KR20140095500A - 제약 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (S)-메틸 (1-((4-(3-(5-클로로-2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-일)카르바메이트 (화합물 A)의 고체 경구 제약 제제 및 증식성 질환, 예컨대 고형 종양 질환을 치료하기 위한 상기 제제의 용도에 관한 것이다.

Description

제약 제제 {PHARMACEUTICAL FORMULATIONS}
본 발명은 (S)-메틸 (1-((4-(3-(5-클로로-2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-일)카르바메이트 (화합물 A)의 고체 경구 제약 제제 및 증식성 질환, 예컨대 고형 종양 질환을 치료하기 위한 상기 제제의 용도에 관한 것이다.
화합물 A는 다음과 같은 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
그의 제법 및 증식성 질환, 예컨대 흑색종 및 결장직장암과 같은 고형 종양 질환의 치료를 위한 B-RAF의 억제제로서의 그의 용도가 WO 2011/025927에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물 A는 약산성 및 중성 pH에서 불량한 수용해도를 나타내므로 경구 생체이용률 및 치료 효과에 있어서 문제가 되는 BCS 부류 II 화합물이다. 상기 화합물은 전형적으로 약한 염기 용해도 특성을 나타내고, 낮은 pH에서는 매우 가용성이며, 대략 pH 3.0에서 감소하여 중성 pH의 범위에 걸쳐 고유한 용해도 수준으로 낮게 유지된다. 위에서 배출되면, 화합물 A는 장내 pH에서 급격한 용해도 강하로 인하여 용액으로부터 신속하게 침전되는 경향이 있다. 이는 장내 흡수에 이용가능한 화합물 A를 유의하게 감소시킨다. 본 발명은 화합물 A의 경구 생체이용가능한 제약 고체 분산체 제제에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1에 기재된 제제의 2 단계 용해 프로파일을 나타낸다.
도 2는 실시예 2-7에 기재된 제제의 2-단계 (처음 60분 동안 pH 2 → 60분 후 pH 6.8) 용해를 나타낸다.
도 3은 실시예 8에 기재된 정제 제제의 용해 프로파일을 나타낸다.
화합물 A는 전형적으로 약한 염기 용해도 특성: 낮은 pH에서 보다 높은 용해도, 및 중성 pH 부근에서 제한된 용해도를 나타내는 BCS 부류 II의 화합물이다. 그러한 용해도 특성을 갖는 치료 화합물은 전형적으로, 그 치료 화합물의 경구 생체이용률을 개선할 수 있는 경구 제제를 제조하려고 시도할 때, 제약 제제 연구자에게 문제를 제기한다. 화합물 A의 고체 경구 투여 형태를 제조함에 있어서 그러한 문제들은 상기 화합물을 고체 분산체로 제제화함으로써 본 발명에 의해 극복된다.
고체 분산체는 특수화된 제약 제제이다. 가장 적합한 고체 분산체 제제는 용해도와 용해 속도를 증진시키고 무정형 상태에서 약물 물질의 안정성을 유지하는 것이다. 전형적인 고체 분산체 제제에서 약물 물질은 위장관에서 그 약물의 용해를 촉진시키며 약물을 높은 에너지의 무정형 상태로 유지시키는 고체 매트릭스 내에 균일하게 분산된다.
제약 고체 분산체는 당 분야에 공지된 기술, 예를 들어 용매 증발, 혼련 및 용융 압출에 의해 제조된다.
본 발명에 따라 내부 상이 제조된다. 내부 상은, 예를 들어 당 분야에 공지된 친수성 결합제, 계면활성제 및 임의로 추가의 부형제로 구성되고 입자 크기를 감소시키기 위해 밀링된 적합한 중합체 매트릭스 중에 화합물 A를 포함하는 고체 분산체이다.
정제화 또는 캡슐화에 앞서, 상기 내부 상은 바람직하게는, 본원에서 외부 상이라 통칭하는 추가의 부형제와 조합된다. 산성화제, 충전제, 붕해제, 유동 증진제 및 윤활제 중 하나 이상이 상기 외부 상에 전형적으로 포함된다.
