ES2262893T3 - Derivados de imidazo-piridina para su uso en el tratamiento de infeccion virica por herpes. - Google Patents
Derivados de imidazo-piridina para su uso en el tratamiento de infeccion virica por herpes.Info
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Abstract
Un compuesto con la fórmula (I): en la que: p es 0, 1 ó 2; cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR7, -OHet, -C(O)R9, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, - NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10cicloalquilo, -R10Het, - R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, ciano, nitro y azido; o dos grupos R1 adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C5-6 o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos; cada R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -C(O)R9, -CO2R9, -C(O)NR9R11, -C(NH)NR9R11, -SO2R10, -SO2NR9R11, - R10cicloalquilo, -R10OR9 y -R10NR9R11; cada R9 y R11 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R10cicloalquilo, -R10OH, -R10(OR10)w en la que w es 1-10, y -R10NR10R10; cada R10 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo; Ay es arilo; Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R2 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo; n es 0, 1 ó 2; Y es N o CH; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -SO2NHR9, -NR7R8, -NHHet y -NHR10Het; q y q¿ son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por 0, 1, 2 y 3; y cada R5 y R5¿ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR7, -OAy, -OR10Ay, -OHet, - OR10Het, -C(O)R9, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7Ay, -C(O)NHR10Het, -C(S)NR9R11, -C(NH)NR7R8, - C(NH)NR7Ay, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -S(O)2NR7Ay, -NR7R8, - NR7Ay, -NHHet, -NHR10Ay, -NHR10Het, -R10cicloalquilo, - R10Het, -R10OR9, -R10C(O)R9, -R10CO2R9, -R10C(O)NR9R11, - R10C(O)NR7Ay, -R10C(O)NHR10Het, -R10C(S)NR9R11, - R10C(NH)NR9R11, -R10SO2R9, -R10SO2NR9R11, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -R10NHC(NH)NR9R11, ciano, nitro y azido; o dos grupos R5 o R5¿ adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C5-6 o arilo; o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de imidazo-piridina
para su uso en el tratamiento de infección vírica por herpes.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, a formulaciones farmacéuticas que comprenden estos
compuestos, y al uso de estos compuestos en terapia. Más
particularmente, la presente invención se refiere a compuestos para
la profilaxis y el tratamiento de infecciones víricas por
herpes.
De los virus de ADN, los del grupo herpes son la
fuente de las enfermedades víricas más comunes en el hombre. El
grupo incluye el herpesvirus simple tipos 1 y 2
(HSV-1 y HSV-2), el virus de la
varicela zoster (VZV), el citomegalovirus (CMV), el virus de
Epstein-Barr (EBV), el herpesvirus humano tipo 6
(HHV-6), el herpesvirus humano tipo 7
(HHV-7) y el herpesvirus humano tipo 8
(HHV-8). Los HSV-1 y
HSV-2 son algunos de los agentes infecciosos más
comunes en el hombre. La mayoría de estos virus son capaces de
persistir en las células neurales del hospedador; una vez
infectados, los individuos tienen el riesgo de manifestaciones
clínicas recurrentes de la infección que pueden afectar tanto física
como psicológicamente.
Los herpesvirus simples (HSV-1 y
HSV-2) son los agentes causantes del herpes labial y
del herpes genital. La infección por HSV a menudo se caracteriza
por lesiones extensas y debilitantes de la piel, boca y/o genitales.
Las infecciones primarias pueden ser subclínicas, aunque tienden a
ser más graves que las infecciones en individuos expuestos
previamente al virus. La infección ocular por HSV puede dar lugar a
queratitis o cataratas, poniendo así en peligro la vista del
hospedador. La infección en neonatos, en pacientes
inmuno-comprometidos o la penetración de la
infección en el sistema nervioso central puede resultar fatal. Sólo
en los EE.UU., 40 millones de individuos están infectados con el
HSV-2, un número que se espera que se incremente
hasta 60 millones en 2007. Aproximadamente el 80% de los individuos
infectados con el HSV-2 ignoran que son portadores y
propagan el virus, y de aquellos diagnosticados, menos del 20%
recibe terapias orales. El resultado neto es que menos del 5% de la
población infectada está tratada. Asimismo, de los 530 millones de
individuos en todo el mundo que son portadores del virus
HSV-1, el 81% de la población sintomática continúa
sin tratamiento. No existe curación para la infección por HSV, y una
vez infectados, los individuos portan el virus de por vida en estado
latente. La reactivación del virus latente se produce periódicamente
y se puede desencadenar por estrés, factores ambientales, y/o
supresión del sistema inmunitario del hospedador. Actualmente, el
uso de análogos de nucleósidos tales como el valaciclovir (VALTREX®)
y el aciclovir (ZOVIRAX®) es el tratamiento habitual para tratar los
brotes del herpesvirus genital.
El virus de la varicela zoster (VZV) (también
conocido como herpesvirus zoster) es un herpesvirus que provoca la
varicela y la culebrilla. La varicela es la enfermedad principal
producida en un hospedador sin inmunidad, y en niños normalmente es
una enfermedad suave caracterizada por una erupción vesicular y
fiebre. La culebrilla o zoster es la forma recurrente de la
enfermedad que se produce en adultos infectados previamente con el
VZV. Las manifestaciones clínicas de la culebrilla se caracterizan
por neuralgia y una erupción cutánea vesicular que tiene una
distribución unilateral y dermatomal. La propagación de la
inflamación puede dar lugar a parálisis o convulsiones. Se pueden
producir el coma si las meninges se ven afectadas. El VZV es una
preocupación seria en pacientes que reciben fármacos
inmunosupresores para la realización de transplantes o para el
tratamiento de neoplasia maligna y es una complicación seria de
pacientes con SIDA debido a su sistema inmunitario debilitado.
En común con otros herpesvirus, la infección por
CMV da lugar a una asociación de por vida del virus y el hospedador.
La infección congénita tras la infección de la madre durante el
embarazo puede ocasionar efectos tales como la muerte o enfermedades
graves (microcefalia, hepatoesplenomegalia, ictericia, retraso
mental), retinitis que da lugar a ceguera o, en formas menos graves,
falta de desarrollo, y susceptibilidad a infecciones de pecho y
oído. La infección por CMV en pacientes
inmuno-comprometidos, por ejemplo, como resultado de
una enfermedad maligna, el tratamiento con fármacos inmunosupresores
después de trasplante o la infección con el virus de la
inmunodeficiencia humana, puede ocasionar retinitis, neumonitis,
trastornos gastrointestinales y enfermedades neurológicas. La
infección por CMV también está asociada a afecciones y enfermedades
cardiovasculares, incluyendo restenosis y ateroesclerosis.
La enfermedad principal causada por el EBV es la
mononucleosis infecciosa aguda o crónica (fiebre glandular).
Ejemplos de otras enfermedades causadas por el EBV o asociadas al
EBV incluyen enfermedades linfoproliferativas que se producen
frecuentemente en personas con deficiencias inmunocelulares
congénitas o adquiridas, enfermedades linfoproliferativas ligadas al
cromosoma X que se producen concretamente en niños varones, tumores
de las células B asociados al EBV, enfermedad de Hodgkin, carcinoma
nasofaríngeo, linfoma de Burkitt, linfoma no de Hodgkin, timomas y
leucoplaquia vellosa oral. Las infecciones por el EBV también se han
encontrado asociadas a una variedad de tumores derivados de las
células epiteliales de los tractos respiratorios superior e
inferior, incluyendo el pulmón. La infección por el EBV también se
ha asociado a otras enfermedades y afecciones incluyendo el síndrome
de fatiga crónica, la esclerosis múltiple y la enfermedad de
Alzheimer.
Se ha demostrado que el HHV-6 es
el agente causante de la roséola súbita en niños y del rechazo de
riñón y neumonía intersticial en pacientes trasplantados con riñón y
médula ósea, respectivamente, y puede estar asociado a otras
enfermedades tales como esclerosis múltiple. También hay evidencias
de la represión de las cuentas de células madre en pacientes
trasplantados con médula ósea. El HHV-7 es la
etiología de enfermedades indeterminadas.
El virus de la hepatitis B (HBV) es un patógeno
vírico de enorme importancia mundial. El virus está asociado
etiológicamente al carcinoma hepatocelular primario y se piensa que
provoca el 80% de los cánceres de hígado en el mundo. Los efectos
clínicos de la infección por HBV abarcan desde dolores de cabeza,
fiebre, malestar, náuseas, vómitos, anorexia a dolores abdominales.
Normalmente la replicación del virus está controlada por la
respuesta inmunitaria, con una evolución de recuperación que dura
semanas o meses en humanos, pero la infección puede ser más grave
dando lugar a la enfermedad hepática crónica persistente apuntada
anteriormente.
La publicación PCT Nº WO 91/00092 de SmithKline
Beecham Corp. se refiere a compuestos de
imidazo[1,2-a]piridina con la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
W_{1} es
-(CR_{4}R_{5})-(CR_{6}R_{7})-, -CR_{5}=CR_{7}-,
-N=CR_{7}-, -S(O)_{m}- u -O-; uno de R_{1} y
R_{0} es 4-piridilo o alquil
C_{1-4}-4-piridilo,
con la condición de que cuando R_{1} es alquil
C_{1-4}-4-piridilo,
el sustituyente alquilo está localizado en posición 2 del anillo
piridina, y el otro de R_{1} y R_{0} es
(a) fenilo o fenilo monosustituido en el que
dicho sustituyente es alquiltio C_{1-3},
alquilsulfinilo C_{1-3},
1-alquenil
C_{2-5}-1-tio,
1-alquenil
C_{2-5}-1-sulfinilo,
2-alquenil
C_{3-5}-1-tio,
2-alquenil
C_{3-5}-1-sulfinilo,
1-aciloxi-1-alquiltio,
alcoxi C_{1-2}, halo, alquilo
C_{1-4} o Z en el que Z es
-S-S-Z_{1} y Z_{1} es fenilo o
alquilo C_{1-9}; o
(b) fenilo disustituido en el que dichos
sustituyentes son independientemente alquiltio
C_{1-3}, alcoxi C_{1-2}, halo o
alquilo C_{1-4}; o
(c) fenilo disustituido en el que uno de dichos
sustituyentes es alquilsulfinilo C_{1-3},
1-alquenil
C_{2-5}-1-tio,
1-alquenil
C_{2-5}-1-sulfinilo,
2-alquenil
C_{3-5}-1-tio,
2-alquenil
C_{3-5}-1-sulfinilo,
o
1-aciloxi-1-alquiltio
y el otro es alcoxi C_{1-2}, halo o alquilo
C_{1-4}; o
(d) fenilo disustituido en el que los
sustituyentes son idénticos y son alquilsulfinilo
C_{1-3}, 1-alquenil
C_{2-5}-1-tio,
1-alquenil
C_{2-5}-1-sulfinilo,
2-alquenil
C_{3-5}-1-tio,
2-alquenil
C_{3-5}-1-sulfinilo,
o
1-aciloxi-1-alquiltio
o en el que los sustituyentes juntos forman un grupo dioximetileno;
o
(e) fenilo monosustituido en el que dicho
sustituyente es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
t es 0 ó 1; W_{1}, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y
R_{9} son como se definen en el presente
documento;
con la condición de que:
1) cuando W_{1} es
-(CR_{4}R_{5})-(CR_{6}R_{7})- entonces
n es 0 ó 1;
y R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8} y R_{9} son independientemente -H o alquilo
C_{1-2}; y
cuando R_{1} o R_{0} es
4-piridilo, el otro de R_{1} y R_{0} es distinto
de fenilo mono-alcoxi
C_{1-2}-sustituido o fenilo
mono-halo-sustituido; o
cuando n es 0, R_{4} y R_{5} juntos son oxo;
R_{4} y R_{5} son ambos flúor, o uno de R_{4} y R_{5} es H y
el otro es OH;
2) cuando W_{1} es -CR_{5}=CR_{7}- o
-N=CR_{7}- entonces
n es 1;
R_{3}, R_{5}, R_{7} y R_{9} son
independientemente -H o alquilo C_{1-2}; y
R_{2} y R_{8} juntos representan un doble
enlace en el anillo B de manera que el anillo B es un anillo
aromático piridina o pirimidina;
3) cuando W_{1} es -S(O)_{m}-
entonces
m es 0, 1 ó 2;
n es 1 ó 2;
R_{3} y R_{9} son independientemente -H o
alquilo C_{1-2};
R_{2} y R_{8} son independientemente -H o
alquilo C_{1-2} o R_{2} y R_{8} juntos
representan un doble enlace en el anillo B de manera que el anillo B
es un anillo aromático tiazol;
con la condición adicional de que:
(a) cuando R_{2} y R_{8} son
independientemente -H o alquilo C_{1-2} y R_{1}
o R_{0} es 4-piridilo, entonces el otro de
R_{1} y R_{0} es distinto de fenilo mono-alcoxi
C_{1-2}-sustituido o fenilo
mono-halo-sustituido; y
(b) cuando R_{2} y R_{8} juntos representan
un doble enlace en el anillo B de manera que el anillo B es un
anillo aromático tiazol, m es 0 y n es 1; y
4) cuando W_{1} es -O- entonces
n es 1;
R_{3} y R_{9} son independientemente -H o
alquilo C_{1-2}; y
R_{2} y R_{8} juntos representan un doble
enlace en el anillo B de manera que el anillo B es un anillo
aromático oxazol;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables
para su uso en la inhibición de la producción de
interleuquina-1 y factor de necrosis tumoral por
monocitos y/o macrófagos.
La publicación PCT Nº WO 01/14375 de AstraZeneca
AB se refiere a derivados de
imidazo[1,2-a]piridina y
pirazolo[2,3-a]piridina con la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el anillo A es una
imidazo[1,2-a]piridina o
pirazolo[2,3-a]pirid-3-ilo;
R^{2} es como se define en ese documento, m es
0-5; en la que los valores de R^{2} pueden ser
iguales o diferentes; R^{1} es como se define en ese documento; n
es de 0 a 2, en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o
diferentes; el anillo B es fenilo o fenilo fusionado a un anillo
cicloalquilo C_{5-7}; R^{3} es como se define en
ese documento; p es 0-4; en la que los valores de
R^{3} pueden ser iguales o diferentes; R^{4} es como se define
en ese documento; q es 0-2; en la que los valores de
R^{4} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p+q \leq 5; o
una sal farmacéuticamente aceptable o uno de sus ésteres
hidrolizables in vivo. También se describe el uso de los
compuestos con la fórmula (I) en la inhibición de las quinasas del
ciclo celular CDK2, CDK4 y
CDK6.
