EA025389B1 - Лекарственные составы - Google Patents

Лекарственные составы Download PDF

Info

Publication number
EA025389B1
EA025389B1 EA201491007A EA201491007A EA025389B1 EA 025389 B1 EA025389 B1 EA 025389B1 EA 201491007 A EA201491007 A EA 201491007A EA 201491007 A EA201491007 A EA 201491007A EA 025389 B1 EA025389 B1 EA 025389B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
methyl
propan
methylsulfonamido
Prior art date
Application number
EA201491007A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491007A1 (ru
Inventor
Дайя Верма
Йогита Кришнамахари
Сяохун Шэнь
Хэнчен Ли
Пин Ли
Раджиндер Сингх
Лэйчу Тан
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47501412&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025389(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201491007A1 publication Critical patent/EA201491007A1/ru
Publication of EA025389B1 publication Critical patent/EA025389B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к твердым лекарственным составам для перорального применения на основе (S)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамид)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А) и применению таких составов для лечения пролиферативных заболеваний, таких как заболевания, связанные с солидной опухолью.

Description

(57) Данное изобретение относится к твердым лекарственным составам для перорального применения на основе (8)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамид)фенил)-1изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А) и применению таких составов для лечения пролиферативных заболеваний, таких как заболевания, связанные с солидной опухолью.
025389 ΒΙ
Уровень техники
Данное изобретение относится к твердым лекарственным составам для перорального применения на основе (8)-метил( 1 -((4-(3 -(5-хлор-2-фтор-3 -(метилсульфонамид)фенил)-1 -изопропил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А) и применению таких составов для лечения пролиферативных заболеваний, таких как заболевания, связанные с солидной опухолью.
Соединение А имеет химическое строение
Его изготовление и его использование в качестве ингибитора Β-Κ.ΛΕ для лечения пролиферативных заболеваний, таких как заболевания, связанные с солидной опухолью, например меланома и колоректальный рак, описаны в νθ 2011/025927, который полностью включен в данный документ путем ссылки.
Соединение А представляет собой соединение II класса по ВС8, имеющее слабую растворимость в воде при слабокислых и нейтральном значениях рН, что представляет собой проблему с точки зрения пероральной биодоступности и терапевтического эффекта. Соединение имеет характерные для слабого основания показатели растворимости и является хорошо растворимым при низких значениях рН, при этом растворимость начинает падать в районе рН 3,0 и сохраняет низкое значение на уровне собственной растворимости в области нейтральных значений рН. Как только соединение А покидает желудок, оно склонно к быстрому осаждению из раствора из-за резкого снижения растворимости при значениях рН в кишечнике. Это в значительной степени снижает количество соединения А, доступного для абсорбции в кишечнике. Данное изобретение относится к перорально биодоступным лекарственным составам в виде твердых дисперсий на основе соединения А.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 изображена кривая 2-стадийного растворения состава, описанного в примере 1.
На фиг. 2 показано 2-стадийное (при значении рН 2 в течение первых 60 мин и увеличении значения рН до 6,8 по истечении 60 мин) растворение составов, описанных в примерах 2-7.
На фиг. 3 изображена кривая растворения таблетированного состава, описанного в примере 8.
Подробное описание изобретения
Соединение А является соединением II класса по ВС8, которое имеет характерные для слабого основания показатели растворимости: более высокая растворимость при низких значениях рН и ограниченная растворимость в области нейтральных значений рН. Терапевтические соединения с такими показателями растворимости, как правило, ставят перед учеными, разрабатывающими лекарственные препараты, трудную задачу при попытке изготовить составы для перорального применения, способные увеличить пероральную биодоступность терапевтического соединения. Подобные трудности при изготовлении твердых лекарственных форм соединения А для перорального применения преодолеваются согласно данному изобретению путем изготовления состава на основе указанного соединения в виде твердой дисперсии.
Твердые дисперсии представляют собой специальные лекарственные составы. Наиболее подходящим составом в виде твердой дисперсии является такой, который способствует увеличению растворимости и скорости растворения, а также поддерживает устойчивость лекарственного вещества в аморфном состоянии. В стандартных составах в виде твердой дисперсии лекарственное вещество равномерно распределено в твердой матрице, которая способствует растворению лекарственного вещества в желудочнокишечном тракте и поддерживает лекарственное вещество в аморфном состоянии с высокой энергией.
Фармацевтические твердые дисперсии изготавливаются согласно известным в данной области способам, например выпаривание растворителя, растирание и экструзия расплава.
Согласно данному изобретению осуществляют приготовление внутренней фазы. Внутренняя фаза представляет собой твердую дисперсию, включающую в себя соединение А в подходящей полимерной матрице, которая состоит, например, из гидрофильного связующего вещества, поверхностно-активного вещества и при необходимости дополнительных вспомогательных веществ, которые известны в данной области, которую измельчают после приготовления с целью уменьшения размера частиц.
Перед таблетированием или инкапсулированием внутреннюю фазу предпочтительно объединяют с дополнительными вспомогательными веществами, которые в данном документе обобщенно называются внешней фазой. Одна или несколько добавок из числа подкисляющего вещества, наполнителя, разрыхлителя, вещества, препятствующего слеживанию и комкованию, и скользящего вещества, как правило, входят в состав внешней фазы.
- 1 025389
Таким образом, данное изобретение относится к твердым лекарственным составам для перорального применения, которые включают в себя твердую дисперсию, включающую в себя соединение А.
В одном из вариантов осуществления данное изобретение является твердым лекарственным составом для перорального применения, который включает в себя:
(a) внутреннюю фазу, которая является твердой дисперсией, включающей в себя соединение А, и (b) внешнюю фазу, которая включает в себя дополнительные вспомогательные вещества.
Предпочтительно внутренняя фаза или более предпочтительно внешняя фаза содержит подкисляющее вещество.