따라서, 본 발명은 화합물 A를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 고체 경구 제약 제제에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은
(a) 화합물 A를 포함하는 고체 분산체인 내부 상, 및
(b) 추가의 부형제를 포함하는 외부 상
을 포함하는 고체 경구 제약 제제이다.
바람직하게는, 내부 상, 또는 더욱 바람직하게는 외부 상은 산성화제를 포함한다.
본 발명은 또한,
(a) 화합물 A, 친수성 결합제 및 계면활성제를 포함하는 고체 분산체인 내부 상; 및
(b) 추가의 부형제를 포함하는 외부 상
을 포함하는 고체 경구 제약 제제에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
(a) 화합물 A, 친수성 결합제, 계면활성제를 포함하는 고체 분산체인 내부 상; 및
(b) 산성화제, 충전제, 붕해제, 유동 증진제 및 윤활제 중 하나 이상을 포함하는 외부 상
을 포함하는 고체 경구 제약 제제이다.
상기 친수성 결합제는 화합물 A와 완전히 혼화되는 데 적합해야 하고, 제제의 용해 시 화합물 A의 침전 억제제로 작용해야 한다. 내부 상에 포함되기에 적합한 친수성 결합제는 코포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 및 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥시드, HPMC 아세테이트 숙시네이트, HPMC 프탈레이트를 포함한다. 코포비돈은 친수성 결합제로 특히 유용하다. 1-비닐-2-피롤리돈과 비닐 아세테이트의 6:4 질량 비 공중합체이며 바스프(BASF)로부터 입수가능한 콜리돈(KOLLIDON) VA64가 내부 상의 친수성 결합제로 사용하기에 매우 적합하다.
화합물 A의 용해 및 가용화를 증진시키기 위해 계면활성제를 용융 압출에 사용하는 것이 적합하다. 일부 경우에, 계면활성제는 그의 가소화 효과를 통해 공정 온도를 감소시키는 데 도움을 줄 수 있다. 내부 상에 포함되기에 적합한 계면활성제는 폴록사머(Poloxamer) 188과 같은 폴록사머, 소듐 라우릴 술페이트, 트윈(Tween) 80, 소르비톨, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 비타민 E TPGS, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
내부 상에 임의로 포함될 수 있는 추가의 부형제는 산성화제 및 가소제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 내부 상, 또는 바람직하게는 외부 상은 산성 범위의 미세환경 pH를 조절하기 위해 산성화제를 포함한다. 적합한 산성화제는 시트르산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 말산 및 아디프산과 같은 유기산을 포함한다.
적합한 충전제, 붕해제, 유동 증진제 및 윤활제는 당업자에게 공지되어 있다.
특히 유용한 충전제는 락토스, 말토덱스트린, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 및 수크로스 에스테르를 포함한다.
유용한 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로스 및 예비젤라틴화 전분을 포함한다.
유용한 유동 증진제는 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 만니톨을 포함한다.
유용한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 수소화 피마자 오일, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 아연 스테아레이트, 탈크, 미세결정질 셀룰로스, 및 수크로스 에스테르를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 내부 상은 다양한 중량 백분율 (%w/w) 범위의 활성제, 친수성 결합제 및 계면활성제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 내부 상은 5 내지 70%의 화합물 A, 10 내지 90%의 친수성 결합제 및 5 내지 30%의 계면활성제, 바람직하게는 5 내지 50%의 화합물 A, 30 내지 80%의 친수성 결합제 및 5 내지 30%의 계면활성제, 더욱 바람직하게는 5 내지 40%의 화합물 A, 50 내지 80%의 친수성 결합제 및 5 내지 20%의 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 외부 상은 다양한 중량 백분율 (%w/w) 범위의 산성화제, 충전제, 붕해제, 유동 증진제 및 윤활제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 외부 상은 1 내지 70%의 산성화제, 20 내지 70%의 충전제, 0 내지 30%의 붕해제, 0 내지 10%의 유동 증진제 및 0 내지 10%의 윤활제, 바람직하게는 2 내지 60%의 산성화제, 30 내지 70%의 충전제, 5 내지 20%의 붕해제, 0.5 내지 5%의 유동 증진제 및 0.5 내지 5%의 윤활제, 더욱 바람직하게는 10 내지 40%의 산성화제, 20 내지 40%의 충전제, 1 내지 15%의 붕해제, 1 내지 5%의 유동 증진제 및 1 내지 5%의 윤활제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 예를 들어 캡슐 또는 정제인 고체 경구 투여 형태는 내부 상과 외부 상의 100:0 내지 30:70, 바람직하게는 80:20 내지 40:60, 가장 바람직하게는 75:25 내지 50:50의 블렌드이다.
