CN102123987A - 亚环烷基和亚杂环烷基组蛋白脱乙酰酶抑制剂化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制活性的式(I)化合物、包含该化合物的药物组合物和使用该化合物治疗疾病的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年7月28日提交的美国临时申请序列号US61/084,081的利益。将该申请公开的内容引入本文参考。
技术领域
本发明主要涉及具有酶抑制活性的化合物、包含该化合物的药物组合物和用于治疗疾病的方法。
背景技术
组蛋白是构成与DNA相关的染色质的蛋白质成分。组蛋白进行各种酶例如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、组蛋白甲基转移酶(HMT)和组蛋白乙酰转移酶(HAT)的共价修饰。核心组蛋白的共价修饰影响蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质利用DNA。
HDAC催化组蛋白和其他蛋白质上赖氨酸残基的脱乙酰化。已知低水平组蛋白-乙酰化涉及基因表达的抑制。因此，异常HDAC活性可以破坏细胞调节中的细微平衡。HDAC属于四种结构和功能不同的系统发生类型：I类(HDAC-1、-2、-3和-8)化合物与酵母RPD3紧密相关；IIa类(HDAC-4、-5、-7和-9)和IIb类(HDAC-6和-10)与酵母HDAC-1共有结构域；近期描述的IV类(包含HDAC-11)显示I类和II类HDAC的特性。所有上述HDAC是锌依赖性蛋白酶。已经基于与Sir2即酵母转录阻抑物的序列相似性鉴定了III类HDAC并且需要辅因子NAD+用于其脱乙酰酶功能。例如，参见Marielle Paris等人，Histone Deacetylase Inhibitors：From Benchto Clinic，JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 51(11)：3330-3330(2008)。
已经报道HDAC活性在各种人体疾病状态中起重要作用。因此，HDAC抑制剂可以对广泛患者提供治疗有益性。由于治疗显著性，所以迄今为止研发了各种类型的HDAC抑制剂。例如，参见Moradei等人，HistoneDeacetyiase Inhibitors：Latest Developments，Trends and Prospects，CURR.MED.CHEM.：ANTI-CANCER AGENTS 5(5)：529-560(2005)。
WO 2005/092899举出了一系列用于抑制HDAC酶活性的化合物，其中这些化合物是氨基或羟基取代的连接各种环状基团的苯胺衍生物。
对研发提供各种涉及HDAC活性的疾病状况的适合疗法存在持续需求。
发明概述
在不同的实施方案中，提供了具有HI)AC抑制活性的化合物、包含该化合物的组合物和用于治疗因异常细胞增殖或分化产生的疾病的方法。
所述化合物为式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
式(I)
其中
Cy1是亚环烷基或亚杂环烷基；
Cy2是环烷基、芳基或杂环基；
Ar是芳基或杂芳基；
m是0-Ar上可取代位置的最大数的整数；
n是0-Cy1上可取代位置的最大数的整数；
p是与Cy2上可取代位置的数相等的整数，其中可取代位置是基于占据该位置的环原子化合价的位置，可以包含H或其他取代基。碳环原子是可取代的，而O和S环原子不能被取代。N环原子可被取代，也可以不被取代，这取决于化合价。此外，被Cy1占据的Cy2的环位置不能被取代；
R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被-NH2或-OH取代且芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个基团取代，所述基团选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基；
R2各自独立地选自羟基，氧代，卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，环烷基，杂环基和芳基；
R3各自独立地选自羟基，氧代，卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，环烷基，杂环基和芳基，其中R3各自任选被一个或多个A取代，其中这种任选的取代在化学上切实可行；或者或此外
两个基团R3取代在Cy1的同一碳环原子上并且与位于Cy1上的Cy1的碳环原子一起形成螺环结构的环；在不同的实施方案中，Cy1上的螺-环是包含3-7个环原子的环烷基或杂环烷基且任选被一个或多个A取代；
R4各自独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，氧代，羟基(C1-10烷基)，氨基(C1-10烷基)，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，羟基(C1-10烷氧基)(C1-10烷氧基)，(C1-10烷氧基)(C1-10烷氧基)，(C1-10烷氧基)(C1-10烷基)，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，NH2-CO-NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，芳基，芳基烷基，芳氧基，芳硫基，环烷基，环烷基烷基，环烷氧基，杂环基，杂环基烷基，杂环基(C＝O)-，杂环氧基和杂环硫基，其中如果R4不是芳基、环烷基或杂环基，则R4各自任选被一个或多个B取代，其中这种任选的取代在化学上切实可行，且如果R4是芳基、环烷基或杂环基，则R4任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代在化学上切实可行，或
当p是2或大于2时，两个R4基团一起可以形成5或6元环状部分以与Cy2环构成稠合环，其中所述环状部分包含一个或多个选自N、O和S的杂原子且稠合环任选被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代在化学上切实可行；
R5各自独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氧代，羟基(C1-10烷基)，氨基(C1-10烷基)，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，羟基(C1-10烷氧基)(C1-10烷氧基)，(C1-10烷氧基)(C1-10烷氧基)，(C1-10烷氧基)(C1-10烷基)，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，NH2-CO-NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，芳基，芳基烷基，芳氧基，芳硫基，环烷基，环烷基烷基，环烷氧基，杂环基，杂环基烷基，杂环基(C＝O)-，杂环氧基和杂环硫基，其中R5各自任选被一个或多个D取代，其中这种任选的取代在化学上切实可行，且
A，B和D独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氧代，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，H2NS(O)2NH-，N-(C1-10烷基)NHS(O)2NH-，N，N-(C1-10烷基)2NS(O)2NH-，芳基，芳氧基，芳硫基，环烷基，环烷氧基，杂环基，杂环基(C＝O)-，杂环氧基和杂环硫基。
药物组合物包含HDAC-抑制有效量的一种或多种本文所述的化合物和药学可接受的载体。
抑制或治疗因异常细胞增殖和分化产生的疾病的方法包含对受试者给予治疗有效量的本文所述的一种或多种化合物。其他方法包括通过给予一种或多种所述化合物与其他抗癌药进行的共同疗法。
在如下详细描述中更完整地描述上述化合物。
详细描述
下列描述实际上仅为典型的且不指定其限定本发明的公开内容、施用或应用。
定义
“烯基”意指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp2双键的直链或支链烃基。在一个实施方案中，烯基具有2-12个碳原子。在一些实施方案中，烯基是C2-C10烯基或C2-C6烯基。烯基的实例包括、但不限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“烷酰基”是基团RC(O)-；“烷酰氧基”是RC(O)O-；“烷酰基氨基”是RC(O)NR′-；其中R是如本文所定义的烷基，R′是H或烷基。在不同的实施方案中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“烷氧基”是RO-，其中R是烷基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“烷氧基烷基”意指被烷氧基取代的烷基部分。烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基乙基。
“烷氧基羰基”是ROC(O)-，其中R是如本文所定义的烷基。在不同的实施方案中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“烷基”意指直链或支链饱和烃基。在一个实施方案中，烷基具有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷基是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷基的实例包括、但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
“烷氨基”意指被一个或多个烷基取代的氨基。“N-(烷基)氨基”是RNH-，“N，N-(烷基)2氨基”是R2N-，其中R基团是如本文所定义的烷基并且相同或不同。在不同的实施方案中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。烷氨基的实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、二甲氨基、二乙氨基和甲基乙氨基。
“烷氨基烷基”意指被烷氨基取代的烷基部分，其中烷氨基如本文所定义。烷氨基烷基的实例包括甲氨基甲基和乙氨基甲基。
“炔基”意指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp三键的直链或支链碳链基团。在一个实施方案中，炔基具有2-12个碳原子。在一些实施方案中，炔基是C2-C10炔基或C2-C6炔基。炔基的实例包括乙炔(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“芳基”意指在各自环中具有至多7个原子的单环、双环或三环环系，其中至少一个环是芳族的。在不同的实施方案中，芳基包括至多14个碳原子的环系。芳基包括与5或6元环烷基稠合的碳环芳族环。芳基的实例包括、但不限于苯基、萘基、四氢萘基和茚满基。
“芳氧基”是RO-，其中R是芳基。“芳硫基”是RS-，其中R是芳基。
“氨基甲酰基”是基团NH2-C(O)-；氮可以被烷基取代。N-(烷基)氨基甲酰基是RNH-C(O)-，N，N-(烷基)2氨基甲酰基是R2N-C(O)-，其中R基团是如本文所定义的烷基并且相同或不同。在不同的实施方案中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“环烷基”是包含至少一个饱和或部分不饱和环结构并且通过环碳连接的烃基。在不同的实施方案中，它意指饱和或部分不饱和C3-C12环状部分，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
“环烷氧基”是RO-，其中R是环烷基。
“环烷基烷基”意指被环烷基取代的烷基部分，其中环烷基如本文所定义。环烷基烷基的实例包括、但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基和环己基甲基。
“亚环烷基”意指由在环烷单一碳上具有两个取代基的环烷形成的二价基团。它可以通过下式以示例方式表示：
其中q决定环的大小并且为1或大于1。例如，q＝2构成亚环丁基。在不同的实施方案中，亚环烷基是二价C3-C12环状部分。亚环烷基的实例包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。
“二烷氨基”意指RR′N-基团，其中R和R′独立地是如本文所定义的烷基。二烷氨基的实例包括、但不限于二甲氨基、二乙氨基、甲基乙氨基和甲基丙氨基。在不同的实施方案中，R和R′独立地是C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“二烷氨基烷基”意指被二烷氨基取代的烷基部分，其中二烷氨基如本文所定义。二烷氨基烷基的实例包括、但不限于二甲氨基甲基和二乙氨基甲基。
“切实可行的”意指能够实现的结构或过程；其是可能、适合或合乎逻辑的。当结构或过程是“化学上切实可行的”时，该结构或过程是通过合成可得到的、在化学上适合于典型环境条件和/或促成有利的生物学特性例如对指定应用的功效、生物利用度和最低毒性。化学上切实可行的结构受到电子键合规则约束，其中键仅可以在能够彼此形成键的原子和之间形成。同样，化学上切实可行的过程仅可以产生自身在化学上切实可行的结构。
“卤素”意指氯(-Cl)、溴(-Br)、氟(-F)或碘(-I)。
“卤代烷氧基”意指被一个或多个卤素基团取代的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括、但不限于-OCF3，-OCHF2和-OCH2F。
“卤代烷氧基烷基”意指被卤代烷氧基取代的烷基部分，其中卤代烷氧基如本文所定义。卤代烷氧基烷基的实例包括三氟甲氧基甲基、三氟乙氧基甲基和三氟甲氧基乙基。
“卤代烷基”意指被一个或多个卤素基团取代的烷基部分。卤代烷基的实例包括-CF3和-CHF2。
“杂环基”包括如下定义的杂芳基和杂环烷基并且意指不饱和、饱和或部分不饱和的杂环基。在不同的实施方案中，它是2-14个环-碳原子的单环、双环或三环基团。除环-碳原子外，至少一个环还具有一个或多个选自P、N、O和S的杂原子。在不同的实施方案中，杂环基通过碳或杂原子与另一部分连接并且任选在碳或杂原子上被取代。杂环基的实例包括氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并
唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、中氮茚基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
唑基、萘吡啶基、二唑基、
唑基、
唑啉、异
唑啉、环氧丙烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二
烷基、六氢吖庚因基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异
唑基、二氢异噻唑基、二氢
二唑基、二氢
唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。
“杂环基烷基”是被杂环基取代的烷基。
“杂环氧基”是RO-，其中R是杂环基。“杂环硫基”是RS-，其中R是杂环基。
“杂芳基”是杂环基，其中至少一个环是芳族的。在不同的实施方案中，它意指在各自环中具有至多7个原子的单环、双环或三环，其中至少一个环是芳族的并且在环中包含1-4个选自N、O和S的杂原子。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吡喃基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、
唑基、异
唑基、吡咯基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、异吲哚基、苯并三唑基、嘌呤基、硫茚基和吡嗪基。杂芳基可以通过芳族环进行连接，或如果杂芳基是双环或三环且环之一不是芳族的或不含杂原子，则通过非芳族环或不合杂原子的环连接。“杂芳基”也被理解为包括任意包含氮的杂芳基的N-氧化物衍生物。
“杂芳氧基”是RO-，其中R是杂芳基。
“杂环烷基”是杂环基，其中没有环是芳族的。
“亚杂环烷基”意指在单一环碳上具有两个取代基的杂环基形成的二价基团。它可以以示例方式表示为式
其中q决定环的大小并且为1或大于1。Q各自独立地是-CH2-或选自-NH-、-O-和-S-的杂原子，且当Q是亚甲基(-CH2-)或亚氨基(-NH-)时，Q任选被如本文所定义的基团R3取代。
“羟基烷氧基”意指被羟基(-OH)取代的烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。羟基烷氧基的实例是羟基乙氧基。
“羟基烷基”意指被至少一个羟基取代的直链或支链一价C1-C10烃基。羟基烷基的实例包括、但不限于羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基。
如果取代基被描述为“任选取代的”，则取代基可以是(1)未取代的或(2)被取代的。如果取代基被描述为任选被至多具体数量的非氢基团取代，则该取代基可以是(1)未取代的；或(2)被至多具体数量的非氢基团以代，或在该取代基上至多最大数量可取代位置上被取代，以少的为准。
“氨磺酰基”是NH2-S(O)2-；“N-(烷基)氨磺酰基”是RNH-S(O)2-；“N，N-(烷基)2氨磺酰基”是R2N-S(O)2-，其中R基团是如本文所定义的烷基并且相同或不同。在不同的实施方案中，R是C1-C10烷基或C1-C6烷基。
“药学可接受的”意指适用于药物制剂、一般被视为对这种应用而言是安全的、对这种应用而言得到国家或州政府管理局的官方批准或在美国药典或其他一般公认的应用于动物且更具体地说是人的药典中举出。
“药学可接受的载体”意指稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、其他成分或成分的组合，其是药学可接受的并且与本发明化合物一起给予。
“药学可接受的盐”意指可以促进期望药理学活性的盐。药学可接受的盐的实例包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐、金属盐和胺盐。与无机酸酸形成的加成盐的实例包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸形成的盐。与有机酸形成的酸加成盐的有机酸的实例例如与乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙-磺酸、苯磺酸、对-氯苯磺酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸(p-TsOH)、樟脑磺酸、4-甲基-双环[2.2.2]辛-2-烯1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲)酸、3-苯基丙酸、三甲基-乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基-萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸形成的盐。金属盐的实例包括具有钠、钾、钙、镁、铝、铁和锌离子的盐。胺盐的实例包括与氨和强至足以与羧酸成盐的有机含氮碱类形成的盐。
“治疗有效量”意指在对受试者给药以治疗疾病时足以产生治疗该病的效果的化合物用量。“治疗有效量”可以根据化合物、疾病及其严重性和所治疗受试者年龄、体重等的不同而改变。
如果适合，则本文包括允许的异构体，例如互变体、外消旋体、对映体、非对映体、阻转异构体、双键的构型异构体(E-和/或Z-)、环取代模式中的顺式-和反式-构型和同位素变体。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
其中m、n、p、Cy1、Cy2、Ar、R1、R2、R3和R4如上述所定义。
在不同的实施方案中，在R1的芳基或杂芳基上被-NH2或-OH取代的位置与Ar-C(O)-NH-基团与芳基或杂芳基的连接处相邻。
在一个实施方案中，R1是羟基，化合物的特征为异羟肟酸。在另一个实施方案中，R1是取代的芳基或杂芳基，化合物的特征为芳基酰胺类。
在一个实施方案中，Ar是苯基。在不同的实施方案中，Cy1和-C(O)NH-R1以1，4-构型排列在苯基上，其中Cy1被视为1-位。
在一个实施方案中，Ar是噻吩。在不同的实施方案中，Cy1和-C(O)NH-R1以2，5-构型排列在噻吩上，其中Cy1被视为2-位(其中噻吩环的S原子被视为1-位)。
在一个实施方案中，Ar是吡啶。在不同的实施方案中，Cy1和-C(O)NH-R1以2，5-构型排列在吡啶上，其中Cy1被视为2-位，或者Cy1和-C(O)NH-R1以3，6-构型排列在吡啶上，其中Cy1被视为3-位(在所有情况中，吡啶环的N原子被视为1-位)。
在一个实施方案中，Ar是噻唑。在不同的实施方案中，Cy1和-C(O)NH-R1以2，4-或2，5-构型排列在噻唑上，其中Cy1被视为2-位(其中噻唑环的S原子被视为1-位)。
在一个实施方案中，Cy1是C3-7亚环烷基，其中Ar和Cy2基团以1，1-构型取代在C3-7环上。亚环烷基的环任选被一个或多个如本文进一步定义的基团R3取代。在不同的实施方案中，该环被H完全饱和，使得式(I)中的变量n是0。在具体的实施方案中，Cy1是亚环丙基、亚环丁基或亚环戊基。
在一个实施方案中，Cy1是被Ar和Cy2环1，1-二取代的杂环基。实例包括包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-7元环。在优选的实施方案中，在Cy1上与Ar和Cy21，1-连接相邻的位置不存在杂原子取代。1，1-二取代杂环上的碳原子任选被一个或多个氧代基团(即
)取代并且在该环上的可取代位置任选被1个以上基团R3取代。在不同的实施方案中，唯一的取代基R3是碳上的氧代基团。在其他实施方案中，全部可取代位置包含H，使得式(I)中的变量n是0。Cy1的非限制性实例是四氢吡喃-4，4-二基(即
)，其中Ar和Cy2与四氢吡喃4-位连接，其中氧的位置被视为1位。
在一个实施方案中，环Cy2是含氮的杂环基。在不同的实施方案中，Cy2是5元或6元杂环基。实例包括吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑、异
唑、吡啶、二氢吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪和三嗪类。在不同的实施方案中，Cy2是包含5或6元含氮杂芳基环的稠合双环环系，所述5或6元含氮杂芳基环与另一环稠合。
在一个实施方案中，Cy2选自
在一些实施方案中，Cy2是被一个或多个氧代基团取代的杂环基。这种Cy2的非限制性实例包括：
其中波状线显示Cy1基团的连接位置且任选的R4基团各自与Cy2环上的任意其他可利用的位置连接。
在不同的实施方案中，环Cy2上的至少一个取代基是环状基团。在不同的实施方案中，环状基团R4是含氮的5或6元杂芳基环，其任选被稠合。该环状基团任选包含一个或多个如本文进一步定义的取代基R5。
在一个实施方案中，A、B和D独立地选自卤素、烷基、硝基、氰基、羟基、氧代、环烷基、三氟甲氧基、三氟甲基、三氟乙基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、芳基和杂环基。
在本文的R1、R2、R3、R4、R5、A、B和D定义中，基团烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、烷酰氨基等的碳范围包括在所述范围C1-10和C2-10中包括的全部范围。例如，在非限制性方式中，C1-10和C2-10包括C1-6和C1-3公开的范围。在不同的实施方案中，包含C1-10碳-链的基团例如C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基等包括相应的C1-6和C1-3较短碳-链，例如C1-6烷基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-3烯基、C2-6炔基和C2-3炔基。
在一个实施方案中，当Ar是苯基或5或6元杂芳基时，m是0；在另一个实施方案中，m是1；在另一个实施方案中，m是2。
在下表中，将实例指定为具有m＝0或m＝1。当m＝0时，R2栏项目为H(氢)，显示全部取代基是H。当m＝1时，R2栏项目为单一非氢取代基的认定和位置。
在具体的实施方案中，变量进一步如下举例说明：
R4各自独立地是H，卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨磺酰基，C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3烷氧基，C1-3烷酰基，N-(C1-3烷基)氨基，N，N-(C1-3烷基)2氨基，C1-3烷酰氨基，N-(C1-3烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基，C1-3烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-3烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基，咪唑基，三唑基，吡啶基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，咪唑并哒嗪基，咪唑并嘧啶基，咪唑并吡嗪基，芳基，环烷基或杂环基，其中如果R4不是芳基、环烷基或杂环基，则R4各自任选被一个或多个B取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的，且如果R4是芳基、环烷基或杂环基，则R4任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；
R5各自独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氧代，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-3烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷酰氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-6烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，环烷基，环烷氧基，杂环基，杂环基(C＝O)-，杂环氧基和杂环硫基，其中R5任选被一个或多个D取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；
Ar是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或多个选自N、S和O的杂原子；且
A，B和D独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氧代，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰氨基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷酰氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-6烷氧羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，H2NS(O)2NH-，N-(C1-6烷基)NHS(O)2NH-，N，N-(C1-6烷基)2NS(O)2NH-，芳基，芳氧基，芳硫基，环烷基，环烷氧基，杂环基，杂环基(C＝O)-，杂环氧基和杂环硫基。
式(I)的化合物包含使取代或未取代Cy2连接-Ar-CONH-R1的二价Cy1。Ar、Cy1和Cy2各自可以分别任选被如R2、R3和R4所定义的各种取代基取代。式(I)显示Cy1、Cy2和Ar环上的取代基连接位置是可变的。
在具体的实施方案中，化合物选自具有如式(I)所定义的取代基的式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)和(I-r)的化合物：
上述定义的化合物用于抑制HDAC。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物用于抑制HDAC酶，例如哺乳动物HDAC。更具体地说，本发明的化合物可以用于治疗或抑制HDAC-介导的疾病或异常。
在式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)和(I-r)化合物的实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5的一个或多个(包括全部)取代基进一步被限定如下：
