AU2021358394A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-04-13 | Pierre Fabre Medicament | Combination of encorafenib and binimetinib as adjuvant treatment for resected stage II melanoma |
CN114557977A (zh) * | 2022-02-16 | 2022-05-31 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种治疗肠癌的药物的制备方法、制剂及纯度分析方法 |
WO2023239337A1 (en) * | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A pharmaceutical composition comprising palbociclib |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5475888A (en) | 1977-11-29 | 1979-06-18 | Jiyasuko Kk | Surgical laser |
US6358932B1 (en) | 1994-05-31 | 2002-03-19 | Isis Pharmaceticals, Inc. | Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression |
US6391636B1 (en) | 1994-05-31 | 2002-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
US6037136A (en) | 1994-10-24 | 2000-03-14 | Cold Spring Harbor Laboratory | Interactions between RaF proto-oncogenes and CDC25 phosphatases, and uses related thereto |
CA2231050A1 (en) * | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Biovail International Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
US5717100A (en) | 1995-10-06 | 1998-02-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
BR9809147A (pt) | 1997-05-22 | 2000-08-01 | Searle & Co | Composto pirazol substituìdo, composição farmacêutica, processos para tratar um distúrbio mediado por tnf, um distúrbio mediado por quinase p38, inflamação e artrite, e, para preparar pirazóis |
US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
US6022884A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
US6204467B1 (en) | 1998-03-24 | 2001-03-20 | Ford Global Technologies, Inc. | Method and apparatus for resistive welding |
US7351834B1 (en) | 1999-01-13 | 2008-04-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US6316435B2 (en) | 1999-02-24 | 2001-11-13 | Supergen, Inc. | Combination therapy for lymphoproliferative diseases |
WO2001047492A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | F H Faulding & Co Limited | Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
ATE374753T1 (de) | 2001-12-21 | 2007-10-15 | Vernalis Cambridge Ltd | 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazole und deren medizinische verwendung |
AU2002350719A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
CA2551948A1 (en) | 2004-01-09 | 2005-07-28 | Novartis Ag | Phenyl-[4-(3-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives as igf-ir inhibitors |
CN1960988B (zh) | 2004-06-10 | 2012-01-25 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
CA2618377A1 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyrazole compounds that modulate hsp90 activity |
CA2619035A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
EP1917258A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-05-07 | SmithKline Beecham Corporation | Pyrimidinyl-pyrazole inhibitors of aurora kinases |
TW200804345A (en) | 2005-08-30 | 2008-01-16 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles and methods of preparation |
JP2009530261A (ja) | 2006-03-16 | 2009-08-27 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピラゾール化合物 |
EP2013218A2 (en) | 2006-04-17 | 2009-01-14 | Arqule, Inc. | Raf inhibitors and their uses |
AU2007305016B2 (en) | 2006-10-02 | 2011-11-03 | Novartis Ag | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
KR20090063240A (ko) | 2006-10-06 | 2009-06-17 | 아이알엠 엘엘씨 | 단백질 키나제 억제제 및 그의 사용 방법 |
US20090022789A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced formulations of lamotrigine |
WO2009016460A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Pfizer Inc. | Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors |
RU2010119929A (ru) * | 2007-10-19 | 2011-11-27 | Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг (De) | Твердый дисперсный продукт лекарственных средств на основе n-арилмочевины |
EP2220083B1 (en) | 2007-11-14 | 2017-07-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
EP2274300A2 (en) | 2008-03-21 | 2011-01-19 | Novartis AG | Novel heterocyclic compounds and uses therof |
UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
PL2324008T3 (pl) | 2008-07-24 | 2012-09-28 | Nerviano Medical Sciences Srl | 3,4-diarylopirazole jako inhibitory kinazy białkowej |
EP2326622A1 (en) | 2008-07-28 | 2011-06-01 | Gilead Sciences, Inc. | Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene histone deacetylase inhibitor compounds |
UY32146A (es) | 2008-09-29 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de las 5-[4-(1,5-dimetil-1h-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamidas n-(sustituidas) y de las n-{5-[4-(1,5-dimetil-1h-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin-3-il}-benzamidas sustituidas y composiciones conteniéndolos |
HUE030800T2 (en) * | 2008-10-07 | 2017-05-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutical Form No. 514 |
WO2010056662A1 (en) | 2008-11-11 | 2010-05-20 | University Of Washington | Activated wnt-beta-catenin signaling in melanoma |
JP5490137B2 (ja) | 2008-12-19 | 2014-05-14 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | プロテインキナーゼ阻害薬としての二環式ピラゾール |
AR075180A1 (es) * | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona |
WO2010100127A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Novartis Ag | Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase |
TWI532484B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
WO2010145998A1 (en) | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
KR101256018B1 (ko) | 2009-08-20 | 2013-04-18 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물 |