고체 분산체 제제에서 화합물 A의 무정형 형태의 안정화는 생체이용률을 향상시키고, 더 높은 용해 속도, 및 그의 결정질 형태에 비하여 무정형 형태의 동적 용해도의 원인이 된다.
화합물 A가 무정형 형태로 머물 경우, 고체 분산체 제제를 사용하여 동적 용해도 및 용해 속도 뿐만 아니라 경구 생체이용률의 증가가 달성된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 캡슐과 같은 캡슐로 제제화된다. 그렇지 않으면, 본 발명은 정제 또는 환제의 형태이다. 이러한 고체 경구 제제에서, 화합물 A의 양은 1 내지 1,500 mg, 2.5 내지 800 mg, 또는 5 내지 400 mg의 범위로 존재할 수 있으며, 바람직한 예는 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg 및 500 mg을 포함한다.
본 발명의 고체 경구 제제는 B-RAF의 억제에 반응하는 질환, 특히 B-RAF에서의 돌연변이를 특징으로 하는 질환, 특히 흑색종 및 결장직장암을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 증식성 질환 치료용 의약의 제조를 위한 전술한 고체 경구 제약 제제의 용도에 관한 것이며, 특히 여기에서 증식성 질환은 B-RAF에서의 돌연변이를 특징으로 하는 고형 종양 질환, 예컨대 흑색종 또는 결장직장암이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본원에 기재된 제제를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 특히 여기에서 증식성 질환은 B-RAF에서의 돌연변이를 특징으로 하는 고형 종양 질환, 예컨대 흑색종 또는 결장직장암이다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
15%의 일정한 약물 부하로 하기 조성물을 제조하였고, 10, 25, 50 mg 및 100 mg 캡슐로 제제화하였다.
Figure pct00002
Figure pct00003
제조 방법:
공정은 18 mm 이중-나사 라이스트리츠(Leistriez) 압출기를 이용한 고온-용융 압출에 이어, 상기 압출물을 밀링하고, 외부 상과 블렌딩하고 스크리닝함으로써 수행된다. 블렌딩 후, 상기 블렌드를 각각 약물 용량 50 및 100 mg에 대하여 크기 0 및 00의 분홍색 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화한다. 단계별 접근을 아래에 나타낸다:
필요량의 화합물 A, 콜리돈 VA64 및 폴록사머 188을 칭량한다.
혼합물을 블렌딩한다.
상기 블렌드를, 압출기 내 온도를 50 내지 160℃로 유지하면서 18 mm 라이스트리츠 이중-나사 압출기 위에서 1 kg/hr의 공급 속도로 압출한다.
상기 압출물을 밀링한다.
스크리닝된 숙신산 및 미세결정질 셀룰로스를 첨가한다.
밀링된 압출물, 숙신산 및 미세결정질 셀룰로스를 첨가하고 블렌딩한다.
크로스포비돈 및 에어로실을 첨가한다.
혼합물을 블렌딩한다.
미리 스크리닝한 마그네슘 스테아레이트를 첨가한다.
혼합물을 블렌딩한다.
H&K 캡슐화기를 이용하여 캡슐화한다.
수득되는 캡슐을 이용한 생체내 원숭이 PK 데이터는 11833 ng/ml의 평균 Cmax, 4 시간의 Tmax 및 32686 ng*hr/ml의 AUC를 가지며 경구 투여에 적합한 생체이용률을 나타낸다.