Данное изобретение также относится к твердому лекарственному составу для перорального применения, который включает:
(a) внутреннюю фазу, которая представляет собой твердую дисперсию, включающую соединение А, гидрофильное связующее вещество и поверхностно-активное вещество; и (b) внешнюю фазу, которая включает дополнительные вспомогательные вещества.
В другом варианте осуществления данное изобретение является твердым лекарственным составом для перорального применения, который включает:
(a) внутреннюю фазу, которая представляет собой твердую дисперсию, включающую соединение А, гидрофильное связующее вещество, поверхностно-активное вещество, и (b) внешнюю фазу, которая включает одну или несколько добавок из числа подкисляющего вещества, наполнителя, разрыхлителя, вещества, препятствующего слеживанию и комкованию, а также скользящего вещества.
Гидрофильное связующее вещество должно быть подходящим с точки зрения полной смешиваемости с соединением А и при растворении состава выступать в качестве ингибитора осаждения соединения А. Гидрофильные связующие вещества, подходящие для включения во внутреннюю фазу, включают коповидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, а также метакрилатный сополимер, полиэтиленоксид, НРМС ацетат-сукцинат, сложный эфир НРМС и фталевой кислоты. Коповидон является особенно подходящим в качестве гидрофильного связующего вещества. КОЬЫООП УА64, который представляет собой сополимер 1-винил-2-пирролидона и винилацетата в соотношении 6:4 по массе и доступен для приобретения в ВА8Р, является наиболее подходящим для использования в качестве гидрофильного связующего вещества во внутренней фазе.
Поверхностно-активное вещество должно быть подходящим для использования при экструзии из расплава с целью увеличения растворимости и растворения соединения А. В некоторых случаях поверхностно-активное вещество может способствовать снижению температуры процесса за счет своего пластицирующего действия.
Подходящие для включения во внутреннюю фазу поверхностно-активные вещества включают полоксамеры, такие как полоксамер 188, лаурилсульфат натрия, Твин 80, сорбит, полисорбат 20, полисорбат 80, витамин Е в виде ТРС8. а также полиэтиленгликоль.
Дополнительные вспомогательные вещества, которые в некоторых случаях можно включить во внутреннюю фазу, включают подкисляющие вещества, а также пластификаторы.
В предпочтительном варианте осуществления внутренняя фаза или предпочтительно внешняя фаза включает в себя подкисляющее вещество для поддержания рН микросреды в области кислых значений. Подходящие подкисляющие вещества включают в себя органические кислоты, такие как лимонная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, яблочная кислота и адипиновая кислота.
Подходящие наполнители, разрыхлители, вещества, препятствующие слеживанию и комкованию, и скользящие вещества известны специалисту в данной области.
Особенно подходящие наполнители включают лактозу, мальтодекстрин, манит, микрокристаллическую целлюлозу, пептизированный крахмал и сложные эфиры сахарозы.
Подходящие разрыхлители включают кросповидон, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, микрокристаллическую целлюлозу, а также пептизированный крахмал.
Подходящие вещества, препятствующие слеживанию и комкованию, включают в себя коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния и маннит.
Подходящие скользящие вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, сложный моноэфир глицерина и стеариновой кислоты, гидрогенизированное касторовое масло, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат цинка, тальк, микрокристаллическую целлюлозу, а также сложные эфиры сахарозы.
В различных вариантах осуществления данного изобретения внутренняя фаза включает действующее вещество, гидрофильное связующее вещество и поверхностно-активное вещество с различными диапазонами значений % вес./вес. Например, данная внутренняя фаза может включать 5-70% соединения А, 10-90% гидрофильного связующего вещества и 5-30% поверхностно-активного вещества, предпочтительно 5-50% соединения А, 30-80% гидрофильного связующего вещества и 5-30% поверхностноактивного вещества, более предпочтительно 5-40% соединения А, 50-80% гидрофильного связующего вещества и 5-20% поверхностно-активного вещества.
В различных вариантах осуществления данного изобретения внешняя фаза включает подкисляющее
- 2 025389 вещество, наполнитель, разрыхлитель, вещество, препятствующее слеживанию и комкованию, и скользящее вещество с различными диапазонами значений % вес./вес. Например, данная внешняя фаза может включать в себя 1-70% подкисляющего вещества, 20-70% наполнителя, 0-30% разрыхлителя, 0-10% вещества, препятствующего слеживанию и комкованию, и 0-10% скользящего вещества, предпочтительно 2-60% подкисляющего вещества, 30-70% наполнителя, 5-20% разрыхлителя, 0,5-5% вещества, препятствующего слеживанию и комкованию, и 0,5-5% скользящего вещества, более предпочтительно 10-40% подкисляющего вещества, 20-40% наполнителя, 1-15% разрыхлителя, 1-5% вещества, препятствующего слеживанию и комкованию, и 1-5% скользящего вещества.
В различных вариантах осуществления данного изобретения твердая лекарственная форма для перорального применения, например капсулы или таблетки, представляет собой смесь внутренней и внешней фаз в соотношении от 100:0 до 30:70, предпочтительно от 80:20 до 40:60, более предпочтительно от 75:25 до 50:50.
Стабилизация аморфной формы соединения А в составе, представляющем собой твердую дисперсию, увеличивает биодоступность, что связывают с более высокими скоростью растворения и кинетической растворимостью аморфной формы по сравнению с его кристаллической формой.
Когда соединение А находится в аморфной форме, увеличение кинетической растворимости и скорости растворения, так же как и пероральной биодоступности, достигается за счет использования состава, представляющего собой твердую дисперсию.
В одном из вариантов осуществления данному изобретению придают форму капсулы, такой как твердая желатиновая капсула, или мягкая эластичная капсула. В соответствии с другим вариантом данное изобретение находится в форме таблетки или пилюли. Количество соединения А, присутствующего в таких твердых лекарственных составах для перорального применения, может иметь значение в интервалах 1-1500 мг, 2,5-800 мг или 5-400 мг, при этом предпочтительные примеры включают в себя 10, 20, 25, 50, 100, 200, 400 и 500 мг.