La publicación PCT Nº WO 96/34866 de Fujisawa
Pharmaceutical Co. Ltd. se refiere a derivados de
imidazo[1,2-a]piridina e
imidazo[1,2-a]piridecina con la
fórmula (I)
en la que X es vinileno o un grupo
con la fórmula
(a):
-NHCO-, -NHSO_{2}-, -OCO-, OCH_{2}-,
-NHCOCO-, -NHCOCH=CH-, -NHCOCH_{2}-, -NHCONH o
-N(R^{5})-CO-,
Y es un grupo heterocíclico que puede tener uno
o más sustituyente(s) adecuados, o arilo que puede tener uno
o más sustituyente(s) adecuados, Q es CH o N, e I es el
número entero 0 ó 1, que son los inhibidores de la resorción ósea y
del metabolismo óseo, a procedimientos para su preparación, a una
composición farmacéutica que comprende a los mismos y a un
procedimiento para el tratamiento de una enfermedad provocada por un
metabolismo óseo anormal en un ser humano o en un animal.
La patente de EE.UU. Nº 5.498.774 y la patente
europea Nº 0 404 190 de Mitsudera y col., se refieren a compuestos
heterocíclicos condensados con la fórmula general (I):
en la que Q es un grupo
heterocíclico condensado que tiene un átomo de nitrógeno en la
cabeza de puente que está sustituido o sin sustituir, X es un átomo
de hidrógeno o un grupo unido a través de C, O, S o N, e Y es un
grupo atractor de electrones; o su sal que es útil como producto
químico
agrícola.
El documento WO 01/00615 describe derivados de
imidazol condensados como inhibidores de la replicación vírica.
Según un primer aspecto de la invención se
proporciona un compuesto con la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
p es 0, 1 ó 2;
cada R^{1} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
Het, -OR^{7}, -OHet, -C(O)R^{9},
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het,
-R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido; o dos grupos R^{1}
adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un
cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5
ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos;
cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}
y -R^{10}NR^{9}R^{11};
cada R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w} en la que w es
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5
ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo y cicloalquilo;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N o CH;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por
H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7},
-C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9},
-NR^{7}R^{8}, -NHHet y -NHR^{10}Het;
q y q' son iguales o diferentes y cada uno se
selecciona independientemente del grupo constituido por 0, 1, 2 y 3;
y
cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(O)NHR^{10}Het,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9},
-R^{10}CO_{2}R^{9},
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(O)NR^{7}Ay,
-R^{10}C(O)NHR^{10}Het,
-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11},
ciano, nitro y azido; o dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes
junto con los átomos a los cuales están unidos forman un
cicloalquilo C_{5-6} o arilo;
o una de sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención se proporciona
una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la
fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables. En una
forma de realización, la composición farmacéutica puede comprender
adicionalmente un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende
adicionalmente un agente antivírico del grupo constituido por
aciclovir y valaciclovir.
En un tercer aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de
una infección vírica por herpes en un animal, particularmente un
humano. El procedimiento comprende la administración al animal de
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula
(I), o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente
funcionales farmacéuticamente aceptables. La infección vírica por
herpes puede ser por cualquiera de herpesvirus simple 1, herpesvirus
simple 2, citomegalovirus, virus de Epstein Barr, virus de la
varicela zoster, herpesvirus humano 6, herpesvirus humano 7, y
herpesvirus humano 8.
En un cuarto aspecto, se proporciona un
procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una afección o
enfermedad asociada a una infección vírica por herpes en un animal,
particularmente un humano. El procedimiento comprende la
administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto con la fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o
derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente
aceptables.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento
para la preparación de un compuesto con la fórmula (I), en la que Y
es N; y R^{3} y R^{4} son ambos H. El procedimiento comprende
hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (VI):
en la que p, R^{1}, q, y R^{5}
son como se ha definido anteriormente en relación con compuestos con
la fórmula
(I);
con un compuesto con la fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, q' y R^{5'}
son como se ha definido anteriormente en relación con compuestos con
la fórmula
(I).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto con
la fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se selecciona del grupo
constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het,
-C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9} y
-NR^{7}R^{8} (en las que R^{7} y R^{8} no son H); y R^{4}
es H. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto con
la fórmula (XI):
en la que p, R^{1}, q y R^{5}
son como se ha definido anteriormente en relación con compuestos con
la fórmula
(I);
con un compuesto con la fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, q' y R^{5'}
son como se ha definido anteriormente en relación con compuestos con
la fórmula
(I).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona otro procedimiento para la preparación de un compuesto
con la fórmula (I), en la que Y es N. El procedimiento comprende
hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que p, R^{1}, R^{3},
R^{4}, q y R^{5} son como se ha definido anteriormente en
relación con compuestos con la fórmula
(I);
\newpage
con un compuesto con la fórmula (VII)
en la que R^{2}, q' y R^{5'}
son como se ha definido anteriormente en relación con compuestos con
la fórmula
(I),
seguido de la oxidación para preparar el
compuesto con la fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona otro procedimiento para la preparación de un compuesto
con la fórmula (I). El procedimiento comprende hacer reaccionar un
compuesto con la fórmula (XV):
en la que p, R^{1}, q y R^{5}
son como se ha definido anteriormente en relación con compuestos con
la fórmula (I) y X^{1} es
halo;
con un compuesto con la fórmula (XVI):
en la que Y, R^{2}, R^{3},
R^{4}, q' y R^{5'} son como se ha definido anteriormente en
relación con compuestos con la fórmula (I) y M^{2} se selecciona
del grupo constituido por -B(OH)_{2},
-B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2},
-Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa, y
Mg-haluro en las que Ra es alquilo o cicloalquilo y
haluro es
halo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto radiomarcado con la fórmula (I) o una de
sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales
farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, la
presente invención proporciona un compuesto tritiado con la fórmula
(I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente
funcionales farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la
presente invención proporciona un compuesto biotinilado con la
fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona un compuesto
con la fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables para su
uso en terapia.
En todavía otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto con la fórmula (I), o una de sus sales,
solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente
aceptables para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una
infección vírica por herpes en un animal, particularmente un
humano.
En todavía otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto con la fórmula (I), o una de sus sales,
solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente
aceptables para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una
afección o enfermedad asociada a una infección vírica por herpes en
un animal, particularmente un humano.
En todavía otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto con la fórmula (I), o una de sus
sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica por
herpes en un animal, particularmente un humano.
En todavía otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto con la fórmula (I), o una de sus
sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de una afección o enfermedad
asociada a una infección vírica por herpes en un animal,
particularmente un humano.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto con la fórmula
(I) para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una infección
vírica por herpes en un animal, particularmente un humano.
Como se usa en el presente documento, "un
compuesto de la invención" o "un compuesto con la fórmula
(I)" significa un compuesto con la fórmula (I) o una de sus
sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales
farmacéuticamente aceptables. De manera similar, con respecto a
intermedios aislables tales como compuestos con la fórmula (VI),
(XI), (XIV), y (XV), la frase "un compuesto con la fórmula
(número)" significa un compuesto que tiene esa fórmula y sus
sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales
farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en el presente documento, los
términos "alquilo" y "alquileno" se refieren a cadenas
hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen entre 1 y 8
átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo" como se usa en el
presente documento incluyen, pero no están limitados a, metilo,
etilo, n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, isobutilo, isopropilo, y
terc-butilo. Ejemplos de "alquileno" como se
usa en el presente documento incluyen, pero no están limitados a,
metileno, etileno, propileno, butileno, e isobutileno.
"Alquilo" y "alquileno" también incluyen alquilo
sustituido y alquileno sustituido. Los grupos alquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, y halo.
Perhaloalquilo, tal como trifluorometilo es un grupo alquilo
particular.
Como se usa en el presente documento, el término
"cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático
que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono y ningún doble enlace
carbono-carbono. "Cicloalquilo" incluye, a modo
de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y ciclooctilo. "Cicloalquilo" también incluye
cicloalquilo sustituido. El cicloalquilo puede estar opcionalmente
sustituido sobre cualquier carbono(s) disponible con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto,
nitro, ciano, halo y alquilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"alquenilo" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o
ramificadas que contienen entre 2 y 8 átomos de carbono y al menos
uno y hasta tres dobles enlaces carbono-carbono.
Ejemplos de "alquenilo" como se usa en el presente documento
incluyen, pero no están limitados a etenilo y propenilo.
"Alquenilo" también incluye alquenilo sustituido. Los grupos
alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos sobre cualquier
carbono(s) disponible con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo
y alquilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico no
aromático que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono (a menos que se
especifique otra cosa) y hasta 3 dobles enlaces
carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye, a
modo de ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
"Cicloalquenilo" también incluye cicloalquenilo sustituido. El
cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier
carbono(s) disponible con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo
y alquilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"alquinilo" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o
ramificadas que contienen entre 2 y 8 átomos de carbono y al menos
uno y hasta tres triples enlaces carbono-carbono.
Ejemplos de "alquinilo" como se usa en el presente documento
incluyen, pero no están limitados a etinilo y propinilo.
"Alquinilo" también incluye alquinilo sustituido. Los grupos
alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos sobre cualquier
carbono(s) disponible con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo
y alquilo.
El término "halo" o "halógeno" se
refiere a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "Ay" se refiere a grupos
carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos
fusionados que tienen entre 5 y 12 átomos de carbono (a menos que se
especifique otra cosa) y que tienen al menos un anillo aromático.
Ejemplos de grupos arilo particulares incluyen, pero no están
limitados a fenilo, y naftilo. "Arilo" también incluye arilo
sustituido. El arilo puede estar opcionalmente sustituido sobre
cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo
perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi,
cicloalcoxi, amino, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina,
cicloalquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, heterociclo,
heteroarilo, amidina, ciano, nitro y azido. Los grupos arilo
preferidos según la invención incluyen, pero no están limitados a
fenilo sustituido y no sustituido.
El término "heterocíclico" (o
"heterociclo") se refiere a grupos monocíclicos no aromáticos
saturados o insaturados y grupos bicíclicos no aromáticos
fusionados, que tienen el número especificado de miembros y que
contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
Ejemplos de grupos heterocíclicos particulares incluyen, pero no
están limitados a tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano,
pirano, oxetano, tietano, 1,4-dioxano,
1,3-dioxano, 1,3-dioxalano,
piperidina, piperacina, tetrahidropirimidina, pirrolidina,
morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina,
tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares.
"Heterocíclico" también incluye heterocíclico sustituido. Los
grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos sobre
cualquier carbono(s) o heteroátomo(s) disponible con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
halo, alquilo (incluyendo perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alquilhidroxi,
mercapto, amino, alquilamina, cicloalquilamina, Het, amidina,
carboxi, carboxamida, sulfonamida, ciano, nitro y azido. Los grupos
heterocíclicos preferidos según la invención incluyen, pero no están
limitados a pirrolidina sustituida y no sustituida, piperidina,
morfolina, tiomorfolina y piperacina, y sus variantes
sustituidas.
El término "heteroarilo" se refiere a
grupos aromáticos monocíclicos y grupos aromáticos bicíclicos
fusionados que tienen el número especificado de miembros y que
contienen 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
Ejemplos de grupos heteroarilo particulares incluyen, pero no están
limitados a furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol,
tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol,
piridina, piridacina, piracina, pirimidina, quinolina, isoquinolina,
benzofurano, benzotiofeno, indol, e indazol. "Heteroarilo"
también incluye heteroarilo sustituido. Los grupos heteroarilo
pueden estar opcionalmente sustituidos sobre cualquier
carbono(s) o heteroátomo(s) disponible con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo
(incluyendo perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alquilhidroxi,
mercapto, amino, alquilamina, cicloalquilamina, Het, amidina,
carboxi, carboxamida, sulfonamida, ciano, nitro y azido. Los grupos
heteroarilo preferidos según la invención incluyen, pero no están
limitados a piridina sustituida y no sustituida, furano, tiofeno,
pirrol, imidazol, pirazol, y pirimidina, y sus variantes
sustituidas.
El término "miembros" (y sus variantes, por
ejemplo, "de x miembros") en el contexto de grupos
heterocíclicos y heteroarilo se refiere a los átomos totales,
carbonos y heteroátomos N, O y/o S, que forman el anillo. Así, un
ejemplo de un anillo heterocíclico de 6 miembros es piperidina y un
ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros es piridina.
Como se usa en el presente documento, el término
"opcionalmente" significa que el hecho(s) descrito
posteriormente puede producirse o no, e incluye tanto el
hecho(s) que se produce como los hechos que no se
producen.
La presente invención proporciona compuestos con
la fórmula (I):
en la
que:
p es 0, 1 ó 2;
cada R^{1} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
Het, -OR^{7}, -OHet, -C(O)R^{9},
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R_{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het,
-R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos R^{1} adyacentes junto con los
átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros
que contiene 1 ó 2 heteroátomos;
cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R_{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}
y -R^{10}NR^{9}R^{11};
cada R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w} en la que w es
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5
ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo y cicloalquilo;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N o CH;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por
H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7},
-C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9},
-NR^{7}R^{8}, -NHHet y -NHR^{10}Het;
q y q' son iguales o diferentes y cada uno se
selecciona independientemente del grupo constituido por 0, 1, 2 y 3;
y
cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(O)NHR^{10}Het,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9},
-R^{10}CO_{2}R^{9},
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(O)NR^{7}Ay,
-R^{10}C(O)NHR^{10}Het,
-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11},
ciano, nitro y azido; o
dos grupos R_{5} o R^{5'} adyacentes junto
con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo;
y sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.
En una clase de compuestos con la fórmula (I), Y
es CH. En otra clase de compuestos con la fórmula (I), Y es N.
En una clase particular de compuestos con la
fórmula (I), p es 1 ó 2. En una forma de realización, p es 1. En una
forma de realización, p es 2. En una forma de realización, p es 2 y
opcionalmente dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a
los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6
miembros. La frase "dos grupos R^{1} adyacentes" se refiere a
dos grupos R^{1}, cada uno unido a átomos de carbono adyacentes
sobre el anillo de imidazol-piridina. En la forma de
realización en la que dos grupos R^{1} adyacentes junto con los
átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo o
heterocíclico, p normalmente es 2, 3 ó 4; más normalmente 2.
R^{1} puede estar en posición 5, 6, 7 y/o 8.
En una forma de realización, p es 1 y R^{1} está en posición
C-8. En una forma de realización, p es 1 y R^{1}
está en posición C-6. En una forma de realización p
es 2 y un R^{1} está en posición C-8 y un R^{1}
está en posición C-6.