R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在与-CONH-部分处连接相邻的环位置上被-NH2或-OH取代，R1任选进一步被一个或多个选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基的基团取代，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基的基团取代。在具体的实施方案中，R1是羟基，
m是0、1或2，R2各自独立地是氟、氯、溴或甲基。
n是0、1或2，如果存在，则R3各自是独立地选自甲基、乙基、溴和三氟甲基的非氢取代基，或两个R3一起形成Cy1上的螺环，其选自
例如，包含这种螺环部分的化合物包括
R4各自独立地选自H、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基乙氧基、三氟甲基、羟基乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二甲氨基乙氧基、三氟甲氧基甲基、三氟乙氧基甲基、苄基、苯基乙基、三氟甲基苯基乙基、苯氧基甲基、氟苯氧基甲基、苯基乙基氨基甲基、苄基氨基甲基、三嗪基甲基、哌啶基甲基、哌啶基氧基、三氟甲基哌啶基甲基、吡啶基氧基甲基、吡啶基甲氧基、四氢吡嗪基氧基、甲基哌嗪基甲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吡啶基、三唑基、吡喃基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、
唑基、异
唑基、吡咯基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、异吲哚基、苯并三唑基、嘌呤基、硫茚基、1-甲基环丙基、三氟乙基、甲氧基丙基、N，N-二甲氨基丙基、1-羧基环丙基、N，N-二甲基氨基甲酰基环丙基、吡啶-2-基甲基、5-三氟甲基吡啶-2-基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉基羰基、叔丁基氨基甲酰基、吗啉代乙氧基羰基、苯甲酰基、吡啶甲酰基、喹喔-6-啉基羰基、环丙基羰基、丙酰基、甲氧基丙酰基、N，N-二甲基氨基丙酰基、5-三氟甲基吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-环丙基吡啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、2-甲氧基苯基、4-羧基苯基、N，N-二甲基氨基甲酰基苯基、2-氯苯基、1-甲基环丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-三氟甲基丙-2-氧基羰基、甲基磺酰基、三氟乙基磺酰基、5-三氟甲基吡啶-3-基磺酰基、吡啶-3-基磺酰基、苯基磺酰基、环丙基磺酰基、吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、苯基和环丙基；或
p是2或大于2，两个R4基团取代在Cy2的邻位上并且形成5或6元环状部分，以便与Cy2构成稠合环，其中所述环状部分可以是碳环或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；且环状部分任选被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的。这种稠合环的实例包括、但不限于：
其中s是0、1、2或3。
如果R4不是芳基、环烷基或杂环基，则R4各自任选被一个或多个B取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的，且如果R4是芳基、环烷基或杂环基，则R4任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的。
R5独立地选自氯、羟基、氧代、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基乙氧基、三氟甲基、羟基乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二甲氨基乙氧基、三氟甲氧基甲基、三氟乙氧基甲基、苄基、苯基乙基、三氟甲基苯基乙基、苯氧基甲基、氟苯氧基甲基、苯基乙氨基甲基、苄基氨基甲基、三嗪基甲基、哌啶基甲基、哌啶基氧基、三氟甲基哌啶基甲基、吡啶基氧基甲基、吡啶基甲氧基、四氢吡嗪基氧基、甲基哌嗪基甲基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、吡咯烷-1-基乙氧基、吡咯烷-2-基乙氧基、吡咯烷-3-基乙氧基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、咪唑烷-1-基甲基、咪唑烷-2-基甲基、咪唑烷-4-基甲基、咪唑啉-1-基、咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑啉-1-基、吡唑啉-3-基、吡唑啉-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、吗啉-4-基甲基、吗啉-2-基乙氧基、吗啉-3-基乙氧基和吗啉-4-基乙氧基。
在不同的实施方案中，Cy1连接基和-CONHR1部分以1，3-(间位)或1，4-(对位)构型排列在式(I-a)、(I-c)和(I-e)至(I-r)的苯环上。R2可以与未被Cy1连接基和-CONHR1部分占据的苯环的任意环位置连接并且这种连接包括1，2-(邻位)、1，3-(间位)和1，4-(对位)构型，其中Cy1连接基在1位上。在下表中，R2的邻位-、间位-和对位-构型意指分别如式(I-a)和(I-c)中所示苯环的2、3和4位连接。如果R2是邻位-取代(即2位)，则间位-CONHR1部分被指定为在5位。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I-a)的化合物及其药学可接受的盐：
其中Cy1、R1、R2、R3和R4如上述对式(I)的各方面所定义。
在式(I-a)的一个实施方案中，Cy1是亚环丙基；R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在与-CONH-部分连接处相邻的环位置上被-NH2或-OH取代，其中R1任选进一步被一个或多个选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基的基团取代，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基的基团取代；m是0或1，R2是卤素、C1-10烷基或卤代烷基；n是0、1或2，R3各自独立地是甲基、乙基、溴、三氟甲基；p是2，R4各自独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，或p是2或比2更大，两个R4基团形成5或6元环状部分，以与噻唑环(Cy2)构成稠合环，其中所述环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中R4各自任选被一个或多个B取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的。
这种化合物的非限制性实例包括式(I-a0)的化合物及其药学可接受的盐：
式(I-a0)
其中R6和R7独立地选自本文所定义的R4官能团。表1提供了式(I-a0)化合物的非限制性实例，其中m是0，其中R6和R7一起可以形成环状部分，以与噻唑环(Cy2)构成稠合环，该稠合环如表的R6和R7栏中所示。
表1.式(I-a0)的实例
*其中R6和R7形成环状部分。使用噻唑基(Cy2)示例基团R6和R7，以显示其与噻唑环的连接。
在式(I-a)的另一个实施方案中，Cy1是亚环丙基，噻唑环Cy2被稠合芳基、环烷基或杂环基环取代。同样，R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在与-CONH-部分连接处相邻的环位置上被-NH2或-OH取代，其中R1任选进一步被一个或多个选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基的基团取代，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基的基团取代；R2是卤素、烷基或卤代烷基；m是0或1，R2是卤素、烷基或卤代烷基；n是0、1或2，R3各自独立地是甲基、乙基、溴、三氟甲基；p是1或大于1，其中一个且唯一一个R4是芳基、环烷基或杂环基，其中芳基、环烷基或杂环基是稠合环；如果存在，其他R4不是芳基、环烷基或杂环基，其任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；R5如上述所定义。该实施方案的化合物包括、但不限于下式的化合物，其中R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H和如本文所定义的R5官能团：
式(I-a1)化合物的非限制性实例包括表2中所示的如下化合物及其药学可接受的盐：
表2.式(I-a1)的实例。
在式(I-a2)至(I-a6)的具体实施方案中，可以选择与表中指定的化合物a1-01至a1-200具有相同取代基组合的基团R1、R4、R6′、R7′、R8、R9和R10，其中这种组合是化学上切实可行的。
在式(I-a)的另一个实施方案中，Cy1是亚环丙基，Cy2被是单环芳基、环烷基或杂环基的R4取代。此外，R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在与-CONH-部分连接处相邻的环位置上被-NH2或-OH取代，其中R1任选进一步被一个或多个选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基的基团取代，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基的基团取代；R2是卤素、烷基或卤代烷基；m是0或1，R2是卤素、烷基或卤代烷基；n是0、1或2，R3各自独立地是甲基、乙基、溴、三氟甲基；p是1或大于1；一个且唯一一个R4是芳基、环烷基或杂环基，其中芳基、环烷基或杂环基是单环，而如果存在，则其他R4不是芳基、环烷基或杂环基。当R4是环时，R4任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；R5如上述所定义。
本实施方案的化合物包括、但不限于下式，其中基团R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H和本文定义的R5官能团：
式(I-a7)、(I-a8)、(I-a9)、(I-a11)和(I-a12)的非限制性实例包括如下化合物及其药学可接受的盐：
表3提供了式(I-a10)化合物的非限制性实例，其中m是0，R4、R6′、R7′和R10是H，如结构(A10)所示。
表3.结构(A10)的实例
在式(I-a)的一个实施方案中，Cy1是亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基；R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在与-CONH-部分连接处相邻的环位置上被-NH2或-OH取代，其中R1任选进一步被一个或多个选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基的基团取代，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基的基团取代；m是0或1，R2是卤素、烷基或卤代烷基；n是0、1或2，R3各自独立地是甲基、乙基、溴、三氟甲基；p是0、1或2，R4各自独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，其中R4各自任选被一个或多个B取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的。在具体的实施方案中，Cy1是亚环戊基。
这种化合物的非限制性实例包括式(I-a′0)的化合物及其药学可接受的盐：
其中q是2、3、4或5；R1和R2如上述所定义；R6和R7选自基团R4。在具体的实施方案中，可以选择与表中指定的化合物a0-01至a0-126具有相同取代基组合的R1、R2、R6和R7。
在式(I-a)的另一个实施方案中，Cy1是亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基，Cy2被稠合环R4取代。此外，R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在与-CONH-部分连接处相邻的环位置上被-NH2或-OH取代，其中R1任选进一步被一个或多个选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基的基团取代，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基的基团取代；R2是卤素、烷基或卤代烷基；m是0或1，R2是卤素、烷基或卤代烷基；n是0、1或2，R3各自独立地是甲基、乙基、溴、三氟甲基；p是1或大于1，一个且唯一一个R4是芳基、环烷基或杂环基，其中芳基、环烷基或杂环基是稠合环，其任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；R5如上述所定义。在具体的实施方案中，Cy1是亚环戊基。
这种化合物的非限制性实例包括式(I-a′1)至(I-a′6)的化合物及其药学可接受的盐：
其中基团R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H和本文定义的R5的官能团，其中q是2、3、4或5。在具体的实施方案中，就q的各值而言，选择与表中指定的化合物a1-01至a1-200具有相同取代基组合的基团R1、R2、R4、R6′、R7′、R8、R9和R10。这种化合物的非限制性实例包括如下化合物及其药学可接受的盐：
在式(I-a)的另一个实施方案中，Cy1是亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基，Cy2被单环取代。此外，R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在与-CONH-部分连接处相邻的环位置上被-NH2或-OH取代，其中R1任选进一步被一个或多个选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基的基团取代，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基的基团取代；R2是卤素、烷基或卤代烷基；m是0或1，R2是卤素、烷基或卤代烷基；n是0、1或2，R3各自独立地是甲基、乙基、溴、三氟甲基；p是1或大于1，一个且唯一一个R4是芳基、环烷基或杂环基，其中芳基、环烷基或杂环基是单环，R4任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；R5如上述所定义。在具体的实施方案中，Cy1是亚环戊基。
这种化合物的非限制性实例包括式(I-a′7)至(I-a′12)的化合物及其药学可接受的盐：
其中基团R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H和本文定义的R5的官能团，q是2、3、4或5。在不同的实施方案中，选择与式(I-a7)、(I-a8)、(I-a9)、(I-a10)、(I-a11)和(I-a12)的化合物具有相同取代基组合的基团R1，R4，R6′，R7′，R8，R9和R10。这种化合物的非限制性示例包括如下化合物及其药学可接受的盐：
在式(I-a)的另一个实施方案中，Cy1是亚杂环烷基；R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在与-CONH-部分连接处相邻的环位置上被-NH2或-OH取代，其中R1任选进一步被一个或多个选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基的基团取代，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基的基团取代；R2是卤素、烷基或卤代烷基；m是0或1，R2是卤素、烷基或卤代烷基；n是0、1或2，R3各自独立地是甲基、乙基、溴、三氟甲基；p是0，1或2，R4各自独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，其中R4各自任选被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的。在具体的实施方案中，Cy1是
这种化合物的非限制性示例包括式(I-a″0)的化合物及其药学可接受的盐：
式(I-a″0)
其中R6和R7独立地选自基团R4；q是2、3、4或5，Q各自独立地是-CH2-或选自-NH-、-O-和-S-的杂原子。当Q是亚甲基(-CH2-)或亚氨基(-NH-)时，Q任选被基团R3取代。在不同的实施方案中，与1-位相邻的Q不是杂原子。在具体的实施方案中，q是2、3、4或5；Q各自独立地是-CH2-或选自-NH-、-O-和-S-的杂原子。在具体的实施方案中，Cy1是
表4提供了式(I-a″0)的化合物的非限制性实例，其中m是0，q是4，Q是4-位上的氧，如结构(A″0)所示：
结构(A″0)。
表4.结构(A″0)的实例
*其中R6和R7形成环状部分。用噻唑基(Cy2)示例基团R6和R7，以显示其与噻唑环的连接。
在式(I-a)的另一个实施方案中，Cy1是亚杂环烷基；R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在与-CONH-部分连接处相邻的环位置上被-NH2或-OH取代，其中R1任选进一步被一个或多个选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基的基团取代，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基的基团取代；R2是卤素、烷基或卤代烷基；m是0或1，R2是卤素、烷基或卤代烷基；n是0、1或2，R3各自独立地是甲基、乙基、溴、三氟甲基；p是1或大于1；一个且唯一一个R4是芳基、环烷基或杂环基，其中芳基、环烷基或杂环基是稠合环，R4任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；R5如上述所定义。本实施方案的化合物包括、但不限于下式及其药学可接受的盐：
其中基团R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H和本文所定义的R5的官能团。在这种化合物的非限制性实例中，q是2、3、4或5，Q各自独立地是-CH2-或选自-NH-、-O-和-S-的杂原子，当Q是亚甲基(-CH2-)或亚氨基(-NH-)时，Q任选被基团R3取代。在不同的实施方案中，与1-位相邻的Q不是杂原子。在具体的实施方案中，q是2、3、4或5；Q各自独立地是-CH2-或选自-NH-、-O-和-S-的杂原子；可以选择与表中指定的化合物a1-01至a1-200具有相同取代基组合的基团R1、R4、R6′、R7′、R8、R9和R10。在具体的实施方案中，Cy1是
在式(I-a)的另一个实施方案中，Cy1是亚杂环烷基；一个且唯一一个R4是单环基团。此外，R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在与-CONH-部分连接处相邻的环位置上被-NH2或-OH取代，其中R1任选进一步被一个或多个选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基的基团取代，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基的基团取代；R2是卤素、烷基或卤代烷基；m是0或1，R2是卤素、烷基或卤代烷基；n是0、1或2，R3各自独立地是甲基、乙基、溴、三氟甲基；p是1或大于1；一个且唯一一个R4是芳基、环烷基或杂环基，其中芳基、环烷基或杂环基是单环，R4任选进一步被一个或多R5个取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；R5如上述所定义。含亚杂环烷基的本实施方案的化合物包括、但不限于下式的化合物及其药学可接受的盐：
其中q是2、3、4或5；Q各自独立地是-CH2-或选自-NH-、-O-和-S-的杂原子；其中R1、R2和R4如上述各实施方案所定义，其中R6′、R7′、R8、R9和R10选自H和本文定义的R5的官能团。在不同的实施方案中，选择与式(I-a7)、(I-a8)、(I-a9)、(I-a11)和(I-a12)的化合物具有相同取代基组合的基团R1、R4、R6′、R7′、R8、R9和R10。在具体的实施方案中，Cy1是
表5提供了式(I-a″10)化合物的非限制性实例，其中m是0，R4、R6′、R7′和R10是H，如结构(A″10)所示：
表5.结构(A″10)的实例。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I-b)的化合物及其药学可接受的盐：
其中Cy1、R1、R2、R3和R4如上述式(I)的各方面所定义。
在式(I-b)的一个实施方案中，Cy1是亚环丙基；R4独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，其中R4各自任选被一个或多个B取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的。这种化合物的非限制性实例包括式(I-b0)的化合物及其药学可接受的盐：
其中R6和R7选自基团R4。
在不同的实施方案中，m是0，-CONH-R1连接在与S原子相邻的噻吩环位置。示例地，选择具有与表中指定的化合物a0-01至a0-126相同取代基组合的基团R1、R6和R7。
在式(I-b)的一个实施方案中，Cy1是亚环丙基；R4是芳基、环烷基或杂环基，其中芳基、环烷基或杂环基是稠合环，R4任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；R5如上述所定义。本实施方案的化合物包括、但不限于下式：
其中基团R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H和如本文所定义的R5官能团。在非限制性实施方案中，m是0；-CONH-R1在与S原子相邻的环位置与噻吩连接。在不同的实施方案中，选择基团R1、R4、R6′、R7′、R8、R9和R10以具有与化合物a1-01至a1-200的表中给出的相同取代基组合。
在式(I-b)的一个实施方案中，Cy1是亚环丙基；一个且唯一一个R4是芳基、环烷基或杂环基，其中芳基、环烷基或杂环基是单环，其任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；R5如上述所定义。本实施方案的化合物包括、但不限于下式的化合物：
其中基团R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H和如本文所定义的R5官能团。在具体的实施方案中，m是0；-CONH-R1在与S原子相邻的环位置与噻吩连接。在不同的实施方案中，选择基团R1、R4、R6′、R7′、R8、R9和R10以具有与化合物a7-01至a12-04相同的取代基组合。即化合物b7-01至b12-04与a7-01至a12-04类似，除了前者具有噻吩，其中后者具有苯基。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I-c)的化合物及其药学可接受的盐：
其中Cy1、R1、R2、R3和R4如上述式(I)的各方面所定义。
在式(I-c)的一个实施方案中，Cy1是亚环丙基；R4独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，其中R4各自任选被一个或多个B取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的。这种化合物的非限制性实例包括下列化合物及其药学可接受的盐：
其中R1和R2如上述所定义；R11、R12和R13独立地选自本文定义的R4。
在式(I-c)的一个实施方案中，Cy1是亚环丙基；一个且唯一一个R4是芳基、环烷基或杂环烷基，其中芳基、环烷基或杂环基是稠合环，其任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；R5如上述所定义。本实施方案的化合物包括、但不限于下式：
其中p是2；R6′、R7′、R8、R9和R10选自H和基团R5。在具体的实施方案中，选择R1、R2、R6′、R7′、R8、R9和R10以具有与表中指定的化合物a1-01至a1-200取代基组合相同的取代基组合。
在式(I-c)的一个实施方案中，Cy1是亚环丙基；R4是芳基、环烷基或杂环基，其中芳基、环烷基或杂环基是单环，其任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；R5如上述所定义。本实施方案的化合物包括、但不限于下式：
其中基团R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H和如本文所定义的R5官能团。在多种实施方案中，基团R4是H。在不同的实施方案中，-C(O)NHR1在亚环丙基的对位上与苯环连接。在示例性实施方案中，选择基团R1、R2、R6′、R7′、R8、R9和R10以具有与化合物a7-01至a12-04相同的取代基组合。即化合物c7-01至c12-04与a7-01至a12-04类似，除了前者具有嘧啶，其中后者具有噻唑。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I-d)的化合物及其药学可接受的盐：
其中Cy1，R1，R2，R3和R4如上述式(I)的各方面所定义。
在式(I-d)的一个实施方案中，Cy1是亚环丙基；R4独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，其中R4各自任选被一个或多个B取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的。这种化合物的非限制性实例包括下列化合物及其药学可接受的盐：
其中R1和R2如上述所定义；R11、R12和R13独立地选自本文定义的R4官能团。
在式(I-d)的一个实施方案中，Cy1是亚环丙基；一个且唯一一个R4是芳基、环烷基或杂环基，其中芳基、环烷基或杂环基是稠合环，R4任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；R5如上述所定义。本实施方案的化合物包括、但不限于下式：
其中基团R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H和如本文所定义的R5官能团。在多种实施方案中，m是0；两个基团R4是H；和/或-CONH-R1在与S原子相邻的环位置与噻吩连接。在示例性实施方案中，选择基团R1、R6′、R7′、R8、R9和R10以具有与表中指定的化合物a1-01至a1-200各自相同的取代基组合。
在式(I-d)的一个实施方案中，Cy1是亚环丙基；一个且唯一一个R4是芳基、环烷基或杂环基，其中芳基、环烷基或杂环基是单环，其任选进一步被一个或多个R5取代，其中这种任选的取代是化学上切实可行的；
R5如上述所定义。本实施方案的化合物包括、但不限于下式：
其中基团R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H和如本文所定义的R5官能团。在不同实施方案中，m是0；两个基团R4是H；和/或-CONH-R1在与S原子相邻的环位置与噻吩连接。在不同的实施方案中，选择基团R1、R6′、R7′、R8、R9和R10以具有与化合物a 7-01至a12-04相同的取代基组合。即化合物d7-01至d12-04与a7-01至a12-04类似，除了前者具有嘧啶和噻吩，其中后者分别具有噻唑和苯基。
在一个实施方案中，本发明提供了选自式(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)和(I-r)的化合物及其药学可接受的盐：
其中Cy1、R1、R2、R3和R4如上述式(I)各方面所定义。
这种化合物的非限制性实例包括如下化合物及其药学可接受的盐：
在另一个实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物或其药学可接受的盐：