Твердые составы для перорального применения, относящиеся к данному изобретению, могут назначаться для лечения болезней, которые реагируют на ингибирование В-КАР, в частности болезней, отличительным признаком которых служит мутация в гене В-КАР, в частности меланомы и колоректального рака.
Таким образом, данное изобретение также относится к использованию описанных выше твердых лекарственных составов для перорального применения для изготовления препарата для лечения пролиферативного заболевания, особенно в том случае, когда пролиферативное заболевание является заболеванием, связанным с солидной опухолью, отличительным признаком которого является мутация в гене В-КАР, таким как меланома или колоректальный рак.
Данное изобретение также относится к способу лечения пролиферативного заболевания, который включает назначение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективной дозы описанного в данном документе состава, в частности отличающемуся тем, что пролиферативное заболевание является заболеванием, связанным с солидной опухолью, отличительным признаком которого является мутация в гене В-КАР, таким как меланома или колоректальный рак.
Следующие примеры предназначены для пояснения, а не для ограничения изобретения.
Пример 1.
Следующий состав приготовили при постоянной величине загрузки лекарственного вещества, равной 15%, и придали ему форму капсул с дозировкой 10, 25, 50 и 100 мг.
Компонент % вес./вес.
Внутренней фазы
Соединение А 15
Коллидон УА64 45
Плюроник Ε βθ 5
Внешней фазы
Янтарная кислота 13
Целлюлоза МК ЕК 16
Кросповидон 5
Стеарат Мд 0,5
Аэросил 0, 5
Итого 100
- 3 025389
Компонент Капсула 10 мг Капсула 25 мг Капсула 50 мг Капсула 100 мг
Внутренняя фаза (мг)
Соединение А 10, 0 25, 0 50,0 100, 0
Коллидон УА64 29, 9 74,8 150, 0 300, 0
Полоксамер 188 (Плюроник Г 68) 3,3 8, 4 16, 7 33, 3
Внешняя фаза (мг)
Янтарная кислота 8,7 21, 97 43,3 86, 7
Микрокристаллическая целлюлоза 10, 7 26, 7 53,3 106, 7
Кросповидон 3,3 8, 4 16,7 33, 3
Аэросил 0,3 0, 9 1,7 3,3
Стеарат магния 0,3 0, 9 3,3
Итого (мг) 66,6 166, 5 333, 4 ббб, б
Способ изготовления:
Первичная переработка сырья осуществлялась путем экструзии горячего расплава с применением 18 мм двухшнекового экструдера Ляйстриц, за которой следовало измельчение экструдатов, смешивание с внешней фазой и просеивание. После смешивания смесь инкапсулировали в розовые твердые желатиновые капсулы с размерами 0 и 00 для дозировок лекарственного вещества, составляющих 50 и 100 мг соответственно. Пошаговый способ показан ниже:
Взвесить требуемое количество соединения А, Коллидона УА64 и Полоксамера 188.
Перемешать смесь из вышеуказанных компонентов.
Экструдировать полученную смесь через 18 мм двухшнековый экструдер Ляйстриц при скорости подачи, составляющей 1 кг/ч, поддерживая температуру в экструдере от 50 до 160°С.
Измельчить экструдаты.
Добавить просеянные янтарную кислоту и микрокристаллическую целлюлозу.
Соединить и смешать измельченные экструдаты, янтарную кислоту и микрокристаллическую целлюлозу.
Добавить кросповидон и аэросил.
Перемешать полученную смесь.
Добавить предварительно просеянный стеарат магния.
Перемешать смесь.
Инкапсулирование с применением капсулятора Н&Н
Данные фармакокинетики (РК) в организме обезьяны для готовых капсул показывают подходящую для перорального назначения биодоступность при значении Стах, равном 11833 нг/мл, Ттах через 4 ч и значении АИС, равном 32686 нг-ч/мл.
Данные порошкового рентгеноструктурного анализа (ΧΚΡΌ) свидетельствуют о физической стабильности состава в виде аморфной твердой дисперсии (отсутствуют признаки перехода лекарственного вещества в кристаллическую форму) при хранении в условиях ускоренного испытания на стабильность, представляющих собой 40°С/75% КН (относительная влажность), в течение 4 недель.
Исследования 2-стадийного растворения вне организма свидетельствуют об отсутствии изменений кинетических параметров растворения твердой дисперсии в промежутке между начальным моментом времени и моментом времени, соответствующим 4 неделям, в условиях ускоренного испытания на стабильность, что свидетельствует об отсутствии изменений в физической стабильности твердой дисперсии.
Данный состав имеет температуру стеклования (Тд), равную 97°С, что выше рекомендуемой температуры хранения лекарства, которая составляет не выше 30°С, что служит доказательством физической стабильности при отсутствии перехода аморфного лекарственного вещества в плохорастворимое в воде кристаллическое лекарственное вещество.
Данный состав демонстрирует отличную химическую устойчивость при хранении в условиях ускоренного испытания на стабильность, представляющих собой 40°С/75% КН, при отсутствии признаков каких-либо продуктов разложения и 100% содержании соединения А относительно содержания до начала испытаний согласно результатам количественного анализа.
Пример 2.
Следующий состав изготовили таким же способом, как и в случае, описанном в примере 1.
- 4 025389
Данный состав имеет температуру стеклования (Тд), равную 109°С, что служит доказательством физической стабильности при отсутствии перехода аморфного лекарственного вещества в плохорастворимое в воде кристаллическое лекарственное вещество.
Пример 3.
