JP2014058583A - Hdacおよび/またはcdk阻害剤としてのイミダゾシルピリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(関連する出願との相互参照)
本出願は米国仮特許出願第61/080,426号(2008年7月14日出願)の利益を主張する。この仮特許出願の開示は参照により本明細書中に援用される。
本出願は米国仮特許出願第61/080,426号(2008年7月14日出願)の利益を主張する。この仮特許出願の開示は参照により本明細書中に援用される。
(分野)
本発明は一般に、酵素阻害活性を有する化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び疾患の治療に有用な方法に関する。
本発明は一般に、酵素阻害活性を有する化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び疾患の治療に有用な方法に関する。
ヒストンはDNAと共同してクロマチンを構成するタンパク質成分である。ヒストンは、様々な酵素、例えば、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)、ヒストンメチルトランスフェラーゼ(HMT)、及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)などの共有結合修飾を受ける。コアヒストンの共有結合修飾は、タンパク質−タンパク質相互作用及びDNAへのタンパク質の接近に影響を与える。
HDACは、ヒストン及び他のタンパク質におけるリジン残基の脱アセチル化を触媒する。低レベルのヒストンアセチル化は、遺伝子発現の抑制を伴うことが公知である。したがって、異常なHDAC活性は、細胞調節における微妙なバランスを壊す可能性がある。HDACは、4つの構造的及び機能的に異なる系統学的クラスに属する:クラスI(HDAC−1、−2、−3、及び−8)化合物は、酵母のRPD3に密接に関連している;クラスIIa(HDAC−4、−5、−7、及び−9)及びクラスIIb(HDAC−6、及び−10)は酵母のHDAC−1とドメインを共有する;クラスIVは最近記載され(HDAC−11を含む)、クラスI及びクラスII両方のHDACの特性を示す。上記のHDACはすべて亜鉛依存性プロテアーゼである。クラスIIIのHDACは、酵母の転写リプレッサーSir2との配列類似性に基づいて同定されており、それらの脱アセチル化酵素機能のために補因子NAD+を必要とする。例えば、非特許文献1を参照のこと。
HDAC活性は様々なヒトの病態において重要な役割を果たすことが報告されている。したがって、HDAC阻害剤は幅広い範囲の患者に治療効果をもたらす可能性がある。治療上の重要性のため、様々な種類のHDAC阻害剤が今まで開発されてきた。例えば、非特許文献2を参照のこと。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、細胞周期の調節のために転写及びmRNAプロセシングを制御するプロテインキナーゼ酵素である。CDKは、セリン及びスレオニンアミノ酸残基上でタンパク質をリン酸化する、セリン/スレオニンキナーゼのグループに属する。CDKは、サイクリンと結合してサイクリン依存性キナーゼ複合体を形成することによって活性化される。CDKファミリーには少なくとも9個のメンバー、すなわちCDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、及びCDK9が含まれることが特定されており、CDKは細胞周期の様々な相において進行のために特定のサイクリンと対になる。酵素が細胞周期の主な制御スイッチであるので、CDKは抗癌剤のターゲットと考えられる。
特許文献1は、HDAC酵素活性を阻害するのに有用な一連の化合物を記載しており、それらの化合物は様々な環状基に結合しているアミノ又はヒドロキシル置換アニリン誘導体である。
Marielle Parisら、Histone Deacetylase Inhibitors: From Bench to Clinic、JOURNALOF MEDICINAL CHEMISTRY 51巻(11号):3330〜3330頁(2008年)
Moradeiら、Histone Deacetylase Inhibitors:Latest Developments, Trends,and Prospects、CURR. MED.CHEM.:ANTI-CANCER AGENTS 5巻(5号):529〜560頁(2005年)
HDAC及び/又はCDK活性に関わる様々な病状に対して適切な治療効果をもたらす新たな阻害剤の開発が、継続的に必要とされている。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式(I)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
から選択される化合物であって、式中、
R1、R2及びR3は独立に、H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜10アルキル)、アミノ(C1〜10アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜10アルコキシ)(C1〜10アルコキシ)、(C1〜10アルコキシ)(C1〜10アルコキシ)、(C1〜10アルコキシ)(C1〜10アルキル)、C1〜10アルカノイル、C1〜10アルカノイルオキシ、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、C1〜10アルコキシカルボニル、NH2−S(O)2NH−、NH2−CONH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから成る群から選択され、ここでR1、R2及びR3はそれぞれ1つ又は複数のAによって任意選択により置換されており;
U1、U2、U3、及びU4は独立に、−N−、−CH−、及び−CR6−から選択されるが、ただしU1、U2、U3、及びU4のうち少なくとも1つは−N−であり;
mは0、1、2、又は3であり;
R6は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、又はN,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイルであり;ここでR6は1つ又は複数のBによって任意選択により置換されており;
Xはフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロアリールはN、S、及びOから選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含有し;
R7は環X上の1つ又は複数の任意選択の非水素置換基を表し、存在する場合、各R7は独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され;
nは0、1、2、3、又は4であり;
R8はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは−NH2又は−OHで置換されており、アリール又はヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の基で任意選択によりさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択によりさらに置換されており;
R9はH、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここでR9は1つ又は複数のDによって任意選択により置換されており;
A、B、及びDは独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、C1〜10アルカノイルオキシ、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、C1〜10アルコキシカルボニル、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、H2NS(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)NHS(O)2NH−、N,N−(C1〜10アルキル)2NS(O)2NH−、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから選択される、
化合物。
(項目2)
R8がヒドロキシ、フェニル、又は5員若しくは6員のヘテロアリールであり、ここでフェニル又はヘテロアリールは、−CONH−部分の結合に隣接する環の位置において−NH2又は−OHで置換されており、フェニル又はヘテロアリールは任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の置換基でさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルは任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基でさらに置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目3)
U1、U2、U3、及びU4が、以下のヘテロアリール部分:
のいずれかを形成するように選択される、項目1に記載の化合物。
(項目4)
式(Ia)、(Ib)、及び(Ic)の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩:
から選択され、
式中、U1、U2、及びU3は、(a)U1、U2、及びU3が−CH−又は−CR6−である;(b)U1及びU2が−CH−又は−CR6−であり、U3が−N−である;(c)U1及びU3が−CH−又は−CR6−であり、U2が−N−である;並びに(d)U1及びU2が−N−であり、U3が−CH−又は−CR6−である、のうちのいずれかであるように選択される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
式(Ia−a)、(Ia−b)、及び(Ia−c)の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩:
から選択され、
式中、
R1、R2及びR3は独立に、H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、C1〜10アルカノイルオキシ、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、C1〜10アルコキシカルボニル、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから成る群から選択され;ここでR1、R2及びR3はそれぞれ1つ又は複数のAによって任意選択により置換されている、
項目4に記載の化合物。
(項目6)
式(Ia−a)、(Ia−b)、及び(Ia−c)の化合物から選択され、式中、
R1、R2及びR3は独立に、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、1−ヒドキシエチル、3−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N−メチル−N−メトキシエチル−アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4−メチルピペラジン−1−カルボニル、イソインドリン−2−イル、N−メトキシエチルカルバモイル、N−(モルホリン−4−イル)−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシル、N,N−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イルメチル、ピロリジン−1−イルエトキシ、ピロリジン−2−イルエトキシ、ピロリジン−3−イルエトキシ、チアゾール−4−イル、2−メチル−チアゾール−4−イル、イミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−2−イルメチル、イミダゾール−4−イルメチル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、イミダゾリジン−1−イルメチル、イミダゾリジン−2−イルメチル、イミダゾリジン−4−イルメチル、イミダゾリン−1−イル、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−4−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル、ピラゾリジン−4−イル、ピラゾリン−1−イル、ピラゾリン−3−イル、ピラゾリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モルホリン−4−イル、モルホリン−2−イルメチル、モルホリン−3−イルメチル、モルホリン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルスルホニル、モルホリン−2−イルエトキシ、モルホリン−3−イルエトキシ及びモルホリン−4−イルエトキシから成る群から選択され;
R6は、存在する場合、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、又はハロアルキルであり;
mは0、1、又は2であり;
nは0、1、又は2であり;
R7は、存在する場合、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、又はメチルであり;
R8はヒドロキシ、2−ヒドロキシフェニル、2−アミノフェニル、2−アミノ−6−フルオロフェニル、2−アミノ−5−フルオロフェニル、2−アミノ−5−トリフルオロメチルフェニル、4−アミノビフェニル−3−イル、4’−フルオロ−4−アミノビフェニル−3−イル、2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル、5’−クロロ−2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル、5’−メチル−2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル、2−アミノ−5−(チオフェン−3−イル)フェニル、2−アミノピリジン−3−イル、4−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル、2−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)フェニル、2−アミノ−5−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ブタ−1−イニル)フェニル、2−アミノ−5−(3−シクロプロピルプロパ−1−イニル)フェニル又は2−アミノ−5−(3−(1−ヒドロキシシクロプロピル)プロパ−1−イニル)フェニルである、
項目5に記載の化合物。
(項目7)
N−ヒドロキシ−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−3−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−3−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−3−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−2−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−2−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アミノフェニル)−2−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アミノフェニル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−ヒドロキシ−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−5−(5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミドから成る群から選択される、項目6に記載の化合物;並びにその薬学的に許容可能な塩。
(項目8)
式(Ib−a)、(Ib−b)、(Ib−c)、及び(Ib−d)の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩:
から選択され、式中、
R1、R2及びR3は独立に、H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、C1〜10アルカノイルオキシ、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、C1〜10アルコキシカルボニル、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから成る群から選択され;ここでR1、R2及びR3はそれぞれ1つ又は複数のAによって任意選択により置換されている、
項目4に記載の化合物。
(項目9)
N−ヒドロキシ−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリダジン−3−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリダジン−3−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリダジン−3−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリダジン−3−イルアミノ)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)ベンズアミドから成る群から選択される、項目8に記載の化合物;並びにその薬学的に許容可能な塩。
(項目10)
式(Ic−a)、及び(Ic−b)の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩:
から選択され、
式中、R9はアルキル、ハロアルキル、又はアミノアルキルである、
項目4に記載の化合物。
(項目11)
N−(2−アミノフェニル)−4−((4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−((4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ベンズアミド;N−(2−アミノフェニル)−4−(エチル(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンズアミド;