US8242260B2 (en) | 2009-08-28 | 2012-08-14 | Novartis Ag | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
JO3002B1 (ar) | 2009-08-28 | 2016-09-05 | Irm Llc | مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين |
WO2011092088A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors |
EP2560966B1 (en) | 2010-03-30 | 2021-01-06 | Verseon International Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
US9114137B2 (en) | 2010-08-03 | 2015-08-25 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents |
JP5999724B2 (ja) | 2011-03-21 | 2016-09-28 | ヴァルキュリア アクチアボラグValcuria AB | Hdac阻害剤及びステロイドを含む医薬組成物及びその使用 |
KR20140056212A (ko) | 2011-06-14 | 2014-05-09 | 노파르티스 아게 | 골수성증식 신생물과 같은 암 치료에서의 파노비노스타트와 룩소리티닙의 조합물 |
LT2782557T (lt) | 2011-11-23 | 2018-12-27 | Array Biopharma, Inc. | Farmacinės kompozicijos |
BR112015010477A2 (pt) | 2012-11-08 | 2017-07-11 | Novartis Ag | combinação farmacêutica que compreende um inibidor b-raf e um inibidor de histona desacetilase e o uso dos mesmos no tratamento de doenças proliferativas |
-
2012
- 2012-11-21 LT LTEP12809882.9T patent/LT2782557T/lt unknown
- 2012-11-21 HU HUE12809882A patent/HUE040370T2/hu unknown
- 2012-11-21 AR ARP120104373A patent/AR088936A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-11-21 MY MYPI2014000970A patent/MY172729A/en unknown
- 2012-11-21 KR KR1020147013457A patent/KR102091295B1/ko active IP Right Grant
- 2012-11-21 MX MX2014006278A patent/MX353446B/es active IP Right Grant
- 2012-11-21 JP JP2014543550A patent/JP6216325B2/ja active Active
- 2012-11-21 US US14/359,121 patent/US9387208B2/en active Active
- 2012-11-21 PT PT12809882T patent/PT2782557T/pt unknown
- 2012-11-21 BR BR112014011981A patent/BR112014011981B8/pt active IP Right Grant
- 2012-11-21 EP EP12809882.9A patent/EP2782557B1/en active Active
- 2012-11-21 WO PCT/US2012/066185 patent/WO2013078264A1/en active Application Filing
- 2012-11-21 EP EP18188984.1A patent/EP3449911A1/en active Pending
- 2012-11-21 SG SG11201401260QA patent/SG11201401260QA/en unknown
- 2012-11-21 ES ES12809882T patent/ES2695099T3/es active Active
- 2012-11-21 PL PL12809882T patent/PL2782557T3/pl unknown
- 2012-11-21 UA UAA201403227A patent/UA115039C2/uk unknown
- 2012-11-21 PE PE2014000678A patent/PE20141994A1/es active IP Right Grant
- 2012-11-21 CN CN201610104236.9A patent/CN105708819B/zh active Active
- 2012-11-21 CA CA2856406A patent/CA2856406C/en active Active
- 2012-11-21 AU AU2012340759A patent/AU2012340759C1/en active Active
- 2012-11-21 DK DK12809882.9T patent/DK2782557T3/en active
- 2012-11-21 SI SI201231455T patent/SI2782557T1/sl unknown
- 2012-11-21 CN CN201280056985.9A patent/CN103945831A/zh active Pending
- 2012-11-21 EA EA201491007A patent/EA025389B1/ru unknown
- 2012-11-21 RS RS20181376A patent/RS58048B1/sr unknown
- 2012-11-22 JO JOP/2012/0353A patent/JO3493B1/ar active
- 2012-11-22 TW TW101143808A patent/TWI649098B/zh active
-
2014
- 2014-04-02 ZA ZA2014/02418A patent/ZA201402418B/en unknown
- 2014-04-08 TN TNP2014000145A patent/TN2014000145A1/en unknown
- 2014-04-28 CO CO14090466A patent/CO6940426A2/es unknown
- 2014-04-28 IL IL232305A patent/IL232305B/en active IP Right Grant
- 2014-05-15 MA MA37033A patent/MA35716B1/fr unknown
- 2014-05-22 PH PH12014501157A patent/PH12014501157A1/en unknown
- 2014-05-22 CL CL2014001337A patent/CL2014001337A1/es unknown
- 2014-05-23 GT GT201400100A patent/GT201400100A/es unknown
- 2014-10-21 HK HK14110469.5A patent/HK1197024A1/xx unknown
-
2016
- 2016-06-10 US US15/179,190 patent/US9763941B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-07 US US15/452,239 patent/US10258622B2/en active Active
- 2017-09-22 JP JP2017182214A patent/JP2018035171A/ja active Pending
-
2018
- 2018-03-14 US US15/921,306 patent/US10561654B2/en active Active
- 2018-11-14 HR HRP20181896TT patent/HRP20181896T1/hr unknown
- 2018-11-20 CY CY20181101222T patent/CY1121421T1/el unknown
-
2023
- 2023-05-15 EC ECSENADI202334537A patent/ECSP23034537A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2695099T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas | |
AU2008262059B2 (en) | Stabilized amorphous forms of Imatinib mesylate | |
JP2015501808A5 (es) | ||
US12036315B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration comprising enzalutamide | |
ES2693156T3 (es) | Comprimido de liberación sostenida que contiene levodropropizina y método para prepararlo | |
KR101093781B1 (ko) | pH조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물 | |
EP3094315B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising aripiprazole or salt thereof | |
ES2960207T3 (es) | Combinación de dosis fijas de liberación inmediata de memantina y donepezilo | |
ES2864176T3 (es) | Composición farmacéutica en comprimido que comprende la forma 3 de bilastina y una carga soluble en agua | |
KR20120122558A (ko) | 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
ES2673870T3 (es) | Formulación de dosificación oral sólida de [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-2-({(1R,2S)-1-[(ciclopropilsulfonil) carbamoil]-2-etenilciclopropil} carbamoil) pirrolidin-1-il] carbonil}-2,2-dimetil-propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo | |
EP2698168A1 (en) | Paliperidone Oral Solution | |
WO2014035355A1 (en) | Pharmaceutical combination comprising idebenone and memantine | |
NZ623628B2 (en) | Solid oral pharmaceutical formulations comprising amorphous (S)-methyl (1- ((4-(3-(5-chloro-2-fluoro-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-isopropy1-1H-pyrazo1-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)propan-2-yl)carbamate (Compound A) |