В следующей таблице изложены результаты фармакокинетического исследования на обезьянах для соединения А, на основе которого приготовили состав в виде микроэмульсии, при дозировке 50 мг/кг, а также для составов, описанных в примере 1 (твердая дисперсия 1) и примере 2 (твердая дисперсия 2) при дозировке 200 мг соединения А._
Ю средства лечения Участник Тмх (ч) (нг/мл) Аис1мЬ (Н1**ч/мл) (ч)
Ми кро эмул ь с и я обезьяна 1 2 2510 21000 30
(свежеприго- обезьяна 2 4 3410 25400 30
товленная) обезьяна 3 4 727 8820 30
1
среднее 3,3 2216 18407
значение
стандартное 1366 8539
отклонение
(ЗБ)
Твердая дисперсия 1 обезьяна 1 4 9830 42377 30
(коллидон) обезьяна 2 2 13500 35316 30
обнаружена рвота обезьяна 3 2 10600 24626 30
обезьяна 4 2 271 1037 8
обезьяна 5 8 13400 27924 24
среднее 11333 32636
значение
стандартное 1894 7936
отклонение
Твердая дисперсия 2 обезьяна 1 2 18100 43327 30
(ΡΥΡ-Κ30) обезьяна 2 2 13000 29756 30
обезьяна 3 2 2220 5804 30
обезьяна 4 1 14500 33177 30
обезьяна 5 1 12900 21390 30
среднее 12144 26691
значение
стандартное 5933 14076
отклонение
(5Ό)
Примеры 2-7.
Следующие составы изготовили таким же способом, как и в случае, описанном в примере 1, но с использованием одной фазы. Кривые растворения для составов представлены на фиг. 2.
- 5 025389
Состав 2:
Компоненты % вес./вес.
Соединение А 25, 00
Витамин Е в виде ТРСЗ 41, 67
Полиэтиленгликоль 4000 26, 33
Ги дро к сипро пилметилцеллюлоз а 5, 00
Тальк 2, 00
Состав 3:
Компоненты % вес./вес.
Соединение А 25, 00
Витамин Е в виде ТРСЗ 41, 67
Полиэтиленгликоль 4000 16, 33
Гидроксипропилметилцеллюлоза 15, 00
Тальк 2,00
Состав 4:
Компоненты % вес./вес.
Соединение А 25, 00
Витамин Ξ в виде ТРСЗ 41, 67
Полиэтиленгликоль 4000 5, 92
Гидроксипропилметилцеллюлоза 15, 00
Малеиновая кислота 5, 41
Эудрагит Ь 100-55 5, 00
Тальк 2, 00
Состав 5:
Компоненты % вес./вес.
Соединение А 25, 00
Витамин Е в виде ТРСЗ 41,67
Полиэтиленгликоль 4000 5, 92
Гидроксипропилметилцеллюлоза 5, 00
Малеиновая кислота 5, 41
Эудрагит Ь 100-55 15, 00
Тальк 2, 00
Состав 6:
Компоненты % вес./вес.
Соединение А 24,00
Витамин Е в виде ТРСЗ 40, 00
Гидроксипропилметилцеллюлоза 14,40
Малеиновая кислота 5, 20
Эудрагит Ъ 100-55 14,40
Тальк 2, 00
Состав 7:
Компоненты % вес./вес.
Соединение А 24,00
Витамин Е в виде ТРСЗ 40,00
Полиэтиленгликоль 4000 1,20
Гидроксипропилметилцеллюлоза 14,40
Молочная кислота 4, 00
Эудрагит Ь 100-55 14,40
Тальк 2, 00
Пример 8.
Следующий состав изготовили таким же способом, как и в случае, описанном в примере 1, но в форме таблеток. Кривая растворения состава в среде 0,1 н НС1 представлена на фиг. 3.
- 6 025389
Состав 8:
Компонент % вес./вес.
Внутренней фазы
Соединение А 10, 0
Коллидон νΑ64 30, 1
Плюроник Г 68 3,4
Внешней фазы
Коллидон УА64 3,0
Целлюлоза МК СК 37, 5
Кросповидон 15, 0
Стеарат Мд 1, 0
Итого 100
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (47)

1. Твердый лекарственный состав для перорального применения, который включает внутреннюю фазу, которая представляет собой твердую дисперсию, включающую аморфный (8)метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамат (соединение А), гидрофильное связующее вещество и поверхностноактивное вещество, и внешнюю фазу, которая включает подкисляющее вещество, наполнитель и смазывающее вещество.
2. Способ лечения пролиферативного заболевания, который включает введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества состава по п.1.
3. Способ по п.2, в котором заболевание представляет собой меланому или колоректальный рак.
4. Способ по п.3, где заболевание характеризуется мутацией в гене В-КАЕ.
5. Применение твердого лекарственного состава для перорального применения по п.1 для изготовления лекарственного препарата для лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование гена ВКАЕ.
6. Твердый лекарственный состав по п.1, где внутренняя фаза включает от 5 до 40% (вес./вес.) аморфного (8)-метил( 1 -((4-(3 -(5-хлор-2-фтор-3 -(метилсульфонамидо)фенил)-1 -изопропил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А), от 50 до 80% (вес./вес.) гидрофильного связующего вещества и от 5 до 20% (вес./вес.) поверхностно-активного вещества.
7. Твердый лекарственный состав по п.1, где гидрофильное связующее вещество выбрано из группы, состоящей из коповидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы (НРМС), метакрилатного сополимера, полиэтиленоксида, ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и фталата гидроксипропилцеллюлозы.
8. Твердый лекарственный состав по п.7, где гидрофильное связующее вещество представляет собой коповидон.
9. Твердый лекарственный состав по п.1, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полоксамеров, лаурилсульфата натрия, Твина 80, сорбита, полисорбата 20, полисорбата 80, витамина Е в виде ТРО8 и полиэтиленгликоля.
10. Твердый лекарственный состав по п.9, где поверхностно-активное вещество представляет собой полоксамер.