4−(エチル(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−N−ヒドロキシベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−((4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−((4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)ベンズアミドから成る群から選択される、項目10に記載の化合物;並びにその薬学的に許容可能な塩。
(項目12)
有効量の1つ又は複数の項目1に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
(項目13)
シクロホスファミド、ダカルバジン、シスプラチン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、シタラビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プレドニゾン、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸、コロニー刺激因子、アミホスチン、レナリドミド、HDAC阻害剤、CDK阻害剤、カンプトテシン、及びトポテカンから成る群から選択される、1つ又は複数の抗癌剤をさらに含む、項目12に記載の医薬組成物。
(項目14)
動物における、ヒストン脱アセチル化酵素又はCDKによって媒介される疾患を抑制又は治療する方法であって、上記動物に治療有効量の1つ又は複数の項目1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
(項目15)
上記疾患が異常な細胞増殖及び/又は細胞分化を伴う、項目14に記載の方法。
(項目16)
上記疾患が、細胞増殖性疾患、常染色体優性遺伝疾患、遺伝関連性代謝疾患、線維症、自己免疫疾患、糖尿病、神経疾患、及びアルツハイマー病から成る群から選択される、項目14に記載の方法。
(項目17)
上記疾患が、嚢胞性線維症、注射線維症、心内膜心筋線維症、肺線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、及び腎線維症から成る群から選択される線維症、又は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、及び甲状腺癌から成る群から選択される癌である、項目16に記載の方法。
様々な実施形態において、HDAC阻害活性を有する化合物、その化合物を含む組成物、及び異常な細胞増殖又は細胞分化に起因する疾患を治療するのに有用な方法が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
から選択される化合物であって、式中、
R1、R2及びR3は独立に、H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜10アルキル)、アミノ(C1〜10アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜10アルコキシ)(C1〜10アルコキシ)、(C1〜10アルコキシ)(C1〜10アルコキシ)、(C1〜10アルコキシ)(C1〜10アルキル)、C1〜10アルカノイル、C1〜10アルカノイルオキシ、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、C1〜10アルコキシカルボニル、NH2−S(O)2NH−、NH2−CONH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから成る群から選択され、ここでR1、R2及びR3はそれぞれ1つ又は複数のAによって任意選択により置換されており;
U1、U2、U3、及びU4は独立に、−N−、−CH−、及び−CR6−から選択されるが、ただしU1、U2、U3、及びU4のうち少なくとも1つは−N−であり;
mは0、1、2、又は3であり;
R6は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、又はN,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイルであり;ここでR6は1つ又は複数のBによって任意選択により置換されており;
Xはフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロアリールはN、S、及びOから選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含有し;
R7は環X上の1つ又は複数の任意選択の非水素置換基を表し、存在する場合、各R7は独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され;
nは0、1、2、3、又は4であり;
R8はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは−NH2又は−OHで置換されており、アリール又はヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の基で任意選択によりさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択によりさらに置換されており;
R9はH、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここでR9は1つ又は複数のDによって任意選択により置換されており;
A、B、及びDは独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、C1〜10アルカノイルオキシ、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、C1〜10アルコキシカルボニル、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、H2NS(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)NHS(O)2NH−、N,N−(C1〜10アルキル)2NS(O)2NH−、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから選択される、
化合物。
(項目2)
R8がヒドロキシ、フェニル、又は5員若しくは6員のヘテロアリールであり、ここでフェニル又はヘテロアリールは、−CONH−部分の結合に隣接する環の位置において−NH2又は−OHで置換されており、フェニル又はヘテロアリールは任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の置換基でさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルは任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基でさらに置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目3)
U1、U2、U3、及びU4が、以下のヘテロアリール部分:
のいずれかを形成するように選択される、項目1に記載の化合物。
(項目4)
式(Ia)、(Ib)、及び(Ic)の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩:
から選択され、
式中、U1、U2、及びU3は、(a)U1、U2、及びU3が−CH−又は−CR6−である;(b)U1及びU2が−CH−又は−CR6−であり、U3が−N−である;(c)U1及びU3が−CH−又は−CR6−であり、U2が−N−である;並びに(d)U1及びU2が−N−であり、U3が−CH−又は−CR6−である、のうちのいずれかであるように選択される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
式(Ia−a)、(Ia−b)、及び(Ia−c)の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩:
から選択され、
式中、
R1、R2及びR3は独立に、H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、C1〜10アルカノイルオキシ、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、C1〜10アルコキシカルボニル、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから成る群から選択され;ここでR1、R2及びR3はそれぞれ1つ又は複数のAによって任意選択により置換されている、
項目4に記載の化合物。
(項目6)
式(Ia−a)、(Ia−b)、及び(Ia−c)の化合物から選択され、式中、
R1、R2及びR3は独立に、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、1−ヒドキシエチル、3−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N−メチル−N−メトキシエチル−アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4−メチルピペラジン−1−カルボニル、イソインドリン−2−イル、N−メトキシエチルカルバモイル、N−(モルホリン−4−イル)−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシル、N,N−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イルメチル、ピロリジン−1−イルエトキシ、ピロリジン−2−イルエトキシ、ピロリジン−3−イルエトキシ、チアゾール−4−イル、2−メチル−チアゾール−4−イル、イミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−2−イルメチル、イミダゾール−4−イルメチル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、イミダゾリジン−1−イルメチル、イミダゾリジン−2−イルメチル、イミダゾリジン−4−イルメチル、イミダゾリン−1−イル、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−4−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル、ピラゾリジン−4−イル、ピラゾリン−1−イル、ピラゾリン−3−イル、ピラゾリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モルホリン−4−イル、モルホリン−2−イルメチル、モルホリン−3−イルメチル、モルホリン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルスルホニル、モルホリン−2−イルエトキシ、モルホリン−3−イルエトキシ及びモルホリン−4−イルエトキシから成る群から選択され;
R6は、存在する場合、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、又はハロアルキルであり;
mは0、1、又は2であり;
nは0、1、又は2であり;
R7は、存在する場合、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、又はメチルであり;
R8はヒドロキシ、2−ヒドロキシフェニル、2−アミノフェニル、2−アミノ−6−フルオロフェニル、2−アミノ−5−フルオロフェニル、2−アミノ−5−トリフルオロメチルフェニル、4−アミノビフェニル−3−イル、4’−フルオロ−4−アミノビフェニル−3−イル、2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル、5’−クロロ−2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル、5’−メチル−2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル、2−アミノ−5−(チオフェン−3−イル)フェニル、2−アミノピリジン−3−イル、4−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル、2−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イニル)フェニル、2−アミノ−5−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ブタ−1−イニル)フェニル、2−アミノ−5−(3−シクロプロピルプロパ−1−イニル)フェニル又は2−アミノ−5−(3−(1−ヒドロキシシクロプロピル)プロパ−1−イニル)フェニルである、
項目5に記載の化合物。
(項目7)
N−ヒドロキシ−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−3−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−3−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−3−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−3−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−2−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−2−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アミノフェニル)−2−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アミノフェニル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−ヒドロキシ−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−5−(5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミドから成る群から選択される、項目6に記載の化合物;並びにその薬学的に許容可能な塩。
(項目8)
式(Ib−a)、(Ib−b)、(Ib−c)、及び(Ib−d)の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩:
から選択され、式中、
R1、R2及びR3は独立に、H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、C1〜10アルカノイルオキシ、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、C1〜10アルコキシカルボニル、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから成る群から選択され;ここでR1、R2及びR3はそれぞれ1つ又は複数のAによって任意選択により置換されている、
項目4に記載の化合物。
(項目9)
N−ヒドロキシ−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリダジン−3−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリダジン−3−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリダジン−3−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリダジン−3−イルアミノ)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)ベンズアミド;
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)ベンズアミドから成る群から選択される、項目8に記載の化合物;並びにその薬学的に許容可能な塩。
(項目10)
式(Ic−a)、及び(Ic−b)の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩:
から選択され、
式中、R9はアルキル、ハロアルキル、又はアミノアルキルである、
項目4に記載の化合物。
(項目11)
N−(2−アミノフェニル)−4−((4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−((4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ベンズアミド;N−(2−アミノフェニル)−4−(エチル(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンズアミド;
4−(エチル(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−N−ヒドロキシベンズアミド;
N−(2−アミノフェニル)−4−((4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−((4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)ベンズアミドから成る群から選択される、項目10に記載の化合物;並びにその薬学的に許容可能な塩。
(項目12)
有効量の1つ又は複数の項目1に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
(項目13)
シクロホスファミド、ダカルバジン、シスプラチン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、シタラビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プレドニゾン、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸、コロニー刺激因子、アミホスチン、レナリドミド、HDAC阻害剤、CDK阻害剤、カンプトテシン、及びトポテカンから成る群から選択される、1つ又は複数の抗癌剤をさらに含む、項目12に記載の医薬組成物。
(項目14)