Una clase de compuestos con la fórmula (I)
incluye aquellos compuestos definidos en los que al menos un grupo
R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una
forma de realización, al menos un grupo R^{1} contiene un resto
heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{1} adyacentes junto
con los átomos a los cuales están unidos no forman un cicloalquilo
C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6
miembros. Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye
aquellos compuestos definidos en los que ningún grupo R^{1}
contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una forma
de realización ningún grupo R^{1} contiene un resto heterocíclico
o heteroarilo) y dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos
a los cuales están unidos no forman un cicloalquilo
C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6
miembros. Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye
aquellos compuestos definidos en los que p es 2, ningún grupo
R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o en
una forma de realización ningún grupo R^{1} contiene un resto
heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{1} adyacentes junto
con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros
que contiene 1 ó 2 heteroátomos.
En la forma de realización en la que R^{1}
contiene un resto heterocíclico o heteroarilo, cada R^{1} es igual
o diferente y normalmente se selecciona del grupo constituido por
Het, -OHet, -C(O)Het, -NHHet y -R^{10}Het, o
cualquiera de sus subgrupos. En la forma de realización en la que
R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo, cada
R^{1} es igual o diferente y normalmente se selecciona del grupo
constituido por Ay, Het, -OHet, -C(O)Het, -NR^{7}Ay,
-NHHet y -R^{10}Het, o cualquiera de sus subgrupos. En la forma de
realización en la que ningún grupo R^{1} contiene un resto arilo,
heterocíclico o heteroarilo, cada R^{1} es igual o diferente y
normalmente se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -OR^{7},
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9} (o -CO_{2}R^{10}),
-C(O)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro
y azido, o cualquiera de sus subgrupos. En la forma de realización
en la que ningún grupo R^{1} contiene un resto heterocíclico o
heteroarilo pero puede contener un resto arilo, cada R^{1} es
igual o diferente y normalmente se selecciona del grupo constituido
por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, Ay, -OR^{7}, -C(O)R^{9},
-CO_{2}R^{9} (o -CO_{2}R^{10}),
-C(O)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro
y azido, o cualquiera de sus subgrupos.
Cuando dos grupos R^{1} adyacentes junto con
los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros
que tiene 1 ó 2 heteroátomos, p es 2. Por "dos grupos R^{1}
adyacentes" se quiere decir que dos grupos R^{1} están unidos a
átomos de carbono adyacentes. En tales formas de realización, cada
grupo R^{1} puede ser igual o diferente y normalmente se
selecciona del grupo constituido por alquilo, -OR^{7},
-NR^{7}R^{8} y -S(O)_{n}R^{9}. Por ejemplo, en
una forma de realización dos grupos R^{1} adyacentes son -OR^{7}
y junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo
heterocíclico tal como:
En otra forma de realización, dos grupos R^{1}
adyacentes son alquilo y junto con los átomos a los cuales están
unidos, forman un grupo cicloalquilo tal como:
En otra forma de realización dos grupos R^{1}
adyacentes se definen como -OR^{7} y -NR^{7}R^{8}
respectivamente y junto con los átomos a los cuales están unidos,
forman un grupo heterocíclico tal como:
A partir de estos ejemplos, se pueden establecer
fácilmente formas de realización adicionales por aquellos expertos
en la materia.
En una forma de realización, dos grupos R^{1}
junto con los átomos a los cuales están unidos no forman un
cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5
ó 6 miembros.
En una forma de realización (particularmente
cuando Y es CH), cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona
independientemente del grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het,
-OR^{7}, -OHet, -C(O)R^{9},
-C(O)Het, -CO_{2}R^{10},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHHet,
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido; o dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos.
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido; o dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos.
En una forma de realización, cada R^{1} es
igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo
constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7},
-C(O)R^{9}, -C(O)Het,
-CO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het,
-R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o
cualquiera de sus subgrupos. Más particularmente, cada R^{1} es
igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo
constituido por halo, alquilo, Het, -OR^{7},
-C(O)Het, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay y -NHHet, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de
realización, cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona
independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Het,
-OR^{7}, -S(O)_{n}R^{9}, -NR^{7}R^{8} y
-NHHet, o cualquiera de sus subgrupos. Se definen compuestos
particulares con la fórmula (I) en la que cada R^{1} es igual o
diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido
por halo, Het, -NR^{7}R^{8} y NHHet, o cualquiera de sus
subgrupos. En otra forma de realización, R^{1} es NR^{7}R^{8};
más particularmente en la que R^{7} y R^{8} se seleccionan del
grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo.
Más específicamente en una forma de realización,
cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente
del grupo constituido por halo, -O-alquilo,
-S-alquilo, -NH_{2}, -NH-alquilo,
-NH-cicloalquilo,
-N(alquilo)(alquilo),
-N(alquilo)(cicloalquilo), Het, -N-alquil-O-alquilo, y -NHAy, o cualquiera de sus subgrupos. Ejemplos específicos de algunos grupos R^{1} particulares se seleccionan del grupo constituido por Br, Cl, -O-butilo, -NH_{2}, -NH-metilo,
-NH-butilo, -N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclopropilo, -NH-isopropilo, -NH-fenilo, -N(CH_{2})_{2}OCH_{3}, pirrolidina, y morfolina, o cualquiera de sus subgrupos.
-N(alquilo)(cicloalquilo), Het, -N-alquil-O-alquilo, y -NHAy, o cualquiera de sus subgrupos. Ejemplos específicos de algunos grupos R^{1} particulares se seleccionan del grupo constituido por Br, Cl, -O-butilo, -NH_{2}, -NH-metilo,
-NH-butilo, -N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclopropilo, -NH-isopropilo, -NH-fenilo, -N(CH_{2})_{2}OCH_{3}, pirrolidina, y morfolina, o cualquiera de sus subgrupos.
En una forma de realización, R^{7} y R^{8}
son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente del grupo constituido por H, alquilo,
cicloalquilo, -C(O)R^{9},
-R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}OR^{9} y
-R^{10}NR^{9}R^{11}, o cualquiera de sus subgrupos. Más
particularmente, R^{7} y R^{8} son cada uno iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, y -R^{10}-cicloalquilo, o
cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización, R^{7} y
R^{8} son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente del grupo constituido por H, alquilo y
cicloalquilo, o cualquiera de sus subgrupos.
\newpage
El grupo
-R^{10}(OR^{10})_{w} en la definición de R^{9}
y R^{11} se refiere a una cadena del tipo PEG. En una forma de
realización, R^{9} y R^{11} son cada uno iguales o diferentes y
se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, y -R^{10}-cicloalquilo, o
cualquiera de sus subgrupos. Más particularmente, R^{9} y R^{11}
son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente del grupo constituido por H y alquilo.
En una forma de realización R^{10} es alquilo
o cicloalquilo; más particularmente alquilo.
En una forma de realización, R^{2} es H o
alquilo, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización,
R^{2} es H.
En otra forma de realización, los compuestos con
la fórmula (I) incluyen aquellos compuestos definidos en los que al
menos uno de R^{3} y R^{4} contiene un resto arilo,
heterocíclico o heteroarilo (o en una forma de realización al menos
uno de R^{3} y R^{4} contiene un resto heterocíclico o
heteroarilo pero excluye restos arilo). Otra forma de realización
incluye aquellos compuestos con la fórmula (I) en los que ni R^{3}
ni R^{4} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o
más particularmente, ninguno contiene un resto heterocíclico o
heteroarilo pero puede contener un resto arilo). Basándose en las
directrices dadas anteriormente para R^{1}, alguien experto en la
materia puede determinar fácilmente la lista de grupos apropiados
que definen R^{3} y R^{4} que contienen o excluyen restos arilo,
heterocíclicos o hetero-
arilo.
arilo.
En una forma de realización, R^{3} se
selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay,
-OR^{7}, -CO_{2}R^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquiera de sus
subgrupos. Más particularmente, R^{3} se selecciona del grupo
constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7} y -NR^{7}R^{8}, o
cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización particular
R^{3} es H o alquilo. En una forma de realización R^{3} es
H.
En una forma de realización, R^{4} se
selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay,
-OR^{7}, -CO_{2}R^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquiera de sus
subgrupos. Más particularmente, R^{4} se selecciona del grupo
constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7}, y -NR^{7}R^{8}, o
cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización particular
R^{4} es H o alquilo. En una forma de realización R^{4} es
H.
En una forma de realización q es 0, 1 ó 2. En
una forma de realización, q es 0. En una forma de realización
particular, q es 1.
R^{5} puede estar en posición orto, meta o
para.
Otra clase de compuestos con la fórmula (I)
incluye aquellos compuestos definidos en los que al menos un grupo
R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una
forma de realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos
grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los cuales están
unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo.
Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos
compuestos definidos en los que q es 3, al menos un grupo R^{5}
contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una forma
de realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos
R^{5} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos
forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo. Otra clase
de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos compuestos
definidos en los que ningún grupo R^{5} contiene un resto arilo,
heterocíclico o heteroarilo (o en una forma de realización ningún
grupo R_{5} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos
grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los cuales están
unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo.
Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos
compuestos definidos en los que q es 2 ó 3, ningún grupo R^{5}
contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o en una forma
de realización ningún grupo R^{5} contiene un resto heterocíclico
o heteroarilo) y dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos
a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo.
Cuando dos grupos R^{5} adyacentes junto con
los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo, q normalmente es 2 ó 3; más
particularmente 2. Por "dos grupos R^{5} adyacentes" se
quiere decir que dos grupos R^{5} están unidos a átomos de carbono
adyacentes. En tales formas de realización, cada grupo R_{5} puede
ser igual o diferente y normalmente se selecciona del grupo
constituido por alquilo y alquenilo. Un ejemplo específico de un
grupo cicloalquilo formado a partir de dos grupos R^{5} adyacentes
junto con los átomos a los cuales están unidos se ha descrito
anteriormente en relación con la descripción de grupos R^{1} que
forman grupos similares. Basándose en estas directrices, se pueden
determinar fácilmente ejemplos de grupos arilo formados a partir de
dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los cuales
están unidos por aquellos expertos en la materia. En una forma de
realización, dos grupos R^{5} junto con los átomos a los cuales
están unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o
arilo.
En una forma de realización, cada grupo R_{5}
es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo
constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy,
-CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, ciano, nitro y azido, o cualquiera de
sus subgrupos. Más particularmente, cada grupo R^{5} es igual o
diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido
por halo, alquilo, Het, -OR^{7},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, ciano y
nitro, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización,
cada grupo R^{5} es igual o diferente y se selecciona
independientemente del grupo constituido por halo, alquilo,
-OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y ciano, o cualquiera de sus
subgrupos.
Se definen ejemplos más específicos de
compuestos con la fórmula (I) en los que cada R^{5} es igual o
diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido
por halo (por ejemplo, flúor, cloro, bromo), alquilo (por ejemplo,
metilo y trifluorometilo), O-alquilo (por ejemplo,
O-metilo, O-isobutilo, y
54 O-alilo, ciano y
-NH-(CH_{2}-ciclopropilo), o cualquiera de sus
subgrupos.
En una forma de realización q' es 0, 1 ó 2. En
una forma de realización, q' es 0. En otra forma de realización, q'
es 1.
R^{5'} puede estar en posición orto, meta o
para.
Otra clase de compuestos con la fórmula (I)
incluye aquellos compuestos definidos en los que al menos un grupo
R^{5'} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en
una forma de realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y
dos grupos R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales
están unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o
arilo. Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos
compuestos definidos en los que q es 3, al menos un grupo R^{5'}
contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una forma
de realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos
R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos
forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo. Otra clase
de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos compuestos
definidos en los que ningún grupo R^{5'} contiene un resto arilo,
heterocíclico o heteroarilo (o en una forma de realización ningún
grupo R^{5'} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos
grupos R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están
unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo.
Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos
compuestos definidos en los que q es 2 ó 3, ningún grupo R^{5'}
contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o en una forma
de realización ningún grupo R^{5'} contiene un resto heterocíclico
o heteroarilo) y dos grupos R^{5'} adyacentes junto con los átomos
a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo.
Cuando dos grupos R^{5'} adyacentes junto con
los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo, q normalmente es 2 ó 3; más
normalmente 2. Por "dos grupos R^{5'} adyacentes" se quiere
decir que dos grupos R^{5'} están unidos a átomos de carbono
adyacentes. En tales formas de realización, cada grupo R^{5'}
puede ser igual o diferente y normalmente se selecciona del grupo
constituido por alquilo y alquenilo. Un ejemplo específico de un
cicloalquilo formado a partir de dos grupos R^{5'} adyacentes
junto con los átomos a los cuales están unidos se ha descrito
anteriormente en relación con la descripción de grupos R^{1} que
forman anillos similares. Basándose en estas directrices, se pueden
determinar fácilmente anillos arilo formados a partir de dos grupos
R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos
por aquellos expertos en la materia. En una forma de realización,
dos grupos R^{5'} junto con los átomos a los cuales están unidos
no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo.
En una forma de realización, cada grupo R^{5'}
es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo
constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy,
-C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, ciano,
nitro y azido, o cualquiera de sus subgrupos. Más particularmente,
cada grupo R^{5'} es igual o diferente y se selecciona
independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Het,
-OR^{7}, -C(O)Ay, -C(O)Het,
-C(O)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, ciano y
azido, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización,
cada grupo R^{5'} es igual o diferente y se selecciona
independientemente del grupo constituido por halo, alquilo,
-OR^{7}, -C(O)Ay, -C(O)Het y
-NR^{7}R^{8}, o cualquiera de sus subgrupos.
Se definen ejemplos más específicos de
compuestos con la fórmula (I) en los que cada R^{5'} es igual o
diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido
por halo (por ejemplo, flúor, cloro, bromo), alquilo (por ejemplo,
metilo, trifluorometilo), O-alquilo (por ejemplo,
O-metilo, O-isobutilo, y
54 O-alilo,
-NH-CH_{3} y -N(CH_{3})_{2}, o
cualquiera de sus subgrupos.
Se debe entender que la presente invención
incluye todas las combinaciones y subgrupos de los grupos
particulares y específicos definidos anteriormente.
Compuestos preferidos con la fórmula (I)
incluyen, pero no están limitados a:
4-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)imidazo-[1,2-\alpha]piridin-8-amina;
4-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina;
3-(2-anilino-4-pirimidinil)-N-ciclopentil-2-(4-metilfenil)imidazo-[1,2-\alpha]piridin-8-amina;
y
4-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina;
y sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.