XRPD 데이터는 40℃/75% RH의 가속화된 안정성 조건에서 4주 동안 보관 시 무정형 고체 분산체 제제의 물리적 안정성을 나타낸다 (결정질 약물 물질로의 전환이 나타나지 않음).
시험관내 2-단계 용해 시험은 가속화된 안정성 보관 조건에서 초기 (0주) 및 4주 시점 사이에 고체 분산체의 용해 동력학에 변화가 없음을 나타내어, 고체 분산체의 물리적 안정성에 변화없음을 보여준다.
본 발명의 제제는 97℃의 유리 전이 온도(Tg)를 나타내는데, 이는 30℃ 이하의 권장되는 약물 제품 보관 온도보다 높아서, 무정형 약물 물질이 불량한 수용성의 결정질 약물 물질로 전환되지 않고 물리적 안정성을 나타냄을 보여준다.
본 발명의 제제는 임의의 분해 생성물의 흔적 없이 화합물 A에 대한 100% 검정 함량 결과로써, 40℃/75% RH의 가속화된 안정성 조건에서 보관 시 우수한 화학적 안정성을 나타낸다.
실시예 2
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 하기 제제를 제조하였다.
Figure pct00004
상기 제제는 109℃의 유리 전이 온도(Tg)를 나타냄으로써, 무정형 약물 물질이 불량한 수용성의 결정질 약물 물질로 전환되지 않고 물리적 안정성을 보여준다.
실시예 3
하기 표는 50 mg/kg으로 투여되는 마이크로에멀젼으로 제제화된 화합물 A, 및 200 mg의 화합물 A 투여량의 실시예 1 (고체 분산체 1) 및 실시예 2 (고체 분산체 2) 제제의 원숭이에서의 약동학적 연구 결과를 기재한다.
Figure pct00005
실시예 2-7
단일 상으로 한 것 외에는 실시예 1에 기재된 것과 유사한 기술에 의해 하기 제제를 제조하였다. 제제의 용해 프로파일을 도 2에 보고한다.
제제 2:
Figure pct00006
제제 3:
Figure pct00007
제제 4:
Figure pct00008
제제 5:
Figure pct00009
제제 6:
Figure pct00010
제제 7:
Figure pct00011
실시예 8
정제 투여 형태인 것 외에는 실시예 1에 기재된 것과 유사한 기술로 하기 제제를 제조하였다. 0.1N HCl 매질에서 제제의 용해 프로파일을 도 3에 보고한다.
제제 8:
Figure pct00012

Claims (10)

  1. 화합물 A를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 고체 경구 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 화합물 A를 포함하는 고체 분산체인 내부 상, 및 추가의 부형제를 포함하는 외부 상을 포함하는 고체 경구 제약 제제.
  3. 제2항에 있어서, 내부 상 또는 외부 상이 산성화제를 포함하는 것인 고체 경구 제약 제제.
  4. 제2항에 있어서, 화합물 A, 친수성 결합제 및 계면활성제를 포함하는 고체 분산체인 내부 상, 및 추가의 부형제를 포함하는 외부 상을 포함하는 고체 경구 제약 제제.
  5. 제1항에 있어서, 화합물 A, 친수성 결합제, 계면활성제를 포함하는 고체 분산체인 내부 상, 및 산성화제, 충전제, 붕해제, 유동 증진제 및 윤활제 중 하나 이상을 포함하는 외부 상을 포함하는 고체 경구 제약 제제.
  6. 증식성 질환 치료용 의약의 제조를 위한 제1항의 고체 경구 제약 제제의 용도.
  7. 치료 유효량의 제1항에 따른 제제를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
  8. B-RAF의 억제에 반응하는 질환의 치료를 위한 제1항에 따른 고체 경구 제제의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 질환이 B-RAF에서의 돌연변이를 특징으로 하는 것인 용도.
  10. 제9항에 있어서, 질환이 흑색종 또는 결장직장암인 용도.
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