11. Твердый лекарственный состав по п.10, где полоксамер представляет собой полоксамер 188.
12. Твердый лекарственный состав по п.1, где внешняя фаза включает от 10 до 40% (вес./вес.) подкисляющего вещества, от 1 до 15% (вес./вес.) разрыхлителя и от 1 до 5% (вес./вес.) смазывающего вещества, где внешняя фаза необязательно включает от 20 до 40% (вес./вес.) наполнителя и от 1 до 5% (вес./вес.) вещества, препятствующего слеживанию и комкованию.
13. Твердый лекарственный состав по п.1, где подкисляющее вещество выбрано из группы, состоящей из лимонной кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты и адипиновой кислоты.
14. Твердый лекарственный состав по п.13, где подкисляющее вещество представляет собой янтарную кислоту.
15. Твердый лекарственный состав по п.1, где наполнитель выбран из группы, состоящей из лактозы, мальтодекстрина, манита, микрокристаллической целлюлозы, пептизированного крахмала и сложных эфиров сахарозы.
16. Твердый лекарственный состав по п.15, где наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
17. Твердый лекарственный состав по п.12, где разрыхлитель выбран из группы, состоящей из кросповидона, кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, микрокристаллической целлюлозы
- 7 025389 и пептизированного крахмала.
18. Твердый лекарственный состав по п.17, где разрыхлитель представляет собой кросповидон.
19. Твердый лекарственный состав по п.12, где вещество, препятствующее слеживанию и комкованию, выбрано из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, талька, стеарата магния и маннита.
20. Твердый лекарственный состав по п.19, где вещество, препятствующее слеживанию и комкованию, представляет собой коллоидный диоксид кремния.
21. Твердый лекарственный состав по п.1, где смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, моностеарата глицерина, гидрогенизированного касторового масла, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, стеарата цинка, талька, микрокристаллической целлюлозы и сложных эфиров сахарозы.
22. Твердый лекарственный состав по п.21, где скользящее вещество представляет собой стеарат магния.
23. Твердый лекарственный состав по п.1, включающий смесь внутренней и внешней фаз в соотношении от 80:20 до 40:60.
24. Твердый лекарственный состав по п.1, включающий 10, 25, 50 или 100 мг аморфного (8)метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А).
25. Твердый лекарственный состав по п.24, где состав включает 15% (вес./вес.) аморфного (8)метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А).
26. Твердый лекарственный состав для перорального применения, который включает внутреннюю фазу, которая представляет собой твердую дисперсию, включающую аморфный (8)метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамат (соединение А), коповидон и полоксамер 188 или сорбит; и внешнюю фазу, которая включает янтарную кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния.
27. Твердый лекарственный состав по п.26, где внутренняя фаза включает от 5 до 40% (вес./вес.) аморфного (8)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А), от 50 до 80% (вес./вес.) коповидона и от 5 до 20% (вес./вес.) полоксамера 188 или сорбита.
28. Твердый лекарственный состав по п.27, где внешняя фаза включает от 2 до 60% (вес./вес.) янтарной кислоты, от 30 до 70% (вес./вес.) микрокристаллической целлюлозы, от 5 до 20% (вес./вес.) кросповидона, от 0,5 до 5% (вес./вес.) коллоидного диоксида кремния и от 0,5 до 5% (вес./вес.) стеарата магния.
29. Твердый лекарственный состав по п.26, включающий смесь внутренней и внешней фаз в соотношении от 80:20 до 40:60.
30. Твердый лекарственный состав по п.29, включающий смесь внутренней и внешней фаз в соотношении от 75:25 до 50:50.
31. Твердый лекарственный состав по п.26, включающий 10, 25, 50 или 100 мг аморфного (8)метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А).
32. Твердый лекарственный состав по п.31, где состав включает 15% (вес./вес.) аморфного (8)метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А).
33. Твердый лекарственный состав по п.26, где состав выбран из группы, состоящей из:
А) _ _ _
Компонент % (вес/вес) Внутренняя фаза Аморфный (5)-метил(1-((4-(3 -(5-хлор-2-фтор-3- (метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н- пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2 - ил)кар$амат {соединение А) 15 Коповидон 45 Полоксамер 188 5 Внешняя фаза Янтарная кислота 13 Микрокристаллическая целлюлоза 16 Кросповидон 5 Стеарат магния 0,5 Коллоидный диоксид кремния 0,5 Итого 100
- 8 025389
В)
Компонент % (вес/вес) Внутренняя фаза Аморфный (3)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3- (метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н- пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2- ил)карбамат (соединение А) 17 РУР-КЗО 51 Сорбит 5 Внешняя фаза Янтарная кислота 9 Микрокристаллическая целлюлоза 12 Кросповидон 5 Стеарат магния 0,5 Коллоидный диоксид кремния 0,5 Итого 100
34. Твердый лекарственный состав по п.26, где состав выбран из группы, состоящей из:
Компонент Масса (мг) Внутренняя фаза Аморфный (5)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3- (метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н- пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2- ил)карбамат (соединение А) 10,0 Коповидон 29,9 Полоксамер 188 3,3 Внешняя фаза Янтарная кислота 8,7 Микрокристаллическая целлюлоза 10,7 Кросповидон 3,3 Стеарат магния 0,3 Коллоидный диоксид кремния 0,3 Итого бб, 6
Аморфный (3)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3- (метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н- пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2- ил)карбамат (соединение А) 25,0 Коповидон 74,8 Полоксамер 188 8,4 Внешняя фаза Янтарная кислота 21,7 Микрокристаллическая целлюлоза 26,7 Кросповидон 8,4 Стеарат магния 0,9 Коллоидный диоксид кремния 0,9 Итого (мг) 166,5 Аморфный (5)-метил{1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3- (метилсульфонамидо)фенил) -1-изопропил-1Н- пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2- ил)карбамат (соединение А) 50,0 Коповидон 150,0 Полоксамер 188 16,7 Внешняя фаза Янтарная кислота 43,3 Микрокристаллическая целлюлоза 53,3 Кросповидон 16,7 Стеарат магния 1,7 Коллоидный диоксид кремния 1,7 Итого (мг) 333,4
- 9 025389
Внутренняя фаза Аморфный (5)-метил ¢1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3- (метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н- пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил>амино)пропан-2- ил)карбамат (соединение А) 100, 0 Коповидон 300,0 Полоксамер 188 33,3 Внешняя фаза Янтарная кислота 86,7 Микрокристаллическая целлюлоза 106, 7 Кросповидон 33,3 Стеарат магния 3,3 Коллоидный диоксид кремния 3,3 Итого (мг) 666,6
35. Твердый лекарственный состав по п.33, включающий смесь внутренней и внешней фаз в соотношении от 75:25 до 50:50.