Aquellos expertos en la materia comprenderán que
los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar
en forma de una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente
funcionales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos con la fórmula (I)
incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases
orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables así como sales
de amonio cuaternarias. Ejemplos más específicos de sales ácidas
adecuadas incluyen clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico,
glicólico, fórmico, láctico, maléico, tartárico, cítrico, palmoico,
malónico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico,
salicílico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico (mesilato),
naftalen-2-sulfónico,
bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico,
tánnico y similares. En una forma de realización, los compuestos con
la fórmula (I) están en forma de la sal mesilato. Pueden ser útiles
otros ácidos tales como el ácido oxálico, aunque por sí mismos no
sean farmacéuticamente aceptables, en la preparación de sales útiles
como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y
sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos más específicos de
sales básicas adecuadas incluyen sales de sodio, litio, potasio,
magnesio, aluminio, calcio, cinc,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y
procaína.
El término "solvato" como se usa en el
presente documento se refiere a un complejo de estequiometría
variable formado por un soluto (un compuesto con la fórmula (I)) y
un disolvente. Los disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua,
metanol, etanol, o ácido acético.
El término "derivado fisiológicamente
funcional" como se usa en el presente documento se refiere a
cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la
presente invención, por ejemplo, un éster o una amida de un
compuesto con la fórmula (I), que tras su administración a un
animal, particularmente un mamífero, tal como un humano, es capaz de
proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente
invención o uno de sus metabolitos activos. Véase, por ejemplo,
Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1:
Principles And Practice.
Los procedimientos para la preparación de sales,
solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente
aceptables del compuesto con la fórmula (I) son convencionales en la
materia. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry And Drug
Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles And Practice.
Como será evidente para aquellos expertos en la
materia, en los procedimientos descritos a continuación para la
preparación de compuestos con la fórmula (I), ciertos intermedios,
incluyendo, pero no limitados a compuestos con las fórmulas (VI, XI,
XIV y XV), pueden estar en forma de sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables del
compuesto. Aquellos términos como los aplicados a cualquier
intermedio empleado en el procedimiento de preparación de los
compuestos con la fórmula (I) tienen los mismos significados que se
ha indicado anteriormente con respecto a compuestos con la fórmula
(I). Los procedimientos para la preparación de sales, solvatos y
derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables
de tales intermedios son conocidos en la materia y son análogos al
procedimiento para la preparación de sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos con la fórmula (I).
Ciertos compuestos con la fórmula (I) e
intermedios usados en los procedimientos de preparación de los
compuestos con la fórmula (I) pueden existir en formas
esteroisoméricas (por ejemplo pueden contener uno o más átomos de
carbono asimétricos o pueden presentar isomerismo
cis-trans). Los esteroisómeros individuales
(enantiómeros y diasterómeros) y sus mezclas están incluidos dentro
del alcance de la presente invención. La presente invención también
abarca los isómeros individuales de los compuestos representados por
la fórmula (I) en forma de mezclas con sus isómeros en los que uno o
más centros quirales están invertidos. Asimismo, se entiende que los
compuestos con la fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas
distintas de aquellas mostradas en la fórmula y éstas también están
incluidas dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención proporciona adicionalmente
compuestos con la fórmula (I) para su uso en terapia médica, por
ejemplo en el tratamiento o profilaxis, incluyendo la supresión de
la recurrencia de los síntomas, de una enfermedad vírica en un
animal, por ejemplo un mamífero, tal como un humano. Los compuestos
con la fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento o la
profilaxis de enfermedades víricas tales como infecciones víricas
por herpes. Las infecciones víricas por herpes incluyen, por
ejemplo, herpesvirus simple 1 (HSV-1), herpesvirus
simple 2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV) (incluyendo
CMV en pacientes de transplante de órganos tratados con
inmunosupresores), virus de Epstein Barr (EBV), virus de la varicela
zoster (VZV), herpesvirus humano 6 (HHV-6),
herpesvirus humano 7 (HHV-7), y herpesvirus humano 8
(HHV-8). Así, los compuestos de la invención también
son útiles en el tratamiento o la profilaxis de los síntomas o
efectos de infecciones víricas por herpes.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento o la profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas a
infecciones víricas por herpes, particularmente afecciones o
enfermedades asociadas a infecciones víricas por herpes latentes en
un animal, por ejemplo, un mamífero, tal como un humano. Por
afecciones o enfermedades asociadas a infecciones víricas por herpes
se quiere decir una afección o enfermedad, excluyendo la infección
vírica per se, que resulta de la presencia de la infección
vírica, tal como el síndrome de fatiga crónica que está asociado al
EBV, y la esclerosis múltiple que se ha asociado a infecciones
víricas por herpes tales como EBV y HHV-6. Ejemplos
adicionales de tales afecciones o enfermedades se han descrito en la
sección de antecedentes anterior.
Además de en aquellas afecciones y enfermedades,
los compuestos de la presente invención también se pueden usar para
el tratamiento o la profilaxis de enfermedades y afecciones
cardiovasculares asociadas a infecciones víricas por herpes, en
particular ateroesclerosis, enfermedad de la arteria coronaria y
restenosis y específicamente restenosis después de angioplastia
(RFA). La restenosis es el estrechamiento de los vasos sanguíneos
que se produce después de una lesión en la pared del vaso, por
ejemplo, una lesión provocada por una angioplastia con balón u otras
técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, y se caracteriza por una
proliferación excesiva de las células de músculo liso en las paredes
del vaso sanguíneo tratado. Se piensa que en muchos pacientes que
padecen de restenosis después de angioplastia, la infección vírica,
particularmente por CMV y/o HHV-6 desempeña un papel
fundamental en la proliferación de las células de músculo liso en el
vaso coronario. La restenosis se puede producir después de una serie
de técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, por ejemplo, cirugía de
trasplante, injerto venoso, injerto de bypass coronario y,
más habitualmente, después de angioplastia.
Hay evidencias de trabajos realizados tanto
in vitro como in vivo, que indican que la restenosis
es un proceso multifactorial. Varias citoquinas y factores de
crecimiento, actuando a la vez, estimulan la migración y
proliferación de las células de músculo liso vascular (SMC) y la
producción del material de la matriz extracelular, que se acumula
hasta ocluir el vaso sanguíneo. Además, los supresores del
crecimiento actúan para inhibir la proliferación de las SMC y la
producción del material de la matriz extracelular.
Además, los compuestos con la fórmula (I) pueden
ser útiles en el tratamiento o la profilaxis de los virus de la
hepatitis B o hepatitis C, el virus del papiloma humano (HPV) y el
VIH.
Así, la presente invención proporciona un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una infección
vírica en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano),
particularmente una infección vírica por herpes, cuyo procedimiento
comprende la administración al animal de una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto con la fórmula (I).
Como se usa en el presente documento, el término
"profilaxis" se refiere a la prevención de la infección, a la
prevención de la aparición de los síntomas en un sujeto infectado, a
la prevención de la recurrencia de los síntomas en un sujeto
infectado, o a una disminución en la gravedad o frecuencia de los
síntomas de la infección vírica, afección o enfermedad en el
sujeto.
Como se usa en el presente documento, el término
"tratamiento" se refiere a la eliminación parcial o total de
los síntomas o a la disminución de la gravedad de los síntomas de la
infección vírica, afección o enfermedad en el sujeto, o a la
eliminación o disminución de la presencia vírica en el sujeto. Como
se usa en el presente documento, el término "cantidad
terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto
con la fórmula (I) que es suficiente, en el sujeto al cual se
administra, para tratar o prevenir la enfermedad, afección o
infección indicada. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto con la fórmula (I) para el tratamiento de una
infección vírica por herpes es una cantidad suficiente para tratar
la infección vírica por herpes en el sujeto.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones o
enfermedades asociadas a una infección vírica por herpes en un
animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende
la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto con la fórmula (I). En una forma de realización, la
presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento
o la profilaxis del síndrome de fatiga crónica y la esclerosis
múltiple en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un
humano), que comprende la administración al animal de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula (I). El
procedimiento anterior es particularmente útil para el tratamiento o
la profilaxis del síndrome de fatiga crónica y la esclerosis
múltiple asociados a una infección latente por herpesvirus.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la
profilaxis de una afección cardiovascular, tal como ateroesclerosis,
enfermedad de la arteria coronaria o restenosis (particularmente
restenosis después de cirugía, tal como angioplastia), que comprende
la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto con la fórmula (I).
La presente invención proporciona adicionalmente
un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de los virus de
la hepatitis B o hepatitis C en un animal, tal como un mamífero (por
ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con la fórmula
(I).
La presente invención proporciona adicionalmente
un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del virus del
papiloma humano en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un
humano), que comprende la administración al animal de una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto con la fórmula (I).
La presente invención proporciona adicionalmente
un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del VIH en un
animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende
la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto con la fórmula (I).
La presente invención también proporciona el uso
del compuesto con la fórmula (I) en la preparación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de una infección vírica en un
animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano),
particularmente una infección vírica por herpes; el uso del
compuesto con la fórmula (I) en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a una
infección vírica por herpes; y el uso del compuesto con la fórmula
(I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de los virus de la hepatitis B o hepatitis C, del virus
del papiloma humano y del VIH. En particular, la presente invención
también proporciona el uso de un compuesto con la fórmula (I) en la
preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis
del síndrome de fatiga crónica o la esclerosis múltiple. En una
forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un
compuesto con la fórmula (I) en la preparación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad
cardiovascular, tal como restenosis y ateroesclerosis.
Los compuestos con la fórmula (I) se administran
de manera conveniente en forma de composiciones farmacéuticas. Tales
composiciones se pueden presentar de manera conveniente para su uso
de manera convencional en mezcla con uno o más vehículos o
diluyentes fisiológicamente aceptables
Aunque es posible que los compuestos de la
presente invención se puedan administrar terapéuticamente en forma
del compuesto químico en bruto, es preferible presentar el principio
activo en forma de composición farmacéutica. La composición
farmacéutica puede comprender un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. El vehícu-
lo(s) o diluyente(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros principios de la formulación y no deletéreo para el receptor.
lo(s) o diluyente(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros principios de la formulación y no deletéreo para el receptor.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona adicionalmente una formulación o composición
farmacéutica que comprende un compuesto con la fórmula (I) y por
tanto además opcionalmente uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables y, opcionalmente, otros principios terapéuticos y/o
profilácticos.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas
para la administración por vía oral, parenteral (incluyendo
subcutánea, por ejemplo, mediante inyección o mediante comprimidos
de depósito, intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo,
en depósito e intravenosa), por vía rectal y tópica (incluyendo
dérmica, bucal y sublingual), aunque la vía más adecuada puede
depender de, por ejemplo, la afección, edad, y trastorno del
receptor, así como de la infección vírica o enfermedad tratada. Las
formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en formas de
dosificación unidad y se pueden preparar mediante cualquiera de los
procedimientos muy conocidos en materia de farmacia. Todos los
procedimientos incluyen la etapa de puesta en contacto del
compuesto(s) ("principio activo") con el vehículo que
constituye uno o más principios accesorios. Las formulaciones se
preparan poniendo en contacto uniforme e íntimamente el principio
activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente
divididos, o ambos, y a continuación, si fuese necesario, moldeando
el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones adecuadas para la
administración por vía oral se pueden presentar en forma de unidades
discretas tales como cápsulas (incluyendo cápsulas de gelatina
blanda), sellos o comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables,
en particular para administración pediátrica) cada una que contiene
una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvos
o gránulos; en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso
o en un líquido no acuoso; o en forma de emulsión líquida de aceite
en agua o emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo
también se puede presentar en forma de bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se puede preparar por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más principios accesorios. Los
comprimidos se pueden preparar comprimiendo el principio activo en
forma suelta, tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclado con
otros excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes,
(por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto,
mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo,
lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, fécula de maíz, fosfato
cálcico o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de
magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice),
desagregantes (por ejemplo, fécula de patata o glicolato celulosa
sódica) o agentes humectantes, tales como laurilsulfato sódico en
una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar
moldeando una mezcla del compuesto húmedo pulverizado con un
diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Los comprimidos
opcionalmente pueden estar recubiertos o marcados y se pueden
formular de manera que proporcionen una liberación del principio
activo lenta o controlada de ellos. Los comprimidos se pueden
recubrir según procedimientos muy conocidos en la materia.
Alternativamente, los compuestos de la presente
invención se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales
tales como, por ejemplo, suspensiones, disoluciones, emulsiones,
jarabes o elixires acuosos u oleosos. Además, las formulaciones que
contienen estos compuestos se pueden presentar en forma de producto
seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes
de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes suspensores, como jarabe de
sorbitol, metilcelulosa, glucosa/jarabe de azúcar, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
magnesio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes
tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales
como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres de
aceite, propilenglicol o alcohol etílico; y agentes preservantes
tales como p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o
ácido sórbico. Tales preparaciones también se pueden formular en
forma de supositorios, por ejemplo, que contienen bases supositorias
convencionales tales como manteca de coco u otros glicéridos. Las
preparaciones líquidas también se pueden formular en forma de
cápsulas de gelatina blanda para la administración por vía oral, por
ejemplo, que contienen excipientes de gelatina blanda convencionales
tales como polietilenglicol.
Las formulaciones para la administración por vía
parenteral incluyen disoluciones estériles para inyección acuosas y
no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones,
bacteriostáticos y solutos que producen una formulación isotónica
con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles
acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y
agentes espesantes.
\newpage
Las formulaciones se pueden presentar en
contenedores monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales
sellados, y se puedan almacenar en condiciones de criodesecación
(liofilizadas) que solamente requieren la adición de un vehículo
líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente
antes de su uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección
extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y
comprimidos estériles del tipo descrito previamente.
Las formulaciones para la administración por vía
rectal se pueden presentar como un supositorio con los vehículos
usuales tales como manteca de coco, grasa sólida o
polietilenglicol.
Las formulaciones adecuadas para la aplicación
tópica (por ejemplo, dérmica) o intranasal incluyen ungüentos,
cremas, lociones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles y
aceites. Los vehículos adecuados para tales formulaciones incluyen
vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y sus
combinaciones.
Las formulaciones para administración tópica en
la boca, por ejemplo, bucal o sublingualmente, incluyen caramelos
que comprenden el principio activo en una base aromatizada tal como
sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y píldoras que comprenden el
principio activo en una base tal como gelatina y glicerina o
sacarosa y goma arábiga.
Los compuestos también se pueden formular en
forma de preparaciones de depósito. Tales formulaciones de acción
prolongada se pueden administrar mediante implantes (por ejemplo,
subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular.
Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales
poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión
en un aceite aceptable) o con resinas de intercambio iónico, o como
derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Además de los principios particularmente
mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros
agentes convencionales en la materia teniendo en cuenta el tipo de
formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la
administración por vía oral pueden incluir agentes
aromatizantes.
Se comprenderá que la cantidad necesaria de un
compuesto de la invención para su uso en un tratamiento variará con
la naturaleza de la afección tratada y la edad y afección del
paciente, y dependerá en último término del criterio del facultativo
o veterinario que atiende. En general, no obstante, las dosis
empleadas para el tratamiento de un humano adulto normalmente
estarán en el intervalo de 0,02-5000 mg al día,
normalmente 100-1500 mg al día. La dosis deseada se
puede presentar de manera conveniente en una única dosis o en forma
de dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por
ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. Las
formulaciones según la invención pueden contener entre el
0,1-99% del principio activo, de manera conveniente
entre el 30-95% para comprimidos y cápsulas y el
3-50% para preparaciones líquidas.
El compuesto con la fórmula (I) para su uso en
la presente invención se puede usar en combinación con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo, inhibidores de la transcriptasa inversa
no nucleotídicos, inhibidores de la transcriptasa inversa
nucleosídicos, inhibidores de proteasas y/o otros agentes
antivíricos. Así, en un aspecto adicional la invención proporciona
el uso de una combinación que comprende un compuesto con la fórmula
(I) con un agente terapéutico adicional en el tratamiento de
infecciones víricas. Agentes antivíricos particulares que se pueden
combinar con los compuestos de la presente invención incluyen
aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, docosanol,
miribavir, amprenavir, lamivudina, zidovudina, y abacavir. Los
agentes antivíricos preferidos para combinar con los compuestos de
la presente invención incluyen aciclovir y valaciclovir. Así, en un
aspecto adicional la presente invención proporciona una combinación
que comprende un compuesto con la fórmula (I) y un agente antivírico
del grupo constituido por aciclovir o valaciclovir; el uso de tal
combinación en el tratamiento de una infección vírica y la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección
vírica, y un procedimiento para el tratamiento de una infección
vírica que comprende la administración de un compuesto con la
fórmula (I) y un agente antivírico del grupo constituido por
aciclovir y valaciclovir.
Cuando los compuestos con la fórmula (I) se usan
en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se
pueden administrar secuencial o simultáneamente por cualquier vía
conveniente.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se
pueden presentar de manera conveniente para su uso en forma de
formulación farmacéutica y, así, las formulaciones farmacéuticas que
comprenden una formulación como se ha definido anteriormente,
opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los
componentes individuales de tales combinaciones se pueden
administrar secuencial o simultáneamente en formulaciones
farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando se combinan en la misma formulación se
comprenderá que los dos compuestos deben ser estables y compatibles
entre sí y con los otros componentes de la formulación y se pueden
formular para su administración. Cuando se formulan separadamente se
pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, de una
manera conocida para tales compuestos en la materia.
Cuando un compuesto con la fórmula (I) se usa en
combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la
infección vírica, la dosis de cada compuesto puede diferir de
aquella en la que el compuesto se usa solo. Aquellos expertos en la
materia comprenderán fácilmente las dosis apropiadas.
Compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N;
y R^{3} y R^{4} son ambos H, se pueden preparar de manera
conveniente mediante un procedimiento general resumido en el Esquema
1 a continuación.
Esquema
1
en las
que:
p es 0, 1 ó 2;
cada R^{1} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
Het, -OR^{7}, -OHet, -C(O)R^{9},
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het,
-R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos R^{1} adyacentes junto con los
átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros
que contiene 1 ó 2 heteroátomos;
cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}
y -R^{10}NR^{9}R^{11};
cada R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w} en la que w es
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5
ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo y cicloalquilo;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N;
R^{3} y R^{4} son ambos H;
q y q' son iguales o diferentes y cada uno se
selecciona independientemente del grupo constituido por 0, 1, 2 y
3;
cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(O)NHR^{10}Het,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9},
-R^{10}CO_{2}R^{9},
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(O)NR^{7}Ay,
-R^{10}C(O)NHR^{10}Het,
-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11},
ciano, nitro y azido; o
dos grupos R^{5} o R_{5}' adyacentes junto
con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo; y
Ra es alquilo o cicloalquilo.
Generalmente, el procedimiento para la
preparación de los compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N y
R^{3} y R^{4} son ambos H, (con todas las fórmulas y todas las
otras variables habiéndose definido anteriormente en relación con el
Esquema 1) comprende las etapas de:
(a) reacción de una aminopiridina con la fórmula
(III) con una 2-bromoacetofenona con la fórmula (II)
para preparar un compuesto con la fórmula (IV);
(b) acilación del compuesto con la fórmula (IV)
para preparar un compuesto con la fórmula (V);
(c) reacción del compuesto con la fórmula (V)
con un dialquilacetal de dimetilformamida con la fórmula
(CH_{3})_{2}
NCH(ORa)_{2} para preparar un compuesto con la fórmula (VI); y
NCH(ORa)_{2} para preparar un compuesto con la fórmula (VI); y
(d) reacción del compuesto con la fórmula (VI)
con un compuesto con la fórmula (VII) para preparar un compuesto con
la fórmula (I).
Más específicamente, los compuestos con la
fórmula (I) en la que Y es N y R^{3} y R^{4} son ambos H, se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto un compuesto con la
fórmula (VI) con un compuesto con la
\hbox{fórmula (VII).}
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema
1.
Este procedimiento se puede llevar a cabo
fácilmente mezclando un compuesto con la fórmula (VI) con un
compuesto con la fórmula (VII) en un disolvente adecuado,
opcionalmente en presencia de una base (preferentemente cuando la
guanidina está en forma de sal), y calentando la reacción a
20-150ºC. Los disolventes típicos incluyen alcoholes
inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol,
dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidinona
y similares. La base normalmente es un alcóxido sódico, carbonato de
potasio, o una base de amonio tal como trietilamina. En una forma de
realización, el disolvente es
1-metil-2-pirrolidona
y la base es carbonato de potasio, o una base de amonio tal como
trietilamina.
Los compuestos con la fórmula (VII) se pueden
preparar según procedimientos convencionales. Un procedimiento para
la preparación de los compuestos con la fórmula (VII) implica el
calentamiento de una anilina convenientemente sustituida con
cianamida en presencia de un ácido prótico en un disolvente
alcohólico.
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema
1.
Este procedimiento está adaptado de los
procedimientos descritos en el documento WO 00/78731 publicado el 28
de diciembre de 2000, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad
en el presente documento por referencias. Los ácidos preferidos
incluyen, pero no están limitados a ácido clorhídrico, ácido nítrico
y ácido sulfúrico. Los disolventes adecuados serán fácilmente
evidentes para aquellos expertos en la materia e incluyen, por
ejemplo, etanol.
Las anilinas sustituidas están disponibles
comercialmente o se pueden preparar usando técnicas
convencionales.
Los compuestos con la fórmula (VI) se pueden
preparar de manera conveniente haciendo reaccionar un compuesto con
la fórmula (V) con un dialquilacetal de dimetilformamida con la
fórmula (CH_{3})_{2}NCH(ORa)_{2}, en la
que Ra es alquilo o cicloalquilo.
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema 1. Los
compuestos de dialquilacetal de dimetilformamida típicos para su uso
en este procedimiento incluyen, pero no están limitados a
dimetilacetal de dimetilformamida y
di-terc-butilacetal de
dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo mezclando un compuesto
con la fórmula (V) con el dialquilacetal de dimetilformamida,
opcionalmente calentando y opcionalmente en presencia de un
disolvente tal como
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos con la fórmula (V) se pueden
preparar de manera conveniente a partir de compuestos con la fórmula
(IV) usando un procedimiento de acilación.
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema
1.
Normalmente la acilación se lleva a cabo
tratando los compuestos con la fórmula (IV) con un agente acilante,
opcionalmente en presencia de un catalizador ácido o un ácido de
Lewis, opcionalmente en un disolvente inerte con calentamiento
opcional. Aquellos expertos en la materia determinarán fácilmente
los agentes típicos. Un agente acilante es el anhídrido acético. Los
catalizadores ácidos también son conocidos por aquellos expertos en
la materia. Un catalizador ácido para su uso en esta reacción es el
ácido sulfúrico.
La reacción también se puede llevar a cabo
usando N,N-dimetilacetamida y oxicloruro de fósforo,
opcionalmente en un disolvente inerte con calentamiento
opcional.
Los compuestos con la fórmula (IV) se preparan
de manera conveniente mediante la condensación de aminopiridinas con
la fórmula (III) con 2-bromoacetofenonas con la
fórmula (II) opcionalmente en presencia de una base.
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema
1.
La condensación de la aminopiridina con la
fórmula (III) con la 2-bromoacetofenona con la
fórmula (II) se puede realizar en un disolvente adecuado a una
temperatura de 20-200ºC aproximadamente,
opcionalmente en presencia de una base. Los disolventes inertes
adecuados incluyen, pero no están limitados a, etanol, isopropanol,
N,N-dimetilformamida y similares. Las bases
adecuadas incluyen bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato
de potasio, hidróxido sódico y similares.
Los compuestos con la fórmula (II) y (III) están
disponibles comercialmente o se pueden preparar usando
procedimientos conocidos por aquellos expertos en la materia.
Además del procedimiento anterior para la
preparación de ciertos compuestos con la fórmula (I), la presente
invención también proporciona ciertos compuestos intermedios para su
uso en la preparación de tales compuestos con la fórmula (I) según
el procedimiento anterior.
Tales intermedios se han descrito en el Esquema
1.
En una forma de realización adicional de la
presente invención, se pueden preparar de manera conveniente
compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se
selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7},
-SO_{2}NHR^{9} y -NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8}
no son H); y R^{4} es H, mediante el procedimiento resumido en el
Esquema 2 a continuación.
Esquema
2
en las
que:
p es 0, 1 ó 2;
cada R^{1} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
Het, -OR^{7}, -OHet, -C(O)R^{9},
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het,
-R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos R^{1} adyacentes junto con los
átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros
que contiene 1 ó 2 heteroátomos;
cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}
y -R^{10}NR^{9}R^{11};
cada R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w} en la que w es
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5
ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo y cicloalquilo;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het,
-C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9} y
-NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8} no son H);
R^{4} es H;
q y q' son iguales o diferentes y cada uno se
selecciona independientemente del grupo constituido por 0, 1, 2 y
3;
cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(O)NHR^{10}Het,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9},
-R^{10}CO_{2}R^{9},
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NH
R^{10}Het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay,
-R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y
azido; o
dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto
con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo; y
M^{1} es Li, Mg-haluro o
cerio-haluro, en las que el haluro es halo.
Generalmente, el procedimiento para la
preparación de compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo,
alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7},
-CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9} y
-NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8} no son H); y R^{4} es H (todas las otras variables habiéndose definido anteriormente en relación con el Esquema 2), comprende las siguientes etapas:
-NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8} no son H); y R^{4} es H (todas las otras variables habiéndose definido anteriormente en relación con el Esquema 2), comprende las siguientes etapas:
(a) formilación de un compuesto con la fórmula
(IV) para preparar un compuesto con la fórmula (VIII);
(b) reacción del compuesto con la fórmula (VIII)
con un compuesto con la fórmula (IX) para preparar un compuesto con
la fórmula (X);
(c) oxidación del compuesto con la fórmula (X)
para preparar un compuesto con la fórmula (XI); y
(d) reacción del compuesto con la fórmula (XI)
con un compuesto con la fórmula (VII) para preparar un compuesto con
la fórmula (I).
Más específicamente, los compuestos con la
fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se selecciona del grupo
constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het,
-C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9} y
-NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8} no son H); y R^{4}
es H, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto con la
fórmula (XI) con un compuesto con la fórmula (VII).
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema
2.
Este procedimiento se puede llevar a cabo
fácilmente mezclando un compuesto con la fórmula (XI) con un
compuesto con la fórmula (VII) en un disolvente adecuado,
opcionalmente en presencia de una base. La reacción se puede
calentar a 50-150ºC o se puede realizar a
temperatura ambiente. Los disolventes típicos incluyen, pero no
están limitados a alcoholes inferiores tales como metanol, etanol,
isopropanol y similares. Las bases típicas incluyen por ejemplo,
alcóxido sódico, carbonato de potasio, o una base de amonio tal como
trietilamina. En otra forma de realización, el disolvente es
N,N-dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidinona
y similares y la base es carbonato de potasio, o una base de amonio
tal como trietilamina.
Un compuesto con la fórmula (XI) se puede
preparar de manera conveniente mediante la oxidación de un compuesto
con la fórmula (X).
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema
2.
Los agentes oxidantes preferidos incluyen, pero
no están limitados a, dióxido de manganeso, y similares, en un
disolvente inerte. Los disolventes inertes adecuados incluyen, pero
no están limitados a, diclorometano, cloroformo,
N,N-dimetilformamida, éter, y similares. En otra
forma de realización, un compuesto con la fórmula (X) se oxida
usando procedimientos de oxidación muy conocidos para aquellos
expertos en materia de química orgánica tales como la oxidación de
Swern (Omura, K.; Swern, D. Tetrahedron, 1978, 34, 1651) o la
oxidación con el periodinano de Dess-Martin (Dess,
D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem., 1983, 48, 4155).
Un compuesto con la fórmula (X) se puede
preparar de manera conveniente haciendo reaccionar un compuesto con
la fórmula (VIII) con un compuesto con la fórmula (IX).
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema
2.
Los metales preferidos (M^{1}) en los
compuestos con la fórmula (IX) incluyen, pero no están limitados a,
litio, haluros de magnesio (II), haluros de cerio (III), y
similares. Un compuesto con la fórmula (IX) se puede adquirir de
fuentes comerciales o se puede preparar mediante procedimientos
conocidos por alguien experto en la materia.
Un compuesto con la fórmula (VIII) se pueden
preparar de manera conveniente a partir de un compuesto con la
fórmula (IV) mediante un procedimiento de formilación.
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema
2.
Normalmente la formilación se lleva a cabo
mediante la reacción de Vilsmeier-Haack. Los
reactivos de Vilsmeier-Haack se pueden adquirir de
fuentes comerciales o se pueden preparar in situ. Las
condiciones preferidas incluyen, pero no están limitadas al
tratamiento de los compuestos con la fórmula (IV) con una disolución
mezclada previamente de oxicloruro de fósforo en
N,N-dimetilformamida, opcionalmente calentando la
reacción a 50-150ºC. Los compuestos con la fórmula
(IV) se preparan según el procedimiento descrito en relación con el
Esquema 1 anterior.