其中Cy1、R1、R6和R7如上述所定义。
在具体的实施方案中，如下进一步举例说明变量：
Cy1是亚环丙基、亚环戊基或四氢吡喃-4，4-亚二基；
R1是羟基或在与-CONH-部分连接处相邻的环位置上被-NH2或-OH取代的羟基苯基，其中R1任选进一步被一个或多个选自氨基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的基团取代；
R6是C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、咪唑并吡啶基或吡啶基，其中如果R6不是咪唑并吡啶基或吡啶基，则R6任选被一个或多个B取代，其中这种任选的取代基是化学上实可行的，且如果R6是咪唑并吡啶基或吡啶基，则R6任选进一步被一个或多个R5取代；
R7是C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基或C1-3烷酰基；
R5独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氧代，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷酰氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-6烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，环烷基，环烷氧基，杂环基，杂环基(C＝O)-，杂环氧基和杂环硫基；其中R5任选被一个或多个D取代，其中这种任选的取代基是化学上切实可行的；
B和D独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氧代，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷酰氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-6烷氧羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，H2NS(O)2NH-，N-(C1-6烷基)NHS(O)2NH-，N，N-(C1-6烷基)2NS(O)2NH-，芳基，芳氧基，芳硫基，环烷基，环烷氧基，杂环基，杂环基(C＝O)-，杂环氧基和杂环硫基。
这种化合物的实例包括、但不限于：
及其药学可接受的盐。
化合物制备
本发明的化合物例如式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)和(I-r)的那些化合物可以根据下述方案制备，但应理解也可以使用示例方法的改进或其他方法。
方案1
可以根据方案1合成亚环烷基连接的HDAC抑制剂，该方案显示抑制剂8a和8b的制备，其中Ar是苯基，其中Cy2是取代的噻唑。在方案1中，α-氰基-p-甲基苯甲酸酯1与二溴化物2(q是1-6的整数)反应，形成氰基中间体3a，由此与硫化氢反应生成硫代酰胺化合物4a。通过使硫代酰胺4a与α-溴羰基化合物5反应制备噻唑中间体6。中间体5上的取代基R6和R7选自H和如本文定义的官能团R4并且变成在抑制剂的Cy2环上的取代基。噻唑中间体6然后与1，2-二氨基芳基化合物7a反应，得到芳基酰胺HDAC抑制剂8a或与NH2OH反应，得到异羟肟酸抑制剂8b。
方案1可以通用于HDAC抑制剂的Ar基团。在方案2中，由起始酯类1′通过硫代酰胺中间体4′合成抑制剂8′。
方案2
可以按照与方案1和2类似的方式、通过使起始化合物1或1′与二溴醚2′如方案3反应合成具有亚杂环烷基连接基Cy1的抑制剂。方案3示例了抑制剂中的Ar是1，4-取代的苯基、Cy1被视为1位时的合成。
方案3
在一个实施方案中，根据方案4制备包含R′上的环取代基的中间体5。第一种合成途径开始于氨基吡啶b与氯二酮a的反应，形成酰基咪唑并吡啶c，其溴化成溴酮5。
方案4
第二种得到溴酮5的途径如方案5所示，其中首先形成咪唑并吡啶，然后将其酰化并且溴化。
方案5
在方案5中，首先制成咪唑环，然后进行酰化以添加酮侧链和基团R4，两者在随后的合成步骤中均变成噻唑的部分。在某种意义上，得到比方案4更具有灵活性的R6和R4选择。同时，氨基吡啶b与氯酮或氯醛d的反应在与方案4类似的条件下进行，并且在氨基吡啶原料b上允许相同范围的取代基R7、R8、R9和R10。
可以如方案6制备嘧啶抑制剂化合物。
方案6
氰基亚环烷基物3a被转化成脲化合物4a，与氨基酮5反应，得到酯6。酯6被转化成芳基酰胺8a或异羟肟酸8b。
或者，可以根据方案7合成嘧啶化合物，其中中间体6被烷基化成亚环烷基物3，然后反应生成异羟肟酸或芳基酰胺。或者，方案7的中间体6可以如方案3被烷基化，形成中间体3的亚杂环烷基类似物(未显示)。
方案7
本发明的化合物抑制组蛋白脱乙酰酶并且适用于治疗或改善直接或间接由HDAC介导的疾病。因此，本发明的另一个方面在于提供包含有效量的如上所述的一种或多种化合物的药物组合物。
在本发明的一个实施方案中，提供了药物组合物，其除包含本文所述的一种或多种化合物外，还包含至少一种药学可接受的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。该组合物可以采用适合于期望给药途径的任意适合的形式。如果通过口服给予给组合物，则可以使用任意适合口服递送的剂型，包括、但不限于片剂、胶囊(固体-或液体-填充的)、粉剂、颗粒剂、糖浆剂和其他液体、酏剂、吸入剂、药片、锭剂和溶液。还提供了溶液、混悬剂和乳剂形式的可注射的组合物或静脉输液。
本发明的药物组合物可以包含一种或多种其他治疗剂，例如，以增加功效或减少副作用。因此，在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种其他治疗剂，其选自用于治疗或抑制直接或间接由HDAC介导的疾病的活性成分。这种活性成分的实例为用于治疗或抑制癌症、亨廷顿舞蹈病、囊性纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、类风湿性关节炎、糖尿、中风、肌萎缩侧索硬化、心脏肥大、心力衰竭或阿尔茨海默病的药剂，但不限于此。
在一个实施方案中，所包括的其他治疗剂是抗癌药。抗癌药的实例包括、但不限于：烷化剂，例如环磷酰胺、达卡巴嗪和顺铂；抗代谢药，例如甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟尿嘧啶和阿糖胞苷；植物生物碱，例如长春碱和紫杉醇；抗肿瘤抗生素，例如多柔比星、博来霉素和丝裂霉素；激素/抗激素，例如泼尼松、他莫昔芬和氟他胺；其他类型的抗癌药，例如门冬酰胺酶、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼、维A酸和衍生物、集落刺激因子、氨磷汀、喜树碱、托泊替康、沙立度胺类似物例如来那度胺；CDK抑制剂和其他HDAC抑制剂，例如组蛋白脱乙酰酶1抑制剂、组蛋白脱乙酰酶2抑制剂、组蛋白脱乙酰酶3抑制剂、组蛋白脱乙酰酶4抑制剂、组蛋白脱乙酰酶5抑制剂、组蛋白脱乙酰酶6抑制剂、组蛋白脱乙酰酶7抑制剂、组蛋白脱乙酰酶8抑制剂、组蛋白脱乙酰酶9抑制剂、组蛋白脱乙酰酶10抑制剂和组蛋白脱乙酰酶11抑制剂。
本发明的另一个方面在于提供抑制或治疗动物因异常细胞增殖和/或分化产生的疾病的方法，其包括对所述动物给予治疗有效量的本发明一种或多种化合物。在一个实施方案中，抑制或治疗疾病的方法包括对动物给予一种组合物，该组合物包含有效量的本发明一种或多种化合物和药学可接受的载体。所给予的组合物还可以包含例如抗癌药这样的治疗剂。
本发明的方法特别适用于人，但可以用于其他动物，特别是哺乳动物，例如非人的灵长类、陪伴动物、耕作动物、实验动物和野生动物和动物园动物。
本发明的方法特别适用于治疗由HDAC直接或间接介导的疾病，因为本发明的化合物对那些分子具有抑制活性。因此，在一些实施方案中，本发明的方法用于抑制或治疗HDAC-介导的疾病。这种疾病的实例包括、但不限于细胞增殖疾病例如癌症；常染色体显性疾病例如亨廷顿舞蹈病、遗传相关代谢紊乱例如囊性纤维化；纤维化例如肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化和皮肤纤维化；自身免疫病例如类风湿性关节炎、糖尿病、急性和慢性神经病例如中风；肥大例如心脏肥大；心力衰竭包括充血性心力衰竭；肌萎缩侧索硬化和阿尔茨海默病。
在一个实施方案中，本发明的方法施用于患有癌症、囊性纤维化或肺纤维化的患者。在一些实施方案中，使用本发明化合物的方法用于治疗或抑制癌症，其选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾(肾细胞)癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌(非黑素瘤)和甲状腺癌。
实施例
下列实施例仅为示例性的并且不以任何方式限定本发明公开的内容。
实施例1
N-(2-氨基-苯基)-4-{1-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-环丙基}-苯甲酰胺
中间体(下文称为“Int”)6的制备：在四氢呋喃(THF)(40mL)中合并Int-1(1.92g，11.01mmol)和1，2-二溴乙烷(4.76mL，55.04mmol)，冷却至0℃。在15分钟期限内向所得溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)-酰胺钾(0.5M，48.3mL，24.21mmol)，然后温至室温，搅拌过夜。使该反应混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物(25％EtOAc/己烷)，得到Int-2(1.55g，7.71mmol，70.33％)。向Int-2的MeOH溶液(50mL)中加入Et3N(2.5mL)。使H2S通过该溶液发泡。将反应容器在室温搅拌4天。蒸发该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化(33％EtOAc/己烷)，得到Int-3(1.23g，5.22mmol，67％)。将1-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酮(0.25g，1.44mmol)溶于HBr/AcOH(33％)(2mL)和AcOH(4mL)的混合物。在室温加入Br2(0.1mL)的CHCl3(3mL)溶液。搅拌10分钟后，反应混合物完成。滤出固体，将其溶于EtOAc，用NaHCO3水溶液、Na2S2O3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到Int-4(0.32g，1.26mmol，86％)。将Int-4(0.11g，0.42mmol)和Int-3(0.10g，0.42mmol)溶于EtOH(10mL)，在搅拌下加热至回流20分钟。真空蒸发该反应混合物。将粗Int-5(0.15g)不经进一步纯化用于下一步。将Int-5(0.15g，0.38mmol)溶于MeOH(6mL)，用1N NaOH水溶液(2mL)处理。将该反应混合物搅拌2小时，然后加入1N HCl水溶液，直到达到pH 5为止。过滤出具有Int-6的混悬液(0.14g，0.36mmol，94％)。
化合物7的制备：将Int-6(0.10g，0.26mmol)、1，2-苯二胺(57.67mg，0.53mmol)、羟基苯并三唑(HOBt)(36.03mg，0.26mmol)、EDC(102mg，0.53mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(5mL)中的溶液搅拌30分钟，然后加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(74μL)，将该混合物搅拌2小时。加入水，使产物形成沉淀。过滤固体，再用水洗涤，用滤器干燥，得到化合物7(0.1g，0.21mmol，80％)。1H-NMR(二甲亚砜(DMSO))δ：8.90(d，J＝6.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8Hz，2H)，7.53-7.50(m，3H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(t，J＝7.2Hz，1H)，6.98-6.91(m，2H)，6.78(t，J＝8.4Hz，1H)，2.55(s，3H)，1.91-1.88(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)。MS m/z：466(MH+)。
实施例2
N-羟基-4-{1-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-环丙基}-苯甲酰胺
将实施例1的Int-6(0.24g，0.64mmo l)、PyBOP(0.39g，0.76mmol)、NH2OTBS(0.37g，2.56mmol)和DIPEA(0.22mL，1.28mmol)在NMP(5mL)中混合，在室温搅拌2小时。反应完成后，将1N HCl 1mL加入到该反应混合物中，搅拌过夜。一旦水解完成，则进行制备型高效液相色谱法(HPLC)纯化，得到化合物8。1H-NMR(DMSO)δ：11.22(s，1H)，8.82(d，J＝6.8Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20-7.12(m，3H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(t，J＝6.8，1H)，6.91(t，J＝6.1Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.78-1.72(m，2H)，1.53-1.47(m，2H)。m/z＝390.12
实施例3
4-[1-(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-环丙基]-N-(2-氨基-苯基)-苯甲酰胺
将3-氯-戊-2，-4-二酮(24，0.37mmol)和Int-1(50mg，0.3719mmol)溶于MeOH(1mL)，在微波中加热至120℃，持续30分钟。蒸发该反应混合物，用水和EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机相，真空蒸发。将粗产物Int-2不经进一步纯化用于酯水解。得到实施例1的Int-6和Int-7的相同方法用于由Int-2合成化合物4：1H-NMR(MeOD)δ：8.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(t，J＝7.96Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(t，J＝7.4Hz，1H)，2.62(s，3H)，2.41(s，3H)，1.88-1.84(m，2H)，1.58-1.54(m，2H)。MS m/z：392(MH+)。
实施例4
2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)-N，N-4-三甲基噻唑-5-甲酰胺
将Int-1(200mg，0.85mmol)和2-氯-N，N-二甲基-3-氧代-丁酰胺2-氯-N，N-二甲基-3-氧代-丁酰胺(0.46mL，1.70mmol)溶于MeOH(3mL)，加入DIPEA(0.3mL，1.70mmol)。将该混合物在微波中、在90℃加热30分钟。蒸发该反应混合物，用水和EtOAc和饱和NaHCO3水溶液萃取。用MgSO4干燥有机相，真空蒸发。将粗产物Int-2不经进一步纯化用于水解。得到实施例1的Int-6和Int-7的相同方法用于由Int-2合成化合物4。1H-NMR(MeOD)δ：8.05(d，J＝6.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(t，J＝7.2Hz，1H)，3.05(s，6H)，2.32(s，3H)，1.90-1.86(m，2H)，1.62-1.58(m，2H)。MS m/z：421(MH+)。
实施例5
N-(2-氨基-苯基)-4-[1-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-环丙基]-苯甲酰胺
将Int-2(0.2g，16.51mmol)溶于HBr/AcOH 33％(2mL)和AcOH(4mL)混合物。在室温向该溶液中缓慢加入93.3μL Br2(1.1当量(eq))的氯仿溶液(3mL)。5分钟后，过滤出悬浮液中的结晶，用水和EtOAc后处理。用MgSO4干燥有机相，真空蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。随后采用合成实施例1的Int-5的方法合成Int-4，除了采用Int-3。得到实施例1的Int-6和Int-7的相同方法用于由Int-4合成化合物6。1H-NMR(DMSO)δ：9.66(s，1H)，9.08(s，1H)，8.48(m，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(t，J＝7.20Hz，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz 1H)，6.55(t，J＝7.2Hz，1H)，4.85(s，1H)，1.79-1.75(m，2H)，1.52-1.48(m，2H)。MS m/z：413(MH+)。
实施例6和7
实施例6：N-(2-氨基-苯基)-4-[1-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-环戊基]-苯甲酰胺
实施例7：N-(2-氨基-苯基)-4-{1-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-环戊基}-苯甲酰胺
得到实施例1的Int-2和Int-3的相同方法用于合成Int-3。然后得到实施例1的Int-5的相同方法用于合成Int-4和Int-7，但使用2-溴-1-吡啶-3-基-乙酮和2-溴-1-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酮。按照得到实施例1的Int-6的方法合成Int-5和Int-8。
化合物6和9的制备：得到实施例1的Int-6和Int-7的相同方法用于分别由Int-5和Int-8合成化合物6和化合物9。化合物6：1H-NMR(DMSO)δ：9.58(s，1H)，8.82(d，J＝6.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.0Hz 2H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.0Hz，1H)，7.12(d，＝7.2Hz，1H)，6.98-6.90(m，2H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，6.52(t，J＝7.2Hz，1H)，4.80(s，2H)，2.82-2.74(m，2H)，2.34-2.30(m，2H)，1.84-1.78(m，4H)。MS m/z：494(MH+)。化合物9：1H-NMR(DMSO)δ：9.60(s，1H)，9.18(s，1H)，8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(t，J＝7.2Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.49(t，J＝7.2Hz，1H)，2.72-2.80(m，2H)，2.32-2.20(m，2H)，1.80-1.75(m，4H)，1.80-1.75(m，4H)。MS m/z：441(MH+)。
实施例8和9
实施例8：N-(2-氨基-苯基)-4-[4-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酰胺
实施例9：N-(2-氨基-苯基)-4-{4-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-四氢-吡喃-4-基}-苯甲酰胺
Int-3的制备：然后得到实施例1的Int-2的方法用于合成Int-2和Int-3，但使用1-溴-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷。
化合物6和9的制备：然后得到实施例1的Int-5的方法用于合成Int-4和Int-7，但使用2-溴-1-吡啶-3-基-乙酮和2-溴-1-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙酮。得到实施例1的Int-6和Int-7的相同方法用于分别由Int-4和Int-7合成化合物6和化合物9。化合物6：1H-NMR(DMSO)δ：9.58(s，1H)，9.18(s，1H)，8.54(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.9(d，J＝8.4Hz，2H)，7.6(d，J＝8.0，2H)，7.42(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10(d，J＝7.0Hz，1H)，6.95(t，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.55(t，J＝7.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.78-3.65(m，2H)，3.68-3.60(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，2.42-2.38(m，2H)。MS m/z：457(MH+)。化合物9：1H-NMR(DMSO)δ：9.60(s，1H)，8.84(d，J＝6.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(t，＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.0Hz，1H)，7.0-6.92(m，2H)，6.76(d，J＝7.0Hz，1H)，6.58(t，J＝7.2Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.75-3.65(m，4H)，2.78-2.65(m，2H)，2.58-2.50(m，2H)。MS m/z：510(MH+)。
实施例10
2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)-N-异丙基噻唑-4-甲酰胺
将3-溴-2-氧代-丙酸(142mg，0.85mmol)和Int-1(100mg，0.4255mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF)。加入DIPEA(0.15mL，0.84mmol)，将整个混合物在微波中、在100℃加热80分钟。蒸发该反应混合物，用EtOAc、水和饱和NaHCO3水溶液萃取。用MgSO4干燥有机相，真空蒸发。将粗产物Int-2不经进一步纯化用于酯水解。向Int-2(100mg，0.31mmol)的MeOH溶液中加入过量p-TsOH、在微波中、在80℃加热30分钟。蒸发该反应混合物，用EtOAc、水和饱和NaHCO3水溶液萃取。用MgSO4干燥有机相，蒸发，得到Int-3。将Int-3(0.2g，0.85mmol)、异丙基胺(0.1g，1.70mmol)、HOBt(0.32g，0.85)和DIPEA(0.28mL，1.70mmol)的溶液溶于DMF(3mL)，在室温搅拌2小时。用水和NaHCO3饱和溶液处理该反应混合物，以使该溶液具有纯Int-4。将该化合物不经进一步纯化用于下一步。得到实施例1的Int-6和化合物7的相同方法用于由Int-4合成化合物6。1H-NMR(MeOD)δ：8.03(d，J＝6.4Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(t，J＝7.6Hz，1H)，1.88-1.82(m，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)。MS m/z：421(MH+)。
实施例11
N-(2-氨基-苯基)-4-[1-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-环丙基]-苯甲酰胺
将2-氯-环己酮(0.5mL，8.52mmol)和Int-1(0.5g，2.13mmol)溶于DMF(0.72mL，4.26mmol)，加入DIPEA。将整个混合物在微波中、在120℃加热10分钟。蒸发该反应混合物，用EtOAc、水和饱和NaHCO3水溶液萃取。用MgSO4干燥有机相，真空蒸发。将粗产物Int-2不经进一步纯化用于脱水。得到实施例3的Int-3和实施例1的Int-6和化合物7的相同方法用于由Int-2合成化合物5。1H-NMR(MeOD)δ：7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.2(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，6.78(t，J＝7.4Hz，1H)，2.70-2.65(m，4H)，1.70-1.65(m，4H)，1.50-1.42(m，2H)。MS m/z：390(MH+)。
实施例12、13和14
实施例12：乙基-2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯
实施例13：N-(2-氨基-苯基)-4-[1-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-环丙基]-苯甲酰胺
实施例14：2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
化合物5的制备：将3-溴-4-氧代-哌啶-1-甲酸乙酯(1.06g，4.24mmol)和Int-1(500mg，2.12mmol)溶于DMF。加入DIPEA(0.72mL，4.24mmol)，将整个混合物在微波中、在75℃加热60分钟。蒸发该反应混合物，用EtOAc、水和饱和NaHCO3水溶液萃取该反应混合物。用MgSO4干燥有机相，真空蒸发，得到Int-2。按照得到实施例3的Int-3和实施例1的Int-6和化合物7的相同方法分别合成Int-3，Int-4和化合物5。化合物5：1H-NMR(DMSO)δ：9.62(s，1H)，7.95(d，J＝6.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(t，J＝7.2Hz，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，6.52(t，J＝7.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.42(s，2H)，4.02-3.98(m，2H)，3.62-3.58(m，2H)，2.66-2.60(m，2H)，2.58-2.52(m，2H)，1.39-1.32(m，2H)，1.08-1.05(m，2H)。MSm/z：463(MH+)。
化合物6的制备：在MeOH(3mL)中加入Int-5(0.2g，0.43mmol)，用3.5N NaOH水溶液(1mL)处理。将该反应混合物在50℃搅拌过夜，然后加入1N HCl水溶液，直到达到中性pH。用EtOAc和水萃取该反应混合物。用MgSO4干燥有机相，蒸发。再进行纯化，得到化合物6。1H-NMR(DMSO)δ：9.62(s，1H)，8.15(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(t，J＝7.0Hz，1H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，6.55(t，J＝7.0Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.70-3.66(m，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.55-2.50(m，2H)，1.55-1.50(m，2H)，1.35-1.32(m，2H)。MS m/z：391(MH+)。