動物における、ヒストン脱アセチル化酵素又はCDKによって媒介される疾患を抑制又は治療する方法であって、上記動物に治療有効量の1つ又は複数の項目1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
(項目15)
上記疾患が異常な細胞増殖及び/又は細胞分化を伴う、項目14に記載の方法。
(項目16)
上記疾患が、細胞増殖性疾患、常染色体優性遺伝疾患、遺伝関連性代謝疾患、線維症、自己免疫疾患、糖尿病、神経疾患、及びアルツハイマー病から成る群から選択される、項目14に記載の方法。
(項目17)
上記疾患が、嚢胞性線維症、注射線維症、心内膜心筋線維症、肺線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、及び腎線維症から成る群から選択される線維症、又は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、及び甲状腺癌から成る群から選択される癌である、項目16に記載の方法。
様々な実施形態において、HDAC阻害活性を有する化合物、その化合物を含む組成物、及び異常な細胞増殖又は細胞分化に起因する疾患を治療するのに有用な方法が提供される。
この化合物は式(I)又はその薬学的に許容可能な塩:
6員の窒素ヘテロアリールにおいて、U1、U2、U3、及びU4のうち少なくとも1つは環窒素である。いくつかの実施形態において、少なくともU4は環窒素である。いくつかの実施形態において、U1及びU4の両方が環窒素である。いくつかの実施形態において、U4のみが環窒素である。いくつかの実施形態において、U1及びU4のみが環窒素である。
様々な実施形態において、置換基はさらに以下のように定義される:
R1、R2及びR3は独立に、H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜10アルキル)、アミノ(C1〜10アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜10アルコキシ)(C1〜10アルコキシ)、(C1〜10アルコキシ)(C1〜10アルコキシ)、(C1〜10アルコキシ)(C1〜10アルキル)、C1〜10アルカノイル、C1〜10アルカノイルオキシ、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル
、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、C1〜10アルコキシカルボニル、NH2−S(O)2NH−、NH2−CONH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオからなる群から選択され、ここで、R1、R2及びR3はそれぞれ1つ又は複数のAによって任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり;
U1、U2、U3、及びU4は独立に、−N−、−CH−、及び−CR6−から選択されるが、ただしU1、U2、U3、及びU4のうち少なくとも1つは−N−であり;一実施形態において、少なくともU4は−N−であり;
mはN含有6員窒素含有ヘテロアリール上の非水素置換基R6の数であり、0、1、2、又は3であってもよく;
各R6は独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、
N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式
中、aは0、1、又は2である)、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、又はN,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイルから選択され、ここでR6は1つ又は複数のBによって任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり;
Xはフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールはN、S、及びOから選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含有し;
nは環X上の非水素置換基R7の数であり、0、1、2、3、又は4であってもよく、nの最大値は環Xの性質によって決まり;
R7は環X上の1つ又は複数の任意選択の非水素置換基を表し、存在する場合、各R7は独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ
、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールから置換されており;
R8はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは−NH2又は−OHで置換されており、アリール又はヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の基で任意選択によりさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択によりさらに置換されており;
R9はH、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここでR9は1つ又は複数のDによって任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり;
A、B、及びDは独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、オキソ、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、C1〜10アルカノイルオキシ、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミ
ノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、a
は0、1、又は2である)、C1〜10アルコキシカルボニル、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、H2NS(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)NHS(O)2NH−、N,N−(C1〜10アルキル)2NS(O)2NH−、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから選択される。
R1、R2及びR3は独立に、H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜10アルキル)、アミノ(C1〜10アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜10アルコキシ)(C1〜10アルコキシ)、(C1〜10アルコキシ)(C1〜10アルコキシ)、(C1〜10アルコキシ)(C1〜10アルキル)、C1〜10アルカノイル、C1〜10アルカノイルオキシ、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル
、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、C1〜10アルコキシカルボニル、NH2−S(O)2NH−、NH2−CONH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオからなる群から選択され、ここで、R1、R2及びR3はそれぞれ1つ又は複数のAによって任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり;
U1、U2、U3、及びU4は独立に、−N−、−CH−、及び−CR6−から選択されるが、ただしU1、U2、U3、及びU4のうち少なくとも1つは−N−であり;一実施形態において、少なくともU4は−N−であり;
mはN含有6員窒素含有ヘテロアリール上の非水素置換基R6の数であり、0、1、2、又は3であってもよく;
各R6は独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、
N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式
中、aは0、1、又は2である)、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、又はN,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイルから選択され、ここでR6は1つ又は複数のBによって任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり;
Xはフェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールはN、S、及びOから選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含有し;
nは環X上の非水素置換基R7の数であり、0、1、2、3、又は4であってもよく、nの最大値は環Xの性質によって決まり;
R7は環X上の1つ又は複数の任意選択の非水素置換基を表し、存在する場合、各R7は独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミノ
、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールから置換されており;
R8はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは−NH2又は−OHで置換されており、アリール又はヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の基で任意選択によりさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択によりさらに置換されており;
R9はH、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここでR9は1つ又は複数のDによって任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり;
A、B、及びDは独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、オキソ、スルファモイル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルカノイル、C1〜10アルカノイルオキシ、N−(C1〜10アルキル)アミノ、N,N−(C1〜10アルキル)2アミ
ノ、C1〜10アルカノイルアミノ、N−(C1〜10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2カルバモイル、C1〜10アルキル−S(O)a(式中、a
は0、1、又は2である)、C1〜10アルコキシカルボニル、N−(C1〜10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜10アルキル)2スルファモイル、H2NS(O)2NH−、N−(C1〜10アルキル)NHS(O)2NH−、N,N−(C1〜10アルキル)2NS(O)2NH−、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから選択される。
様々な実施形態において、R8のアリール又はヘテロアリールにおける−NH2又は−OHによる置換は、X−C(O)NH−基のアリール又はヘテロアリールへの結合に隣接している。
ある実施形態において、R8はヒドロキシであり、化合物はヒドロキサメートとして特徴づけられる。別の実施形態において、R8は置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、化合物はアリールアミドとして特徴づけられる。
ある実施形態において、R9はHである。
ある実施形態において、Xはフェニルである。様々な実施形態において、N−R9リンカー及び−C(O)NH−R8基はフェニル上で1,4位に配置され、N−R9リンカーは1位と見なされる。
ある実施形態において、Xはチオフェンである。様々な実施形態において、N−R9リンカー及び−C(O)NH−R8基はチオフェン上で2,5位に配置され、リンカーは2位と見なされる(チオフェン環のS原子が1位と見なされる)。
ある実施形態において、Xはピリジンである。様々な実施形態において、N−R9リンカー及び−C(O)NH−R8基はピリジン上で2,5位に配置され、リンカーが2位と見なされるか、又は3,6位に配置され、リンカーが3位と見なされる(すべての場合で、ピリジン環のN原子は1位と見なされる)。
ある実施形態において、Xはチアゾールである。様々な実施形態において、N−R9リンカー及び−C(O)NH−R8基はチアゾール上で2,4位又は2,5位に配置され、リンカーは2位と見なされる(チアゾール環のS原子は1位と見なされる)。
ある実施形態において、6員窒素含有ヘテロアリールはピリミジンであり、U1及びU4は環窒素である。様々な実施形態において、ピリミジンはイミダゾール環で置換されており、イミダゾール環自体が任意選択によりR1、Q1、及びQ2で置換されている。
本明細書の式において、A及びBの非制限的な例としては、ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、シクロアルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、アリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが挙げられる。
R1、R2、R3、R6、R7、A、及びBの本明細書における定義では、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノなどの基における炭素の範囲は、列挙された範囲C1〜10及びC2〜10に包含されるあらゆる範囲を含む。例えば、限定されることなく、C1〜10はC1〜6及びC1〜3の開示を含み、C2〜10はC2〜6及びC2〜3の開示を含む。様々な実施形態において、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニルなどの基を含有するC1〜10炭素鎖は、それぞれC1〜6及びC1〜3の短い炭素鎖、例えばC1〜6アルキル、C1〜3アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜3アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC2〜3アルキニルなどを含む。
後述の表では、n=0又はn=1について例が示されている。n=0の場合、R7の列はH(水素原子)と記入されており、すべての置換基が水素であることを示している。n=1の場合、R7の列の記入は、1つの非水素置換基の識別及び位置を示す。
医薬組成物は、HDAC及び/又はCDK阻害有効量の1つ又は複数の本明細書に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む。
異常な細胞増殖及び細胞分化に起因する疾患を抑制又は治療する方法は、治療有効量の1つ又は複数の本明細書に記載の化合物を被験体に投与することを含む。他の方法は、1つ又は複数の化合物を他の抗癌剤と共に投与することによる併用療法を含む。
下記の説明は本来は単に例示的なものであり、本開示、応用、又は使用を制限することを意図しない。
定義
「アルケニル」は、少なくとも1つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素sp2二重結合を有する直鎖又は分岐ヒドロカルビル基を指す。ある実施形態において、アルケニルは2〜12個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルケニルはC2〜C10アルケニル基又はC2〜C6アルケニル基である。アルケニル基の例としては、限定はされないが、エチレン又はビニル(−CH=CH2)、アリル(−CH2CH=CH2)、シクロペンテニル(−C5H7)、及び5−ヘキセニル(−CH2CH2CH2CH2CH=CH2)が挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも1つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素sp2二重結合を有する直鎖又は分岐ヒドロカルビル基を指す。ある実施形態において、アルケニルは2〜12個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルケニルはC2〜C10アルケニル基又はC2〜C6アルケニル基である。アルケニル基の例としては、限定はされないが、エチレン又はビニル(−CH=CH2)、アリル(−CH2CH=CH2)、シクロペンテニル(−C5H7)、及び5−ヘキセニル(−CH2CH2CH2CH2CH=CH2)が挙げられる。
「アルカノイル」は基RC(O)−であり;「アルカノイルオキシ」はRC(O)O−であり; 「アルカノイルアミノ」はRC(O)NR’−であり;式中、Rは本明細書に
おいて定義されるようなアルキル基であり、R’は水素又はアルキルである。様々な実施形態において、RはC1〜C10アルキル基又はC1〜C6アルキル基である。
おいて定義されるようなアルキル基であり、R’は水素又はアルキルである。様々な実施形態において、RはC1〜C10アルキル基又はC1〜C6アルキル基である。
「アルコキシ」はRO−であり、式中Rはアルキルである。アルコキシ基の非制限的な例としては、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル部分を指す。アルコキシアルキル基の例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、及びエトキシエチルが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」はROC(O)−であり、式中Rは本明細書で定義されるようなアルキル基である。様々な実施形態において、RはC1〜C10アルキル基又はC1〜C6アルキル基である。
「アルキル」は直鎖又は分岐鎖の飽和ヒドロカルビル基を指す。ある実施形態において、アルキルは1〜12個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキルはC1〜C10アルキル基又はC1〜C6アルキル基である。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。