Además del procedimiento anterior para la
preparación de ciertos compuestos con la fórmula (I), la presente
invención proporciona ciertos compuestos intermedios para su uso en
la preparación de tales compuestos con la fórmula (I) según el
procedimiento anterior. Tales intermedios se han descrito en el
Esquema 2 anterior.
Además, los compuestos con la fórmula (I) en la
que Y es N, se pueden preparar de manera conveniente mediante un
procedimiento resumido en el Esquema 3 a continuación.
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
p es 0, 1 ó 2;
cada R^{1} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
Het, -OR^{7}, -OHet, -C(O)R^{9},
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het,
-R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos R^{1} adyacentes junto con los
átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros
que contiene 1 ó 2 heteroátomos;
cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}
y -R^{10}NR^{9}R^{11};
cada R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w} en la que w es
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5
ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo y cicloalquilo;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por
H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7},
-C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9},
-NR^{7}R^{8}, -NHHet y -NHR^{10}Het;
q y q' son iguales o diferentes y cada uno se
selecciona independientemente del grupo constituido por 0, 1, 2 y
3;
cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(O)NHR^{10}Het,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9},
-R^{10}CO_{2}R^{9},
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(O)NR^{7}Ay,
-R^{10}C(O)NHR^{10}Het,
-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11},
ciano, nitro y azido; o
dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto
con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo; y
M^{1} es Li, Mg-haluro o
cerio-haluro, en las que el haluro es halo.
Generalmente, el procedimiento para la
preparación de compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N,
(todas las fórmulas y todas las otras variables habiéndose definido
anteriormente en relación con el Esquema 3), comprende las
siguientes etapas:
(a) reacción de un compuesto con la fórmula
(VIII) con un compuesto con la fórmula (XII) para preparar un
compuesto con la fórmula (XIII);
(b) oxidación del compuesto con la fórmula
(XIII) para preparar un compuesto con la fórmula (XIV); y
(c) reacción del compuesto con la fórmula (XIV)
con un compuesto con la fórmula (VII) seguido de la oxidación para
preparar un compuesto con la fórmula (I).
Más específicamente, los compuestos con la
fórmula (I) en la que Y es N, se pueden preparar haciendo reaccionar
un compuesto con la fórmula (XIV) con un compuesto con la fórmula
(VII) seguido de la aromatización oxidativa.
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema
3.
La condensación se lleva a cabo de manera
conveniente tratando el compuesto con la fórmula (XIV) con un
compuesto con la fórmula (VII) en un disolvente inerte,
opcionalmente en presencia de una base. La reacción se puede
calentar a 50-150ºC o se puede realizar a
temperatura ambiente. Los disolventes inertes adecuados incluyen
alcoholes inferiores tales como, por ejemplo, metanol, etanol,
isopropanol y similares. La base normalmente es alcóxido sódico,
carbonato de potasio, o una base de amonio tal como trietilamina. En
otra forma de realización, el disolvente es
N,N-dimetilformamida y la base es carbonato de
potasio, o una base de amonio tal como trietilamina. La reacción
produce un intermedio de dihidropirimidina.
Preferentemente, en el mismo vaso de reacción,
el intermedio de dihidropirimidina se puede oxidar hasta un
compuesto con la fórmula (I) mediante la adición de un agente
oxidante. La reacción se puede calentar a 50-150ºC o
se puede realizar a temperatura ambiente. Preferentemente, el agente
oxidante es oxígeno (O_{2}), paladio sobre carbón,
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona,
o similares.
Un compuesto con la fórmula (XIV) se puede
preparar de manera conveniente mediante la oxidación de un compuesto
con la fórmula (XIII).
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema
3.
Los agentes oxidantes preferidos para la
oxidación de los compuestos con la fórmula (XIII) incluyen, pero no
están limitados a dióxido de manganeso, y similares. La oxidación
normalmente se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como por
ejemplo, diclorometano, cloroformo,
N,N-dimetilformamida, éter, y similares. En otra
forma de realización, el compuesto con la fórmula (XIII) se oxida
usando procedimientos de oxidación muy conocidos para aquellos
expertos en materia de química orgánica tales como la oxidación de
Swern (Omura, K.; Swern, D. Tetrahedron, 1978, 34, 1651) o la
oxidación con el periodinano de Dess-Martin (Dess,
D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem., 1983, 48, 4155).
Un compuesto con la fórmula (XIII) se puede
preparar de manera conveniente haciendo reaccionar un compuesto con
la fórmula (VIII) con un compuesto con la fórmula (XII).
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema
3.
Un compuesto con la fórmula (XII) se puede
adquirir de fuentes comerciales o se puede preparar mediante
procedimientos conocidos por alguien experto en la materia.
Los compuestos con la fórmula (VIII) se pueden
preparar usando los procedimientos descritos en relación con los
Esquemas 1 y 2 anteriores.
Además del procedimiento anterior para la
preparación de ciertos compuestos con la fórmula (I), la presente
invención también proporciona ciertos compuestos intermedios para su
uso en la preparación de tales compuestos con la fórmula (I) según
el procedimiento anterior. Tales intermedios se han descrito
anteriormente en el Esquema 3.
Un compuesto con la fórmula (I) se puede
preparar de manera conveniente mediante el procedimiento resumido en
el Esquema 4 a continuación.
Esquema
4
en las
que:
X^{1} es halo, particularmente bromo o
yodo;
p es 0, 1 ó 2;
cada R^{1} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
Het, -OR^{7}, -OHet, -C(O)R^{9},
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het,
-R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido; o
dos grupos R^{1} adyacentes junto con los
átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros
que contiene 1 ó 2 heteroátomos;
cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}
y -R^{10}NR^{9}R^{11};
cada R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w} en la que w es
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es un arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5
ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo y cicloalquilo;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N o CH;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por
H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7},
-C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9},
-NR^{7}R^{8}, -NHHet y -NHR^{10}Het;
q y q' son iguales o diferentes y cada uno se
selecciona independientemente del grupo constituido por 0, 1, 2 y 3;
cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente del grupo constituido por halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het,
-OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(O)NHR^{10}Het,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}Het, -R_{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9},
-R^{10}CO_{2}R^{9},
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(O)NR^{7}Ay,
-R^{10}C(O)NHR^{10}Het,
-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11},
ciano, nitro y azido; o
dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto
con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo; y
M^{2} es -B(OH)_{2},
-B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2},
-Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa, o
Mg-haluro en las que Ra es alquilo o cicloalquilo y
el haluro es halo.
Generalmente, el procedimiento para la
preparación de un compuesto con la fórmula (I) (todas las fórmulas y
variables habiéndose definido anteriormente en relación con el
Esquema 4), comprende las siguientes etapas:
(a) halogenación de un compuesto con la fórmula
(IV) para preparar un compuesto con la fórmula (XV); y
(b) reacción del compuesto con la fórmula (XV)
con un compuesto con la fórmula (XVI) para preparar un compuesto con
la fórmula (I).
Más específicamente, un compuesto con la fórmula
(I) en la que Y es N o CH se puede preparar haciendo reaccionar un
compuesto con la fórmula (XV) con un compuesto con la fórmula
(XVI).
\vskip1.000000\baselineskip
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema
4.
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0) o
níquel (0). La reacción opcionalmente se puede calentar hasta
50-150ºC aproximadamente. Preferentemente la
reacción se realiza calentando cantidades equimolares de un
compuesto con la fórmula (XV) con un compuesto
Het-metal con la fórmula (XVI), pero la reacción
también se puede realizar en presencia de un exceso del compuesto
con la fórmula (XVI). El catalizador de paladio o níquel normalmente
está presente en un 1-10% molar comparado con el
compuesto con la fórmula (XV). Ejemplos de catalizadores de paladio
adecuados incluyen, pero no están limitados a,
tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0),
diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II),
tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0), y dicloruro de
bis(difenilfosfinoferroceno) de paladio (II). Los disolventes
adecuados incluyen, pero no están limitados a,
N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano,
dioxano, y
1-metil-2-pirrolidinona.
Cuando el compuesto Het-metal con la fórmula (XVI)
es un éster o un ácido arilborónico o un ariloborinato la reacción
se lleva a cabo de manera más conveniente añadiendo una base en una
proporción equivalente a, o superior a, aquella del compuesto con la
fórmula (XVI). Los compuestos de Het-metal con la
fórmula (XVI) se pueden obtener de fuentes comerciales o se pueden
preparar como compuestos aislados discretos o se pueden generar
in situ usando procedimientos conocidos para alguien experto
en la materia (Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147;
Stille, J. Angew. Chem. Int Ed. Engl. 1986, 25, 508;
Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
Un compuesto con la fórmula (XV) se puede
preparar a partir de un compuesto con la fórmula (IV) mediante un
procedimiento de halogenación.
\vskip1.000000\baselineskip
en las que todas las variables son
como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema
4.
Normalmente, la reacción de halogenación se
lleva a cabo tratando un compuesto con la fórmula (IV) con un agente
halogenante en un disolvente adecuado. Los agentes halogenantes
adecuados incluyen, pero no están limitados a, yodo,
N-bromosuccinimida, tribromuros de trialquilamonio,
bromo, N-clorosuccinimida,
N-yodosuccinimida, monocloruro de yodo, y similares.
Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano,
1-metil-2-pirrolidinona,
tetracloruro de carbono, tolueno, diclorometano, dietiléter, y
similares.
Los compuestos con la fórmula (IV) se pueden
preparar según los procedimientos descritos anteriormente en
relación con el Esquema 1.
Además del procedimiento anterior para la
preparación de ciertos compuestos con la fórmula (I), la presente
invención también proporciona ciertos compuestos intermedios para su
uso en la preparación de tales compuestos con la fórmula (I). Tales
intermedios se han descrito en relación con el Esquema 4
anterior.
Cada uno de los procedimientos anteriores puede
comprender adicionalmente la etapa de convertir el compuesto con la
fórmula (I) a una de sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables, usando
técnicas muy conocidas para aquellos expertos en la materia.
Como será evidente para aquellos expertos en la
materia, un compuesto con la fórmula (I) se puede convertir a otro
compuesto con la fórmula (I) usando técnicas muy conocidas en la
materia. Por ejemplo, un compuesto con la fórmula
(I-A), en la que un R^{1} (es decir, denotado Hal)
es halógeno se puede convertir a un compuesto con la fórmula
(I-B) usando técnicas de aminación conocidas para
aquellos expertos en la materia.
en las que Hal es halo,
particularmente cloro, bromo o yodo; p' es p-1;
Amina es un grupo seleccionado del grupo constituido por
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -Het unido a través de N, y -NHHet,
y todas las otras variables son como se ha definido en relación con
cualquier procedimiento
anterior.
La reacción se puede llevar a cabo mediante una
adaptación de los procedimientos encontrados en la bibliografía
(Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 2000, 65, 1144)
en la que un compuesto con la fórmula (I-A) se trata
con un grupo amina adecuado, una fuente de paladio (0) o níquel (0)
y una base, opcionalmente en un disolvente adecuado, a una
temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente y 200ºC.
Fuentes de paladio (0) adecuadas incluyen, pero no están limitadas a
acetato de paladio (II) y tris(dibencilidenacetona) de
dipaladio (0). Bases típicas para su uso en la reacción incluyen,
por ejemplo, terc-butóxido sódico y carbonato de cesio. La
reacción se puede llevar a cabo en una amina pura o en un disolvente
adecuado. El tolueno es un ejemplo de un disolvente adecuado.
Como ejemplo adicional, un compuesto con la
fórmula (I-C) (es decir, un compuesto con la fórmula
(I) en la que q es 1 o superior y al menos un R^{5} es
O-metilo) se puede convertir a un compuesto con la
fórmula (I-D) (es decir, un compuesto con la fórmula
(I) en la que q es 1 o superior y al menos un R^{5} es OH) usando
técnicas de desmetilación convencionales. Adicionalmente, un
compuesto con la fórmula (I-D) se puede convertir
opcionalmente a un compuesto con la fórmula (I-E)
(es decir, un compuesto con la fórmula (I) en la que q es 1 o
superior y al menos un R^{5} es OR^{10}). Por ejemplo, las
conversiones anteriores están representadas esquemáticamente como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que q'' es
q-1; Me es metilo y todas las otras variables son
como se ha definido en relación con cualquier procedimiento
anterior.
La reacción de desmetilación se puede llevar a
cabo tratando un compuesto con la fórmula (I-C) en
un disolvente adecuado con un ácido de Lewis a una temperatura de
-78ºC a temperatura ambiente, para producir un compuesto con la
fórmula (I-D). Normalmente el disolvente es un
disolvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo,
tolueno o similar. El ácido de Lewis puede ser tribromuro de boro,
yoduro de trimetilsililo o similar.
Opcionalmente, un compuesto con la fórmula
(I-D) se puede convertir de manera adicional a un
compuesto con la fórmula (I-E) mediante una reacción
de alquilación. La reacción de alquilación se puede llevar a cabo
tratando un compuesto con la fórmula (I-D) en un
disolvente adecuado con un haluro de alquilo con la fórmula
R^{10}-Halo, en la que R^{10} es como se ha
definido anteriormente, para formar otro compuesto con la fórmula
(I-E). La reacción normalmente se lleva a cabo en
presencia de una base y opcionalmente calentando a
50-200ºC. La reacción se puede llevar a cabo en
disolventes tales como N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido y similares. Normalmente la base es carbonato de
potasio, carbonato de cesio, hidruro sódico o similar.
Adicionalmente, como será evidente para aquellos expertos en la
materia, la reacción de alquilación se puede llevar a cabo en las
condiciones de Mitsunobu.
En todavía otro ejemplo, un compuesto con la
fórmula (I-F) (es decir, un compuesto con la fórmula
(I) en la que q es 1 o superior y al menos un R^{5} es halo) o un
compuesto con la fórmula (I-H) (es decir, un
compuesto con la fórmula (I) en la que q es 1 o superior y al menos
un R^{5} es nitro) se puede convertir a un compuesto con la
fórmula (I-G) (es decir, un compuesto con la fórmula
(I) en la que q es 1 o superior y al menos un R^{5} es NH_{2}).
Opcionalmente, un compuesto con la fórmula (I-G) se
puede convertir a continuación en un compuesto con la fórmula
(I-I) (es decir, un compuesto con la fórmula (I) en
la que q es 1 o superior y al menos un R^{5} es -NR^{7}R^{8}
en la que R^{7} y R^{8} no son ambos H). Por ejemplo, las
conversiones anteriores se representan esquemáticamente como
sigue:
en la que q'' es
q-1 y todas las otras variables son como se ha
definido en relación con cualquier procedimiento
anterior.