化合物9的制备：将Int-7(0.2mg，0.52mmol)溶于MeOH，用2.5当量的3.5N NaOH水溶液处理。将该反应混合物在50℃搅拌过夜，然后蒸发，以不经进一步纯化用于下一步。在0℃将Int-8(0.15g，0.5mmol)溶于MeOH和二碳酸二叔丁酯(BOC2O)(0.543mg，2.5mmol)，搅拌2小时，直到反应完成为止。蒸发该反应混合物，用EtOAc和水处理。蒸发有机相，不经进一步纯化用于下一步。按照得到实施例1的化合物7的方法得到化合物9。1H-NMR(MeOD)δ：7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17(d，J＝7.0Hz，1H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(t，J＝7.0Hz，1H)，4.52-4.49(m，2H)，3.72-3.65(m，2H)，2.79-2.75(m，2H)，1.72-1.68(m，2H)，1.50-1.45(m，2H)，1.44(s，9H)。MS m/z：491(MH+)。
实施例15
N-(2-氨基-环己-1，5-二烯基)-4-(4-噻唑-2-基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺
按照合成实施例10的Int-5的相同方法合成Int-2，但使用氯-乙醛的甲醇溶液。得到实施例1的Int-6和化合物7的相同方法用于合成化合物4。1H-NMR(MeOD)δ：9.62(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(t，J＝7.2Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.58(t，J＝7.2Hz，1H)，3.80-3.72(m，2H)，3.50-3.45(m，2H)，2.64-2.60(m，2H)，2.40-2.32(m，2H)。MS m/z：380(MH+)。
实施例16
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-甲基噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺
按照来自合成实施例1的类似方法、使用1-溴丙-2-酮得到标题化合物。C20H19N3OS MS测定值为(M+H)+ 350.19。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.65(s，1H)，7.95(d，J＝6.4Hz，2H)，7.53(d，J＝7.6Hz，2H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97-6.92(m，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(d，J＝6.8Hz，1H)，4.88(s，2H)，2.26(s，3H)，1.62-1.60(m，2H)，1.42-1.40(m，2H)。
实施例17
(S)-4-(1-(5-(2-氨基-3-甲基丁酰基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)环丙基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺
向4-[1-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-环丙基]-苯甲酸(100mg，0.333mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入叔丁氧羰基-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(Boc-VAL-OSu)(1.0eq)，在回流状态加热2小时。反应完成后，用EtOAc萃取。干燥有机相，蒸发。
按照与实施例1相同的方法进行O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)偶合。将得到的化合物溶于1N HCl，搅拌1小时。蒸发得到的混合物，通过反相色谱法纯化，得到标题化合物。C27H31N5O2S MS测定值为(M+H)+ 490.49。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.64(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(t，J＝6.4Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.73-4.61(m，2H)，4.44-4.40(m，1H)，3.82-3.49(m，3H)，1.59-1.58(m，2H)，1.42-1.41(m，2H)，0.86(d，J＝6.8Hz，3H)，0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，0.75-0.73(m，2H)。
实施例18
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-氯吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照来自实施例15的类似方法、使用2-溴-1-(5-氯吡啶-3-基)乙酮得到标题化合物。C26H23ClN4O2S MS测定值为(M+H)+491.35。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：8.94(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，7.97-7.93(m，4H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.86(t，J＝6.4Hz，1H)，6.76-6.71(m，1H)，4.82(s，2H)，3.91-3.86(m，2H)，3.80-3.71(m，2H)，2.81-2.78(m，2H)，2.53-2.46(m，2H)。
实施例19
N-(2-氨基-5-氟-苯基)-4-[1-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-环丙基]-苯甲酰胺：
按照与实施例22类似的方法、使用(2-氨基-4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。C24H19FN4OS MS测定值为(M+H)+431.43。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.68(s，1H)，9.09(d，J＝1.6Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.8，3.2Hz，1H)，8.23-8.20(m，1H)，8.01-7.97(m，3H)，7.63(dd，J＝6.4，1.6Hz，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.14(dd，J＝8.8，7.6Hz，1H)，6.83-6.72(m，2H)，4.83(s.2H)，1.78-1.75(m，2H)，1.52-1.49(m，2H)。
实施例20
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例34类似的方法、使用吡咯烷替代1-环丙基-哌嗪得到标题化合物。C30H31N5O2Sas MS测定值(M+H)+ 526.36。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.53(s，1H)，8.62(dd，J＝2.4，2.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(dd，J＝7.6，6.8Hz，1H)，6.90-6.86(m，1H)，6.69(dd，J＝8.0，6.8Hz，1H)，6.53-6.49(m，1H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，4.81(s，2H)，3.72-3.68(m，2H)，3.62-3.57(m，2H)，3.37-3.33(m，4H)，2.60-2.59(m，2H)，2.39-2.33(m，2H)，1.90-1.87(m，4H)。
实施例21
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例29类似的方法、使用(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。使用二氯甲烷/三氟乙酸(DCM/TFA)(1∶1)在室温进行脱保护。C29H30N4O2S2 MS测定值为(M+H)+ 531.02。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.63(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝4.8，4.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.16-7.15(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.82-3.52(m，6H)，2.98-2.96(m，2H)，2.85-2.81(m，2H)，2.42(s，3H)，2.51-2.34(m，4H)。
实施例22
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
1-吡啶-3-基-乙酮(2g，16.52mmol)溶于AcOH(8mL)和HBr(4mL)混合物。搅拌20分钟后，在5分钟期限内加入Br2(1.0eq)的CHCl3(3mL)溶液。当反应完成时，过量出固体，用水洗涤，用EtOAc萃取，干燥有机相，蒸发，用于下一步。将化合物4-(4-硫代氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯(300mg，1.075mmol)溶于MeOH(7mL)，加入2-溴-1-吡啶-3-基-乙酮(1.2eq)，在85℃回流30分钟。用NaHCO3饱和水溶液洗涤该反应混合物，然后用EtOAc萃取，干燥有机相，蒸发，不经任何纯化用于下一步。将化合物4-[4-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸甲酯(200mg，0.52mmol)溶于MeOH，加入1NNaOH。反应完成后，蒸发该混合物，用1N HCl缓慢酸化。过滤出析出的固体，将其不纯化用于下一步。将化合物4-[4-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸HATU(171mg，1.1eq)、(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(136mg，1.1eq)和DIPEA(0.14mL，2.0eq)溶于DMF，在50℃加热过夜，用水洗涤该反应混合物，用EtOAc萃取。干燥有机相，蒸发，再溶于DCM和TFA(1∶1)混合物。在室温搅拌1小时后，蒸发该混合物，通过反相色谱法纯化，得到实施例22。MS测定值C30H26N4O2S2为(M+H)+ 539.12。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.64(s，1H)，9.12(d，J＝1.6Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.8，3.2Hz，1H)，8.26-8.23(m，1H)，8.17(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43-7.28(m，2H)，7.27(t，J＝4.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4，6.1Hz，1H)，7.16-7.15(m，1H)，6.97(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.73-3.70(m，2H)，3.63-3.58(m，2H)，2.67-2.64(m，2H)，2.42-2.36(m，2H)。
实施例23
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例9类似的方法、使用(2-氨基-4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。C26H23FN4O2S MS测定值为(M+H)+ 475.45。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.58(s，1H)，8.52(dd，J＝4.8，3.2Hz，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.19(s，1H)，8.13(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(dd，J＝4.4，2.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，7.6Hz，1H)，6.82-6.72(m，2H)，4.78(s，2H)3.76-3.73(m，2H)，3.66-3.61(m，2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.43-2.40(m，2H)。
实施例24
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例34类似的方法、使用2-甲氧基-乙醇替代1-环丙基-哌嗪得到标题化合物。C29H30N4O4S MS测定值为(M+H)+ 531.08。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.58(s，1H)，8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95-6.87(m，2H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(t，J＝7.2Hz，1H)，4.39-4.36(m，2H)，3.75-3.72(m，2H)，3.65-3.60(m，4H)，2.27(s，3H)，2.69-2.65(m，2H)，2.43-2.38(m，2H)。
实施例25
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例34类似的方法、使用1-甲基-哌嗪替代1-环丙基-哌嗪得到标题化合物。C31H34N6O2S MS测定值为(M+H)+ 555.23。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.53(s，1H)，8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.83(m，2H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(t，J＝7.6Hz，1H)，3.71-3.49(m，12H)，2.63-2.60(m，2H)，2.39-2.34(m，2H)，2.22(s，3H)。
实施例26
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(6，7-二氢吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
将四氢-吡喃-4-酮(100mg，1.0mmol)、三乙胺(TEA)(0.139mL，1.0eq)和三甲基氯硅烷(TMSCl)(0.127mL，1.0eq)在DMF中彼此混合，在80℃加热2小时。反应完成后，蒸发该混合物，再溶于THF NaOAc(16.3mg)，在-78℃加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(177mg，1.0eq)，搅拌1小时。当反应完成后，用EtOAc萃取该混合物，干燥有机相，蒸发，得到3-溴-四氢-吡喃-4-酮，将其不经进一步纯化用于下一步。按照与来自实施例9的环化、水解和HATU偶合类似的方法，得到标题化合物。C24H25N3O3S MS测定值为(M+H)+436.23。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.53(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，6.91-6.87(m，1H)，6.69(dd，J＝8.0，6.8Hz，1H)，6.50(t，J＝6.4Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.62(s，2H)，3.85-3.82(m，2H)，3.68-3.52(m，4H)，2.73-2.70(m，2H)，2.54-2.18(m，4H)。
实施例27
4-(4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺
在室温混合在吡啶中的4-[4-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸(40mg，0.116mmol)、催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和过量的Ac2O。反应完成后，蒸发该混合物，用水洗涤，用EtOAc萃取。干燥有机相，蒸发，得到4-[4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸。按照与实施例9类似的HATU偶合方法得到标题化合物。C26H28N4O3S MS测定值为(M+H)+ 477.58。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.53(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(t，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(t，J＝7.6Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.61-4.57(m，2H)，3.69-3.57(m，6H)，2.80-2.29(m，6H)，2.05-1.98(m，3H)。
实施例28
4-(4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)-N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)苯甲酰胺
按照与实施例27类似的方法、使用(3-氨基-4′-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。C30H30N4O3S2MS测定值为(M+H)+ 559.56。1HNMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.63(s，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(t，J＝7.2Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.31(d，J＝5.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝3.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.62-4.58(m，2H)，3.71-3.55(m，6H)，2.85-2.69(m，2H)，2.57-2.33(m，4H)，2.06-2.00(m，3H)。
实施例29
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
加入4-(4-硫代氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯(500mg，1.87mmol)和3-溴-4-氧代-哌啶-1-甲酸乙酯(1.0gr，2.0eq)的甲醇溶液，在微波中、在75℃加热30分钟。蒸发该反应混合物，用水洗涤，用EtOAc萃取。干燥有机相，蒸发，不经进一步纯化用于下一步。
将2-[4-(4-甲氧基羰基-苯基)-四氢-吡喃-4-基]-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-甲酸乙酯溶于MeOH，加入4N NaOH。将该化合物在50℃搅拌24小时。水解完成后，蒸发该溶液，混悬于水。缓慢加入HCl水溶液以析出沉淀，将其过滤出来。
向1mL 4-[4-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸(40mg，0.116mmol)的水溶液加入p-甲醛。在50℃加热该混合物，搅拌20分钟。在0℃冷却该混合物，加入α-甲基吡啶-硼烷(15mg，1.2eq)，然后搅拌过夜。蒸发该混合物，通过反相色谱法纯化。按照来自实施例9的方法、使用苯-1，2-二胺进行HATU偶合，然后进行反相纯化，得到标题化合物。C25H28N4O2S MS测定值为(M+H)+ 449.10。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.55(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，6.72(d，J＝6.8Hz，1H)，6.54(t，J＝7.2Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.70-3.67(m，2H)，3.59-3.54(m，2H)，3.46(s，2H)，2.71-2.62(m，4H)，2.55-2.52(m，2H)，2.34-2.30(m，5H)。
实施例30
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例29类似的方法、使用(2-氨基-4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。使用DCM/TFA(1∶1)混合物在室温进行脱保护。C25H27FN4O2S MS测定值为(M+H)+467.23。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.54(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.8，7.6Hz，1H)，6.75-6.67(m，2H)，4.77(s，2H)，3.67-3.64(m，2H)，3.56-3.53(m，2H)，2.67-2.60(m，6H)，2.52-2.29(m，4H)，2.27(s，3H)。
实施例31
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例32类似的方法、使用吡咯烷替代2-甲氧基-乙醇得到标题化合物。C30H32N4O2S2 MS测定值为(M+H)+545.32。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.64(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41(s，1H)7.35-7.31(m，2H)，7.26(dd，J＝8.2-5.4Hz，1H)，7.20(d，J＝3.2Hz，1H)，7.05-7.00(m，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.76-3.70(m，2H)，3.63(s，2H)，3.61-3.52(m，2H)，2.62-2.53(m，2H)，2.41-2.31(m，2H)，1.69-1.61(m，4H)。
实施例32
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
向4-(4-硫代氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯(5.0gr，17.92mmol)在DMF中的溶液中加入乙酸3-氯-2-氧代-丙酯(6.32mL，3.0eq)和DIPEA(6.24mL，2.0eq)。将该反应混合物在90℃、在微波中加热30分钟。然后使所述混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用MgSO4干燥有机相，真空蒸发。将固体不经纯化用于下一步。
将固体4-[4-(4-乙酰氧基甲基-4-羟基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸甲酯溶于MeOH，加入过量p-TsOH，在微波中、在65℃加热20分钟。用饱和的NaHCO3洗涤该反应混合物，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机相，真空蒸发。
将化合物4-[4-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸甲酯(2.0gr，6.00mmol)溶于DCM，然后在0℃加入MsCl(1.67mL 3.5eq)和TEA(1.80mL，2.0eq)，搅拌2小时。当反应完成时，向该反应混合物中加入1N HCl水溶液。分离有机相，用MgSO4干燥，真空条件下蒸发，得到固体4-[4-(4-甲磺酰基氧基甲基-噻唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸甲酯，将其不经进一步纯化用于下一步。
将化合物4-[4-(4-甲磺酰基氧基甲基-噻唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸甲酯(50mg，0.121mmol)溶于过量2-甲氧基-乙醇(1mL)，向该溶液中加入叔丁醇钾(13mg，1.0eq)。将该混合物在90℃、在微波中加热30分钟。蒸发该反应混合物，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机相，蒸发，得到固体，将其不经进一步纯化用于下一步。按照与实施例64相同的方法进行水解和HATU偶合。C29H31N3O4S2 MS测定值为(M+H)+ 550.09。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.64(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(s，1H)7.42(s，1H)，7.31(d，J＝5.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.0-6.2Hz，1H)，7.20(d，J＝3.2Hz，1H)，7.05-7.00(m，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，5.12(s，2H)3.73-3.68(m，2H)，3.61-3.51(m，6H)，3.46-3.40(m，2H)，2.21(s，3H)2.62-2.53(m，2H)，2.42-2.32(m，2H)。
实施例33
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(4-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例32类似的方法、使用吗啉替代2-甲氧基-乙醇得到标题化合物。C30H32N4O3S2 MS测定值为(M+H)+ 561.20。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.65(s，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(s，1H)7.32(d，J＝5.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.6，6.1Hz，1H)，7.19(d，J＝3.2Hz，1H)，7.01(t，J＝5.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，5.1(s，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.61-3.52(m，6H)，2.65-2.54(m，2H)，2.45-2.30(m，6H)。
实施例34
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
将4-(4-硫代氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯(700mg，2.50mmol)在MeOH中与2-溴-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮(800mg，1.1eq)合并，在65℃加热2小时。反应完成后，蒸发该反应混合物，用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，蒸发。