「アルキルアミノ」は、1つ又は複数のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。「N−(アルキル)アミノ」はRNH−であり、「N,N−(アルキル)2アミノ」はR2N−であり、式中、R基は本明細書において定義されるようなアルキルであり、同一であるか又は異なっている。様々な実施形態において、RはC1〜C10アルキル基又はC1〜C6アルキル基である。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びメチルエチルアミノが挙げられる。
「アルキルアミノアルキル」はアルキルアミノ基で置換されたアルキル部分を指し、アルキルアミノは本明細書で定義される通りである。アルキルアミノアルキル(alkylaminoakyl)基の例としては、メチルアミノメチル及びエチルアミノメチルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素sp三重結合を有する直鎖又は分岐の炭素鎖基を指す。ある実施形態において、アルキニルは2〜12個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキニルはC2〜C10アルキニル基又はC2〜C6アルキニル基である。アルキニル基の例としては、アセチレン(−C≡CH)及びプロパルギル(−CH2C≡CH)が挙げられる。
「アリール」は、少なくとも1つの環が芳香族である、任意の単環式、二環式、又は三環式の炭素環系を指す。様々な実施形態において、アリールは14個までの炭素原子の環系を包含する。アリールには、5員又は6員のシクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族環が含まれる。アリール基の例としては、限定はされないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルが挙げられる。
「アリールオキシ」はRO−であり、式中Rはアリールである。「アリールチオ」はRS−であり、式中Rはアリールである。
「カルバモイル」は基NH2−C(O)−であり;窒素はアルキル基で置換することができる。N−(アルキル)カルバモイルはRNH−C(O)−であり、N,N−(アルキル)2カルバモイルはR2N−C(O)−であり、式中、R基は本明細書で定義されるようなアルキルであり、同一であるか又は異なっている。様々な実施形態において、RはC1〜C10アルキル基又はC1〜C6アルキル基である。
「シクロアルキル」は、少なくとも1つの飽和又は部分的に不飽和の環構造を含有するヒドロカルビル基であり、環炭素を介して結合している。様々な実施形態において、これは飽和又は部分的に不飽和のC3〜C12の環状部分を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
「シクロアルキルオキシ」はRO−であり、式中、Rはシクロアルキルである。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル部分を指し、シクロアルキルは本明細書で定義される通りである。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、及びシクロヘキシルメチルが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」はRR’N−基を指し、R及びR’は独立に、本明細書で定義されるようなアルキルである。ジアルキルアミノ基の例としては、限定はされないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、及びメチルプロピルアミノが挙げられる。様々な実施形態において、R及びR’は独立に、C1〜C10アルキル基又はC1〜C6アルキル基である。
「ジアルキルアミノアルキル」は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル部分を指し、ジアルキルアミノは本明細書で定義される通りである。ジアルキルアミノアルキル基の例としては、限定はされないが、ジメチルアミノメチル及びジエチルアミノメチルが挙げられる。
「実現可能」は、実現することが可能である構造又はプロセス;可能、適切、又は論理的であるものを指す。構造又はプロセスが「化学的に実現可能」である場合、その構造又はプロセスは合成によって達成でき、典型的な周囲条件に対して化学的に安定であり、及び/又は意図される使用における有効性、生物学的利用能、及び最小の毒性などの有利な生物学的特性に寄与する。化学的に実現可能な構造は、電子結合の法則によって結合しており、電子結合によってのみ、互いに結合を形成することが可能である原子間で結合が形成され得る。同様に、化学的に実現可能なプロセスのみが、化学的に実現可能である構造を作ることができる。
「ハロ」は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、フルオロ(−F)、又はヨード(−I)を指す。
「ハロアルコキシ」は、1つ又は複数のハロ基で置換されたアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、限定はされないが、−OCF3、−OCHF2、及び−OCH2Fが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」は、ハロアルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、ハロアルコキシは本明細書で定義される通りである。ハロアルコキシアルキル基の例としては、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、及びトリフルオロメトキシエチルが挙げられる。
「ハロアルキル」は、1つ又は複数のハロ基で置換されたアルキル部分を指す。ハロアルキル基の例としては、−CF3及び−CHF2が挙げられる。
「ヘテロシクリルオキシ」はRO−であり、式中、Rはヘテロシクリルである。「ヘテロシクリルチオ」はRS−であり、式中、Rはヘテロシクリルである。
「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環が芳香族であり、N、O、及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を環中に含有し、各環に7個までの原子を有する、単環式、二環式、又は三環式の環を指す。ヘテロアリールの非制限的な例としては、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピルゾロピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル(isoxazoyl)、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キ
ノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニル、及びピラジニルが挙げられる。ヘテロアリールの結合は芳香族環を介して起こるか、又は、ヘテロアリールが二環式又は三環式であり環の1つが芳香族ではない若しくはヘテロ原子を含有しないならば、非芳香族環又はヘテロ原子を含有しない環を介して起こり得る。「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのN−オキシド誘導体を含むとも理解される。
ノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニル、及びピラジニルが挙げられる。ヘテロアリールの結合は芳香族環を介して起こるか、又は、ヘテロアリールが二環式又は三環式であり環の1つが芳香族ではない若しくはヘテロ原子を含有しないならば、非芳香族環又はヘテロ原子を含有しない環を介して起こり得る。「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのN−オキシド誘導体を含むとも理解される。
「ヘテロアリールオキシ」はRO−であり、式中、Rはヘテロアリールである。
「ヘテロシクリル」は本明細書で定義されるヘテロアリールを含み、2〜14個の環炭素原子、及び環炭素原子に加えてP、N、O、及びSから選択される1つ又は複数のヘテロ原子を有する、不飽和、飽和、又は部分的に不飽和の、単環式、二環式、又は三環式の基を指す。様々な実施形態において、複素環基は炭素を介して又はヘテロ原子を介して他の部分に結合しており、任意選択により炭素又はヘテロ原子上で置換されている。ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそれらのN−オキシドが挙げられる。
「ヒドロキシアルコキシ」は、ヒドロキシル基(−OH)で置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシは本明細書で定義される通りである。ヒドロキシアルコキシの例は、ヒドロキシエトキシである。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換された、直鎖又は分岐の1価のC1〜C10炭化水素基を指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、限定はされないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチルが挙げられる。
置換基が「任意選択により置換されている」と記載される場合、置換基は(1)置換されていないか、又は(2)置換されているかのいずれかであってもよい。置換基が特定の数までの非水素基で任意選択により置換されていると記載される場合、その置換基は(1)置換されていないか、又は(2)その特定の数までの非水素基によって若しくは置換基上の置換可能な位置の最大数までによってのいずれか少ない方で置換されていてもよい。
「スルファモイル」はNH2−S(O)2−であり;「N−(アルキル)スルファモイル」はRNH−S(O)2−であり;「N,N−(アルキル)2スルファモイル」はR2N−S(O)2−であり、式中、R基は本明細書で定義されるようなアルキルであり、同一であるか又は異なっている。様々な実施形態において、RはC1〜C10アルキル基又はC1〜C6アルキル基である。
「薬学的に許容可能」とは、医薬製剤中で使用するのに適していること、一般にそのような使用において安全と考えられること、そのような使用において国又は州の政府の監督省庁によって公式に承認されていること、又は動物における(さらにとりわけヒトにおける)使用についての米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方にリストアップされていることを意味する。
「薬学的に許容可能な担体」は、薬学的に許容可能である、希釈剤、補助剤、賦形剤、担体、他の成分、又は成分の組合せを指し、それと共に本発明の化合物が投与される。
「薬学的に許容可能な塩」は、所望の薬理活性を強化し得る塩を指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、無機酸又は有機酸により形成される酸付加塩、金属塩、及びアミン塩が挙げられる。無機酸により形成される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸との塩が挙げられる。有機酸により形成される酸付加塩の例としては、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o−(4−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−1−カルボン酸(4-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-2-enel-carboxylicacid)、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス(3−
ヒドロキシ−2−ナフトエ)酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などとの塩が挙げられる。金属塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、及び亜鉛イオンとの塩が挙げられる。アミン塩の例としては、アンモニアとの塩、及びカルボン酸との塩を形成するのに十分な強さの有機窒素系塩基との塩が挙げられる。
ヒドロキシ−2−ナフトエ)酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などとの塩が挙げられる。金属塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、及び亜鉛イオンとの塩が挙げられる。アミン塩の例としては、アンモニアとの塩、及びカルボン酸との塩を形成するのに十分な強さの有機窒素系塩基との塩が挙げられる。
「治療有効量」は、疾患を治療するために被験体へ投与する際、疾患の治療を達成するのに十分である化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、治療しようとする被験体の年齢、体重などに応じて異なってもよい。
互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、二重結合の立体配置異性体(E−及び/又はZ−)、環の置換パターンにおけるシス及びトランス立体配置、及び同位体などの許容される異性体は、適用可能である場合、本明細書において採用される。
一実施形態において、本発明は式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩:
特定の実施形態において、変数は以下のようにさらに例示される:
R1、R2及びR3は独立に、H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールオキシ
、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオからなる群から置換されており;式中、R1、R2、及びR3はそれぞれ、1つ又は複数のAで任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能であり;
U1、U2、U3、及びU4は上記で定義される通りであり;
mは0、1、又は2であり;
nは0、1、又は2であり;
各R6は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルカノイル、N−(C1〜3アルキル)アミノ、N,N−(C1〜2アルキル)2アミノ、C1〜3ア
ルカノイルアミノ、N−(C1〜3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜2アルキル)2カルバモイル、C1〜3アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜3アルキル)スルファモイル、又はN,N−(C1〜3アルキル)2スルファモイルであり;ここでR6は1つ又は複数のBによって任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり;
Xは、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールはN、S、及びOから選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含有し;
各R7はハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルカノイル、N−(C1〜3アルキル)アミノ、N,N−(C1〜2アルキル)2アミノ、C1〜3アルカノイルアミ
ノ、N−(C1〜3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜2アルキル)2カルバモ
イル、C1〜3アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜3アルキル)スルファモイル、又はN,N−(C1〜3アルキル)2スルファモイルであり、nは上記で定義される通りであり;
R8はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリールは−NH2又は−OHで置換されており、アリール又はヘテロアリールは任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の基でさらに置換されており、アルキル、アルケニル、又はアルキニルは任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基でさらに置換され;
R9はH、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアリールであり、R9は任意選択により1つ又は複数のDで置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能であり;
A、B、及びDは独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アル
カノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)
、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、H2NS(O)2NH−、N−(C1〜6アルキル)NHS(O)2NH−、N,N−(C1〜6アルキル)2NS(O)2NH−、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから選択される。
R1、R2及びR3は独立に、H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールオキシ
、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオからなる群から置換されており;式中、R1、R2、及びR3はそれぞれ、1つ又は複数のAで任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能であり;
U1、U2、U3、及びU4は上記で定義される通りであり;
mは0、1、又は2であり;
nは0、1、又は2であり;
各R6は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルカノイル、N−(C1〜3アルキル)アミノ、N,N−(C1〜2アルキル)2アミノ、C1〜3ア