36. Твердый лекарственный состав по п.33, изготовленный в виде капсулы или таблетки.
37. Твердый лекарственный состав по п.33, где состав изготовлен способом, включающим:
(ί) смешивание смеси, включающей аморфный (8)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамат (соединение А), коповидон и полоксамер 188 или сорбит, с получением первой смеси;
(ίί) экструдирование первой смеси с получением экструдата;
(ίίί) измельчение экструдата с получением измельченного экструдата;
(ίν) смешивание измельченного экструдата по меньшей мере с одним из следующих компонентов: янтарная кислота, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния, с получением второй смеси;
(ν) необязательное повторение стадии (ίν) по мере необходимости, с получением третьей смеси, включающей янтарную кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния и измельченного экструдата; и (νί) необязательное таблетирование или инкапсулирование третьей смеси.
38. Твердый лекарственный состав по п.33, где состав представляет собой состав (А) и достигает средней максимальной плазменной концентрации (Стах) аморфного (8)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А) через 4 ч после перорального введения.
39. Твердый лекарственный состав по п.33, где состав представляет собой состав (А), и достигает средней максимальной плазменной концентрации (Стах), равной 11,833 нг/мл, и обеспечивает создание средней площади под кривой зависимости плазменной концентрации от времени (АИС), равной 32,686 нг-ч/мл, при пероральном введении обезьянам при дозе аморфного (8)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2ил)карбамата (соединение А), равной 2000 мг.
40. Твердый лекарственный состав по п.33, где состав представляет собой состав (А) и достигает средней максимальной плазменной концентрации (Стах) аморфного (8)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А), которая приблизительно в четыре раза выше, чем средняя максимальная плазменная концентрация аморфного (8)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамидо)фенил)-1изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А), введенного в виде микроэмульсионного препарата при пероральном введении обезьянам, где доза аморфного (8)метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А) в твердом лекарственном составе для перорального применения составляет 200 мг и доза аморфного (8)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А) в микроэмульсионном препарате составляет 50 мг/кг.
41. Твердый лекарственный состав по п.33, где состав обеспечивает создание средней площади под кривой зависимости плазменной концентрации от времени (АИС) аморфного (8)-метил(1-((4-(3-(5-хлор2-фтор-3-(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2ил)карбамата (соединение А), которая выше, чем средняя площадь под кривой зависимости плазменной концентрации от времени (АИС), созданной аморфным (8)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбаматом (соединение А), введенным в виде микроэмульсионного препарата при пероральном введении обезьянам, где доза аморфного (8)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамидо)фенил)-1изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А) в твердом
- 10 025389 лекарственном составе для перорального применения составляет 200 мг и доза аморфного (8)-метил(1((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А) в микроэмульсионном препарате составляет 50 мг/кг.
42. Твердый лекарственный состав по п.33, где состав сохраняет физическую стабильность в течение по меньшей 4 недель в условиях ускоренного испытания на стабильность при 40°С и относительной влажности 75%.
43. Твердый лекарственный состав по п.42, где состав представляет собой состав (А) и где исследования 2-стадийного растворения состава в условиях ίη νίίΓΟ свидетельствуют об отсутствии изменений кинетических параметров растворения твердой дисперсии в промежутке между начальным моментом времени (неделя 0) и моментом времени, соответствующим четвертой недели в условиях ускоренного испытания на стабильность; и/или состав не содержит кристаллической формы (8)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А) при хранении в течение 4 недель в условиях ускоренного испытания на стабильность при 40°С и относительной влажности 75%; и/или состав не содержит продуктов разложения и сохраняет 100% (8)-метил(1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3(метилсульфонамидо)фенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ил)карбамата (соединение А) при хранении в условиях ускоренного испытания на стабильность при 40°С и относительной влажности 75%.
44. Твердый лекарственный состав по п.33, где состав имеет температуру стеклования (Тд) от 97 до 109°С.
45. Способ лечения пролиферативного заболевания, который включает введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества состава по п.33.
46. Способ по п.45, где пролиферативное заболевание представляет собой заболевание, связанное с солидной опухолью, характеризующееся мутацией в гене В-КАР.
47. Способ по п.46, где пролиферативное заболевание представляет собой меланому или колоректальный рак.