将4-{4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-四氢-吡喃-4-基}-苯甲酸甲酯溶于MeOH，加入1N NaOH。反应完成后，蒸发该反应混合物，混悬于水，用1N HCl中和。通过过滤收集形成的固体。然后将固体混悬于乙腈，过滤，得到澄清产物4-{4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-四氢-吡喃-4-基}-苯甲酸。将化合物4-{4-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-四氢-吡喃-4-基}-苯甲酸(150mg，0.375mmol)溶于DMF。然后加入1-环丙基-哌嗪(82mg，1.1eq)和DIPEA(0.2mL，3.2eq)，将该反应混合物在微波中、在90℃加热30分钟。反应完成后，用EtOAc萃取该反应混合物。用MgSO4干燥有机相，蒸发，得到固体物质4-(4-{4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-噻唑-2-基}-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸。
将4-(4-{4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-噻唑-2-基}-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸(60mg，0.122mmol)、苯-1，2-二胺(26mg，2.0eq)、HATU(56mg，1.2eq)和DIPEA(0.042mL，2.1eq)溶于DMF，在室温搅拌2小时。反应完成后，用EtOAc和水萃取该反应混合物。用MgSO4干燥有机相，蒸发。通过反相色谱法纯化固体，得到标题化合物。C33H36N6O2SMS测定值为(M+H)+ 581.56。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.24(s，1H)，8.35(s，1H)，7.68(d，J＝6.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝7.2Hz，1H)，6.62-6.51(m，2H)，6.41(d，J＝7.4Hz，1H)，6.22(t，J＝5.2Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.45-3.38(m，2H)，3.32-3.25(m，2H)，3.18-3.11(m，4H)，2.38-2.22(m，6H)，2.15-2.05(m，2H)，1.31-1.23(m，1H)，0.12-0.1(m，4H)。
实施例35
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例34类似的方法、使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代1-环丙基-哌嗪得到标题化合物。此处再进行一个额外的步骤。用TFA和DCM的1∶1混合物使胺在室温脱保护，通过反相色谱法纯化，得到N-(2-氨基-苯基)-4-{4-[4-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-四氢-吡喃-4-基}-苯甲酰胺。C30H32N6O2S MS测定值为(M+H)+ 541.16。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.54(s，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91-6.84(m，2H)，6.69(d，J＝6.8Hz，1H)，6.51(t，J＝8.4Hz，1H)，4.81(s，2H)，3.71-3.68(m，2H)，3.61-3.57(m，2H)，3.52-3.49(m，4H)，2.89-2.87(m，4H)，2.64-2.60(m，2H)，2.42-2.34(m，2H)。
实施例36
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例64类似的方法、使用(3-氨基-4′-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯替代(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。C27H24FN3O2S MS测定值为(M+H)+ 474.32。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.63(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝3.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55-7.50(m，6H)，7.45(s，1H)，7.26(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.71-3.70(m，2H)，3.60-3.49(m，2H)，2.64-2.60(m，2H)，2.42-2.32(m，2H)。
实施例37
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(4-乙氧基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
将化合物A(0.49g，1.8mmol)和氯乙酸乙酯(1.11mL，10.4mmol)溶于EtOH(15mL)。将得到的混合物在60℃加热过夜，浓缩，通过硅胶色谱法(1％MeOH/DCM)纯化，得到化合物B(0.35g，58％)。MS m/z：348(MH+)。用2N NaOH水溶液(5mL)和THF(2mL)水解化合物B(0.35g，1.0mmol)，得到相应酸化合物C(0.30g，90％)。MS m/z：334(MH+)。使化合物C(0.20g，0.6mmol)与胺化合物D(0.18g，0.6mmol)在HATU(0.46g，1.2mmol)和三乙胺(0.25mL，1.8mmol)的存在下、在DMF(10mL)中偶合，得到粗酰胺化合物E。MS m/z：606(MH+)。用4N HCl/二
烷处理粗化合物E，浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到实施例37(0.041g，两步13％)。MS(C27H27N3O3S2) m/z：506(MH+)。NMR 1H NMR(dmso-d6)：δ9.66(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.31(d，J＝5.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(t，J＝3.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.12(s，2H)，4.01(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68(m，2H)，3.58(m，2H)，2.53(m，2H)，2.31(m，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例38
4-(4-(1H-四唑-5-基)四氢吡喃-4-基)-N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)苯甲酰胺
将4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯(400mg，1.63mmol)、三甲基甲硅烷基氮化物(TMSN 3)(40mg，2.1eq)和Bu2Sn(O)(40mg，1.0eq)在DME中的溶液在微波中、在150℃加热4小时。反应完成后，用水处理该混合物，用EtOAc萃取。干燥有机相，蒸发，得到4-[4-(1H-四唑-5-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸甲酯。
按照与实施例64相同的方法进行水解、HATU偶合和胺脱保护。C23H22N6O2S MS测定值为(M+H)+ 447.56。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.64(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42-7.35(m，3H)，7.28(d，J＝5.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.0，3.6Hz，1H)，7.15(t，J＝6.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，6.73(d，J＝6.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.83-3.73(m，2H)，3.33-3.25(m，2H)，2.66-2.60(m，2H)，2.32-2.22(m，2H)，1.4(s，1H)。
实施例39
4-(4-(1H-四唑-5-基)四氢吡喃-4-基)-N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)苯甲酰胺
按照与实施例38类似的方法、使用(3-氨基-4′-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯替代(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。C25H23FN6O2MS测定值为(M+H)+ 459.41。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.65(s，1H)，8.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.45-7.35(m，3H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.85-3.78(m，2H)，3.35-3.28(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，2.33-2.28(m，2H)，2.42(s，1H)。
实施例40
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(4-乙氧基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
使化合物C(0.10g，0.3mmol)与胺化合物F(0.092g，0.3mmol)在HATU(0.23g，0.6mmol)和三乙胺(0.15mL，1.1mmol)的存在下、在DMF(5mL)中偶合，得到粗酰胺化合物G。MS m/z：618(MH+)。用4NHCl/二烷处理粗化合物G，浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到实施例40(0.021g，两步14％)。MS(C29H28FN3O3S) m/z：518(MH+)。NMR 1H NMR(dmso-d6)：δ9.67(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(m，4H)，7.43(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.18(s，2H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68(m，2H)，3.55(m，2H)，2.50(m，2H)，2.32(m，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例41
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例9类似的方法、使用2-溴-1-(吡嗪-2-基)乙酮得到标题化合物。C25H23N5O2S MS测定值为(M+H)+458.25。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.59(s，1H)，9.29(s，1H)，8.64(s，1H)，8.59(s，1H)，8.32(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(t，J＝6.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，2H)，6.54(t，J＝7.2Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.74-3.62(m，4H)，2.72-2.50(m，4H)。
实施例42
N-羟基-4-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例22类似的方法、使用O-(1，1，2，2-四甲基-丙基)-羟基胺得到标题化合物。通过加热被保护的羟基胺与1N HCl 30分钟对TBS基团进行脱保护。C20H19N3O3S MS测定值为(M+H)+ 382.65。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：11.14(s，1H)，9.14(d，J＝1.6Hz，1H)，8.99(s，1H)，8.51(dd，J＝4.8-3.2Hz，1H)，8.28-8.19(m，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46-7.43(m，1H)，3.75-3.73(m，2H)，3.62-3.58(m，2H)，2.67-2.64(m，2H)，2.40-2.33(m，2H)。
实施例43
N-羟基-4-(4-(噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例64类似的方法、使用O-(1，1，2，2-四甲基-丙基)-羟基胺替代(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。通过加热被保护的羟基胺与1N HCl 30分钟对TBS基团进行脱保护。C15H16N2O3S MS测定值为(M+H)+ 305.12。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：11.08(s，1H)，8.94(s，1H)，7.68(d，J＝3.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝3.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.50-3.45(m，2H)，2.56-2.52(m，2H)，2.32-2.25(m，2H)。
实施例44
N-羟基-4-(4-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
在DMF中混合4-(4-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-噻唑-2-基}-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸(200mg，0.215mmol)、HATU(90mg，1.1eq)、H2N-OTBS(2.0eq)和TEA(0.1mL，3eq)，搅拌2小时。用水洗涤该反应混合物，然后用EtOAc萃取。蒸发有机相，混悬于1N HCl，在50℃缓慢蒸发30分钟，得到标题化合物。C25H29N5O3S MS测定值为(M+H)+ 480.15。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：11.13(s，1H)，8.99(s，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，3.73-3.70(m，2H)，3.61-3.56(m，2H)，3.53-3.50(m，4H)，2.65-2.60(m，2H)，2.44-2.20(m，4H)，2.38-2.32(m，2H)，2.22(s，3H)。
实施例45
N-(2-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例64类似的方法、使用[2-氨基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯替代(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。C27H24FN3O2S MS测定值为(M+H)+ 474.22。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.64(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝3.2Hz，1H)，7.65(d，J＝3.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.20(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，7.06(d，J＝4.0Hz，1H)，7.01(d，J＝4.1Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.73-3.70(m，2H)，3.57-3.52(m，2H)，2.63-2.59(m，2H)，2.40-2.35(m，2H)。
实施例46
N-(2-氨基-5-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例64类似的方法、使用[2-氨基-4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯替代(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。C26H25N3O2S2 MS测定值为(M+H)+ 476.07。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.61(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝3.4Hz，1H)，7.61(d，J＝3.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，，7.32(s，1H)，7.18(d，J＝5.4Hz，1H)，6.95(d，J＝4.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.06(s，2H) 3.74-3.68(m，2H)，3.58-3.50(m，2H)，2.66-2.56(m，2H)，2.38(s，3H)2.42-2.33(m，2H)。
实施例47
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
将化合物H(0.62g，2.2mmol)和化合物I(0.65g，2.3mmo l)溶于MeOH(10mL)。将得到的混合物搅拌过夜，浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到化合物J(0.54g，54％)。MS m/z：458，460(MH+)。将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，0.054g，0.059mmol)和2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP，0.11g，0.18mmol)在二烷(10mL)中的溶液在氮气气氛中搅拌10分钟，然后加入化合物J(0.54g，1.2mmol)和N-甲基哌嗪(0.27mL，2.4mmol)。将样品搅拌10分钟后，用KOtBu(0.20g，1.8mmol)处理得到的溶液。搅拌该混合物，在80℃加热过夜，然后冷却，用EtOAc处理，过滤。用盐水洗涤该溶液，干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到化合物K(0.18g，31％)。MS m/z：478(MH+)。用2NNaOH水溶液(5mL)和THF(2mL)水解化合物K(0.18g，0.4mmol)。然后将其与苯二胺(0.062g，0.6mmol)在HATU(0.28g，0.7mmol)和TEA(0.16mL，1.1mmol)的存在下、在DMF(5mL)中偶合。通过制备型HPLC纯化得到的混合物，得到标题化合物(0.018g，9％)。MS(C32H35N5O2S) m/z：555(MH+)。1H NMR(dmso-d6)：δ9.57(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝6.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(t，J＝7.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(t，J＝8.4Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.74(m，2H)，3.64(m，2H)，3.28(m，4H)，3.17(m，4H)，2.65(m，2H)，2.40(m，2H)，2.23(s，3H)。
实施例48
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(1-(噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺
按照与实施例64类似的方法、使用4-(1-氰基-环丙基)-苯甲酸甲酯替代4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯得到标题化合物。C25H20FN3OS MS测定值为(M+H)+ 430.21。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.73(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝3.2Hz，1H)，7.57-7.52(m，4H)，7.47-7.44(m，2H)，7.26(dd，J＝8.0-6.0Hz，1H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，1.65-1.62(m，2H)，1.46-1.43(m，2H)。
实施例49
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(2，3-二氢吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
向在甲苯中的4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯(200mg，0.81mmol)中加入乙炔基-三甲基-硅烷(800mg，10eq)和CpCo(CO)2(0.2eq)。用400nm光、在搅拌条件下将该混合物照射2天。通过蒸发除去甲苯。用水洗涤固体，用EtOAc萃取该化合物。干燥有机相，蒸发。将4-[4-(4，6-双-三甲基硅烷基-吡啶-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸甲酯溶于THF，加入过量TBAF。将该反应混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，用EtOAc萃取。蒸发有机相，用于下一步。按照与实施例64相同的方法、使用(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯替代(3-氨基-4′-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯进行水解、HATU偶合和胺脱保护。C27H25N3O2S MS测定值为(M+H)+ 456.26。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.59(s，1H)，8.51(t，J＝4.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.66(m，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(t，J＝4.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.01-6.99(m，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.64-3.67(m，2H)，3.58-3.46(m，2H)，2.72-2.69(m，2H)，2.34-2.29(m，2H)。
实施例50
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(1-(噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺
按照与实施例64类似的方法、使用4-(1-氰基-环丙基)-苯甲酸甲酯替代4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯得到标题化合物。MS测定值C23H19N3OS2为(M+H)+ 418.20。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.73(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝3.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45-7.35(m，2H)，7.22(dd，J＝5.2，4.4Hz，1H)，7.21(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(s，2H)，1.65-1.62(m，2H)，1.46-1.43(m，2H)。
实施例51
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
向4-(4-(噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯(570mg，1.88mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入1M溴的DMF溶液(1.9mL，1.88mmol)。2小时后，再加入1M溴的DMF溶液(1.9mL，1.88mmol)。然后将该反应混合物浓缩至其一半体积，倾入水(25mL)。过滤得到的固体，用水洗涤，干燥，得到4-(4-(5-溴噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ7.99(d，J＝8.0Hz，2H)；7.58(s，1H)；7.41(d，J＝8.0Hz，2H)；3.87(s，3H)；3.91-3.84(m，2H)；3.73-3.68(m，2H)；2.63-2.59(m，2H)；2.41-2.37(m，2H)；C16H16BrNO3S MS测定值(m/z)：3840.3[M++1]。
将吡啶-3-基硼酸(128mg，1.05mmol)、4-(4-(5-溴噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯(200mg，0.52mmol)、碳酸钾(144mg，1.05mmol)和PdCl2(dppf)(76mg，0.11mmol)在甲苯/乙醇/水(2mL/1mL/1mL)中的混合物在微波(Emry’s Optimizer)中、在100℃加热20分钟。然后将该反应混合物倾入EtOAc/己烷混合物，过滤得到的固体，干燥。将干燥的固体不经纯化用于下一步。C21H20N2O3S MS测定值(m/z)：381.20[M++1]。向上述粗酯的甲醇(5mL)和THF(2mL)溶液中加入NaOH(1.0M，5.0mL)，在室温搅拌16小时。然后用水稀释该反应混合物，用1N HCl酸化至约pH 7。然后浓缩该水溶液，用甲醇稀释。过滤固体。然后浓缩滤液，用于下一步。C20H18N2O3S MS测定值(m/z)：367.39[M++1]。向上述粗甲酸的NMP溶液(3mL)中加入HATU(300mg，0.76mmol)、2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(303mg，1.05mmol)和N-甲基吗啉(NMM)(0.3mL，2.62mmol)，在50℃搅拌16小时。然后用水和乙腈/甲醇稀释该反应混合物，过滤得到的固体，用水洗涤，干燥，得到2-(4-(4-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰氨基)-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。C35H34N4O4S2 MS测定值为(M+H)+639.17。向上述叔丁氧羰基(Boc)保护的化合物中加入4.0M HCl二