ルカノイルアミノ、N−(C1〜3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜2アルキル)2カルバモイル、C1〜3アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜3アルキル)スルファモイル、又はN,N−(C1〜3アルキル)2スルファモイルであり;ここでR6は1つ又は複数のBによって任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり;
Xは、フェニル、5員ヘテロアリール、又は6員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールはN、S、及びOから選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含有し;
各R7はハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルカノイル、N−(C1〜3アルキル)アミノ、N,N−(C1〜2アルキル)2アミノ、C1〜3アルカノイルアミ
ノ、N−(C1〜3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜2アルキル)2カルバモ
イル、C1〜3アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)、NH2−S(O)2NH−、N−(C1〜3アルキル)スルファモイル、又はN,N−(C1〜3アルキル)2スルファモイルであり、nは上記で定義される通りであり;
R8はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリールは−NH2又は−OHで置換されており、アリール又はヘテロアリールは任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の基でさらに置換されており、アルキル、アルケニル、又はアルキニルは任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基でさらに置換され;
R9はH、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアリールであり、R9は任意選択により1つ又は複数のDで置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能であり;
A、B、及びDは独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アル
カノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキル−S(O)a(式中、aは0、1、又は2である)
、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、H2NS(O)2NH−、N−(C1〜6アルキル)NHS(O)2NH−、N,N−(C1〜6アルキル)2NS(O)2NH−、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから選択される。
特定の実施形態において、化合物は式Iのように定義される置換基を有する式(Ia)(Ib)及び(Ic)の化合物:
式(Ic)は−NR9−リンカーを含有するピリミジン化合物を表し、式中、R9はアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、及びハロヘテロシクリルから選択される非水素の置換基であり、R9は本明細書に記載のように任意選択により置換されていてもよい。
上記で定義される化合物は、HDAC及び/又はCDKを阻害するのに有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物はHDAC及びCDKの両方を阻害する。したがって一実施形態において、本発明の化合物はHDAC及び/又はCDK酵素、例えば哺乳類のHDAC及び/又はCDKなどの阻害において使用される。より具体的には、本発明の化合物はHDAC及び/又はCDKによって媒介される疾患又は異常を治療又は抑制するのに使用できる。
化合物の実施形態において、1つ又は複数(すべてを含む)の置換基R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、U1、U2、U3、U4、及びXは、以下のように例示される:
R1、R2、及びR3は独立に、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、1−ヒドキシエチル、3−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N−メチル−N−メトキシエチル−アミノメチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4−メチルピペラジン−1−カルボニル、イソインドリン−2−イル、N−メトキシエチルカルバモイル、N−(モルホリン−4−イル)−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、N,N−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イルメチル、ピロリジン−1−イルエトキシ、ピロリジン−2−イルエトキシ、ピロリジン−3−イルエトキシ、チアゾール−4−イル、2−メチル−チアゾール−4−イル、イミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−2−イルメチル、イミダゾール−4−イルメチル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、イミダゾリジン−1−イルメチル、イミダゾリジン−2−イルメチル、イミダゾリジン−4−イルメチル、イミダゾリン−1−イル、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−4−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル、ピラゾリジン−4−イル、ピラゾリン−1−イル、ピラゾリン−3−イル、ピラゾリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モルホリン−4−イル、モルホリン−2−イルメチル、モルホリン−3−イルメチル、モルホリン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルスルホニル、モルホリン−2−イルエトキシ、モルホリン−3−イルエトキシ及びモルホリン−4−イルエトキシからなる群から選択される。
R1、R2、及びR3は独立に、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、1−ヒドキシエチル、3−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N−メチル−N−メトキシエチル−アミノメチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4−メチルピペラジン−1−カルボニル、イソインドリン−2−イル、N−メトキシエチルカルバモイル、N−(モルホリン−4−イル)−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、N,N−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イルメチル、ピロリジン−1−イルエトキシ、ピロリジン−2−イルエトキシ、ピロリジン−3−イルエトキシ、チアゾール−4−イル、2−メチル−チアゾール−4−イル、イミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−2−イルメチル、イミダゾール−4−イルメチル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、イミダゾリジン−1−イルメチル、イミダゾリジン−2−イルメチル、イミダゾリジン−4−イルメチル、イミダゾリン−1−イル、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−4−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル、ピラゾリジン−4−イル、ピラゾリン−1−イル、ピラゾリン−3−イル、ピラゾリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モルホリン−4−イル、モルホリン−2−イルメチル、モルホリン−3−イルメチル、モルホリン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルスルホニル、モルホリン−2−イルエトキシ、モルホリン−3−イルエトキシ及びモルホリン−4−イルエトキシからなる群から選択される。
様々な実施形態において、U1、U2、U3、及びU4は、以下の6員ヘテロアリール部分:
R6はメチル、エチル、ヒドロキシ、フルオロ(flouoro)、ブロモ、又はトリフルオ
ロメチルであり、mは0又は1であり;
Xはフェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり;
R7は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はメチルであり、nは0、1、又は2であり;
R8はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、−CONH−部分の結合に隣接する環の位置において−NH2又は−OHで置換されており、R8は任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の基でさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルは任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基でさらに置換されている。
特定の実施形態において、R8はヒドロキシ、
様々な実施形態において、Xはフェニル環であり、NH(又はN−R9)リンカー及び−CONHR8部分は、式(Ia)、(Ib)、又は(Ic)のフェニル環の周りに、1,3−(メタ)位又は1,4−(パラ)位のいずれかで配置されている。R7は、リンカー及び−CONHR8部分によって占められていないフェニル環の任意の環の位置に結合することができる。そのような結合としては、1,2−(オルト)、1,3−(メタ)、及び1,4−(パラ)位が挙げられ、ここでリンカーは1位である。式(Ia−a)、(Ib−a)、(Ib−b)、(Ib−c)、(Ib−d)、及び(Ic−a)に示されるように、下記の表においてR7のオルト、メタ、及びパラ位は、それぞれフェニル環の2、3、及び4位への結合を意味する。R7がオルト置換(すなわち2位)である場合、メタ−CONHR8部分は5位であることを意図している。
様々な実施形態において、本発明は式(Ia)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
特定の実施形態において、本発明は式(Ia−a)(すなわち式(Ia)でXがフェニルである場合)の化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
そのような化合物の非制限的な例としては、表2に示され、構造(B)から選択されるもの、及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられ、式中、R7’はR7又はHである:
そのような化合物の非制限的な例としては、以下の化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
式(Ib)の実施形態において、R1、R2、及びR3は独立に、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、1−ヒドキシエチル、3−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N−メチル−N−メトキシエチル−アミノメチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4−メチルピペラジン−1−カルボニル、イソインドリン−2−イル、N−メトキシエチルカルバモイル、N−(モルホリン−4−イル)−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、N,N−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジン−3−イルメチル、ピロリジン−1−イルエトキシ、ピロリジン−2−イルエトキシ、ピロリジン−3−イルエトキシ、チアゾール−4−イル、2−メチル−チアゾール−4−イル、イミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−2−イルメチル、イミダゾール−4−イルメチル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、イミダゾリジン−1−イルメチル、イミダゾリジン−2−イルメチル、イミダゾリジン−4−イルメチル、イミダゾリン−1−イル、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−4−イル、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル、ピラゾリジン−4−イル、ピラゾリン−1−イル、ピラゾリン−3−イル、ピラゾリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モルホリン−4−イル、モルホリン−2−イルメチル、モルホリン−3−イルメチル、モルホリン−4−イルメチル、モルホリン−4−イルスルホニル、モルホリン−2−イルエトキシ、モルホリン−3−イルエトキシ及びモルホリン−4−イルエトキシからなる群から置換されており;R6はハロ、ヒドロキシ、アルキル、又はハロアルキルであり;mは0又は1であり;R7はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はメチルであり;nは0、1、又は2であり;R8はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、−CONH−部分の結合に隣接する環の位置において−NH2又は−OHで置換されており、R8は任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の基でさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルは任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基でさらに置換されている。
ある実施形態において、U1、U2、及びU3は以下の組合せのいずれかであるように選択される:U1、U2、及びU3は、(a)U1、U2、及びU3が−CH−又は−CR6−である;(b)U1及びU2が−CH−又は−CR6−であり、U3が−N−である;(c)U1及びU3が−CH−又は−CR6−であり、U2が−N−である;及び(d)U1及びU2が−N−であり、U3が−CH−又は−CR6−である、のうちのいずれかであるように選択される。
Xがフェニルである場合の式(Ib)の実施形態において、そのような化合物としては式(Ib−a)のピリジン化合物及びその薬学的に許容可能な塩:
そのような化合物の非制限的な例としては、表3に示され、構造(D)のものから選択される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられ、式中、R7’はR7又はHである:
そのような化合物の非制限的な例としては、表4に示され、構造(E)のものから選択される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられ、式中、R7’はR7又はHである:
そのような化合物の非制限的な例としては、表5に示され、構造(F)のものから選択される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられ、式中、R7’はR7又はHである:
そのような化合物の非制限的な例としては、以下の化合物及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられる:
式(Ic)の実施形態において、R1、R2、及びR3は独立に、H、メチル、エチル、プロピル、クロロ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエトキシ、イミダゾリルメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジニルメチル、及びピロリジニルエトキシからなる群から置換されており;R6はハロ、ヒドロキシ、アルキル、又はハロアルキルであり;mは0又は1であり:R7はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はメチルであり;nは0、1、又は2であり;R8はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、−CONH−部分の結合に隣接する環の位置において−NH2又は−OHで置換されており、R8は任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の基でさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルは任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基でさらに置換されており、R9は1つ又は複数のDによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものである。
一実施形態において、本発明は式(Ic)のものから選択される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。式(Ic)のXがフェニル又はチオフェンである場合の実施形態において、化合物としてはそれぞれ式(Ic−a)及び式(Ic−b)のもの並びに薬学的に許容可能な塩:
式(Ic−a)及び(Ic−b)の様々な実施形態において、基R1、R2、R3、R6、R7、及びR8の識別は、式(Ia−a)のピリミジン化合物について記載されるもののいずれかであってもよく;R9はアルキル、ハロアルキル、又はアミノアルキルである。特に、式(Ic−a)及び(Ic−b)の化合物の例としては、化合物a−01からa−38について表中に示される置換基の同じ組合せ又はパターンを有するものが挙げられ、式中、各組合せにおいてR9はメチル、エチル、トリフルオロメチル、又はトリフルオロエチルであってもよい。
化合物の調製
式(I)、(Ia)、(Ib)、及び(Ic)の化合物などの、本発明の化合物は、以下に記載のスキームに従って調製することができるが、例示されるプロセスの修正形態又は他のプロセスもまた使用できることが理解されよう。スキームA、B、及びCは、式(I)の化合物をケトン化合物1及びグアニジン化合物2から調製する方法を例示している。
式(I)、(Ia)、(Ib)、及び(Ic)の化合物などの、本発明の化合物は、以下に記載のスキームに従って調製することができるが、例示されるプロセスの修正形態又は他のプロセスもまた使用できることが理解されよう。スキームA、B、及びCは、式(I)の化合物をケトン化合物1及びグアニジン化合物2から調製する方法を例示している。
様々な実施形態において、化合物3を式Iのヒドロキサメート又はアリールアミドへ転換させる。下記のスキームBは中間体化合物3からのヒドロキサメートの合成を例示し、スキームCは中間体化合物3からのアリールアミドの合成を例示する(ここで基R8は置換アリール環である)。
スキームCにおいて、中間体エステル化合物3を、化合物5によって例示されるアリールアミド化合物へ転換させる。式中、TはNH2又はOH(−NHC(O)−X−部分に隣接する位置でフェニル環に結合している)を表し、R10はアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、及びハロヘテロシクリルから選択される。
様々な実施形態において、本発明の化合物はヒストン脱アセチル化酵素及び/又はCDKを阻害し、HDAC及び/又はCDKによって直接的又は間接的に媒介される疾患を治療又は改善するのに有用である。したがって、本発明の別の態様は、有効量の上記のような化合物を1つ又は複数含む医薬組成物を提供することである。
本発明の一実施形態において、1つ又は複数の本明細書に記載の化合物に加えて、少なくとも1つの薬学的に許容可能な希釈剤、補助剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物が提供される。組成物は、所望の投与経路に適した任意の形態をとることができる。組成物を経口投与しようとする場合、錠剤、カプセル(固体充填又は液体充填したもの)、散剤、顆粒、シロップ、及び他の液体、エリキシル剤、吸入剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、及び、液剤を含めるがこれらに限定されない、任意の適切な経口送達可能な剤形を用いることができる。注射可能な組成物又は静脈内注射もまた、液剤、懸濁剤、及びエマルションの形態で提供される。
本発明による医薬組成物は、例えば有効性を高めるため、又は副作用を低減するための、1つ又は複数のさらなる治療薬を含有してもよい。したがって、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、HDAC及び/又はCDKにより直接的又は間接的に媒介される疾患を治療又は抑制するのに有用な活性成分から選択される、1つ又は複数のさらなる治療薬をさらに含有する。そのような活性成分の例は、限定はされないが、癌、ハンチントン病、嚢胞性線維症、肝線維症、腎線維症、肺線維症、皮膚線維症、関節リウマチ、糖尿病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、心肥大、心不全、又はアルツハイマー病を治療又は抑制する薬剤である。
ある実施形態において、含まれることになるさらなる治療薬は抗癌剤である。抗癌剤の例としては、限定はされないが、シクロホスファミド、ダカルバジン、及びシスプラチンなどのアルキル化剤;メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、及びシタラビンなどの代謝拮抗剤;ビンブラスチン及びパクリタキセルなどの植物性アルカロイド;ドキソルビシン、ブレオマイシン、及びマイトマイシンなどの抗腫瘍性抗生物質;プレドニゾン、タモキシフェン、及びフルタミドなどのホルモン/抗ホルモン;アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸及び誘導体、コロニー刺激因子、アミホスチン、カンプトテシン、トポテカン、サリドマイド類似物質(レナリドミドなど)、CDK阻害剤及び他のHDAC阻害剤(ヒストン脱アセチル化酵素1阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素2阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素3阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素4阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素5阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素7阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素8阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素9阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素10阻害剤、及びヒストン脱アセチル化酵素11阻害剤など)などの、他のタイプの抗癌剤が挙げられる。
本発明のさらに別の態様は、動物における異常な細胞増殖及び/又は細胞分化に起因する疾患を抑制又は治療する方法を提供し、この方法は前記動物に治療有効量の1つ又は複数の本発明による化合物を投与することを含む。一実施形態において、疾患を抑制又は治療する方法は、有効量の1つ又は複数の本発明の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を、動物に投与することを含む。投与しようとする組成物は、抗癌剤などの治療薬をさらに含有してもよい。
本発明の方法は、ヒトにおける使用に特に適しているが、他の動物において、特に哺乳類(例えばヒト以外の霊長類、ペット、家畜、実験動物、並びに野生及び動物園の動物など)において使用してもよい。
本発明の方法は、HDAC及び/又はCDKにより直接的又は間接的に媒介される疾患を治療するのに特に有用であるが、これは本発明の化合物がそれらの分子に対して阻害活性を有するからである。したがっていくつかの実施形態において、本発明の方法は、HDAC及び/又はCDKにより媒介される疾患の抑制又は治療において使用される。そのような疾患の例としては、限定はされないが、癌などの細胞増殖性疾患、ハンチントン病などの常染色体優性遺伝疾患、嚢胞性線維症などの遺伝関連性代謝疾患、肝線維症、腎線維症、肺線維症、及び皮膚線維症などの線維症、関節リウマチなどの自己免疫疾患、糖尿病、脳卒中などの急性及び慢性の神経疾患、筋萎縮性側索効硬化症、心肥大などの肥大、うっ血性心不全を含めた心不全、並びにアルツハイマー病が挙げられる。
ある実施形態において、本発明による方法は、癌又は線維症の患者に適用される。いくつかの実施形態において、本発明による化合物を用いる方法は、嚢胞性線維症、注射線維症(injectionfibrosis)、心内膜心筋線維症、肺線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、及び腎線維症からなる群から選択される線維症を治療又は抑制するのに使用される。いくつかの他の実施形態において、本発明による化合物を用いる方法は、膀胱癌、乳癌、結腸及び直腸癌、子宮内膜癌、腎臓(腎細胞)癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌(非黒色腫性)、及び甲状腺癌から選択される癌を治療又は抑制するのに使用される。
さらなる非制限的な説明を下記の実施例に示す。
(実施例1)
N−(2−アミノ−フェニル)−4−[4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンズアミド
N−(2−アミノ−フェニル)−4−[4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンズアミド
化合物4の調製:NMP(4mL)中のInt−3(100mg、0.3mmol)に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(171mg、0.45mmol)、1,2−フェニレンジアミン(65mg、0.6mmol)、及びN−メチルモルホリン(NMM)(0.1mL、0.9mmol)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取HPLCによって直接精製して、凍結乾燥後に黄褐色固体として化合物4を得た。C24H25N7Oに対するMS実測値(M+H)+428.6。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.01 (s, 1H); 9.59 (s, 1H);8.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.97 (t, J =7.6 Hz, 1H); 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.62(t, J = 7.6 Hz, 1H); 5.59 (m, 1H);3.28 (brs); 2.70 (s, 3H); 1.50 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.01 (s, 1H); 9.59 (s, 1H);8.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.97 (t, J =7.6 Hz, 1H); 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.62(t, J = 7.6 Hz, 1H); 5.59 (m, 1H);3.28 (brs); 2.70 (s, 3H); 1.50 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
(実施例2)
N−ヒドロキシ−4−[4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンズアミド
N−ヒドロキシ−4−[4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンズアミド
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 11.03 (s, 1H); 9.73 (s, 1H);8.85 (s,1H); 8.43 (d, J
= 5.2 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H); 7.46 (s, 1H);
7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 5.70 (m,1H); 2.45 (s, 3H); 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
(実施例3)
N−(2−アミノ−5−チオフェン−2−イル−フェニル)−4−[4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンズアミド
N−(2−アミノ−5−チオフェン−2−イル−フェニル)−4−[4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンズアミド
7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.50 (s, 1H); 7.44-7.33 (m,
1H); 7.33-7.21 (m, 3H); 7.12 (d, J = 5.6 Hz,1H); 7.03-7.00 (m, 1H); 6.79 (d, J
= 8.4 Hz, 1H); 5.73 (m, 1H);2.50 (s, 3H); 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
(実施例4)
N−(2−アミノ−5−フルオロ−フェニル)−4−[4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンズアミド
N−(2−アミノ−5−フルオロ−フェニル)−4−[4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンズアミド
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 9.81 (s, 1H); 9.49 (s, 1H);8.46 (d, J= 5.6 Hz, 1H);
7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.83 (d, J = 8.8 Hz,2H); 7.49 (s, 1H); 7.15-7.11 (m,2H); 6.79-6.74 (m, 2H); 5.71 (m, 1H); 2.50 (s,3H); 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
(実施例5)
N−(2−アミノフェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)ベンズアミド
N−(2−アミノフェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)ベンズアミド
ジオキサン(3mL)中の上記のアミノトリアジン(100mg、0.46mmol)、4−ブロモ−安息香酸エチルエステル(136mg、0.60mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)(10mg、0.01mmol)、XantPhos(11mg、0.01mmol)、及びCs2CO3(350mg、1.07mmol)の混合物を、マイクロ波(Emry’s Optimizer)で120℃にて加熱した。30分後、反応混合物を濃縮して4−[5−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−[1,2,4]トリアジン−3−イルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得た。これはさらに精製せずに使用した。C19H22N6O2に対するMS実測値(M+H)+367.22。EtOH/THF(5:2)(7mL)中の上記の粗製エステルに1N NaOH(4.6mL)を加え、室温で撹拌した。12時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで洗浄した(3回)。次いで水性相を1N HCl(6mL)で中性化し、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて酸を得た。これは精製せずに次のステップに用いた。C17H18N6O2に対するMS実測値(M+H)+339.08。
NMP(4mL)中の上記のカルボン酸(130mg、0.39mmol)に、HATU(234mg、0.62mmol)、1,2−フェニレンジアミン(84mg、0.77mmol)、及びNMM(0.2mL、1,54mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取HPLCで直接精製して、凍結乾燥後に黄褐色固体として標題化合物を得た。C23H24N8Oに対するMS実測値(M+H)+429.02。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.37 (s, 1H); 9.69 (s, 1H);9.21 (s,1H); 8.27 (s, 1H); 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.82 (d, J = 8.4 Hz,2H);7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H);
7.04 (m, 1H); 6.85 (d, J = 7.6 Hz,1H); 6.69 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 2.67 (s,3H); 1.53 (d, J = 7.2Hz, 6H)。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.37 (s, 1H); 9.69 (s, 1H);9.21 (s,1H); 8.27 (s, 1H); 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.82 (d, J = 8.4 Hz,2H);7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H);
7.04 (m, 1H); 6.85 (d, J = 7.6 Hz,1H); 6.69 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 2.67 (s,3H); 1.53 (d, J = 7.2Hz, 6H)。
(実施例6)
N−(2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
N−(2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 9.79 (s, 1H); 9.54 (s, 1H);8.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H);
7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.84 (d, J = 8.8 Hz,2H); 7.47 (m, 2H); 7.25 (d, J =8.8 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 5.6 Hz,1H); 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.75 (m, 1H);5.61 (brs, 2H);2.49 (s, 3H); 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
(実施例7)
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)ベンズアミド
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−4−(5−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,2,4−トリアジン−3−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.12 (s, 1H); 9.63 (s, 1H);9.18 (s,1H); 8.00 (d, J
= 8.4 Hz, 2H); 7.91 (s, 1H); 7.83 (d, J = 8.4 Hz,2H); 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
7.33-7.21 (m, 3H); 7.03 (m, 1H); 6.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H); 5.83 (m, 1H); 5.01(brs, 2H); 2.52 (s, 3H); 1.50(d, J = 7.2 Hz, 6H)。
(実施例8)
N−ヒドロキシ−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド
N−ヒドロキシ−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド
ジオキサン(5mL)中のInt−8(217mg、1mmol)、5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(332mg、1.5mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、XantPhos(29mg、0.05mmol)、及びCs2CO3(488mg、1.5mmol)の混合物を、圧力容器中で130℃にて加熱した。13時間後、反応混合物を濃縮してカップリング生成物を得た。これはさらに精製せずに用いた。C17H19N5O2Sに対するMS実測値(M+H)+358.31。MeOH/THF(8:3)(11mL)中の上記の粗製エステルに3N NaOH(3.0mL)を加え、60℃で撹拌した。48時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで洗浄した(3回)。次いで水性相を6N HCl(1.5mL)で中性化し、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させてInt−9を得た。これは精製せずに次のステップに用いた。C16H17N5O2Sに対するMS実測値(M+H)+344.16。
DMF(3mL)中のInt−9(91mg、0.27mmol)に、HATU(151mg、0.39mmol)、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(62mg、0.53mmol)、及びNMM(0.1mL、0.8mmol)を加え、撹拌した。24時間後、さらなるO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(62mg、0.53mmol)、HATU(151mg、0.39mmol)、及びNMM(0.1mL)を加え、室温で48時間撹拌した。次いでメタノール(5mL)及び1N HCl(5.2mL)を反応混合物に加え、室温で24時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、次いで水及びアセトニトリルで希釈し、分取HPLCによって直接精製して、凍結乾燥後に標題化合物を得た。C16H18N6O2Sに対するMS実測値(M+H)+359.04。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.84 (brs, 2H); 8.89 (brs,1H); 8.47(d, J = 5.2 Hz,
1H); 7.45 (m, 2H); 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 6.66(d, J = 4.0 Hz, 1H); 5.68 (m,1H); 2.48 (s, 3H); 1.48 (d, J = 7.2Hz, 6H)。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.84 (brs, 2H); 8.89 (brs,1H); 8.47(d, J = 5.2 Hz,
1H); 7.45 (m, 2H); 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 6.66(d, J = 4.0 Hz, 1H); 5.68 (m,1H); 2.48 (s, 3H); 1.48 (d, J = 7.2Hz, 6H)。
(実施例9)
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 9.81 (s, 1H); 9.55 (s, 1H);8.46 (d, J= 5.6 Hz, 1H);
7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.80 (d, J = 8.8 Hz,2H); 7.55-7.42 (m, 3H); 7.24-7.14(m, 5H); 6.81 (d, J = 8.0 Hz,1H); 5.66 (m, 1H); 2.50 (s, 3H); 1.46 (d, J = 6.8
Hz, 6H)。
(実施例10)
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 11.19 (brs, 1H); 9.51 (s, 1H);8.69 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 7.36-7.16(m,4H); 6.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H); 6.75 (m, 2H); 5.58 (m, 1H); 2.69 (s, 3H);1.52(d, J = 6.8 Hz, 6H)。
(実施例11)
N−(2−アミノフェニル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリリジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド
N−(2−アミノフェニル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリリジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.92 (brs, 1H); 9.38 (s, 1H);8.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 7.51 (s,1H);7.09-7.05 (m, 2H); 6.91
(t, J = 8 Hz, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.53 (t, J= 8 Hz, 1H); 5.68 (m, 1H); 2.48 (s,3H); 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
(実施例12)
N−(2−アミノフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
N−(2−アミノフェニル)−4−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.41(d, J= 8.8 Hz, 2H); 6.65 (s, 1H); 4.35 (q, J = 7.6 Hz, 2H); 1.51 (s, 9H);1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
THF(5mL)中のNaH(60%、392mg、9.8mmol)の懸濁液に0℃にて、THF(20mL)中の4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸エチルエステル(1g、3.92mmol)を加えた。0℃で5分後、氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで2,4−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン(1g、6.7mmol)を加え、室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。ろ過及び濃縮の後、精製[フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2:8/EtOAc:ヘキサン)]によってInt−12を得た。C17H19ClN4O4に対するMS実測値(M+H)+378.81。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H); 8.12 (d, J = 8.4Hz,2H); 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 4.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 1.44 (s,9H); 1.36(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
酢酸イソプロピル(70mL)中の1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール(3.4g、27.4mmol)[DMF中の2−メチルイミダゾール及び2−ヨードプロパンから、K2CO3を塩基として用いて調製される。C7H12N2に対するMS実測値(M+H)+125.06。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 6.82(d, J= 1.2 Hz, 1H); 4.23 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H); 2.31 (s, 3H); 1.36 (d, J= 6.8Hz, 3H); 13C NMR (400MHz, CDCl3): δ 143.52,127.06,114.62, 47.26, 23.26, 13.10
]の溶液に、K2CO3(757mg、5.48mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。次いでN−ブロモスクシンイミド(NBS)(4.4g、24.67mmol)を3回に分けて(30分にわたって)ゆっくりと加えた。1時間後、反応物を水(15mL)でクエンチした。有機層を分離し、次いでK2CO3(50mL)水溶液で洗浄した。次いで水性層を酢酸イソプロピルで逆抽出し(3回)、合わせた有機層を塩水で洗浄し乾燥させた(MgSO4)。ろ過及び濃縮の後、精製[フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、97:3/EtOAc:メタノール)]によってInt−13を得た。C7H11BrN2に対するMS実測値(M+H)+204.92。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 6.79 (s, 1H); 4.53 (七重線, J = 7.2Hz, 1H); 2.41(s, 3H); 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 6.82(d, J= 1.2 Hz, 1H); 4.23 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H); 2.31 (s, 3H); 1.36 (d, J= 6.8Hz, 3H); 13C NMR (400MHz, CDCl3): δ 143.52,127.06,114.62, 47.26, 23.26, 13.10
]の溶液に、K2CO3(757mg、5.48mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。次いでN−ブロモスクシンイミド(NBS)(4.4g、24.67mmol)を3回に分けて(30分にわたって)ゆっくりと加えた。1時間後、反応物を水(15mL)でクエンチした。有機層を分離し、次いでK2CO3(50mL)水溶液で洗浄した。次いで水性層を酢酸イソプロピルで逆抽出し(3回)、合わせた有機層を塩水で洗浄し乾燥させた(MgSO4)。ろ過及び濃縮の後、精製[フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、97:3/EtOAc:メタノール)]によってInt−13を得た。C7H11BrN2に対するMS実測値(M+H)+204.92。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 6.79 (s, 1H); 4.53 (七重線, J = 7.2Hz, 1H); 2.41(s, 3H); 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
N2下、−78℃で、乾燥THF(8mL)中の5−ブロモ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール(355mg、1.76mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中、2.5M、0.8mL、1.98mmol)を加え、反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで乾燥THF(10mL)中の、乾燥させたばかりの臭化亜鉛(446mg、1.98mmol)を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、Int−12(500mg、1.32mmol)及びPd(PPh3)4(76mg、0.7mmol)を加えた。70℃で12時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。次いでこれを酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。ろ過及び濃縮によって、4−{tert−ブトキシカルボニル−[4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミノ}−安息香酸エチルエステルを得た。これは精製せずに次のステップに用いた。C24H30N6O4に対するMS実測値(M+H)+467.38。上記のブトキシカルボニル(Boc)化合物をDCM(20mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(TFA)(5mL)で処理し、室温で10分間撹拌した。次いで反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。ろ過及び濃縮によって、4−[4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−安息香酸エチルエステルを得た。これは精製せずに次のステップに用いた。C19H22N6O2に対するMS実測値(M+H)+367.31。
EtOH/THF(10:3)(13mL)中の上記のエステルに、3N NaOH(4.5mL)を加え、室温で撹拌した。14時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテル(30mL)で洗浄した。次いで水性相を6N HCl(1.5mL)で中性化し、次いで酢酸エチルで抽出し、乾燥させた(MgSO4)。次いで混合物をろ過、濃縮し、水及びアセトニトリルで希釈し、分取HPLCによって直接精製して4−[4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−安息香酸を得た。C17H18N6O2に対するMS実測値(M+H)+339.06。NMP(3mL)中の上記のカルボン酸(150mg、0.4mmol)に、HATU(228mg、0.60mmol)、1,2−フェニレンジアミン(95mg、0.90mmol)、及びNMM(0.2mL、1.60mmol)を加え、16時間撹拌した。反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取HPLCによって直接精製して、凍結乾燥後に標題化合物を得た。C23H24N8Oに対するMS実測値(M+H)+429.09。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 9.85 (s, 1H); 9.21 (s, 1H);8.85 (s,1H); 8.30 (s, 1H); 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.79 (m, 2H); 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.08-6.84 (m, 3H); 5.89 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H); 2.71 (s,3H); 1.53(d, J = 6.8 Hz, 6H)。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 9.85 (s, 1H); 9.21 (s, 1H);8.85 (s,1H); 8.30 (s, 1H); 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.79 (m, 2H); 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.08-6.84 (m, 3H); 5.89 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H); 2.71 (s,3H); 1.53(d, J = 6.8 Hz, 6H)。
(実施例13)
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.90 (brs, 1H); 9.46 (s, 1H);8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.53-7.37(m,3H); 7.23-7.07 (m, 4H);
6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.72 (d, J =4.0 Hz, 1H); 5.68 (m, 1H); 4.99 (brs,2H); 2.44 (s, 3H); 1.46 (d, J =6.8 Hz, 6H)。
(実施例14)
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メチルチオフェン−2−カルボキサミド
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−5−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メチルチオフェン−2−カルボキサミド
MeOH/THF(10:5)(15mL)中の上記エステルに、3N NaOH(5.0mL)を加え、60℃で14時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテル(30mL)で洗浄した。次いで水性相を6N HCl(1.5mL)で中性化し、酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥させた(MgSO4)。ろ過及び濃縮によって酸が得られ、これはさらに精製せずに使用した。C17H19N5O2Sに対するMS実測値(M+H)+358.24。DMF(2mL)中の上記の酸(70mg、0.2mmol)に、HATU(114mg、0.3mmol)、(3−アミノ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(118mg、0.4mmol)、及びNMM(0.1mL、0.78mmol)を加え、50℃で16時間撹拌した。反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて[4’−フルオロ−3−({5−[4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−ビフェニル−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。C34H36FN7O3Sに対するMS実測値(M+H)+642.02。
上記のBoc保護化合物に、4.0M HClジオキサン(8.0mL)を加え、室温で30分撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、水及びアセトニトリルで希釈し、分取HPLCによって直接精製した。続いて凍結乾燥して標題化合物を得た。C29H28N7FOSに対するMS実測値(M+H)+541.93。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 9.67 (brs, 1H); 9.47 (s, 1H);8.39 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.52-7.48 (m, 2H); 7.38(m, 2H);7.22-7.12 (m, 3H); 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 8.4 Hz,1H); 5.69(m, 1H); 2.43 (s, 3H) ; 2.15 (s, 3H); 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 9.67 (brs, 1H); 9.47 (s, 1H);8.39 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.52-7.48 (m, 2H); 7.38(m, 2H);7.22-7.12 (m, 3H); 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 8.4 Hz,1H); 5.69(m, 1H); 2.43 (s, 3H) ; 2.15 (s, 3H); 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
(実施例15)
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−2−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド
N−(4−アミノ−4’−フルオロビフェニル−3−イル)−2−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド
ジオキサン(12mL)中のInt−8(434mg、2mmol)、2−ブロモ−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(708mg、3.0mmol)、Pd2(dba)3(37mg、0.04mmol)、XantPhos(58mg、0.1mmol)、及びCs2CO3(1.4g、4.4mmol)の混合物を、圧力容器中で130℃にて加熱した。13時間後、反応混合物を室温まで冷却し、THF(30mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、9:1:0.2/DCM:MeOH:TEA)によって精製して2−[4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルを得た。C17H20N6O2Sに対するMS実測値(M+H)+373.30。EtOH/THF(10:5)(15mL)中の上記のエステルに3N NaOH(6.0mL)を加え、55℃で撹拌した。14時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテル(30mL)で洗浄した。次いで水性相を6N HCl(3.0mL)で中性化した。生成した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。C15H16N6O2Sに対するMS実測値(M+H)+345.06。この酸はさらに精製せずに使用した。
NMP(3mL)中の上記の酸(212mg、0.62mmol)に、HATU(351mg、0.92mmol)、(3−アミノ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(372mg、1.23mmol)、及びNMM(0.3mL、2.5mmol)を加え、50℃で16時間撹拌した。反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈した。得られる固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて[4’−フルオロ−3−({2−[4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボニル}−アミノ)−ビフェニル−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。C32H33FN8O3Sに対するMS実測値(M+H)+629.23。
上記のBoc保護化合物に、ジオキサン中の4.0M HCl(10.0mL)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、水及びアセトニトリルで希釈し、分取HPLCによって直接精製した。続いて凍結乾燥して標題化合物を得た。C27H25N8FOSに対するMS実測値(M+H)+529.05。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 12.01 (s, 1H); 9.58 (s, 1H);8.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.53 (m, 3H); 7.39 (s, 1H); 7.26-7.13(m, 4H);6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.81-5.78 (m, 1H); 5.06 (s, 2H); 2.45(s, 3H); 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 12.01 (s, 1H); 9.58 (s, 1H);8.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.53 (m, 3H); 7.39 (s, 1H); 7.26-7.13(m, 4H);6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.81-5.78 (m, 1H); 5.06 (s, 2H); 2.45(s, 3H); 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
(実施例16)
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−2−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−2−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 12.01 (brs, 1H); 9.59 (s, 1H);8.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.37-7.18 (m, 5H); 6.99(m, 1H);6.75 (d, J = 8.4
Hz, 1H); 5.81 (m, 1H); 5.12 (brs, 2H); 2.45 (s, 3H);1.44 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
(実施例17)
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−5−(5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド
N−(2−アミノ−5−(チオフェン−2−イル)フェニル)−5−(5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキサミド
2−メトキシエタノール(7mL)中の3−ジメチルアミノ−2−フルオロ−1−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン(550mg、2.33mmol)及び炭酸グアニジン(884mg、4.9mmol)の混合物をマイクロ波(Emry’s Optimizer)で160℃にて加熱した。30分後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせたDCM層を乾燥させた(MgSO4)。ろ過及び濃縮によって5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミンが得られ、これは精製せずに次のステップに使用した。C11H14N5Fに対するMS実測値(M+H)+236.08。
ジオキサン中の上記のアミン(235mg、1.71mmol)、5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(565mg、2.56mmol)、Pd2(dba)3(31mg、0.03mmol)、XantPhos(49mg、0.09mmol)、及びCs2CO3(1.1g、3.42mmol)の混合物を、圧力容器中で130℃にて加熱した。13時間後、反応混合物をジオキサン/THF(1:1、40mL)で希釈し、撹拌した。次いで混合物をセライトパッドに通してろ過し、DCM/THFで洗浄した。次いでろ液を濃縮し、さらに精製せずに使用した。C17H18FN5O2Sに対するMS実測値(M+H)+376.15。MeOH/THF(1:1)(10mL)中の上記の粗製エステルに、3N NaOH(4.0mL)を加え、55℃で撹拌した。16時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで洗浄した(3回)。次いで水性相を6N HCl(1.5mL)で中性化し、析出した固体を乾燥させて5−[5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸を得た。これは精製せずに次のステップに使用した。C16H16FN5O2Sに対するMS実測値(M+H)+362.07。
NMP(5mL)中の上記の酸(1.0当量)に、HATU(1.5当量)、(2−アミノ−4−チオフェン−2−イル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.5当量)、及びNMM(6.0当量)を加えた。次いで反応混合物を50℃で48時間撹拌した。反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて[2−({5−[5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−4−チオフェン−2−イル−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。C31H32FN7O3S2に対するMS実測値(M+H)+633.97。
上記のBoc保護化合物に、ジオキサン中の4.0M HClを加え、室温で30分撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、水及びアセトニトリルで希釈し、分取HPLCによって直接精製した。続いて凍結乾燥して標題化合物を得た。C26H24N7FOS2に対するMS実測値(M+H)+533.93。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.98 (s, 1H); 9.47 (s, 1H);8.63 (d, J= 2.8 Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.35-7.17(m,6H); 6.99 (m, 1H); 6.71 (m, 2H); 5.42 (m, 1H); 5.04 (brs, 2H); 2.47 (s,3H) ;1.44 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.98 (s, 1H); 9.47 (s, 1H);8.63 (d, J= 2.8 Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.35-7.17(m,6H); 6.99 (m, 1H); 6.71 (m, 2H); 5.42 (m, 1H); 5.04 (brs, 2H); 2.47 (s,3H) ;1.44 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
(実施例18)
N−(2−アミノフェニル)−2−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド
N−(2−アミノフェニル)−2−(4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 12.01 (brs, 1H); 9.53 (s, 1H);8.56 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.28 (d, J=5.6 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.94 (t, J = 6.4 Hz,1H); 6.74 (d, J =8.0 Hz, 1H); 6.57 (t, J = 6.8 Hz, 1H); 5.84 (m,1H); 4.88 (brs, 1H); 2.48 (s,3H); 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
(実施例19)
生物試験
実施例1〜18の化合物のHDAC阻害活性を、HDAC1を標的分子として用いる2種類のアッセイによって測定した。第1のアッセイは、酵素を加えた後、プレインキュベーションをせず実施した。試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)中に懸濁及び滴定した。次いでこれを384ウェル試験プレート中にスポットした。酵素HDAC1を、25mM Tris−HCl(pH8.0)、137mM NaCl、2.7mM KCl、及び0.01% Tween−20を含有するアッセイ緩衝液中で希釈し、前にスポットした化合物に加えた。フルオロフォア/失活剤ペアを含有するペプチド基質を同じアッセイ緩衝液中に希釈し、化合物/酵素の混合物に加え、反応を開始させた。反応物を室温で約45分インキュベートした。濃縮展開液をアッセイ緩衝液で希釈し、反応物に加えた。反応物を室温で約15分インキュベートし、相対的な蛍光を読取り装置で測定した。
生物試験
実施例1〜18の化合物のHDAC阻害活性を、HDAC1を標的分子として用いる2種類のアッセイによって測定した。第1のアッセイは、酵素を加えた後、プレインキュベーションをせず実施した。試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)中に懸濁及び滴定した。次いでこれを384ウェル試験プレート中にスポットした。酵素HDAC1を、25mM Tris−HCl(pH8.0)、137mM NaCl、2.7mM KCl、及び0.01% Tween−20を含有するアッセイ緩衝液中で希釈し、前にスポットした化合物に加えた。フルオロフォア/失活剤ペアを含有するペプチド基質を同じアッセイ緩衝液中に希釈し、化合物/酵素の混合物に加え、反応を開始させた。反応物を室温で約45分インキュベートした。濃縮展開液をアッセイ緩衝液で希釈し、反応物に加えた。反応物を室温で約15分インキュベートし、相対的な蛍光を読取り装置で測定した。
第2のアッセイは上記の第1のアッセイと同様であるが、ただし酵素を導入した後にプレインキュベーションを約3時間行った。試験化合物をDMSO中に懸濁及び滴定した。次いでこれを384ウェル試験プレート中にスポットした。酵素HDAC1を先のアッセイで使用したのと同じアッセイ緩衝液中に希釈し、前にスポットした化合物に加えた。酵素/化合物の混合物を室温で約3時間インキュベートした。フルオロフォア/失活剤ペアを含有するペプチド基質をアッセイ緩衝液中に希釈し、化合物/酵素の混合物に加え、反応を開始させた。反応物を室温で45分インキュベートした。濃縮展開液をアッセイ緩衝液で希釈し、反応物に加えた。反応物を室温で約15分インキュベートし、相対的な蛍光を読取り装置で測定した。
以下の表は、上記のプロトコルで試験した化合物についてのIC50のデータを示す。
本明細書において引用されるすべての特許及び出版物は、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
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