EA201491007A 2011-11-23 2012-11-21 Лекарственные составы EA025389B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161563229P 2011-11-23 2011-11-23
PCT/US2012/066185 WO2013078264A1 (en) 2011-11-23 2012-11-21 Pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491007A1 EA201491007A1 (ru) 2014-08-29
EA025389B1 true EA025389B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=47501412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491007A EA025389B1 (ru) 2011-11-23 2012-11-21 Лекарственные составы

Country Status (38)

Country Link
US (4) US9387208B2 (ru)
EP (2) EP3449911A1 (ru)
JP (2) JP6216325B2 (ru)
KR (1) KR102091295B1 (ru)
CN (2) CN103945831A (ru)
AR (1) AR088936A1 (ru)
AU (1) AU2012340759C1 (ru)
BR (1) BR112014011981B8 (ru)
CA (1) CA2856406C (ru)
CL (1) CL2014001337A1 (ru)
CO (1) CO6940426A2 (ru)
CY (1) CY1121421T1 (ru)
DK (1) DK2782557T3 (ru)
EA (1) EA025389B1 (ru)
EC (1) ECSP23034537A (ru)
ES (1) ES2695099T3 (ru)
GT (1) GT201400100A (ru)
HK (1) HK1197024A1 (ru)
HR (1) HRP20181896T1 (ru)
HU (1) HUE040370T2 (ru)
IL (1) IL232305B (ru)
JO (1) JO3493B1 (ru)
LT (1) LT2782557T (ru)
MA (1) MA35716B1 (ru)
MX (1) MX353446B (ru)
MY (1) MY172729A (ru)
PE (1) PE20141994A1 (ru)
PH (1) PH12014501157A1 (ru)
PL (1) PL2782557T3 (ru)
PT (1) PT2782557T (ru)
RS (1) RS58048B1 (ru)
SG (1) SG11201401260QA (ru)
SI (1) SI2782557T1 (ru)
TN (1) TN2014000145A1 (ru)
TW (1) TWI649098B (ru)
UA (1) UA115039C2 (ru)
WO (1) WO2013078264A1 (ru)
ZA (1) ZA201402418B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
CA2855243C (en) 2011-11-11 2020-04-14 Novartis Ag Method of treating a proliferative disease
LT2782557T (lt) 2011-11-23 2018-12-27 Array Biopharma, Inc. Farmacinės kompozicijos
KR102068423B1 (ko) 2015-06-04 2020-01-20 화이자 인코포레이티드 팔보시클립의 고체 투여 형태
RU2615986C1 (ru) * 2016-02-25 2017-04-12 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Замещенные метил (2-{ 4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-иламино} -этил)карбаматы, способ их получения и применения
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
SG11201810793XA (en) 2016-06-03 2018-12-28 Giordano Caponigro Pharmaceutical combinations
CN106000220A (zh) * 2016-06-30 2016-10-12 东华大学 一种含化学试剂的有机溶剂崩解片的制备方法与应用
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
MX2023003867A (es) 2020-10-05 2023-04-18 Pf Medicament Combinacion de encorafenib y binimetinib a manera de tratamiento adyuvante contra melanoma resecado en etapa ii.
CN114557977A (zh) * 2022-02-16 2022-05-31 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗肠癌的药物的制备方法、制剂及纯度分析方法
WO2023239337A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A pharmaceutical composition comprising palbociclib

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011025927A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5475888A (en) 1977-11-29 1979-06-18 Jiyasuko Kk Surgical laser
US6391636B1 (en) 1994-05-31 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US6358932B1 (en) 1994-05-31 2002-03-19 Isis Pharmaceticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression
US6037136A (en) 1994-10-24 2000-03-14 Cold Spring Harbor Laboratory Interactions between RaF proto-oncogenes and CDC25 phosphatases, and uses related thereto
WO1997008950A1 (en) 1995-09-07 1997-03-13 Fuisz Technologies, Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
US5717100A (en) 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
SK157899A3 (en) 1997-05-22 2000-08-14 Searle & Co Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6204467B1 (en) 1998-03-24 2001-03-20 Ford Global Technologies, Inc. Method and apparatus for resistive welding
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
US6316435B2 (en) 1999-02-24 2001-11-13 Supergen, Inc. Combination therapy for lymphoproliferative diseases
PT1239831E (pt) 1999-12-23 2013-01-23 Mayne Pharma International Pty Ltd Composições farmacêuticas melhoradas para fármacos fracamente solúveis
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2003055860A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Vernalis (Cambridge) Limited 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
CA2551948A1 (en) 2004-01-09 2005-07-28 Novartis Ag Phenyl-[4-(3-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives as igf-ir inhibitors
US7745437B2 (en) 2004-06-10 2010-06-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2618377A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrazole compounds that modulate hsp90 activity
BRPI0614870A2 (pt) * 2005-08-22 2011-04-19 Novartis Ag composições farmacêuticas
EP1917258A2 (en) 2005-08-26 2008-05-07 SmithKline Beecham Corporation Pyrimidinyl-pyrazole inhibitors of aurora kinases
TWI387592B (zh) 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
CA2643066A1 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
US7501430B2 (en) 2006-04-17 2009-03-10 Arqule, Inc. RAF inhibitors and their uses
US8202876B2 (en) 2006-10-02 2012-06-19 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20100087464A1 (en) 2006-10-06 2010-04-08 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
US20090022789A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced formulations of lamotrigine
EA201000113A1 (ru) 2007-08-01 2010-08-30 Пфайзер Инк. Пиразольные соединения
MX2010004291A (es) 2007-10-19 2010-08-02 Abbott Gmbh & Co Kg Producto de dispersion solida de farmacos basados en n-aril urea.
JP5433582B2 (ja) 2007-11-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
MX2010010317A (es) 2008-03-21 2010-10-04 Novartis Ag Compuestos heterociclicos novedosos y usos de los mismos.