烷(6.0mL)，在室温搅拌1小时。然后浓缩该反应混合物，用水和乙腈稀释，直接通过制备型HPLC纯化，然后冻干，得到标题化合物。C30H26N4O2S2MS测定值为(M+H)+ 538.91。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ9.68(s，1H)；8.82(s，1H)；8.50(d，J＝3.6Hz，1H)；8.25(s，1H)；7.99-7.95(m，3H)；7.59(d，J＝8.8Hz，2H)7.41-7.39(m，2H)；7.32-7.19(m，4H)；7.02-7.00(m，1H)；6.77(d，J＝8.4Hz，1H)；5.12(br s，2H)；3.76-3.73(m，2H)；3.65-3.60(m，2H)；2.66-2.63(m，2H)；2.41-2.39(m，2H)。
实施例52
N-(2-氨基-5-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)-4-(1-(噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺
按照与实施例64类似的方法、使用4-(1-氰基-环丙基)-苯甲酸甲酯替代4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯得到标题化合物。C24H21N3OS2MS测定值为(M+H)+432.23。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.71(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(d，J＝3.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝2.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.18(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69-6.68(m，1H)，5.08(s，2H)，2.39(s，3H)，1.64-1.62(m，2H)，1.46-1.44(m，2H)。
实施例53
N-羟基-4-(4-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例22类似的方法、使用2-溴-1-(吡嗪-2-基)乙酮得到标题化合物。C19H18N4O3S MS测定值为(M+H)+383.85。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：11.09(s，1H)，9.24(d，J＝1.2Hz，1H)，8.61-8.55(m，2H)，8.28(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，3.72-3.70(m，2H)，3.60-3.55(m，2H)，2.66-2.62(m，2H)，2.38-2.33(m，2H)。
实施例54
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例22类似的方法、使用1-吡嗪-2-基-乙酮得到标题化合物。C31H26FN5O2S MS测定值为(M+H)+ 552.22。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.65(s，1H)，9.29(d，J＝1.2Hz，1H)，8.65(t，J＝2.8Hz，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54-7.50(m，2H)，7.44(s，1H)，7.25(dd，J＝8.4，5.6Hz，1H)，7.17(t，J＝9.2Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.77-3.74(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)，2.73-2.63(m，2H)，2.47-2.46(m，2H)。
实施例55
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺
按照与实施例22类似的方法、使用4-(1-氰基-环丙基)-苯甲酸甲酯替代4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯得到标题化合物。C23H19N5OS MS测定值为(M+H)+ 414.65。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.76(s，1H)，9.19(d，J＝1.6Hz，1H)，8.64(t，J＝4.4Hz，1H)，8.58(d，J＝2.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝7.2Hz，1H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，6.68-6.66(m，1H)，1.82-1.79(m，2H)，1.54-1.51(m，2H)。
实施例56
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺
按照与实施例29类似的方法、使用4-(1-氰基-环丙基)-苯甲酸甲酯替代4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯得到标题化合物。C29H27FN4OS MS测定值为(M+H)+ 499.19。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.71(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56-7.52(m，4H)，7.46(s，1H)，7.27(dd，J＝8.4-6.4Hz，1H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.41(s，2H)，2.64-2.61(m，4H)，2.29(s，3H)，1.59-1.57(m，2H)，1.41-1.38(m，2H)。
实施例57
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(4-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例22类似的方法、使用(2-氨基-4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。C25H22FN5O2S MS测定值为(M+H)+ 476.41。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.58(s，1H)，9.29(d，J＝1.2Hz，1H)，8.65(t，J＝2.4Hz，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.4，7.6Hz，1H)，4.79(s，2H)3.77-3.74(m，2H)，3.67-3.62(m，2H)，2.72-2.69(m，2H)，2.47-2.41(m，2H)。
实施例58
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(1-(6，7-二氢吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺
按照与实施例26类似的方法、使用4-(1-氰基-环丙基)-苯甲酸甲酯和(3-氨基-4′-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。C28H24FN3O2S MS测定值为(M+H)+ 486.54。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.71(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.47(m，5H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.61(s，2H)，3.85(t J＝5.6Hz，2H)，2.69(t，J＝5.6Hz，2H)，1.61-1.58(m，2H)，1.43-1.42(m，2H)。
实施例59
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例49类似的方法、使用(3-氨基-4′-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。C29H26FN3O2 MS测定值为(M+H)+ 468.20。1HNMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.59(s，1H)，8.52(dd，J＝4.8，3.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71-7.66(m，1H)，7.53-7.38(m，6H)，7.24(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，7.19-7.14(m，3H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.68-3.64(m，2H)，3.51-3.46(m，2H)，2.72-2.68(m，2H)，2.34-2.24(m，2H)。
实施例60
N-(2-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例49类似的方法、使用[2-氨基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯替代(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。C27H24ClN3O2S MS测定值为(M+H)+ 490.63。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.58(s，1H)，8.52(d，J＝4.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71-7.66(m，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.20-7.14(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.67-3.64(m，2H)，3.51-3.46(m，2H)，2.72-2.63(m，2H)，2.34-2.22(m，2H)。
实施例61
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(5-(1-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
在0℃向4-[4-(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸(100mg，0.289mmol)在MeOH中的溶液中加入NaBH4(22mg，2eq)，搅拌1小时。反应完成后，用HCl水溶液使反应停止，搅拌1小时以上。蒸发反应混合物，通过反相色谱法纯化，得到纯4-{4-[5-(1-羟基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-四氢-吡喃-4-基}-苯甲酸。按照来自实施例64的方法进行HATU偶合和胺脱保护，得到标题化合物。C30H30FN3O3S MS测定值为(M+H)+ 532.25。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.64(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.51(m，4H)，7.45(d，J＝1.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，7.17(t，J＝8.2Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.44(d，J＝3.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.91-4.89(m，1H)，3.69-3.66(m，2H)，3.59-3.54(m，2H)，2.57-2.54(m，2H)，2.35-2.29(m，2H)，2.23(s，3H)，1.26(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例62
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例9类似的方法、使用3-氯-丁-2-酮和(3-氨基-4′-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。C29H28FN3O2S MS测定值为(M+H)+ 502.24。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.63(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.44(m，5H)，7.25(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.71-3.68(m，2H)，3.59-3.54(m，2H)，2.54-2.50(m，2H)，2.31-2.26(m，2H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例63
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(5-甲基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例9类似的方法、使用2-氯-1，1-二甲氧基-丙烷得到标题化合物。C28H26FN3O2S MS测定值为(M+H)+ 488.35。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.63(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.44(m，5H)，7.38(s，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.73-3.70(m，2H)，3.58-3.53(m，2H)，2.57-2.53(m，2H)，2.34(s，3H)，2.31-12.29(m，2H)。
实施例64
N-(2-氨基-5-噻吩-2-基-苯基)-4-(4-噻唑-2-基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺：
在THF(15mL)中合并4-(氰基甲基)-苯甲酸甲酯(1.92g，11.01mmol)和1-溴-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷(12.56mL，55.04mmol)，冷却至0℃。在15分钟期限内加入双(三甲基甲硅烷基)-酰胺钾(0.5M的甲苯溶液，48.3mL，24.21mmol，2.2eq)，然后温至室温，搅拌2小时。使该反应混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用MgSO4干燥有机相，真空蒸发。通过硅胶色谱法(25％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯。向4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯(1.55g 6.32mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Et3N(3mL)。使H2S进入该溶液发泡。将反应容器在室温搅拌3天。然后蒸发该反应混合物，通过硅胶色谱法(33％EtOAc/己烷)纯化，得到4-(4-硫代氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯。
将上述化合物溶于DMF。加入氯-乙醛的水溶液(1.2eq)，用微波在85℃加热1小时。使该反应混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用MgSO4干燥有机相，真空蒸发。将该产物不经纯化用于下一步。将固体4-[4-(4-羟基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸甲酯溶于MeOH，加入过量p-TsOH，在微波中、在70℃加热20分钟。用EtOAc稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相，真空蒸发，通过硅胶色谱法(33％EtOAc/己烷)纯化。
将化合物4-(4-噻唑-2-基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯(1.00g，3.3mmol)溶于MeOH(5mL)，用1N NaOH处理。将该反应混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，蒸发溶液混合物，混悬于水，用1N HCl酸化。收集作为沉淀的4-(4-噻唑-2-基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸，真空干燥，将其不经进一步纯化用于下一步。
将4-(4-噻唑-2-基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸(0.9g，3.11mmol)、2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基-氨基甲酸叔丁酯(1.08g，1.1eq)、HATU(1.42g，1.2eq)和DIPEA(1.04mL，2.0eq)的溶液溶于DMF，在45℃搅拌过夜。反应完成后，冷却，用水和NaHCO3饱和溶液沉淀。收集形成的固体，将其不经进一步纯化用于下一步。将固体{2-[4-(4-噻唑-2-基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰基氨基]-4-噻吩-2-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯再溶于DCM/TFA(1∶1)，搅拌1小时。反应完成后，蒸发该反应混合物，通过反相色谱法纯化，得到标题化合物实施例64。C28H26N7FOS MS测定值为(M+H)+ 461.12。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：9.74(s，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)、7.44(s，1H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，7.01(q，J＝3.6，4.8Hz，1H)、6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.02-4.00(m，2H)，3.69-3.65(m，2H)，2.11-2.08(m，4H)。
实施例65
N-(4-氨基-4′-氟-联苯-3-基)-4-[4-(4-环丙基-噻唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酰胺：
按照与实施例64类似的方法使用2-溴-1-环丙基-乙酮替代3-氯-丁-2-酮得到标题化合物。C30H28FN3O2S MS测定值为(M+H)+ 514.35。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.84(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58-7.54(m，2H)，7.52-7.51(m，3H)，7.34(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，7.13(s，1H)6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，3.71-3.68(m，2H)，3.57-3.52(m，2H)，2.56-2.52(m，2H)，2.35-2.29(m，2H)，2.03-1.98(m，1H)，0.89-0.84(m，2H)，0.77-0.74(m，2H)。
实施例66
4-[4-(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-N-(4-氨基-4′-氟-联苯-3-基)-苯甲酰胺：
按照与实施例64类似的方法、使用3-氯-戊-2，4-二酮替代3-氯-丁-2-酮得到标题化合物。C30H28FN3O3S MS测定值为(M+H)+ 530.41。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.66(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58-7.51(m，4H)，7.44(s，1H)，7.26(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.70-3.67(m，2H)，3.62-3.57(m，2H)，2.62-2.47(m，2H)，2.61(s，3H)，2.42(s，3H)。
实施例67
4-[4-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸4-氨基-4′-氟-联苯-3-基酯：
将4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯(300mg，1.22mmol)混悬于水，然后加入4N NaOH，在110℃加热15分钟。向该溶液中加入2N HCl，以沉淀产物。过滤出固体，不经进一步纯化用于下一步。将4-(4-氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸(200mg，0.80mmol)溶于DMF，然后加入过量DMA-乙缩醛。将该混合物在50℃加热20分钟。蒸发该反应混合物，不经进一步纯化用于下一步。将4-[4-(1-二甲氨基-亚乙氨基甲酰基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸甲酯(50mg，0.150mmol)和水合肼(0.015mL，2eq)溶于AcOH，在50℃加热20分钟。蒸发该反应混合物，不经进一步纯化用于下一步。按照与实施例64相同的方法、使用(3-氨基-4′-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯替代(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯进行水解、HATU偶合和胺脱保护。C27H25FN4O3MS测定值为(M+H)+ 473.21。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：13.31(s，1H)，9.55(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(dd，J＝8.0-2.4Hz，1H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝6.77Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.73-3.71(m，2H)，3.37-3.31(m，2H)，2.58-2.55(m，2H)，2.24(s，3H)，2.06-2.03(m，2H)。
实施例68
N-(4-氨基-4′-氟-联苯-3-基)-4-(1-吡啶-2-基-环丙基)-苯甲酰胺：
按照与实施例49类似的方法、使用4-(1-氰基-环丙基)-苯甲酸甲酯替代4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯得到标题化合物。C27H22FN3O MS测定值为(M+H)+ 424.31。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.57(s，1H)，8.34(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44-7.40(m，3H)，7.35-7.33(m，3H)，7.15(dd，J＝8.0-2.0Hz，1H)，7.08-6.99(m，3H)，6.72-6.67(m，2H)，4.95(s，2H)，1.46-1.43(m，2H)，1.17-1.15(m，2H)。
实施例69
4-[1-(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-环丙基]-N-(2-氨基-苯基)-苯甲酰胺：
按照与实施例64和实施例66类似的方法得到标题化合物。C22H21N3O2S MS测定值为(M+H)+ 392.28。1H NMR(400MHz，CD3OD)：1H-NMR(CD3OD)δ：8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(t，J＝7.2Hz，1H)，2.62(s，3H)，2.40(s，3H)，1.85-1.84(m，2H)，1.57-1.56(m，2H)。
实施例70
N-(2-氨基-苯基)-4-[1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-环丙基]-苯甲酰胺：
按照与实施例29类似的方法、使用4-(1-氰基-环丙基)-苯甲酸甲酯替代4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯得到标题化合物。C23H24N4OS MS测定值为(M+H)+405.32。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(CD3OD)δ：8.32(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝6.4Hz，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.89(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，6.77-6.73(m，1H)，3.74(s，2H)，2.99-2.96(m，2H)，2.89-2.86(m，2H)，2.56(s，3H)，1.70-1.68(m，2H)，1.49-1.46(m，2H)。
实施例71
4-[1-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-环丙基]-N-(2-氨基-苯基)-苯甲酰胺：
按照与实施例27类似的方法、使用4-(1-氰基-环丙基)-苯甲酸甲酯替代4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯得到标题化合物。C24H24N4O2S MS测定值为(M+H)+433.18。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ：7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(t，J＝7.0Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(t，J＝6.0Hz，1H)，4.63(s，3H)，3.91-3.76(m，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.19-2.11(m，2H)，1.73-1.67(m，2H)，1.50-1.43(m，2H)。
实施例72
N-(4-氨基-4′-氟-联苯-3-基)-4-{4-[4，6-双-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基]-四氢-吡喃-4-基}-苯甲酰胺：
按照与实施例49类似的方法、分别使用2-甲基-丁-3-炔-2-醇和(3-氨基-4′-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯替代乙炔基-三甲基-硅烷和(2-氨基-4-噻吩-2-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯得到标题化合物。C35H38FN3O4 MS测定值为(M+H)+584.36。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ：9.58(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53-7.48(m，5H)，7.43(s，1H)，7.25-7.23(m，2H)，7.16(t，J＝9.2Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，5.10(s，1H)，5.03(s，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，2.76-2.73(m，2H)，2.31-2.26(m，2H)，1.41(s，6H)，1.32(s，6H)。
实施例73
N-(2-氨基-苯基)-4-[1-(5-异丙基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-环丙基]-苯甲酰胺
按照与实施例29类似的方法、分别使用4-(1-氰基-环丙基)-苯甲酸甲酯和丙酮替代4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯和p-甲醛得到标题化合物。C25H28N4OS MS测定值为(M+H)+ 433.65。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ：8.43(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(t，J＝1.6Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.11-3.02(m，2H)，2.86-2.83(m，2H)，1.70-1.67(m，2H)，1.49-1.46(m，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例74
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺：
按照与实施例51类似的方法、使用叔丁基-2-(4-(4-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰氨基)-4-(噻吩-2-基)苯基氨基甲酸酯和1，2-苯二胺得到标题化合物。C26H24N4SO2MS测定值为(M+H)+456.98。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ9.59(br s，1H)；8.81(d，J＝2.0Hz，1H)；8.49(d，J＝3.2Hz，1H)；8.24(s，1H)；7.99(d，J＝8.4Hz，1H)；7.94(d，J＝8.4Hz，2H)；7.57(d，J＝8.4Hz，2H)；7.42-7.41(m，1H)；7.12(d，J＝7.6Hz，1H)；6.94(t，J＝7.2Hz，1H)；6.74(d，J＝7.2Hz，1H)；6.55(t，J＝7.2Hz，1H)；3.76-3.73(m，2H)；3.65-3.60(m，2H)；2.65-2.62(m，2H)；2.43-2.38(m，2H)。
实施例75
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(5-(6-环丙基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺：
将2-环丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(490mg，2.00mmol)、4-(4-(5-溴噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯(382mg，1.00mmol)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dPPf)，146mg，0.20mmol)在甲苯/乙醇/水(2mL/1mL/1mL)中的混合物在微波(Emry’s Optimizer)中、在110C加热20分钟。将该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，过滤。浓缩滤液，通过快速色谱法(SiO2，95％EtOAC∶5％MeOH)纯化，得到4-(4-(5-(6-环丙基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯。C24H24N2O3S MS测定值为(M+H)+421.42。向上述酯的MeOH/THF/二
烷(1∶1∶1)(9mL)溶液中加入3N NaOH(5.0mL)，在55℃搅拌。14小时后，浓缩该反应混合物，用水稀释，用6N HCl中和。过滤形成的固体，用水洗涤，干燥。C23H22N2O3S MS测定值为(M+H)+ 407.04。不进一步纯化使用该酸。
向上述羧酸(406mg，1.0mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(570mg，1.5mmol)、1，2-苯二胺(162mg，1.5mmol)和NMM(0.4mL)，在室温搅拌1小时。用水和乙腈稀释该反应混合物，直接通过制备型HPLC纯化，冻干后得到标题化合物。C29H28N4SO2 MS测定值为(M+H)+ 496.92。1HNMR(400MHz，dmso-d6)：δ9.58(s，1H)；8.60(d，J＝2.0Hz，1H)；8.13(s，1H)；7.93(d，J＝8.4Hz，2H)；7.83(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)；7.56(d，J＝8.4Hz，2H)；7.30(d，J＝8.0Hz，2H)；7.12(d，J＝7.6Hz，1H)；6.93(d，J＝7.2Hz，1H)；6.74(d，J＝7.6Hz，1H)；6.57(d，J＝7.2Hz，1H)；4.90(br s，2H)；3.75-3.72(m，2H)；3.63-3.59(m，2H)；2.64-2.62(m，2H)；2.46-2.36(m，2H)；2.09-2.05(m，1H)；0.96-0.88(m，4H)。
实施例76
N-(2-氨基-苯基)-4-[4-(4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酰胺：
将4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯(1.0g，4.08mmol)混悬于4.0N NaOH，在110℃加热1小时。反应完成后，缓慢加入2N HCl，形成沉淀。然后过滤沉淀，真空干燥，不纯化用于下一步。将4-(4-羧基-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸(0.4g，1.6mmol)溶于NMP。加入HATU(1.28g，2.1eq)和DIPEA(0.8mL，3.0eq)，在50℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，加入苄醇(172mg，1.0eq)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。向该混合物中加入NaHCO3饱和水溶液，然后用EtOAc萃取。干燥有机相，蒸发，不经进一步纯化用于下一步。
向4-(4-苄氧羰基-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸(0.3g，0.88mmol)和2-溴-1-吡嗪-2-基-乙酮(210mg，1.2eq)在乙腈中的溶液中加入TEA(0.18mL，1.2eq)，在微波中、在80℃加热1小时。蒸发该反应混合物，通过硅胶色谱法(Hex∶EtOAc 25∶75)纯化。将4-(4-苄氧羰基-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸2-氧代-2-吡嗪-2-基-乙酯(0.3g，0.65mmol)、NH4OAc(110mg，2.2eq)和
分子筛在二甲苯中彼此混合，在微波中、在160℃加热1小时。反应完成后，用EtOAc萃取，干燥有机相，蒸发，不经进一步纯化用于下一步。
在过量Pd/C(10％，基于干重)的存在下、在1个大气压下氢化4-[4-(4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸苄酯(0.2mg，0.45mmol)的EtOH溶液。16小时后，通过C盐垫过滤该反应混合物，用热乙醇洗涤。蒸发该溶液，不经进一步纯化用于下一步。
然后将上述酸与1，2-苯二胺在HATU和DIPEA的存在下、在DMF中偶合，通过反相色谱法纯化，得到标题化合物。C25H24N6O2MS测定值为(M+H)+ 441.21 1H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：10.42(s，1H)，9.32(s，1H)，8.68-8.64(m，2H)，8.37(s，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)、7.46-7.28(m，5H)，3.82-3.79(m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，2.98-2.95(m，2H)，2.40-2.29(m，2H)。
实施例77
N-(2-氨基-苯基)-4-[4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酰胺：
按照与实施例76类似的方法使用2-溴-1-苯基-乙酮得到标题化合物。C27H26N4O2MS测定值为(M+H)+ 439.04 1H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：10.15(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝7.2Hz，2H)、7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49-7.33(m，4H)，7.15(d，J＝6.4Hz，2H)，7.04(s，1H)，3.82-3.79(m，2H)，3.53-3.48(m，2H)，2.97-2.90(m，2H)，2.41-2.38(m，2H)。
实施例78
N-(2-氨基-苯基)-4-[4-(1-甲基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酰胺：
将4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸甲酯(1.0g，4.08mmol)混悬于4.0N NaOH，在110℃加热1小时。反应完成后，缓慢加入2N HCl，形成沉淀。然后过滤沉淀，真空干燥，不纯化用于下一步。
将4-(4-羧基-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸(0.4g，1.6mmol)溶于NMP，然后加入HATU(1.28g，2.1eq)和DIPEA(0.8mL，3.0eq)，在50℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，加入苄醇(172mg，1.0eq)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。向该混合物中加入NaHCO3饱和水溶液，然后用EtOAc萃取。干燥有机相，蒸发，不经进一步纯化用于下一步。
向4-(4-苄氧羰基-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸(0.3g，0.88mmol)和2-溴-1-吡嗪-2-基-乙酮(210mg，1.2eq)在乙腈中的溶液中加入TEA(0.18mL，1.2eq)，在微波中、在80℃加热1小时。蒸发该反应混合物，通过硅胶色谱法(Hex∶EtOAc 25∶75)纯化。将4-(4-苄氧羰基-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酸2-氧代-2-吡嗪-2-基-乙酯(0.3g，0.65mmol)、NH4OAc(110mg，2.2eq)和
分子筛在二甲苯中彼此混合，在微波中、在160℃加热1小时。反应完成后，用EtOAc萃取，干燥有机相，蒸发，不经进一步纯化用于下一步。
将4-[4-(4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸苄酯(168mg，0.38mmol)溶于THF(3mL)。在室温和剧烈搅拌下加入MeI(0.26mL，1.1eq)和NaH(10mg，1.1eq)。1小时后，真空蒸发该混合物，然后用EtOAc萃取。干燥有机相，蒸发，用于下一步。在过量Pd/C(10％，基于干重)的存在下、在1个大气压下氢化4-[4-(1-甲基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酸苄酯(0.2mg，0.44mmol)的EtOH溶液。16小时后，通过C盐垫过滤该反应混合物，用热乙醇洗涤，蒸发该溶液，不经进一步纯化用于下一步。
然后将上述酸与1，2-苯二胺在HATU和DIPEA的存在下、在DMF中偶合，通过反相色谱法纯化，得到标题化合物。C26H26N6O2MS测定值为(M+H)+ 455.081H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：10.44(s，1H)，9.14(d，J＝1.6Hz，1H)，8.54-8.53(m，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.47-7.29(m，6H)，3.79-3.78(m，4H)，3.20(s，3H)，2.56-2.20(m，4H)。
实施例79
N-(2-氨基-苯基)-4-[4-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酰胺
按照与实施例78类似的方法使用2-溴-1-苯基-乙酮得到标题化合物。C28H28N4O2MS测定值为(M+H)+ 453.17 1H NMR(400MHz，dmso-d6)：1H-NMR(DMSO)δ：10.49(s，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81-7.79(m，3H)，7.48-7.25(m，9H)，3.74-3.66(m，4H)，3.32(s，3H)，2.66-2.43(m，4H)。
实施例80：生物学测定
通过两种类型的测定法测定实施例1化合物的HDAC抑制活性，其中HDAC1和6用作靶分子。第一种测定法在添加酶后没有预温育的情况下进行。将测试化合物混悬于DMSO并且在其中逐步增加。然后点入384-孔测试板。用包含25mM Tris-HCl(pH 8.0)、137mM NaCl、2.7mM KCl和0.01％Tween-20的测定缓冲液稀释酶HDAC 1或6，并且将其加入到预先点入的化合物中。用相同测定缓冲液稀释包含荧光团/猝灭剂对的肽底物并且将其加入到启动反应的化合物/酶混合物中。将该反应体系在室温温育约45分钟。用测定缓冲液稀释浓显影液并且将其加入到该反应体系中。将该反应体系在室温温育约15分钟并且用读取器仪器读取相对荧光。
第二种测定法与上述第一种测定法类似，除了在导入酶后将预温育进行约3小时。将测试化合物混悬于DMSO并且在其中逐步增加。然后点入384-孔测试板。用与上述测定法中用的相同的测定缓冲液稀释酶HDAC1或6，并且将其加入到预先点入的化合物中。将酶/化合物混合物在室温温育约3小时。用测定缓冲液稀释包含荧光团/猝灭剂对的肽底物并且将其加入到启动反应的化合物/酶混合物中。该反应体系在室温温育45分钟。用测定缓冲液稀释浓显影液并且将其加入到该反应体系中。将该反应体系在室温温育约15分钟并且用读取器仪器读取相对荧光。
表6显示使用上述方案测试的化合物的IC50。
表6.HDAC抑制剂化合物的IC50
结果显示所述化合物对HDAC具有抑制活性且由此可以用于治疗或抑制因HDAC异常活性导致的疾病。
将本文引述的全部专利和公开文献完整引入本申请作为参考。
Claims (31)
1.选自式(I)的化合物及其药学可接受的盐：
其中
Cy1是亚环烷基或亚杂环烷基；
Cy2是环烷基、芳基或杂环基；
Ar是芳基或杂芳基；
m是0-Ar上可取代位置的最大数的整数；
n是0-Cy1上可取代位置的最大数的整数；
p是与Cy2上可取代位置的数相等的整数；
R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被-NH2或-OH取代且芳基或杂芳基任选被一个或多个基团进一步取代，所述基团选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基；
R2独立地选自卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，环烷基，杂环基和芳基；
R3独立地选自卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，环烷基，杂环基和芳基，其中R3各自任选被一个或多个A取代；或
两个基团R3取代在Cy1的同一碳环原子上并且与Cy1的碳环原子一起形成位于Cy1上的螺环结构的环，其中该螺环是环烷基或杂环烷基；
R4独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，氧代，羟基(C1-10烷基)，氨基(C1-10烷基)，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，羟基(C1-10烷氧基)(C1-10烷氧基)，(C1-10烷氧基)(C1-10烷氧基)，(C1-10烷氧基)(C1-10烷基)，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，NH2-CO-NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，芳基，芳基烷基，芳氧基，芳硫基，环烷基，环烷基烷基，环烷氧基，杂环基，杂环基烷基，杂环基(C＝O)-，杂环氧基和杂环硫基，其中如果R4不是芳基、环烷基或杂环基，则R4各自任选被一个或多个B取代，且如果R4是芳基、环烷基或杂环基，则R4任选进一步被一个或多个R5取代，或
当p是2或大于2时，两个R4基团形成5或6元环状部分以与Cy2环构成稠合环，其中所述环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子且稠合环任选被一个或多个R5取代；
R5独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氧代，羟基(C1-10烷基)，氨基(C1-10烷基)，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，羟基(C1-10烷氧基)(C1-10烷氧基)，(C1-10烷氧基)(C1-10烷氧基)，(C1-10烷氧基)(C1-10烷基)，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，NH2-CO-NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，芳基，芳基烷基，芳氧基，芳硫基，环烷基，环烷基烷基，环烷氧基，杂环基，杂环基烷基，杂环基(C＝O)-，杂环氧基和杂环硫基，其中R5各自任选被一个或多个D取代；且
A、B和D独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氧代，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，H2NS(O)2NH-，N-(C1-10烷基)NHS(O)2NH-，N，N-(C1-10烷基)2NS(O)2NH-，芳基，芳氧基，芳硫基，环烷基，环烷氧基，杂环基，杂环基(C＝O)-，杂环氧基和杂环硫基。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是羟基、苯基或者5元或6元杂芳基，其中苯基或杂芳基在与-CONH-部分连接处相邻的环位置上被-NH2或-OH取代且苯基或杂芳基任选进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基和环烷基的基团取代。
3.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中Cy1是具有3-7个环成员的C3-7亚环烷基或亚杂环烷基；且Cy2是杂环基。
4.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中Cy2是包含至少一个N原子作为杂环原子的5-元或6-元杂芳基。
5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其选自式(I-a)、(I-b)、(I-c)和(I-d)的化合物：
其中
m是0、1、2、3或4；
Cy1是C3-7亚环烷基或亚杂环烷基；
R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在与-CONH-部分连接处相邻的环位置上被-NH2或-OH取代且苯基或杂芳基任选进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基；且
R4各自独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基(C1-10烷基)，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，芳基，环烷基和杂环基，其中如果R4不是芳基、环烷基或杂环基，则R4各自任选被一个或多个B取代，且如果R4是芳基、环烷基或杂环基，则R4任选进一步被一个或多个R5取代，或
当化合物选自式(I-a)和(I-b)时，p是2且两个R4基团取代在噻唑环的4和5位上且形成5或6元环状部分，以与噻唑环构成稠合环，其中所述环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子且稠合环任选被一个或多个R5取代。
6.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其具有式(I-a0)：
其中R6和R7独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基(C1-10烷基)，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，或形成5或6元环状部分以与噻唑环构成稠合环，其中所述环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中R6和R7各自任选被一个或多个B取代。
7.权利要求6的化合物，其选自：
4-(1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)环丙基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-((2-甲氧基乙氨基)甲基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-((2-甲氧基乙氨基)甲基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-((吡啶-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-((2，2，2-三氟乙氨基)甲基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-((2，2，2-三氟乙氨基)甲基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-((环丙基甲氨基)甲基)噻唑-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-((环丙基甲氨基)甲基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)-N，N，4-三甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)-N，N-4-三甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)-N-异丙基噻唑-4-甲酰胺；
2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)-N-异丙基噻唑-4-甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸乙酯；
2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸乙酯；
N-羟基-4-(1-(4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯；和
2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-甲基噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
(S)-4-(1-(5-(2-氨基-3-甲基丁酰基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)环丙基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(1-(噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(1-(噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(1-(噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)-4-(1-(噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(1-(6，7-二氢吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；和
及其药学可接受的盐。
8.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其具有选自如下的式：
其中R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H和R5的官能团，其中R6′、R7′、R8、R9和R10各自任选被一个或多个D取代。
9.权利要求8的化合物，其选自：
N-羟基-4-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-3-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-3-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-3-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-3-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-3-(1-(4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(5-甲基-4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-3-(1-(5-甲基-4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-3-(1-(4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(5-甲基-4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-3-(1-(5-甲基-4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(7-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-(吗啉代甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(吗啉代甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
4-(1-(4-(7-氰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-氰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)噻唑-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)噻唑-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)噻唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)噻唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)噻唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)噻唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)噻唑-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)噻唑-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(7-((二甲氨基)甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-((二甲氨基)甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；和
其药学可接受的盐。
10.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其具有选自如下的式：
其中R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H和R5的官能团，其中R6′、R7′、R8、R9和R10各自任选被一个或多个D取代。
11.权利要求10的化合物，其选自：
N-羟基-4-(1-(4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(4-异丙基-5-甲基1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(4-异丙基-5-甲基1，2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-2-基)环丙基)苯甲酰胺；和
其药学可接受的盐。
12.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其具有选自如下的式：
其中
q是2、3、4或5；
R6和R7独立地是H或R4的官能团，或形成5或6元环状部分以与噻唑环构成稠合环，其中所述环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中R6和R7各自任选被一个或多个B取代；且
R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基(C1-10烷基)，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，其中R6′、R7′、R8、R9和R10各自任选被一个或多个D取代。
13.权利要求12的化合物，其选自：
N-羟基-4-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(5-甲基-4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(5-甲基-4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(7-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-(吗啉代甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(吗啉代甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环戊基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环戊基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
4-(1-(4-(7-氰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-氰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环戊基)噻唑-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环戊基)噻唑-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环戊基)噻唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环戊基)噻唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环戊基)噻唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环戊基)噻唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环戊基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环戊基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环戊基)噻唑-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环戊基)噻唑-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(7-((二甲氨基)甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-((二甲氨基)甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)环戊基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-苯基)-4-[1-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-环戊基]-苯甲酰胺；和
其药学可接受的盐。
14.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其具有选自如下的式：
其中
q是2、3、4或5；
Q是独立地选自C、N、O和S的环原子，其中至少一个Q是选自N、O和S的杂环原子；
R6和R7独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，或形成5或6元环状部分以与噻唑环构成稠合环，其中所述环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中R6和R7各自任选被一个或多个B取代；且
R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H和R5的官能团；其中R6′、R7′、R8、R9和R10各自任选被一个或多个D取代。
15.权利要求14的化合物或其药学可接受的盐，其选自结构(A”0)和(A”10)的化合物：
16.权利要求14的化合物，其选自：
N-羟基-4-(4-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(5-甲基-4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(5-甲基-4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-(4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(7-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(7-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-(4-(7-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(7-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(7-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(7-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(7-(吗啉代甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(7-(吗啉代甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
3-(2-(4-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
3-(2-(4-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
4-(4-(4-(7-氰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(7-氰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
3-(2-(4-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
3-(2-(4-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
3-(2-(4-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯；
3-(2-(4-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯；
N-羟基-4-(4-(4-(2-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(2-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
3-(2-(4-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸；
3-(2-(4-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸；
N-羟基-4-(4-(4-(2-甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(2-甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
3-(2-(4-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
3-(2-(4-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
3-(2-(4-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
3-(2-(4-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)四氢吡喃-4-基)噻唑-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-(4-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-(4-(7-((二甲氨基)甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(7-((二甲氨基)甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-(4-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(7-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(7-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-苯基)-4-[4-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-四氢-吡喃-4-基]-苯甲酰胺；
N-(2-氨基-环己-1，5-二烯基)-4-(4-噻唑-2-基-四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-氯吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(6，7-二氢吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺；
4-(4-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)-N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(4-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(4-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(4-乙氧基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(4-乙氧基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(4-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(4-(4-(吡嗪-2-基)噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(5-(1-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(5-甲基噻唑-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；和
其药学可接受的盐。
17.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其具有选自如下的式：
其中
R6和R7独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，或形成5或6元环状部分以与噻唑环构成稠合环，其中所述环状部分可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；其中R6和R7各自任选被一个或多个B取代；且
R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，其中R6、R7、R8、R9和R10各自任选被一个或多个D取代。
18.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其具有选自如下的式：
其中
R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，其中R6′、R7′、R8、R9和R10各自任选被一个或多个D取代；且
R11、R12和R13独立地选自R4，其任选被一个或多个B取代。
19.权利要求18的化合物，其选自：
N-羟基-4-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-3-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-3-(1-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-3-(1-(4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-3-(1-(4-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(7-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-((二甲氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-(吗啉代甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(吗啉代甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)嘧啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)嘧啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
4-(1-(4-(7-氰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-氰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)嘧啶-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)嘧啶-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)嘧啶-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)嘧啶-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-(2-(二甲氨基)乙氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)嘧啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)嘧啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(羟基氨基甲酰基)苯基)环丙基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苯基)环丙基)嘧啶-4-基)-2-甲基-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(8-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(7-((二甲氨基)甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-((二甲氨基)甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(7-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(7-甲氧基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；和
其药学可接受的盐。
20.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其具有选自如下的式：
其中R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，其中R6、R7、R8、R9和R10各自任选被一个或多个D取代。
21.权利要求20的化合物，其选自：
N-羟基-4-(1-(4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(4-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(4-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-羟基-4-(1-(4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；和
其药学可接受的盐。
22.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其具有选自如下的式：
其中
R6′、R7′、R8、R9和R10独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，其中R6′、R7′、R8、R9和R10各自任选被一个或多个D取代；且
R11、R12和R13独立地选自R4，其任选被一个或多个B取代。
23.权利要求22的化合物，其选自：
4-(4-(1H-四唑-5-基)四氢吡喃-4-基)-N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)苯甲酰胺；
4-(4-(1H-四唑-5-基)四氢吡喃-4-基)-N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(2，3-二氢吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(吡啶-2-基)四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；和
其药学可接受的盐。
24.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其选自式(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)和(I-r)的化合物及其药学可接受的盐：
其中
m是0、1、2、3或4；
Cy1是C3-7亚环烷基或亚杂环烷基；
R1是羟基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在与-CONH-部分连接处相邻的环位置上被-NH2或-OH取代且芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氨基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基和卤代杂环基，其中烷基、烯基或炔基任选进一步被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代苯基、杂环基和三烷基甲硅烷基；且
R4各自独立地选自H，卤素，硝基，氰基，羟基，羟基(C1-10烷基)，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基，叠氮基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基-S(O)a，其中a是0、1或2，C1-10烷氧羰基，NH2-S(O)2NH-，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，芳基，环烷基和杂环基，其中如果R4不是芳基、环烷基或杂环基，则R4各自任选被一个或多个B取代，且如果R4是芳基、环烷基或杂环基，则R4任选进一步被一个或多个R5取代。
25.权利要求24的化合物，其选自：
N-(2-氨基苯基)-4-(1-(吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(1-(吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-4-(1-(吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4，6-双(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(4，6-双(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(4，6-双(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(2，3-二氢吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(2，3-二氢吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)-4-(4-(2，3-二氢吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-(1H-四唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺；
4-(4-(1H-四唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-(1H-四唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2-氨基-5-(噻吩-2-基)苯基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(1-甲基-4-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(1-甲基-4-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(4-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(4-氨基-4′-氟联苯-3-基)-4-(4-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸2-氨基苯酯；
4-(4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸4-氨基-4′-氟联苯-3-基酯；
4-(4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸2-氨基-5-(5-氯噻吩-2-基)苯酯；和
其药学可接受的盐。
26.药物组合物，其包含有效量的权利要求1的一种或多种化合物及其药学可接受的载体。
27.权利要求26的药物组合物，还包含一种或多种抗癌药，其选自环磷酰胺、达卡巴嗪、顺铂、甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、长春碱、紫杉醇、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、泼尼松、他莫昔芬、氟他胺、门冬酰胺酶、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼、维A酸、集落刺激因子、氨磷汀、来那度胺、HDAC抑制剂、CDK抑制剂、喜树碱和托泊替康。
28.抑制或治疗动物组蛋白脱乙酰酶介导的疾病的方法，其包括对该动物给予治疗有效量的权利要求1的一种或多种化合物。
29.权利要求28的方法，其中所述疾病涉及异常细胞增殖和/或分化。
30.权利要求28的方法，其中所述疾病选自细胞增殖疾病、常染色体显性疾病、遗传相关代谢紊乱、纤维化、自身免疫病、糖尿病、神经病和阿尔茨海默病。
31.权利要求28的方法，其中所述疾病是：纤维化，其选自囊性纤维化，注射纤维化，心内膜心肌纤维化症，肺纤维化，纵隔纤维化，骨髓纤维化，腹膜后纤维化，进行性块状纤维化和肾纤维化；或癌症，其选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌和甲状腺癌。
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