El procedimiento de conversión de un compuesto
con la fórmula (I-F) a un compuesto con la fórmula
(I-G) se lleva a cabo haciendo reaccionar un
compuesto con la fórmula (I-F) con una imina en
presencia de una fuente de paladio (0), una base y un ligando
adecuado, seguido de la hidrólisis para dar un compuesto con la
fórmula (I-G). Véase J. Wolfe, y col.,
Tetrahedron Letters 38:6367-6370 (1997).
Normalmente la imina es benzofenonimina, la fuente de paladio (0) es
tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0), la base es
terc-butóxido sódico y el ligando es
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico. Los disolventes adecuados incluyen
N,N-dimetilformamida y similares.
También se puede obtener un compuesto con la
fórmula (I-G) a partir de un compuesto con la
fórmula (I-H) por reducción. La reducción se puede
llevar a cabo de manera conveniente usando cinc, estaño o hierro y
un ácido, usando cloruro de estaño (II), o usando catalizadores de
paladio o platino en atmósfera de hidrógeno en un disolvente
adecuado, como es obvio para alguien experto en la materia de
síntesis orgánica.
La reacción de un compuesto con la fórmula
(I-G) con un compuesto con la fórmula
R^{7}-halógeno en un disolvente adecuado en
presencia de una base, opcionalmente calentando, se puede usar para
preparar un compuesto con la fórmula (I-I).
Normalmente la base es trietilamina o piridina y el disolvente es
N,N-dimetilformamida y similar.
Se puede obtener un compuesto adicional con la
fórmula (I-I) por aminación reductora de un
compuesto con la fórmula (I-G) con cetonas o
aldehídos. Véase, A. Abdel-Magid, y col., J. Org.
Chem. 61:3849-3862 (1996). Normalmente, un
compuesto con la fórmula (I-G) se trata con un
aldehído o una cetona en presencia de un ácido, tal como ácido
acético, y un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico
o similar, en un disolvente inerte tal como dicloroetano o
similar.
Se pueden usar otras transformaciones muy
conocidas por aquellos expertos en la materia para su uso con
anilinas para convertir un compuesto con la fórmula
(I-G) a un compuesto con la fórmula
(I-I). También será evidente para alguien experto en
la materia que las transformaciones descritas anteriormente para la
transformación de un compuesto con la fórmula (I) a otro compuesto
con la fórmula (I) por las cuales los sustituyentes R^{1} y/o
R^{5} son alterados serán igualmente aplicables a las
sustituciones indicadas en la fórmula (I) por R^{5'}.
Como será evidente para aquellos expertos en la
materia las etapas de cada una de las síntesis anteriores se pueden
disponer según los conocimientos convencionales en la materia. Por
tanto, el orden de las etapas en las síntesis anteriores no es
crítico para la práctica de la presente invención. Todas las
modificaciones de las síntesis ejemplificadas en el presente
documento que sean obvias para aquellos expertos en la materia están
contempladas por la presente invención.
Basándose en esta descripción y en los ejemplos
siguientes contenidos en el presente documento, alguien experto en
la materia puede convertir fácilmente un compuesto con la fórmula
(I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente
funcionales farmacéuticamente aceptables en otro compuesto con la
fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona un
compuesto radiomarcado con la fórmula (I) y un compuesto biotinilado
con la fórmula (I). Los compuestos radiomarcados con la fórmula (I)
y los compuestos biotinilados con la fórmula (I) se pueden preparar
usando técnicas convencionales. Por ejemplo, un compuesto
radiomarcado con la fórmula (I) se puede preparar mediante la
reacción del compuesto con la fórmula (I) con tritio gaseoso en
presencia de un catalizador apropiado para producir compuestos
radiomarcados con la fórmula (I).
En una forma de realización, los compuestos con
la fórmula (I) están tritiados.
Los compuestos radiomarcados con la fórmula (I)
y los compuestos biotinilados con la fórmula (I) son útiles en
ensayos para la identificación de compuestos para el tratamiento o
la profilaxis de infecciones víricas tales como infecciones víricas
por herpes. Por consiguiente, la presente invención proporciona un
procedimiento de ensayo para la identificación de compuestos que
presentan actividad para el tratamiento o la profilaxis de
infecciones víricas tales como infecciones víricas por herpes, cuyo
procedimiento comprende la etapa de unión del compuesto radiomarcado
con la fórmula (I) o del compuesto biotinilado con la fórmula (I)
específicamente a la proteína diana. Más específicamente, los
procedimientos de ensayo adecuados incluirán ensayos de unión
competitiva. Los compuestos radiomarcados con la fórmula (I) se
pueden emplear en ensayos según los procedimientos convencionales en
la materia.
Los siguientes ejemplos son formas de
realización ilustrativas de la invención, no limitando el alcance de
la misma de ninguna manera, la invención estando definida por las
reivindicaciones siguientes. Los reactivos están disponibles
comercialmente o se preparan según procedimientos en la
bibliografía. Los números de ejemplo se refieren a aquellos
compuestos listados en las tablas anteriores. Los espectros de RMN
^{1}H y ^{13}C se obtuvieron en espectrofotómetros de RMN Varian
Unity Plus a 300 ó 400 MHz, y 75 ó 100 MHz respectivamente. El RMN
^{19}F se registró a 282 MHz. Los espectros de masas se obtuvieron
en espectrómetros de masas Micromass Platform, o ZMD de Micromass
Ltd. Altrincham, RU, usando cualquiera de las dos ionización química
a presión atmosférica (APCl) o ionización por electropulverización
(ESI). La cromatografía de capa fina analítica se usó para verificar
la pureza de algunos intermedios que no se pudieron aislar o que
eran demasiado inestables para una caracterización completa, y para
seguir el progreso de las reacciones. A menos que se indique otra
cosa, ésta se realizó usando gel de sílice (Merck Silica Gel 60
F254). A menos que se indique otra cosa, la cromatografía en columna
para la purificación de algunos compuestos usó Merck Silica gel 60
(red 230-400), y el sistema disolvente indicado a
presión. Todos los compuestos se caracterizaron como su forma base
libre, a menos que se indique otra cosa. En las ocasiones en las que
se formen las sales clorhidrato correspondientes para generar los
sólidos, se indica.
La 2,3-dicloropiridina (20 g,
0,14 mol) se puso en una bomba de acero. A ésta se le añadió
hidróxido de amonio concentrado (300 ml), la bomba se selló y se
calentó a 190ºC durante 48 horas. El vaso se enfrió a temperatura
ambiente y se abrió. Se añadieron acetato de etilo y agua. Las fases
se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con agua, se secó
(sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta un sólido.
Este sólido se cristalizó en un pequeño volumen de acetato de etilo
para dar 12,6 g (70%) de
2-amino-3-cloropiridina
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,95 (dd, 1H),
7,46 (dd, 1H), 6,58 (c, 1H), 5,0 (sa, 2H);
MS m/z 129 (M+H).
A una disolución de
3-cloro-2-piridinamina
(4,8 g, 37,4 mmol) y
2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona
(8,56 g, 37,4 mmol) en etanol (30 ml) se le añadió carbonato de
potasio (5,15 g, 37,4 mmol) y la disolución resultante se calentó a
temperatura de reflujo durante 17 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío. El residuo
resultante se recogió en diclorometano, se lavó con agua, y a
continuación con salmuera. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de magnesio. La filtración y la concentración, seguido de la
recristalización del residuo en acetato de
etilo-hexanos dio como resultado
8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina
(6,7 g, 70%) como un polvo tostado.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 1H),
7,89 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,23
(d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,71 (t, 1H), 3,89 (s, 3H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 159,94,
146,31, 142,96, 134,61, 129,65, 124,30, 123,58, 123,26, 118,81,
114,33, 112,02, 111,44, 109,91, 55,39;
MS m/z 259 (M+1);
Anal. calcd para C_{14}H_{11}ClN_{2}O: C,
64,93; H, 4,29; N. 10,83. Hallado: C, 64,58; H, 4,51; N. 10,52.
La N,N-dimetilformamida (30 ml)
se enfrió a 0ºC y se trató con oxicloruro de fósforo (1,08 ml, 11,6
mmol). Después de que la adición se hubo completado, la mezcla se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. A ésta
se le añadió
8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina
(2,0 g, 7,75 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 48
horas. Se añadió agua a la reacción. A continuación los sólidos se
filtraron y se sometieron a destilación azeotrópica con metanol para
dar
8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído
(2,2 g, 99%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,09 (s,
1H), 9,60 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45-7,37 (m, 3H),
7,09-7,05 (m, 2H), 3,90 (s, 3H);
MS m/z 287 (M+1);
Anal. calcd para
C_{15}H_{11}ClN_{2}O_{2}: C, 62,84; H, 3,87; N, 9,77.
Hallado: C, 62,79; H, 3,92; N, 9,64.
A una disolución fría (-78ºC) de
8-cloro-2-(3-metoxifenil)-imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído
(1,06 g, 3,70 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió bromuro
de etinilmagnesio (18,53 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano, 9,26 mmol).
Después de 15 minutos, la mezcla resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó 30 minutos más. Se le añadió agua, y
a continuación éter. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase
acuosa se extrajo con éter y los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración,
seguido de cromatografía súbita (1:1 de
hexanos-acetato de etilo al 100% de acetato de
etilo) dio
1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(910 mg, 79%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,61 (d, 1H),
7,33-7,26 (m, 2H), 7,16-7,11 (m,
2H), 6,88 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,27
(a, 1H), 2,64 (d, 1H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 159,64,
144,46, 134,12, 129,56, 124,99, 124,51, 123,03, 121,37, 119,43,
114,54, 114,13, 111,81, 111,27, 79,96, 75,03, 55,88, 55,38;
MS m/z 313 (M+1);
Anal. calcd para
C_{17}H_{13}ClN_{2}O_{2}: C, 65,29; H, 4,19; N, 8,96.
Hallado: C, 65,23; H, 4,34; N, 8,81.
A una disolución de
1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(870 mg, 2,78 mmol) en diclorometano (150 ml) se le añadió dióxido
de manganeso (9,6 g, 111 mmol) y la suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través
de Celite. El filtrado se concentró sobre vacío para dar
1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(680 mg, 78%) como una espuma dorada.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,66 (d, 1H),
7,65 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,10
(t, 1H), 7,02 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,86 (s, 1H);
MS m/z 311 (M+1).
A una disolución de anilina (10,0 g, 107 mmol)
en etanol (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió cianamida
(9,6 ml, 50% en peso en agua, 123 mmol) seguido de la adición gota a
gota de ácido nítrico concentrado (7,56 ml). La mezcla se calentó a
temperatura de reflujo durante 3,5 horas y se dejó enfriar a
temperatura ambiente. La mezcla se concentró sobre vacío y el
residuo se cristalizó en metanol/acetato de etilo/diclorometano para
dar nitrato de N-fenilguanidinio (6,7 g, 32%) como
un sólido cristalino blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 9,63 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,37 (sa, 3H), 7,29 (t, 1H),
7,23 (d, 2H);
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}):
\delta 156,36, 135,99, 130,40, 127,19, 125,18;
MS m/z 136 (M+1 de base libre).
A una disolución de
1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(58 mg, 0,19 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(2 ml) se le añadió nitrato de N-fenilguanidinio
(185 mg, 0,94 mmol) y carbonato de potasio (129 mg, 0,94 mmol). La
mezcla se calentó a 140ºC durante 1,25 horas y a continuación se
enfrió a temperatura ambiente. Se le añadió agua, y a continuación
éter. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se
extrajo con éter y los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración, seguido
de cromatografía súbita (2:1 de hexanos-acetato de
etilo) dio
4-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina
(40 mg, 50%) como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} con 2 gotas de
CD_{3}OD): \delta 9,45 (d, 1H), 8,16 (d, 1H),
7,60-7,58 (m, 2H). 7,39 (d, 1H),
7,34-7,29 (m, 3H), 7,17-7,15 (m,
2H), 7,07 (t, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,79
(s, 3H);
MS m/z 428 (M+1).
A una disolución de
4-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina
(162 mg, 0,39 mmol) en ciclopentilamina (5 ml) se le añadió,
sucesivamente,
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico (15,3 mg, 0,02 mmol), carbonato de cesio (376 mg, 1,15
mmol) y acetato de paladio (II) (3,5 mg, 0,015 mmol). La mezcla
resultante se calentó en un tubo sellado a 150ºC durante 24 horas,
tras las cuales la reacción se consideró completa por cromatografía
de capa fina. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se
añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase
orgánica se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía súbita (2:1
de hexanos-acetato de etilo) para dar
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina
(55 mg, 31%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 38,90 (m,
1H), 8,08 (d, 1H), 7,37-7,22 (m, 2H), 6,96 (m, 1H),
6,79 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,40 (d, 1H). 5,31 (d,
1H), 4,37 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 3H),
2,14-2,07 (m, 4H), 1,82-1,56 (m,
12H);
MS m/z 469 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
2-bromo-1-(4-metilfenil)etanona
(3,5 g, 16,4 mmol) y
3-cloro-2-piridinamina
(2,1 g, 16,4 mmol) se formó
8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina
(4 g, 99%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,06 (d, 1H),
7,90 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,72 (t,
1H), 2,40 (s, 3H);
MS m/z 243 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina
(4 g, 16,4 mmol) y oxicloruro de fósforo (2,29 ml, 24,6 mmol) en
N,N-dimetilformamida (50 ml) se formó
8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído
(1,7 g, 38%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,09 (s,
1H), 9,61 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,06
(t, 1H), 2,46 (s, 3H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 180,07,
158,51, 145,16, 140,34, 129,93, 129,62, 129,15, 129,01, 127,26,
123,40, 121,69, 114,81, 21,42;
MS m/z 271 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído
(1,04 g, 3,85 mmol) y bromuro de etinilmagnesio (19,25 ml, 0,5 M en
tetrahidrofurano, 9,62 mmol) se formó
1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(1,1 g, 99) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,57 (d, 1H),
7,37 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,10 (d,
1H), 3,71 (a, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,33 (s, 3H);
MS m/z 297 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(1,10 g, 3,71 mmol) se formó
1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(943 mg, 87%) como un sólido pardo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,68 (d, 1H),
7,67-7,61 (m, 3H), 7,27-7,07 (m,
3H), 2,86 (s, 1H), 2,44 (s, 3H);
MS m/z 295 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(200 mg, 0,68 mmol) y nitrato de N-fenilguanidina
(673 mg, 3,40 mmol) se formó
4-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenil-2-pirimidinamina
(117 mg, 42%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,46 (d, 1H),
8,22 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,41-7,34
(m, 3H), 7,25-7,22 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 6,77 (t,
1H), 6,66 (d, 1H), 2,41 (s, 3H);
MS m/z 412 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 2 a partir de
4-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenil-2-pirimidinamina
(95 mg, 0,23 mmol) y ciclopentilamina se formó
3-(2-anilino-4-pirimidinil)-N-ciclopentil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina
(17 mg, 16%) como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,80 (d, 1H),
8,16 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (m,
2H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,70 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,26
(d, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,40 (s,3H),
2,10-2,04 (m, 2H), 1,82-1,62 (m,
6H);
MS m/z 461 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona
(4,27 g, 17,5 mmol) y
3-cloro-2-piridinamina
(2,25 g, 17,5 mmol) se formó
8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina
(2,80 g, 59%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,76 (m, 1H),
8,40 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (t,
1H), 7,30 (d, 1H), 6,79 (t, 1H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 148,65,
144,03, 143,35, 135,11, 132,26, 129,72, 124,51, 124,33, 123,66,
122,82, 120,97, 112,64, 110,56;
MS m/z 274 (M+1);
Anal. calcd para
C_{13}H_{8}ClN_{3}O_{2}: C, 57,05; H, 2,95; N, 15,35.
Hallado: C, 57,13; H, 3,01; N, 15,20.
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina
(2,40 g, 8,79 mmol) y oxicloruro de fósforo(1,23 ml, 13,18
mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se formó
8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído
(1,7 g, 38%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 10,11 (s, 1H), 9,54 (d, 1H), 8,72 (s, 1H),
8,43-8,40 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,36
(t, 1H);
MS m/z 302 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído
(2,70 g, 8,97 mmol) y bromuro de etinilmagnesio (54 ml, 0,5 M en
tetrahidrofurano, 26,9 mmol) se formó
1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(2,60 g, 89%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,73 (d, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H),
7,83 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,09 (m,
1H), 3,67 (d, 1H);
MS m/z 328 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(2,5 g, 7,64 mmol) se formó
1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(2,20 g, 88%) como un sólido pardo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 9,54 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,18 (d, 1H),
7,98 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 4,46 (s, 1H);
MS m/z 326 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de 4-fluoroanilina (10 g, 90
mmol) se obtuvo nitrato de
N-(4-fluorofenil)guanidina (7,13 g, 37%) como
un polvo.
RMN ^{1}H (D_{2}O): \delta
7,23-7,08 (m, 4H);
RMN ^{19}F (D_{2}O) \delta -114,38;
RMN ^{13}C (D_{2}O) \delta 161,99 (d,
J_{CF} = 243,5 Hz), 156,83, 130,18 (d, J_{CF} =
3,0 Hz), 128,76 (d, J_{CF} = 9,1 Hz), 116,87 (d,
J_{CF} = 22,8 Hz);
MS m/z 154 (M+1 de base libre).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(220 mg, 0,68 mmol) y nitrato de
N-(4-fluorofenil)guanidina (728 mg, 3,38
mmol) se formó
4-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-(4-fluorofenil)-2-pirimidinamina
(40 mg, 13%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 9,92 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,54-8,48 (m,
2H), 8,32 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,80-7,72 (m, 4H),
7,17-7,11 (m, 3H), 6,80 (d, 1H);
RMN ^{19}F (DMSO-d_{6}):
\delta -121,63;
MS m/z 461 (M+1).
En el siguiente ejemplo, "MEM" significa
medio esencial mínimo; "FBS" significa suero fetal bovino; el
"NP40" y el "Igepal" son detergentes; "MOI" significa
multiplicidad de infección; "NaOH" significa hidróxido sódico;
"MgCl_{2}" significa cloruro de magnesio; "dATP"
significa desoxiadenosina 5' trifosfato; "dUTP" significa
desoxiuridina 5' trifosfato; "dCTP" significa desoxicitidina 5'
trifosfato; "dGTP" significa desoxiguanosina 5' trifosfato;
"GuSCN" significa tiocianato de guanidinio; "EDTA"
significa ácido etilendiamintetraacético; "TE" significa
Tris-EDTA; "SCC" significa cloruro
sódico/citrato sódico; "APE" significa una disolución de
acetato de amonio, fosfato de amonio, y EDTA; "PBS" significa
solución salina tamponada de fosfato; y "HRP" significa
peroxidasa de rábano.
Se mantuvieron células Vero 76 en MEM con sales
de Earle, L-glutamina, 8% de FBS (Hyclone,
A-1111-L) y 100 unidades/ml de
penicilina-100 \mug/ml de estreptomicina. Para las
condiciones de ensayo, el FBS se redujo al 2%. Las células se
sembraron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a una
densidad de 5 x 10^{4} células/pocillo después de incubar durante
45 min a 37ºC en presencia de HSV-1 o
HSV-2 (MOI = 0,001). Los compuestos de prueba se
añadieron a los pocillos y las placas se incubaron a 37ºC durante
40-48 horas. Los lisados celulares se prepararon
como sigue: se retiró el medio y se reemplazó con 150 \mul/pocillo
de NaOH 0,2 N con el 1% de Igepal CA 630 o NP-40.
Las placas se incubaron hasta 14 días a temperatura ambiente en una
cámara humidificada para prevenir la evaporación.
Para la sonda de detección, se utilizó un
fragmento de 710 pb para la PCR de la secuencia HSV
UL-15, purificado en gel y marcado con digoxigenina.
Las condiciones de la PCR incluyen cebadores 0,5 \muM, dTTP 180
\muM, dUTP-digoxigenina 20 \muM (Boehringer
Mannheim 1558706), 200 \muM de cada una de dATP, dCTP, y dGTP, 1x
PCR Buffer II (Perkin Elmer), MgCl_{2} 2,5 mM, 0,025
unidades/\mul de polimerasa AmpliTaq Gold (Perkin Elmer), y 5 ng
de ADN de HSV purificado en gel por 100 \muL. Las condiciones de
extensión fueron 10 min a 95ºC, seguido de 30 ciclos de 95ºC durante
1 min, 55ºC durante 30 s y 72ºC durante 2 min. La amplificación se
completó con una incubación de 10 minutos a 72ºC. Los cebadores se
seleccionan para amplificar una sonda de 728 pb de una sección del
marco de lectura abierto del HSV1 UL15 (nucleótidos
249-977). Los transcritos de cadena simple se
purificaron con kits Promega M13 Wizard. El producto final se mezcló
en una proporción 1:1 con una mezcla de GuSCN 6 M, EDTA 100 mM y 200
\mug/ml de ADN de esperma de arenque y se almacenó a 4ºC.
El plásmido de ADN capturado (región HSV UL13 en
pUC) se linealizó cortando con Xba I, se desnaturalizó durante 15
min a 95ºC y se diluyó inmediatamente en Reacti-Bind
DNA Coating Solution (Pierce, 17250, diluida 1:1 con tampón TE, pH
8) a 1 ng/\muL. Se añadieron 75 \mul/pocillo a las placas de 96
pocillos blancas Corning (#3922 ó 9690) y se incubaron a temperatura
ambiente durante al menos 4 horas antes de lavar dos veces con 300
\mul/pocillo de 0,2x SSC/0,05% de Tween-20 (tampón
SSC/T). A continuación las placas se incubaron durante toda la noche
a temperatura ambiente con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2 N, 1% de
IGEPAL y 10 \mug/ml de ADN de esperma de
arenque.
arenque.
Veintisiete (27) \mul del lisado celular se
combinaron con 45 \mul de la disolución de hibridación
(concentración final: GuSCN 3 M, EDTA 50 mM, 100 \mug/ml de ADN de
esperma de salmón, solución de Denhardt 5x, APE 0,25x, y 5 ng de la
sonda de detección marcada con digoxigenina). El APE es
NH_{4}-acetato 1,5 M, fosfato de amonio monobásico
0,15 M, y EDTA 5 mM ajustado a pH 6,0. Se le añadió aceite mineral
(50 \mul) para prevenir la evaporación. Las placas de hibridación
se incubaron a 95ºC durante 10 minutos para desnaturalizar el ADN, y
a continuación se incubaron a 42ºC durante toda la noche. Los
pocillos se lavaron 6x con 300 \mul/pocillo de tampón SSC/T y a
continuación se incubaron con 75 \mul/pocillo de anticuerpo
anti-digoxigenina conjugado con HRP (Boehringer
Mannheim 1207733, 1:5000 en TE) durante 30 min a temperatura
ambiente. Los pocillos se lavaron 6x con 300 \mul/pocillo de
PBS/0,05% de Tween-20 antes de añadir 75 ml/pocillo
de sustrato SuperSignal LBA (Pierce). Las placas se incubaron a
temperatura ambiente durante 30 minutos y se midió la
quimiluminiscencia en un lector Wallac Victor.
Se obtuvieron los siguientes resultados para el
HSV-1.
Ejemplo Nº | CI_{50} (\muM) |
1 | 1,46 |
2 | 0,35 |
3 | 3,52 |
4 | 3,54 |
5 | 2,23 |
Los resultados demuestran que los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis
de infecciones víricas por herpes.
Claims (33)
1. Un compuesto con la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
p es 0, 1 ó 2;
cada R^{1} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
Het, -OR^{7}, -OHet, -C(O)R^{9},
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8},
-C(NH)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het,
-R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9},
-R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido;
o dos grupos R^{1} adyacentes junto con los
átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros
que contiene 1 ó 2 heteroátomos;
cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
-C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10},
-SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}
y -R^{10}NR^{9}R^{11};
cada R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H,
alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH,
-R^{10}(OR^{10})_{w} en la que w es
1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
cada R^{10} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;
Ay es arilo;
Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5
ó 6 miembros;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo y cicloalquilo;
n es 0, 1 ó 2;
Y es N o CH;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por
H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7},
-C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9},
-NR^{7}R^{8}, -NHHet y -NHR^{10}Het;
q y q' son iguales o diferentes y cada uno se
selecciona independientemente del grupo constituido por 0, 1, 2 y 3;
y
cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay,
Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het,
-C(O)R^{9}, -C(O)Ay,
-C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(O)NHR^{10}Het,
-C(S)NR^{9}R^{11},
-C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay,
-S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay,
-NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo,
-R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9},
-R^{10}CO_{2}R^{9},
-R^{10}C(O)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(O)NR^{7}Ay,
-R^{10}C(O)NHR^{10}Het,
-R^{10}C(S)NR^{9}R^{11},
-R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11},
-R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8},
-R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11},
ciano, nitro y azido; o
dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto
con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo
C_{5-6} o arilo;
o una de sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto según la reivindicación 1 en la
que p es 1 ó 2.
3. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en la que cada R^{1} es
igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo
constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7},
-C(O)R^{9}, -C(O)Het,
-CO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het,
-R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y
azido.
4. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en la que cada R^{1} es
igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo
constituido por halo, alquilo, Het, -OR^{7},
-S(O)_{n}R^{9}, -NR^{7}R^{8} y -NHHet.
5. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en la que R^{2} es H o
alquilo.
6. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en la que R^{2} es H.
7. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en la que Y es N.
8. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en la que Y es CH.
9. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en la que R^{3} y R^{4}
son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente
del grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -OR^{7},
-CO_{2}R^{7} y -NR^{7}R^{8}.
10. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en la que R^{3} y R^{4}
son cada uno independientemente H o alquilo.
11. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en la que q y q' son iguales
o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo
constituido por 0, 1 y 2.
12. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en la que cada R^{5} es
igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo
constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy,
-CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, ciano, nitro y azido.
NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, ciano, nitro y azido.
13. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en la que cada R^{5} es
igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo
constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y
ciano.
14. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, en la que cada R^{5'} es
igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo
constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy,
-C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, ciano,
nitro y azido.
15. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, en la que cada R^{5'} es
igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo
constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -C(O)Ay,
-C(O)Het y -NR^{7}R^{8}.
16. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
4-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N
fenilpirimidin-2-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)imidazo-[1,2-\alpha]piridin-8-amina;
4-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina;
3-(2-anilino-4-pirimidinil)-N-ciclopentil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina;
y
4-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina;
o una de sus sales, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-16.
18. La composición farmacéutica según la
reivindicación 17 que comprende adicionalmente un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
19. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 17-18, que comprende
adicionalmente un agente antivírico del grupo constituido por
aciclovir y valaciclovir.
\newpage
20. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-16 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección
vírica por herpes en un animal.
21. Uso según la reivindicación 20 en el que
dicha infección vírica por herpes se selecciona del grupo
constituido por herpesvirus simple 1, herpesvirus simple 2,
citomegalovirus, virus de Epstein Barr, virus de la varicela zoster,
herpesvirus humano 6, herpesvirus humano 7, y herpesvirus humano
8.
22. Un procedimiento para la preparación del
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-16, en el que Y es N y R^{3} y R^{4} son H,
comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto con
la fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto con la fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un procedimiento para la preparación del
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-16, en el que Y es N; R^{3} se selecciona del
grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het,
-C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9} y
-NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8} no son H); y R^{4}
es H, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un
compuesto con la fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto con la fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un procedimiento para la preparación del
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-16, en el que Y es N, comprendiendo dicho
procedimiento hacer reaccionar un compuesto con la fórmula
(XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto con la fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seguido de la oxidación para
preparar el compuesto con la fórmula
(I).
25. Un procedimiento para la preparación del
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-16, comprendiendo dicho procedimiento hacer
reaccionar un compuesto con la fórmula (XV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{1} es
halo;
con un compuesto con la fórmula (XVI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que M^{2} es
-B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2},
-B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3},
Zn-haluro, ZnRa o Mg-haluro en la
que Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es
halo.
26. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 22-25, que comprende adicionalmente
la etapa de conversión de un compuesto con la fórmula (I) a una de
sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales
farmacéuticamente aceptables.
27. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 22-26, que comprende adicionalmente
la etapa de conversión de un compuesto con la fórmula (I) o una de
sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales
farmacéuticamente aceptables a otro compuesto con la fórmula (I) o
una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales
farmacéuticamente aceptables.
28. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-16 para su uso en terapia.
29. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, para su uso en la profilaxis
o el tratamiento de una infección vírica por herpes en un
animal.
30. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, para su uso en la profilaxis
o el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a una
infección vírica por herpes en un animal.
31. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-16, para la preparación de un
medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección
vírica por herpes.
32. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-16, para la preparación de un
medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una afección o
enfermedad asociada a una infección vírica por herpes en un
animal.
33. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-16, para su uso en la preparación de un
medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección
vírica por herpes.
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