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PT2324008E (pt) 2008-07-24 2012-06-25 Nerviano Medical Sciences Srl 3,4-diarilpirazoles como inibidores da proteína quinase
CN102123987A (zh) 2008-07-28 2011-07-13 吉里德科学公司 亚环烷基和亚杂环烷基组蛋白脱乙酰酶抑制剂化合物
PE20110294A1 (es) 2008-09-29 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Compuestos heterociclicos como inhibidores de enzimas de senal especifica
CN102238945B (zh) * 2008-10-07 2014-10-29 阿斯利康(英国)有限公司 药物制剂514
US20110293750A1 (en) 2008-11-11 2011-12-01 Yale University Activated wnt-beta-catenin signaling in melanoma
EP2373664B1 (en) 2008-12-19 2013-06-12 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Bicyclic pyrazoles as protein kinase inhibitors
AR075180A1 (es) * 2009-01-29 2011-03-16 Novartis Ag Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona
WO2010100127A1 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Novartis Ag Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
EP2443117B1 (en) 2009-06-15 2016-03-23 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US8791265B2 (en) 2010-01-27 2014-07-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
CA2829790C (en) 2010-03-30 2018-06-05 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
US9114137B2 (en) 2010-08-03 2015-08-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents
JP5999724B2 (ja) 2011-03-21 2016-09-28 ヴァルキュリア アクチアボラグＶａｌｃｕｒｉａ ＡＢ Ｈｄａｃ阻害剤及びステロイドを含む医薬組成物及びその使用
CN103608012A (zh) 2011-06-14 2014-02-26 诺华股份有限公司 在癌症如骨髓增殖性肿瘤治疗中的帕比司他与鲁索利替尼的组合
LT2782557T (lt) 2011-11-23 2018-12-27 Array Biopharma, Inc. Farmacinės kompozicijos
US20150283136A1 (en) 2012-11-08 2015-10-08 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising a b-raf inhibitor and a histone deacetylase inhibitor and their use in the treatment of proliferative diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011025927A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DHIRENDRA K., LEWIS S., UDUPA N., ATIN K.: "Solid dispersions: A review", PAKISTAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, FACULTY OF PHARMACY, UNIVERSITY OF KARACHI, PK, vol. 22, no. 2, 30 April 2009 (2009-04-30), PK, pages 234 - 246, XP002692483, ISSN: 1011-601X *

Also Published As

Publication number Publication date
CO6940426A2 (es) 2014-05-09
RS58048B1 (sr) 2019-02-28
AU2012340759B2 (en) 2016-04-28
CN105708819B (zh) 2020-12-29
BR112014011981B8 (pt) 2022-07-19
GT201400100A (es) 2017-09-28
CA2856406A1 (en) 2013-05-30
US9763941B2 (en) 2017-09-19
MX353446B (es) 2018-01-12
MA35716B1 (fr) 2014-12-01
TWI649098B (zh) 2019-02-01
US20170202837A1 (en) 2017-07-20
TN2014000145A1 (en) 2015-09-30
CA2856406C (en) 2020-06-23
EA201491007A1 (ru) 2014-08-29
PE20141994A1 (es) 2014-12-24
UA115039C2 (uk) 2017-09-11
PH12014501157B1 (en) 2014-08-11
WO2013078264A1 (en) 2013-05-30
HUE040370T2 (hu) 2019-03-28
EP2782557B1 (en) 2018-09-12
KR20140095500A (ko) 2014-08-01
MY172729A (en) 2019-12-11
BR112014011981A2 (pt) 2017-05-30
US20190054086A1 (en) 2019-02-21
JP2015501808A (ja) 2015-01-19
SI2782557T1 (sl) 2019-02-28
SG11201401260QA (en) 2014-07-30
CN105708819A (zh) 2016-06-29
US10561654B2 (en) 2020-02-18
AU2012340759A1 (en) 2014-05-29
TW201328722A (zh) 2013-07-16
EP2782557A1 (en) 2014-10-01
PL2782557T3 (pl) 2019-03-29
BR112014011981B1 (pt) 2020-11-17
AR088936A1 (es) 2014-07-16
DK2782557T3 (en) 2018-12-10
EP3449911A1 (en) 2019-03-06
JP2018035171A (ja) 2018-03-08
JO3493B1 (ar) 2020-07-05
US20140309250A1 (en) 2014-10-16
BR112014011981A8 (pt) 2018-07-31
CN103945831A (zh) 2014-07-23
PT2782557T (pt) 2018-11-26
LT2782557T (lt) 2018-12-27
HRP20181896T1 (hr) 2019-02-22
IL232305A0 (en) 2014-06-30
CL2014001337A1 (es) 2014-10-24
CY1121421T1 (el) 2020-05-29
JP6216325B2 (ja) 2017-10-18
NZ623628A (en) 2016-05-27
AU2012340759C1 (en) 2019-11-28
US10258622B2 (en) 2019-04-16
PH12014501157A1 (en) 2014-08-11
ECSP23034537A (es) 2023-08-31
MX2014006278A (es) 2014-07-09
US20160279129A1 (en) 2016-09-29
ZA201402418B (en) 2015-03-25
ES2695099T3 (es) 2019-01-02
US9387208B2 (en) 2016-07-12
IL232305B (en) 2019-06-30
KR102091295B1 (ko) 2020-03-19
HK1197024A1 (en) 2015-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10561654B2 (en) Pharmaceutical formulations of (S)-methyl(1-((4-(3-(5-chloro-2-fluoro-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)propan-2-yl)carbamate
US11793809B2 (en) Pharmaceutical compositions of nilotinib
JP2015501808A5 (ru)
US20220362235A1 (en) Pharmaceutical compositions of cabozantinib
WO2009084036A2 (en) Composition for treatment of viral infections
US20240131018A1 (en) Pharmaceutical compositions of cabozantinib
US11679105B1 (en) Pharmaceutical compositions of cabozantinib
US20220280500A1 (en) Pharmaceutical compositions of cabozantinib
US20180015040A1 (en) Method of producing a granulated composition
RU2723255C2 (ru) Экструдат с микофенолятом натрия для получения пероральной твердой лекарственной формы
WO2024126772A1 (en) Pharmaceutical composition comprising rupatadine and montelukast
NZ623628B2 (en) Solid oral pharmaceutical formulations comprising amorphous (S)-methyl (1- ((4-(3-(5-chloro-2-fluoro-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-isopropy1-1H-pyrazo1-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)propan-2-yl)carbamate (Compound A)

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment