ES2262893T3

ES2262893T3 - Derivados de imidazo-piridina para su uso en el tratamiento de infeccion virica por herpes.

Info

Publication number: ES2262893T3
Application number: ES02800844T
Authority: ES
Inventors: Kristjan GlaxoSmithKline GUDMUNDSSON; Brian A. GlaxoSmithKline JOHNS
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2001-10-05
Filing date: 2002-09-23
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2022-09-23
Also published as: US20080139594A1; JP2005508955A; ATE326466T1; DE60211539T2; DE60211539D1; WO2003031446A1; EP1432712A1; US7244740B2; US20040248917A1; EP1432712B1

Abstract

Un compuesto con la fórmula (I): en la que: p es 0, 1 ó 2; cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR7, -OHet, -C(O)R9, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(NH)NR7R8, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, - NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -R10cicloalquilo, -R10Het, - R10OR9, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, ciano, nitro y azido; o dos grupos R1 adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C5-6 o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos; cada R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -C(O)R9, -CO2R9, -C(O)NR9R11, -C(NH)NR9R11, -SO2R10, -SO2NR9R11, - R10cicloalquilo, -R10OR9 y -R10NR9R11; cada R9 y R11 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R10cicloalquilo, -R10OH, -R10(OR10)w en la que w es 1-10, y -R10NR10R10; cada R10 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo; Ay es arilo; Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R2 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo; n es 0, 1 ó 2; Y es N o CH; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -SO2NHR9, -NR7R8, -NHHet y -NHR10Het; q y q¿ son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por 0, 1, 2 y 3; y cada R5 y R5¿ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR7, -OAy, -OR10Ay, -OHet, - OR10Het, -C(O)R9, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7Ay, -C(O)NHR10Het, -C(S)NR9R11, -C(NH)NR7R8, - C(NH)NR7Ay, -S(O)nR9, -S(O)2NR7R8, -S(O)2NR7Ay, -NR7R8, - NR7Ay, -NHHet, -NHR10Ay, -NHR10Het, -R10cicloalquilo, - R10Het, -R10OR9, -R10C(O)R9, -R10CO2R9, -R10C(O)NR9R11, - R10C(O)NR7Ay, -R10C(O)NHR10Het, -R10C(S)NR9R11, - R10C(NH)NR9R11, -R10SO2R9, -R10SO2NR9R11, -R10SO2NHCOR9, -R10NR7R8, -R10NR7Ay, -R10NHC(NH)NR9R11, ciano, nitro y azido; o dos grupos R5 o R5¿ adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C5-6 o arilo; o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de imidazo-piridina para su uso en el tratamiento de infección vírica por herpes.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de estos compuestos en terapia. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos para la profilaxis y el tratamiento de infecciones víricas por herpes.

De los virus de ADN, los del grupo herpes son la fuente de las enfermedades víricas más comunes en el hombre. El grupo incluye el herpesvirus simple tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), el virus de la varicela zoster (VZV), el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (EBV), el herpesvirus humano tipo 6 (HHV-6), el herpesvirus humano tipo 7 (HHV-7) y el herpesvirus humano tipo 8 (HHV-8). Los HSV-1 y HSV-2 son algunos de los agentes infecciosos más comunes en el hombre. La mayoría de estos virus son capaces de persistir en las células neurales del hospedador; una vez infectados, los individuos tienen el riesgo de manifestaciones clínicas recurrentes de la infección que pueden afectar tanto física como psicológicamente.

Los herpesvirus simples (HSV-1 y HSV-2) son los agentes causantes del herpes labial y del herpes genital. La infección por HSV a menudo se caracteriza por lesiones extensas y debilitantes de la piel, boca y/o genitales. Las infecciones primarias pueden ser subclínicas, aunque tienden a ser más graves que las infecciones en individuos expuestos previamente al virus. La infección ocular por HSV puede dar lugar a queratitis o cataratas, poniendo así en peligro la vista del hospedador. La infección en neonatos, en pacientes inmuno-comprometidos o la penetración de la infección en el sistema nervioso central puede resultar fatal. Sólo en los EE.UU., 40 millones de individuos están infectados con el HSV-2, un número que se espera que se incremente hasta 60 millones en 2007. Aproximadamente el 80% de los individuos infectados con el HSV-2 ignoran que son portadores y propagan el virus, y de aquellos diagnosticados, menos del 20% recibe terapias orales. El resultado neto es que menos del 5% de la población infectada está tratada. Asimismo, de los 530 millones de individuos en todo el mundo que son portadores del virus HSV-1, el 81% de la población sintomática continúa sin tratamiento. No existe curación para la infección por HSV, y una vez infectados, los individuos portan el virus de por vida en estado latente. La reactivación del virus latente se produce periódicamente y se puede desencadenar por estrés, factores ambientales, y/o supresión del sistema inmunitario del hospedador. Actualmente, el uso de análogos de nucleósidos tales como el valaciclovir (VALTREX®) y el aciclovir (ZOVIRAX®) es el tratamiento habitual para tratar los brotes del herpesvirus genital.

El virus de la varicela zoster (VZV) (también conocido como herpesvirus zoster) es un herpesvirus que provoca la varicela y la culebrilla. La varicela es la enfermedad principal producida en un hospedador sin inmunidad, y en niños normalmente es una enfermedad suave caracterizada por una erupción vesicular y fiebre. La culebrilla o zoster es la forma recurrente de la enfermedad que se produce en adultos infectados previamente con el VZV. Las manifestaciones clínicas de la culebrilla se caracterizan por neuralgia y una erupción cutánea vesicular que tiene una distribución unilateral y dermatomal. La propagación de la inflamación puede dar lugar a parálisis o convulsiones. Se pueden producir el coma si las meninges se ven afectadas. El VZV es una preocupación seria en pacientes que reciben fármacos inmunosupresores para la realización de transplantes o para el tratamiento de neoplasia maligna y es una complicación seria de pacientes con SIDA debido a su sistema inmunitario debilitado.

En común con otros herpesvirus, la infección por CMV da lugar a una asociación de por vida del virus y el hospedador. La infección congénita tras la infección de la madre durante el embarazo puede ocasionar efectos tales como la muerte o enfermedades graves (microcefalia, hepatoesplenomegalia, ictericia, retraso mental), retinitis que da lugar a ceguera o, en formas menos graves, falta de desarrollo, y susceptibilidad a infecciones de pecho y oído. La infección por CMV en pacientes inmuno-comprometidos, por ejemplo, como resultado de una enfermedad maligna, el tratamiento con fármacos inmunosupresores después de trasplante o la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana, puede ocasionar retinitis, neumonitis, trastornos gastrointestinales y enfermedades neurológicas. La infección por CMV también está asociada a afecciones y enfermedades cardiovasculares, incluyendo restenosis y ateroesclerosis.

La enfermedad principal causada por el EBV es la mononucleosis infecciosa aguda o crónica (fiebre glandular). Ejemplos de otras enfermedades causadas por el EBV o asociadas al EBV incluyen enfermedades linfoproliferativas que se producen frecuentemente en personas con deficiencias inmunocelulares congénitas o adquiridas, enfermedades linfoproliferativas ligadas al cromosoma X que se producen concretamente en niños varones, tumores de las células B asociados al EBV, enfermedad de Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Burkitt, linfoma no de Hodgkin, timomas y leucoplaquia vellosa oral. Las infecciones por el EBV también se han encontrado asociadas a una variedad de tumores derivados de las células epiteliales de los tractos respiratorios superior e inferior, incluyendo el pulmón. La infección por el EBV también se ha asociado a otras enfermedades y afecciones incluyendo el síndrome de fatiga crónica, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer.

Se ha demostrado que el HHV-6 es el agente causante de la roséola súbita en niños y del rechazo de riñón y neumonía intersticial en pacientes trasplantados con riñón y médula ósea, respectivamente, y puede estar asociado a otras enfermedades tales como esclerosis múltiple. También hay evidencias de la represión de las cuentas de células madre en pacientes trasplantados con médula ósea. El HHV-7 es la etiología de enfermedades indeterminadas.

El virus de la hepatitis B (HBV) es un patógeno vírico de enorme importancia mundial. El virus está asociado etiológicamente al carcinoma hepatocelular primario y se piensa que provoca el 80% de los cánceres de hígado en el mundo. Los efectos clínicos de la infección por HBV abarcan desde dolores de cabeza, fiebre, malestar, náuseas, vómitos, anorexia a dolores abdominales. Normalmente la replicación del virus está controlada por la respuesta inmunitaria, con una evolución de recuperación que dura semanas o meses en humanos, pero la infección puede ser más grave dando lugar a la enfermedad hepática crónica persistente apuntada anteriormente.

La publicación PCT Nº WO 91/00092 de SmithKline Beecham Corp. se refiere a compuestos de imidazo[1,2-a]piridina con la fórmula (I)

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en la que:

W_{1} es -(CR_{4}R_{5})-(CR_{6}R_{7})-, -CR_{5}=CR_{7}-, -N=CR_{7}-, -S(O)_{m}- u -O-; uno de R_{1} y R_{0} es 4-piridilo o alquil C_{1-4}-4-piridilo, con la condición de que cuando R_{1} es alquil C_{1-4}-4-piridilo, el sustituyente alquilo está localizado en posición 2 del anillo piridina, y el otro de R_{1} y R_{0} es

(a) fenilo o fenilo monosustituido en el que dicho sustituyente es alquiltio C_{1-3}, alquilsulfinilo C_{1-3}, 1-alquenil C_{2-5}-1-tio, 1-alquenil C_{2-5}-1-sulfinilo, 2-alquenil C_{3-5}-1-tio, 2-alquenil C_{3-5}-1-sulfinilo, 1-aciloxi-1-alquiltio, alcoxi C_{1-2}, halo, alquilo C_{1-4} o Z en el que Z es -S-S-Z_{1} y Z_{1} es fenilo o alquilo C_{1-9}; o

(b) fenilo disustituido en el que dichos sustituyentes son independientemente alquiltio C_{1-3}, alcoxi C_{1-2}, halo o alquilo C_{1-4}; o

(c) fenilo disustituido en el que uno de dichos sustituyentes es alquilsulfinilo C_{1-3}, 1-alquenil C_{2-5}-1-tio, 1-alquenil C_{2-5}-1-sulfinilo, 2-alquenil C_{3-5}-1-tio, 2-alquenil C_{3-5}-1-sulfinilo, o 1-aciloxi-1-alquiltio y el otro es alcoxi C_{1-2}, halo o alquilo C_{1-4}; o

(d) fenilo disustituido en el que los sustituyentes son idénticos y son alquilsulfinilo C_{1-3}, 1-alquenil C_{2-5}-1-tio, 1-alquenil C_{2-5}-1-sulfinilo, 2-alquenil C_{3-5}-1-tio, 2-alquenil C_{3-5}-1-sulfinilo, o 1-aciloxi-1-alquiltio o en el que los sustituyentes juntos forman un grupo dioximetileno; o

(e) fenilo monosustituido en el que dicho sustituyente es

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t es 0 ó 1; W_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se definen en el presente documento;

con la condición de que:

1) cuando W_{1} es -(CR_{4}R_{5})-(CR_{6}R_{7})- entonces

n es 0 ó 1;

y R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son independientemente -H o alquilo C_{1-2}; y

cuando R_{1} o R_{0} es 4-piridilo, el otro de R_{1} y R_{0} es distinto de fenilo mono-alcoxi C_{1-2}-sustituido o fenilo mono-halo-sustituido; o

cuando n es 0, R_{4} y R_{5} juntos son oxo; R_{4} y R_{5} son ambos flúor, o uno de R_{4} y R_{5} es H y el otro es OH;

2) cuando W_{1} es -CR_{5}=CR_{7}- o -N=CR_{7}- entonces

n es 1;

R_{3}, R_{5}, R_{7} y R_{9} son independientemente -H o alquilo C_{1-2}; y

R_{2} y R_{8} juntos representan un doble enlace en el anillo B de manera que el anillo B es un anillo aromático piridina o pirimidina;

3) cuando W_{1} es -S(O)_{m}- entonces

m es 0, 1 ó 2;

n es 1 ó 2;

R_{3} y R_{9} son independientemente -H o alquilo C_{1-2};

R_{2} y R_{8} son independientemente -H o alquilo C_{1-2} o R_{2} y R_{8} juntos representan un doble enlace en el anillo B de manera que el anillo B es un anillo aromático tiazol;

con la condición adicional de que:

(a) cuando R_{2} y R_{8} son independientemente -H o alquilo C_{1-2} y R_{1} o R_{0} es 4-piridilo, entonces el otro de R_{1} y R_{0} es distinto de fenilo mono-alcoxi C_{1-2}-sustituido o fenilo mono-halo-sustituido; y

(b) cuando R_{2} y R_{8} juntos representan un doble enlace en el anillo B de manera que el anillo B es un anillo aromático tiazol, m es 0 y n es 1; y

4) cuando W_{1} es -O- entonces

n es 1;

R_{3} y R_{9} son independientemente -H o alquilo C_{1-2}; y

R_{2} y R_{8} juntos representan un doble enlace en el anillo B de manera que el anillo B es un anillo aromático oxazol;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

para su uso en la inhibición de la producción de interleuquina-1 y factor de necrosis tumoral por monocitos y/o macrófagos.

La publicación PCT Nº WO 01/14375 de AstraZeneca AB se refiere a derivados de imidazo[1,2-a]piridina y pirazolo[2,3-a]piridina con la fórmula (I)

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en la que el anillo A es una imidazo[1,2-a]piridina o pirazolo[2,3-a]pirid-3-ilo; R^{2} es como se define en ese documento, m es 0-5; en la que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes; R^{1} es como se define en ese documento; n es de 0 a 2, en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes; el anillo B es fenilo o fenilo fusionado a un anillo cicloalquilo C_{5-7}; R^{3} es como se define en ese documento; p es 0-4; en la que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes; R^{4} es como se define en ese documento; q es 0-2; en la que los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p+q \leq 5; o una sal farmacéuticamente aceptable o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo. También se describe el uso de los compuestos con la fórmula (I) en la inhibición de las quinasas del ciclo celular CDK2, CDK4 y CDK6.

La publicación PCT Nº WO 96/34866 de Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. se refiere a derivados de imidazo[1,2-a]piridina e imidazo[1,2-a]piridecina con la fórmula (I)

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en la que X es vinileno o un grupo con la fórmula (a):

-NHCO-, -NHSO_{2}-, -OCO-, OCH_{2}-, -NHCOCO-, -NHCOCH=CH-, -NHCOCH_{2}-, -NHCONH o -N(R^{5})-CO-,

Y es un grupo heterocíclico que puede tener uno o más sustituyente(s) adecuados, o arilo que puede tener uno o más sustituyente(s) adecuados, Q es CH o N, e I es el número entero 0 ó 1, que son los inhibidores de la resorción ósea y del metabolismo óseo, a procedimientos para su preparación, a una composición farmacéutica que comprende a los mismos y a un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad provocada por un metabolismo óseo anormal en un ser humano o en un animal.

La patente de EE.UU. Nº 5.498.774 y la patente europea Nº 0 404 190 de Mitsudera y col., se refieren a compuestos heterocíclicos condensados con la fórmula general (I):

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en la que Q es un grupo heterocíclico condensado que tiene un átomo de nitrógeno en la cabeza de puente que está sustituido o sin sustituir, X es un átomo de hidrógeno o un grupo unido a través de C, O, S o N, e Y es un grupo atractor de electrones; o su sal que es útil como producto químico agrícola.

El documento WO 01/00615 describe derivados de imidazol condensados como inhibidores de la replicación vírica.

Breve resumen de la invención

Según un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto con la fórmula (I):

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en la que:

p es 0, 1 ó 2;

cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OHet, -C(O)R^{9}, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido; o dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos;

cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9} y -R^{10}NR^{9}R^{11};

cada R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w} en la que w es 1-10, y -R^{10}NR^{10}R^{10};

cada R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo;

Ay es arilo;

Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N o CH;

R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NHHet y -NHR^{10}Het;

q y q' son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por 0, 1, 2 y 3; y

cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo;

o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, la composición farmacéutica puede comprender adicionalmente un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un agente antivírico del grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.

En un tercer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica por herpes en un animal, particularmente un humano. El procedimiento comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables. La infección vírica por herpes puede ser por cualquiera de herpesvirus simple 1, herpesvirus simple 2, citomegalovirus, virus de Epstein Barr, virus de la varicela zoster, herpesvirus humano 6, herpesvirus humano 7, y herpesvirus humano 8.

En un cuarto aspecto, se proporciona un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a una infección vírica por herpes en un animal, particularmente un humano. El procedimiento comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con la fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto con la fórmula (I), en la que Y es N; y R^{3} y R^{4} son ambos H. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (VI):

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en la que p, R^{1}, q, y R^{5} son como se ha definido anteriormente en relación con compuestos con la fórmula (I);

con un compuesto con la fórmula (VII):

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en la que R^{2}, q' y R^{5'} son como se ha definido anteriormente en relación con compuestos con la fórmula (I).

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto con la fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9} y -NR^{7}R^{8} (en las que R^{7} y R^{8} no son H); y R^{4} es H. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (XI):

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en la que p, R^{1}, q y R^{5} son como se ha definido anteriormente en relación con compuestos con la fórmula (I);

con un compuesto con la fórmula (VII):

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En otro aspecto, la presente invención proporciona otro procedimiento para la preparación de un compuesto con la fórmula (I), en la que Y es N. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (XIV):

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en la que p, R^{1}, R^{3}, R^{4}, q y R^{5} son como se ha definido anteriormente en relación con compuestos con la fórmula (I);

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con un compuesto con la fórmula (VII)

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en la que R^{2}, q' y R^{5'} son como se ha definido anteriormente en relación con compuestos con la fórmula (I),

seguido de la oxidación para preparar el compuesto con la fórmula (I).

En otro aspecto, la presente invención proporciona otro procedimiento para la preparación de un compuesto con la fórmula (I). El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (XV):

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en la que p, R^{1}, q y R^{5} son como se ha definido anteriormente en relación con compuestos con la fórmula (I) y X^{1} es halo;

con un compuesto con la fórmula (XVI):

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en la que Y, R^{2}, R^{3}, R^{4}, q' y R^{5'} son como se ha definido anteriormente en relación con compuestos con la fórmula (I) y M^{2} se selecciona del grupo constituido por -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa, y Mg-haluro en las que Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto radiomarcado con la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto tritiado con la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto biotinilado con la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables para su uso en terapia.

En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica por herpes en un animal, particularmente un humano.

En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a una infección vírica por herpes en un animal, particularmente un humano.

En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto con la fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica por herpes en un animal, particularmente un humano.

En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto con la fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una afección o enfermedad asociada a una infección vírica por herpes en un animal, particularmente un humano.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la fórmula (I) para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica por herpes en un animal, particularmente un humano.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento, "un compuesto de la invención" o "un compuesto con la fórmula (I)" significa un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables. De manera similar, con respecto a intermedios aislables tales como compuestos con la fórmula (VI), (XI), (XIV), y (XV), la frase "un compuesto con la fórmula (número)" significa un compuesto que tiene esa fórmula y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.

Como se usa en el presente documento, los términos "alquilo" y "alquileno" se refieren a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen entre 1 y 8 átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, y terc-butilo. Ejemplos de "alquileno" como se usa en el presente documento incluyen, pero no están limitados a, metileno, etileno, propileno, butileno, e isobutileno. "Alquilo" y "alquileno" también incluyen alquilo sustituido y alquileno sustituido. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, y halo. Perhaloalquilo, tal como trifluorometilo es un grupo alquilo particular.

Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono y ningún doble enlace carbono-carbono. "Cicloalquilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. "Cicloalquilo" también incluye cicloalquilo sustituido. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono(s) disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen entre 2 y 8 átomos de carbono y al menos uno y hasta tres dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos de "alquenilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero no están limitados a etenilo y propenilo. "Alquenilo" también incluye alquenilo sustituido. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos sobre cualquier carbono(s) disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono (a menos que se especifique otra cosa) y hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye, a modo de ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. "Cicloalquenilo" también incluye cicloalquenilo sustituido. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono(s) disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen entre 2 y 8 átomos de carbono y al menos uno y hasta tres triples enlaces carbono-carbono. Ejemplos de "alquinilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero no están limitados a etinilo y propinilo. "Alquinilo" también incluye alquinilo sustituido. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos sobre cualquier carbono(s) disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a los elementos flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "Ay" se refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos fusionados que tienen entre 5 y 12 átomos de carbono (a menos que se especifique otra cosa) y que tienen al menos un anillo aromático. Ejemplos de grupos arilo particulares incluyen, pero no están limitados a fenilo, y naftilo. "Arilo" también incluye arilo sustituido. El arilo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, amino, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, cicloalquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, heterociclo, heteroarilo, amidina, ciano, nitro y azido. Los grupos arilo preferidos según la invención incluyen, pero no están limitados a fenilo sustituido y no sustituido.

El término "heterocíclico" (o "heterociclo") se refiere a grupos monocíclicos no aromáticos saturados o insaturados y grupos bicíclicos no aromáticos fusionados, que tienen el número especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Ejemplos de grupos heterocíclicos particulares incluyen, pero no están limitados a tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirano, oxetano, tietano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxalano, piperidina, piperacina, tetrahidropirimidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares. "Heterocíclico" también incluye heterocíclico sustituido. Los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos sobre cualquier carbono(s) o heteroátomo(s) disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alquilhidroxi, mercapto, amino, alquilamina, cicloalquilamina, Het, amidina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, ciano, nitro y azido. Los grupos heterocíclicos preferidos según la invención incluyen, pero no están limitados a pirrolidina sustituida y no sustituida, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperacina, y sus variantes sustituidas.

El término "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y grupos aromáticos bicíclicos fusionados que tienen el número especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Ejemplos de grupos heteroarilo particulares incluyen, pero no están limitados a furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridacina, piracina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, e indazol. "Heteroarilo" también incluye heteroarilo sustituido. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos sobre cualquier carbono(s) o heteroátomo(s) disponible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo perhaloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alquilhidroxi, mercapto, amino, alquilamina, cicloalquilamina, Het, amidina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, ciano, nitro y azido. Los grupos heteroarilo preferidos según la invención incluyen, pero no están limitados a piridina sustituida y no sustituida, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, y pirimidina, y sus variantes sustituidas.

El término "miembros" (y sus variantes, por ejemplo, "de x miembros") en el contexto de grupos heterocíclicos y heteroarilo se refiere a los átomos totales, carbonos y heteroátomos N, O y/o S, que forman el anillo. Así, un ejemplo de un anillo heterocíclico de 6 miembros es piperidina y un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros es piridina.

Como se usa en el presente documento, el término "opcionalmente" significa que el hecho(s) descrito posteriormente puede producirse o no, e incluye tanto el hecho(s) que se produce como los hechos que no se producen.

La presente invención proporciona compuestos con la fórmula (I):

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en la que:

p es 0, 1 ó 2;

cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OHet, -C(O)R^{9}, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R_{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido; o

dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos;

cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R_{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9} y -R^{10}NR^{9}R^{11};

Ay es arilo;

Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N o CH;

cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o

dos grupos R_{5} o R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo;

y sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.

En una clase de compuestos con la fórmula (I), Y es CH. En otra clase de compuestos con la fórmula (I), Y es N.

En una clase particular de compuestos con la fórmula (I), p es 1 ó 2. En una forma de realización, p es 1. En una forma de realización, p es 2. En una forma de realización, p es 2 y opcionalmente dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros. La frase "dos grupos R^{1} adyacentes" se refiere a dos grupos R^{1}, cada uno unido a átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de imidazol-piridina. En la forma de realización en la que dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocíclico, p normalmente es 2, 3 ó 4; más normalmente 2.

R^{1} puede estar en posición 5, 6, 7 y/o 8. En una forma de realización, p es 1 y R^{1} está en posición C-8. En una forma de realización, p es 1 y R^{1} está en posición C-6. En una forma de realización p es 2 y un R^{1} está en posición C-8 y un R^{1} está en posición C-6.

Una clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que al menos un grupo R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una forma de realización, al menos un grupo R^{1} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros. Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que ningún grupo R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una forma de realización ningún grupo R^{1} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros. Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que p es 2, ningún grupo R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o en una forma de realización ningún grupo R^{1} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos.

En la forma de realización en la que R^{1} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo, cada R^{1} es igual o diferente y normalmente se selecciona del grupo constituido por Het, -OHet, -C(O)Het, -NHHet y -R^{10}Het, o cualquiera de sus subgrupos. En la forma de realización en la que R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo, cada R^{1} es igual o diferente y normalmente se selecciona del grupo constituido por Ay, Het, -OHet, -C(O)Het, -NR^{7}Ay, -NHHet y -R^{10}Het, o cualquiera de sus subgrupos. En la forma de realización en la que ningún grupo R^{1} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo, cada R^{1} es igual o diferente y normalmente se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -OR^{7}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9} (o -CO_{2}R^{10}), -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o cualquiera de sus subgrupos. En la forma de realización en la que ningún grupo R^{1} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo pero puede contener un resto arilo, cada R^{1} es igual o diferente y normalmente se selecciona del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, -OR^{7}, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9} (o -CO_{2}R^{10}), -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o cualquiera de sus subgrupos.

Cuando dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos, p es 2. Por "dos grupos R^{1} adyacentes" se quiere decir que dos grupos R^{1} están unidos a átomos de carbono adyacentes. En tales formas de realización, cada grupo R^{1} puede ser igual o diferente y normalmente se selecciona del grupo constituido por alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y -S(O)_{n}R^{9}. Por ejemplo, en una forma de realización dos grupos R^{1} adyacentes son -OR^{7} y junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocíclico tal como:

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En otra forma de realización, dos grupos R^{1} adyacentes son alquilo y junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo tal como:

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En otra forma de realización dos grupos R^{1} adyacentes se definen como -OR^{7} y -NR^{7}R^{8} respectivamente y junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocíclico tal como:

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A partir de estos ejemplos, se pueden establecer fácilmente formas de realización adicionales por aquellos expertos en la materia.

En una forma de realización, dos grupos R^{1} junto con los átomos a los cuales están unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros.

En una forma de realización (particularmente cuando Y es CH), cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OHet, -C(O)R^{9}, -C(O)Het, -CO_{2}R^{10}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet,
-R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido; o dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos.

En una forma de realización, cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -C(O)R^{9}, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o cualquiera de sus subgrupos. Más particularmente, cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Het, -OR^{7}, -C(O)Het, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHHet, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización, cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Het, -OR^{7}, -S(O)_{n}R^{9}, -NR^{7}R^{8} y -NHHet, o cualquiera de sus subgrupos. Se definen compuestos particulares con la fórmula (I) en la que cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, Het, -NR^{7}R^{8} y NHHet, o cualquiera de sus subgrupos. En otra forma de realización, R^{1} es NR^{7}R^{8}; más particularmente en la que R^{7} y R^{8} se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo.

Más específicamente en una forma de realización, cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, -O-alquilo, -S-alquilo, -NH_{2}, -NH-alquilo, -NH-cicloalquilo, -N(alquilo)(alquilo),
-N(alquilo)(cicloalquilo), Het, -N-alquil-O-alquilo, y -NHAy, o cualquiera de sus subgrupos. Ejemplos específicos de algunos grupos R^{1} particulares se seleccionan del grupo constituido por Br, Cl, -O-butilo, -NH_{2}, -NH-metilo,
-NH-butilo, -N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclopropilo, -NH-isopropilo, -NH-fenilo, -N(CH_{2})_{2}OCH_{3}, pirrolidina, y morfolina, o cualquiera de sus subgrupos.

En una forma de realización, R^{7} y R^{8} son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -C(O)R^{9}, -R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}OR^{9} y -R^{10}NR^{9}R^{11}, o cualquiera de sus subgrupos. Más particularmente, R^{7} y R^{8} son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, y -R^{10}-cicloalquilo, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización, R^{7} y R^{8} son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo, o cualquiera de sus subgrupos.

\newpage

El grupo -R^{10}(OR^{10})_{w} en la definición de R^{9} y R^{11} se refiere a una cadena del tipo PEG. En una forma de realización, R^{9} y R^{11} son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, y -R^{10}-cicloalquilo, o cualquiera de sus subgrupos. Más particularmente, R^{9} y R^{11} son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por H y alquilo.

En una forma de realización R^{10} es alquilo o cicloalquilo; más particularmente alquilo.

En una forma de realización, R^{2} es H o alquilo, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización, R^{2} es H.

En otra forma de realización, los compuestos con la fórmula (I) incluyen aquellos compuestos definidos en los que al menos uno de R^{3} y R^{4} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o en una forma de realización al menos uno de R^{3} y R^{4} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo pero excluye restos arilo). Otra forma de realización incluye aquellos compuestos con la fórmula (I) en los que ni R^{3} ni R^{4} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o más particularmente, ninguno contiene un resto heterocíclico o heteroarilo pero puede contener un resto arilo). Basándose en las directrices dadas anteriormente para R^{1}, alguien experto en la materia puede determinar fácilmente la lista de grupos apropiados que definen R^{3} y R^{4} que contienen o excluyen restos arilo, heterocíclicos o hetero-
arilo.

En una forma de realización, R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -OR^{7}, -CO_{2}R^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquiera de sus subgrupos. Más particularmente, R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización particular R^{3} es H o alquilo. En una forma de realización R^{3} es H.

En una forma de realización, R^{4} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -OR^{7}, -CO_{2}R^{7} y -NR^{7}R^{8}, o cualquiera de sus subgrupos. Más particularmente, R^{4} se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7}, y -NR^{7}R^{8}, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización particular R^{4} es H o alquilo. En una forma de realización R^{4} es H.

En una forma de realización q es 0, 1 ó 2. En una forma de realización, q es 0. En una forma de realización particular, q es 1.

R^{5} puede estar en posición orto, meta o para.

Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que al menos un grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una forma de realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo. Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que q es 3, al menos un grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una forma de realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo. Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que ningún grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o en una forma de realización ningún grupo R_{5} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo. Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que q es 2 ó 3, ningún grupo R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o en una forma de realización ningún grupo R^{5} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo.

Cuando dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo, q normalmente es 2 ó 3; más particularmente 2. Por "dos grupos R^{5} adyacentes" se quiere decir que dos grupos R^{5} están unidos a átomos de carbono adyacentes. En tales formas de realización, cada grupo R_{5} puede ser igual o diferente y normalmente se selecciona del grupo constituido por alquilo y alquenilo. Un ejemplo específico de un grupo cicloalquilo formado a partir de dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos se ha descrito anteriormente en relación con la descripción de grupos R^{1} que forman grupos similares. Basándose en estas directrices, se pueden determinar fácilmente ejemplos de grupos arilo formados a partir de dos grupos R^{5} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos por aquellos expertos en la materia. En una forma de realización, dos grupos R^{5} junto con los átomos a los cuales están unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo.

En una forma de realización, cada grupo R_{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, ciano, nitro y azido, o cualquiera de sus subgrupos. Más particularmente, cada grupo R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Het, -OR^{7}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, ciano y nitro, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización, cada grupo R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y ciano, o cualquiera de sus subgrupos.

Se definen ejemplos más específicos de compuestos con la fórmula (I) en los que cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo (por ejemplo, flúor, cloro, bromo), alquilo (por ejemplo, metilo y trifluorometilo), O-alquilo (por ejemplo, O-metilo, O-isobutilo, y 54 O-alilo, ciano y -NH-(CH_{2}-ciclopropilo), o cualquiera de sus subgrupos.

En una forma de realización q' es 0, 1 ó 2. En una forma de realización, q' es 0. En otra forma de realización, q' es 1.

R^{5'} puede estar en posición orto, meta o para.

Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que al menos un grupo R^{5'} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una forma de realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo. Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que q es 3, al menos un grupo R^{5'} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una forma de realización, un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo. Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que ningún grupo R^{5'} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o en una forma de realización ningún grupo R^{5'} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo. Otra clase de compuestos con la fórmula (I) incluye aquellos compuestos definidos en los que q es 2 ó 3, ningún grupo R^{5'} contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (o en una forma de realización ningún grupo R^{5'} contiene un resto heterocíclico o heteroarilo) y dos grupos R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo.

Cuando dos grupos R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo, q normalmente es 2 ó 3; más normalmente 2. Por "dos grupos R^{5'} adyacentes" se quiere decir que dos grupos R^{5'} están unidos a átomos de carbono adyacentes. En tales formas de realización, cada grupo R^{5'} puede ser igual o diferente y normalmente se selecciona del grupo constituido por alquilo y alquenilo. Un ejemplo específico de un cicloalquilo formado a partir de dos grupos R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos se ha descrito anteriormente en relación con la descripción de grupos R^{1} que forman anillos similares. Basándose en estas directrices, se pueden determinar fácilmente anillos arilo formados a partir de dos grupos R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos por aquellos expertos en la materia. En una forma de realización, dos grupos R^{5'} junto con los átomos a los cuales están unidos no forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo.

En una forma de realización, cada grupo R^{5'} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido, o cualquiera de sus subgrupos. Más particularmente, cada grupo R^{5'} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Het, -OR^{7}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -C(O)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, ciano y azido, o cualquiera de sus subgrupos. En una forma de realización, cada grupo R^{5'} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -C(O)Ay, -C(O)Het y -NR^{7}R^{8}, o cualquiera de sus subgrupos.

Se definen ejemplos más específicos de compuestos con la fórmula (I) en los que cada R^{5'} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo (por ejemplo, flúor, cloro, bromo), alquilo (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), O-alquilo (por ejemplo, O-metilo, O-isobutilo, y 54 O-alilo, -NH-CH_{3} y -N(CH_{3})_{2}, o cualquiera de sus subgrupos.

Se debe entender que la presente invención incluye todas las combinaciones y subgrupos de los grupos particulares y específicos definidos anteriormente.

Compuestos preferidos con la fórmula (I) incluyen, pero no están limitados a:

4-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina;

N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)imidazo-[1,2-\alpha]piridin-8-amina;

4-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina;

3-(2-anilino-4-pirimidinil)-N-ciclopentil-2-(4-metilfenil)imidazo-[1,2-\alpha]piridin-8-amina; y

4-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina;

Aquellos expertos en la materia comprenderán que los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en forma de una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos con la fórmula (I) incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables así como sales de amonio cuaternarias. Ejemplos más específicos de sales ácidas adecuadas incluyen clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maléico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico (mesilato), naftalen-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánnico y similares. En una forma de realización, los compuestos con la fórmula (I) están en forma de la sal mesilato. Pueden ser útiles otros ácidos tales como el ácido oxálico, aunque por sí mismos no sean farmacéuticamente aceptables, en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas incluyen sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, cinc, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.

El término "solvato" como se usa en el presente documento se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto con la fórmula (I)) y un disolvente. Los disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua, metanol, etanol, o ácido acético.

El término "derivado fisiológicamente funcional" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida de un compuesto con la fórmula (I), que tras su administración a un animal, particularmente un mamífero, tal como un humano, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o uno de sus metabolitos activos. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles And Practice.

Los procedimientos para la preparación de sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables del compuesto con la fórmula (I) son convencionales en la materia. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles And Practice.

Como será evidente para aquellos expertos en la materia, en los procedimientos descritos a continuación para la preparación de compuestos con la fórmula (I), ciertos intermedios, incluyendo, pero no limitados a compuestos con las fórmulas (VI, XI, XIV y XV), pueden estar en forma de sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables del compuesto. Aquellos términos como los aplicados a cualquier intermedio empleado en el procedimiento de preparación de los compuestos con la fórmula (I) tienen los mismos significados que se ha indicado anteriormente con respecto a compuestos con la fórmula (I). Los procedimientos para la preparación de sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables de tales intermedios son conocidos en la materia y son análogos al procedimiento para la preparación de sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables de los compuestos con la fórmula (I).

Ciertos compuestos con la fórmula (I) e intermedios usados en los procedimientos de preparación de los compuestos con la fórmula (I) pueden existir en formas esteroisoméricas (por ejemplo pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden presentar isomerismo cis-trans). Los esteroisómeros individuales (enantiómeros y diasterómeros) y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también abarca los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) en forma de mezclas con sus isómeros en los que uno o más centros quirales están invertidos. Asimismo, se entiende que los compuestos con la fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas distintas de aquellas mostradas en la fórmula y éstas también están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

La presente invención proporciona adicionalmente compuestos con la fórmula (I) para su uso en terapia médica, por ejemplo en el tratamiento o profilaxis, incluyendo la supresión de la recurrencia de los síntomas, de una enfermedad vírica en un animal, por ejemplo un mamífero, tal como un humano. Los compuestos con la fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades víricas tales como infecciones víricas por herpes. Las infecciones víricas por herpes incluyen, por ejemplo, herpesvirus simple 1 (HSV-1), herpesvirus simple 2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV) (incluyendo CMV en pacientes de transplante de órganos tratados con inmunosupresores), virus de Epstein Barr (EBV), virus de la varicela zoster (VZV), herpesvirus humano 6 (HHV-6), herpesvirus humano 7 (HHV-7), y herpesvirus humano 8 (HHV-8). Así, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento o la profilaxis de los síntomas o efectos de infecciones víricas por herpes.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o la profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas a infecciones víricas por herpes, particularmente afecciones o enfermedades asociadas a infecciones víricas por herpes latentes en un animal, por ejemplo, un mamífero, tal como un humano. Por afecciones o enfermedades asociadas a infecciones víricas por herpes se quiere decir una afección o enfermedad, excluyendo la infección vírica per se, que resulta de la presencia de la infección vírica, tal como el síndrome de fatiga crónica que está asociado al EBV, y la esclerosis múltiple que se ha asociado a infecciones víricas por herpes tales como EBV y HHV-6. Ejemplos adicionales de tales afecciones o enfermedades se han descrito en la sección de antecedentes anterior.

Además de en aquellas afecciones y enfermedades, los compuestos de la presente invención también se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades y afecciones cardiovasculares asociadas a infecciones víricas por herpes, en particular ateroesclerosis, enfermedad de la arteria coronaria y restenosis y específicamente restenosis después de angioplastia (RFA). La restenosis es el estrechamiento de los vasos sanguíneos que se produce después de una lesión en la pared del vaso, por ejemplo, una lesión provocada por una angioplastia con balón u otras técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, y se caracteriza por una proliferación excesiva de las células de músculo liso en las paredes del vaso sanguíneo tratado. Se piensa que en muchos pacientes que padecen de restenosis después de angioplastia, la infección vírica, particularmente por CMV y/o HHV-6 desempeña un papel fundamental en la proliferación de las células de músculo liso en el vaso coronario. La restenosis se puede producir después de una serie de técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, por ejemplo, cirugía de trasplante, injerto venoso, injerto de bypass coronario y, más habitualmente, después de angioplastia.

Hay evidencias de trabajos realizados tanto in vitro como in vivo, que indican que la restenosis es un proceso multifactorial. Varias citoquinas y factores de crecimiento, actuando a la vez, estimulan la migración y proliferación de las células de músculo liso vascular (SMC) y la producción del material de la matriz extracelular, que se acumula hasta ocluir el vaso sanguíneo. Además, los supresores del crecimiento actúan para inhibir la proliferación de las SMC y la producción del material de la matriz extracelular.

Además, los compuestos con la fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento o la profilaxis de los virus de la hepatitis B o hepatitis C, el virus del papiloma humano (HPV) y el VIH.

Así, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una infección vírica en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), particularmente una infección vírica por herpes, cuyo procedimiento comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con la fórmula (I).

Como se usa en el presente documento, el término "profilaxis" se refiere a la prevención de la infección, a la prevención de la aparición de los síntomas en un sujeto infectado, a la prevención de la recurrencia de los síntomas en un sujeto infectado, o a una disminución en la gravedad o frecuencia de los síntomas de la infección vírica, afección o enfermedad en el sujeto.

Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" se refiere a la eliminación parcial o total de los síntomas o a la disminución de la gravedad de los síntomas de la infección vírica, afección o enfermedad en el sujeto, o a la eliminación o disminución de la presencia vírica en el sujeto. Como se usa en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto con la fórmula (I) que es suficiente, en el sujeto al cual se administra, para tratar o prevenir la enfermedad, afección o infección indicada. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula (I) para el tratamiento de una infección vírica por herpes es una cantidad suficiente para tratar la infección vírica por herpes en el sujeto.

La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas a una infección vírica por herpes en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con la fórmula (I). En una forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de fatiga crónica y la esclerosis múltiple en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula (I). El procedimiento anterior es particularmente útil para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de fatiga crónica y la esclerosis múltiple asociados a una infección latente por herpesvirus.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una afección cardiovascular, tal como ateroesclerosis, enfermedad de la arteria coronaria o restenosis (particularmente restenosis después de cirugía, tal como angioplastia), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con la fórmula (I).

La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de los virus de la hepatitis B o hepatitis C en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con la fórmula (I).

La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del virus del papiloma humano en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con la fórmula (I).

La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis del VIH en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con la fórmula (I).

La presente invención también proporciona el uso del compuesto con la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una infección vírica en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano), particularmente una infección vírica por herpes; el uso del compuesto con la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a una infección vírica por herpes; y el uso del compuesto con la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de los virus de la hepatitis B o hepatitis C, del virus del papiloma humano y del VIH. En particular, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto con la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del síndrome de fatiga crónica o la esclerosis múltiple. En una forma de realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto con la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad cardiovascular, tal como restenosis y ateroesclerosis.

Los compuestos con la fórmula (I) se administran de manera conveniente en forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones se pueden presentar de manera conveniente para su uso de manera convencional en mezcla con uno o más vehículos o diluyentes fisiológicamente aceptables

Aunque es posible que los compuestos de la presente invención se puedan administrar terapéuticamente en forma del compuesto químico en bruto, es preferible presentar el principio activo en forma de composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehícu-
lo(s) o diluyente(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros principios de la formulación y no deletéreo para el receptor.

Por consiguiente, la presente invención proporciona adicionalmente una formulación o composición farmacéutica que comprende un compuesto con la fórmula (I) y por tanto además opcionalmente uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros principios terapéuticos y/o profilácticos.

Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración por vía oral, parenteral (incluyendo subcutánea, por ejemplo, mediante inyección o mediante comprimidos de depósito, intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo, en depósito e intravenosa), por vía rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal y sublingual), aunque la vía más adecuada puede depender de, por ejemplo, la afección, edad, y trastorno del receptor, así como de la infección vírica o enfermedad tratada. Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en formas de dosificación unidad y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos muy conocidos en materia de farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de puesta en contacto del compuesto(s) ("principio activo") con el vehículo que constituye uno o más principios accesorios. Las formulaciones se preparan poniendo en contacto uniforme e íntimamente el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y a continuación, si fuese necesario, moldeando el producto en la formulación deseada.

Las formulaciones adecuadas para la administración por vía oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas (incluyendo cápsulas de gelatina blanda), sellos o comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables, en particular para administración pediátrica) cada una que contiene una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvos o gránulos; en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o en forma de emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también se puede presentar en forma de bolo, electuario o pasta.

Un comprimido se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más principios accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo el principio activo en forma suelta, tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclado con otros excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, fécula de maíz, fosfato cálcico o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), desagregantes (por ejemplo, fécula de patata o glicolato celulosa sódica) o agentes humectantes, tales como laurilsulfato sódico en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando una mezcla del compuesto húmedo pulverizado con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Los comprimidos opcionalmente pueden estar recubiertos o marcados y se pueden formular de manera que proporcionen una liberación del principio activo lenta o controlada de ellos. Los comprimidos se pueden recubrir según procedimientos muy conocidos en la materia.

Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos se pueden presentar en forma de producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspensores, como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, glucosa/jarabe de azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de magnesio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres de aceite, propilenglicol o alcohol etílico; y agentes preservantes tales como p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Tales preparaciones también se pueden formular en forma de supositorios, por ejemplo, que contienen bases supositorias convencionales tales como manteca de coco u otros glicéridos. Las preparaciones líquidas también se pueden formular en forma de cápsulas de gelatina blanda para la administración por vía oral, por ejemplo, que contienen excipientes de gelatina blanda convencionales tales como polietilenglicol.

Las formulaciones para la administración por vía parenteral incluyen disoluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que producen una formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes.

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Las formulaciones se pueden presentar en contenedores monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se puedan almacenar en condiciones de criodesecación (liofilizadas) que solamente requieren la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito previamente.

Las formulaciones para la administración por vía rectal se pueden presentar como un supositorio con los vehículos usuales tales como manteca de coco, grasa sólida o polietilenglicol.

Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica (por ejemplo, dérmica) o intranasal incluyen ungüentos, cremas, lociones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles y aceites. Los vehículos adecuados para tales formulaciones incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y sus combinaciones.

Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo, bucal o sublingualmente, incluyen caramelos que comprenden el principio activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y píldoras que comprenden el principio activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Los compuestos también se pueden formular en forma de preparaciones de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantes (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o con resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

Además de los principios particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la materia teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración por vía oral pueden incluir agentes aromatizantes.

Se comprenderá que la cantidad necesaria de un compuesto de la invención para su uso en un tratamiento variará con la naturaleza de la afección tratada y la edad y afección del paciente, y dependerá en último término del criterio del facultativo o veterinario que atiende. En general, no obstante, las dosis empleadas para el tratamiento de un humano adulto normalmente estarán en el intervalo de 0,02-5000 mg al día, normalmente 100-1500 mg al día. La dosis deseada se puede presentar de manera conveniente en una única dosis o en forma de dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. Las formulaciones según la invención pueden contener entre el 0,1-99% del principio activo, de manera conveniente entre el 30-95% para comprimidos y cápsulas y el 3-50% para preparaciones líquidas.

El compuesto con la fórmula (I) para su uso en la presente invención se puede usar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleotídicos, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos, inhibidores de proteasas y/o otros agentes antivíricos. Así, en un aspecto adicional la invención proporciona el uso de una combinación que comprende un compuesto con la fórmula (I) con un agente terapéutico adicional en el tratamiento de infecciones víricas. Agentes antivíricos particulares que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención incluyen aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, docosanol, miribavir, amprenavir, lamivudina, zidovudina, y abacavir. Los agentes antivíricos preferidos para combinar con los compuestos de la presente invención incluyen aciclovir y valaciclovir. Así, en un aspecto adicional la presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto con la fórmula (I) y un agente antivírico del grupo constituido por aciclovir o valaciclovir; el uso de tal combinación en el tratamiento de una infección vírica y la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección vírica, y un procedimiento para el tratamiento de una infección vírica que comprende la administración de un compuesto con la fórmula (I) y un agente antivírico del grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.

Cuando los compuestos con la fórmula (I) se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente.

Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar de manera conveniente para su uso en forma de formulación farmacéutica y, así, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una formulación como se ha definido anteriormente, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.

Cuando se combinan en la misma formulación se comprenderá que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación y se pueden formular para su administración. Cuando se formulan separadamente se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, de una manera conocida para tales compuestos en la materia.

Cuando un compuesto con la fórmula (I) se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la infección vírica, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella en la que el compuesto se usa solo. Aquellos expertos en la materia comprenderán fácilmente las dosis apropiadas.

Compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N; y R^{3} y R^{4} son ambos H, se pueden preparar de manera conveniente mediante un procedimiento general resumido en el Esquema 1 a continuación.

Esquema 1

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en las que:

p es 0, 1 ó 2;

cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OHet, -C(O)R^{9}, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido; o

Ay es arilo;

Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N;

R^{3} y R^{4} son ambos H;

q y q' son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por 0, 1, 2 y 3;

dos grupos R^{5} o R_{5}' adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo; y

Ra es alquilo o cicloalquilo.

Generalmente, el procedimiento para la preparación de los compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N y R^{3} y R^{4} son ambos H, (con todas las fórmulas y todas las otras variables habiéndose definido anteriormente en relación con el Esquema 1) comprende las etapas de:

(a) reacción de una aminopiridina con la fórmula (III) con una 2-bromoacetofenona con la fórmula (II) para preparar un compuesto con la fórmula (IV);

(b) acilación del compuesto con la fórmula (IV) para preparar un compuesto con la fórmula (V);

(c) reacción del compuesto con la fórmula (V) con un dialquilacetal de dimetilformamida con la fórmula (CH_{3})_{2}
NCH(ORa)_{2} para preparar un compuesto con la fórmula (VI); y

(d) reacción del compuesto con la fórmula (VI) con un compuesto con la fórmula (VII) para preparar un compuesto con la fórmula (I).

Más específicamente, los compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N y R^{3} y R^{4} son ambos H, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto un compuesto con la fórmula (VI) con un compuesto con la

\hbox{fórmula
(VII).}

20

en las que todas las variables son como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema 1.

Este procedimiento se puede llevar a cabo fácilmente mezclando un compuesto con la fórmula (VI) con un compuesto con la fórmula (VII) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base (preferentemente cuando la guanidina está en forma de sal), y calentando la reacción a 20-150ºC. Los disolventes típicos incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona y similares. La base normalmente es un alcóxido sódico, carbonato de potasio, o una base de amonio tal como trietilamina. En una forma de realización, el disolvente es 1-metil-2-pirrolidona y la base es carbonato de potasio, o una base de amonio tal como trietilamina.

Los compuestos con la fórmula (VII) se pueden preparar según procedimientos convencionales. Un procedimiento para la preparación de los compuestos con la fórmula (VII) implica el calentamiento de una anilina convenientemente sustituida con cianamida en presencia de un ácido prótico en un disolvente alcohólico.

21

Este procedimiento está adaptado de los procedimientos descritos en el documento WO 00/78731 publicado el 28 de diciembre de 2000, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad en el presente documento por referencias. Los ácidos preferidos incluyen, pero no están limitados a ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico. Los disolventes adecuados serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, etanol.

Las anilinas sustituidas están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando técnicas convencionales.

Los compuestos con la fórmula (VI) se pueden preparar de manera conveniente haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (V) con un dialquilacetal de dimetilformamida con la fórmula (CH_{3})_{2}NCH(ORa)_{2}, en la que Ra es alquilo o cicloalquilo.

22

en las que todas las variables son como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema 1. Los compuestos de dialquilacetal de dimetilformamida típicos para su uso en este procedimiento incluyen, pero no están limitados a dimetilacetal de dimetilformamida y di-terc-butilacetal de dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo mezclando un compuesto con la fórmula (V) con el dialquilacetal de dimetilformamida, opcionalmente calentando y opcionalmente en presencia de un disolvente tal como N,N-dimetilformamida.

Los compuestos con la fórmula (V) se pueden preparar de manera conveniente a partir de compuestos con la fórmula (IV) usando un procedimiento de acilación.

23

Normalmente la acilación se lleva a cabo tratando los compuestos con la fórmula (IV) con un agente acilante, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido o un ácido de Lewis, opcionalmente en un disolvente inerte con calentamiento opcional. Aquellos expertos en la materia determinarán fácilmente los agentes típicos. Un agente acilante es el anhídrido acético. Los catalizadores ácidos también son conocidos por aquellos expertos en la materia. Un catalizador ácido para su uso en esta reacción es el ácido sulfúrico.

La reacción también se puede llevar a cabo usando N,N-dimetilacetamida y oxicloruro de fósforo, opcionalmente en un disolvente inerte con calentamiento opcional.

Los compuestos con la fórmula (IV) se preparan de manera conveniente mediante la condensación de aminopiridinas con la fórmula (III) con 2-bromoacetofenonas con la fórmula (II) opcionalmente en presencia de una base.

24

La condensación de la aminopiridina con la fórmula (III) con la 2-bromoacetofenona con la fórmula (II) se puede realizar en un disolvente adecuado a una temperatura de 20-200ºC aproximadamente, opcionalmente en presencia de una base. Los disolventes inertes adecuados incluyen, pero no están limitados a, etanol, isopropanol, N,N-dimetilformamida y similares. Las bases adecuadas incluyen bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato de potasio, hidróxido sódico y similares.

Los compuestos con la fórmula (II) y (III) están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la materia.

Además del procedimiento anterior para la preparación de ciertos compuestos con la fórmula (I), la presente invención también proporciona ciertos compuestos intermedios para su uso en la preparación de tales compuestos con la fórmula (I) según el procedimiento anterior.

Tales intermedios se han descrito en el Esquema 1.

En una forma de realización adicional de la presente invención, se pueden preparar de manera conveniente compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9} y -NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8} no son H); y R^{4} es H, mediante el procedimiento resumido en el Esquema 2 a continuación.

Esquema 2

25

en las que:

p es 0, 1 ó 2;

Ay es arilo;

Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N;

R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9} y -NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8} no son H);

R^{4} es H;

cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NH R^{10}Het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o

dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo; y

M^{1} es Li, Mg-haluro o cerio-haluro, en las que el haluro es halo.

Generalmente, el procedimiento para la preparación de compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9} y
-NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8} no son H); y R^{4} es H (todas las otras variables habiéndose definido anteriormente en relación con el Esquema 2), comprende las siguientes etapas:

(a) formilación de un compuesto con la fórmula (IV) para preparar un compuesto con la fórmula (VIII);

(b) reacción del compuesto con la fórmula (VIII) con un compuesto con la fórmula (IX) para preparar un compuesto con la fórmula (X);

(c) oxidación del compuesto con la fórmula (X) para preparar un compuesto con la fórmula (XI); y

(d) reacción del compuesto con la fórmula (XI) con un compuesto con la fórmula (VII) para preparar un compuesto con la fórmula (I).

Más específicamente, los compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9} y -NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8} no son H); y R^{4} es H, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (XI) con un compuesto con la fórmula (VII).

26

en las que todas las variables son como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema 2.

Este procedimiento se puede llevar a cabo fácilmente mezclando un compuesto con la fórmula (XI) con un compuesto con la fórmula (VII) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base. La reacción se puede calentar a 50-150ºC o se puede realizar a temperatura ambiente. Los disolventes típicos incluyen, pero no están limitados a alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol y similares. Las bases típicas incluyen por ejemplo, alcóxido sódico, carbonato de potasio, o una base de amonio tal como trietilamina. En otra forma de realización, el disolvente es N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona y similares y la base es carbonato de potasio, o una base de amonio tal como trietilamina.

Un compuesto con la fórmula (XI) se puede preparar de manera conveniente mediante la oxidación de un compuesto con la fórmula (X).

27

Los agentes oxidantes preferidos incluyen, pero no están limitados a, dióxido de manganeso, y similares, en un disolvente inerte. Los disolventes inertes adecuados incluyen, pero no están limitados a, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, éter, y similares. En otra forma de realización, un compuesto con la fórmula (X) se oxida usando procedimientos de oxidación muy conocidos para aquellos expertos en materia de química orgánica tales como la oxidación de Swern (Omura, K.; Swern, D. Tetrahedron, 1978, 34, 1651) o la oxidación con el periodinano de Dess-Martin (Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem., 1983, 48, 4155).

Un compuesto con la fórmula (X) se puede preparar de manera conveniente haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (VIII) con un compuesto con la fórmula (IX).

28

Los metales preferidos (M^{1}) en los compuestos con la fórmula (IX) incluyen, pero no están limitados a, litio, haluros de magnesio (II), haluros de cerio (III), y similares. Un compuesto con la fórmula (IX) se puede adquirir de fuentes comerciales o se puede preparar mediante procedimientos conocidos por alguien experto en la materia.

Un compuesto con la fórmula (VIII) se pueden preparar de manera conveniente a partir de un compuesto con la fórmula (IV) mediante un procedimiento de formilación.

29

Normalmente la formilación se lleva a cabo mediante la reacción de Vilsmeier-Haack. Los reactivos de Vilsmeier-Haack se pueden adquirir de fuentes comerciales o se pueden preparar in situ. Las condiciones preferidas incluyen, pero no están limitadas al tratamiento de los compuestos con la fórmula (IV) con una disolución mezclada previamente de oxicloruro de fósforo en N,N-dimetilformamida, opcionalmente calentando la reacción a 50-150ºC. Los compuestos con la fórmula (IV) se preparan según el procedimiento descrito en relación con el Esquema 1 anterior.

Además del procedimiento anterior para la preparación de ciertos compuestos con la fórmula (I), la presente invención proporciona ciertos compuestos intermedios para su uso en la preparación de tales compuestos con la fórmula (I) según el procedimiento anterior. Tales intermedios se han descrito en el Esquema 2 anterior.

Además, los compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N, se pueden preparar de manera conveniente mediante un procedimiento resumido en el Esquema 3 a continuación.

Esquema 3

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30

en las que:

p es 0, 1 ó 2;

Ay es arilo;

Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N;

M^{1} es Li, Mg-haluro o cerio-haluro, en las que el haluro es halo.

Generalmente, el procedimiento para la preparación de compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N, (todas las fórmulas y todas las otras variables habiéndose definido anteriormente en relación con el Esquema 3), comprende las siguientes etapas:

(a) reacción de un compuesto con la fórmula (VIII) con un compuesto con la fórmula (XII) para preparar un compuesto con la fórmula (XIII);

(b) oxidación del compuesto con la fórmula (XIII) para preparar un compuesto con la fórmula (XIV); y

(c) reacción del compuesto con la fórmula (XIV) con un compuesto con la fórmula (VII) seguido de la oxidación para preparar un compuesto con la fórmula (I).

Más específicamente, los compuestos con la fórmula (I) en la que Y es N, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (XIV) con un compuesto con la fórmula (VII) seguido de la aromatización oxidativa.

31

en las que todas las variables son como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema 3.

La condensación se lleva a cabo de manera conveniente tratando el compuesto con la fórmula (XIV) con un compuesto con la fórmula (VII) en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base. La reacción se puede calentar a 50-150ºC o se puede realizar a temperatura ambiente. Los disolventes inertes adecuados incluyen alcoholes inferiores tales como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol y similares. La base normalmente es alcóxido sódico, carbonato de potasio, o una base de amonio tal como trietilamina. En otra forma de realización, el disolvente es N,N-dimetilformamida y la base es carbonato de potasio, o una base de amonio tal como trietilamina. La reacción produce un intermedio de dihidropirimidina.

Preferentemente, en el mismo vaso de reacción, el intermedio de dihidropirimidina se puede oxidar hasta un compuesto con la fórmula (I) mediante la adición de un agente oxidante. La reacción se puede calentar a 50-150ºC o se puede realizar a temperatura ambiente. Preferentemente, el agente oxidante es oxígeno (O_{2}), paladio sobre carbón, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, o similares.

Un compuesto con la fórmula (XIV) se puede preparar de manera conveniente mediante la oxidación de un compuesto con la fórmula (XIII).

32

Los agentes oxidantes preferidos para la oxidación de los compuestos con la fórmula (XIII) incluyen, pero no están limitados a dióxido de manganeso, y similares. La oxidación normalmente se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como por ejemplo, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, éter, y similares. En otra forma de realización, el compuesto con la fórmula (XIII) se oxida usando procedimientos de oxidación muy conocidos para aquellos expertos en materia de química orgánica tales como la oxidación de Swern (Omura, K.; Swern, D. Tetrahedron, 1978, 34, 1651) o la oxidación con el periodinano de Dess-Martin (Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem., 1983, 48, 4155).

Un compuesto con la fórmula (XIII) se puede preparar de manera conveniente haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (VIII) con un compuesto con la fórmula (XII).

33

Un compuesto con la fórmula (XII) se puede adquirir de fuentes comerciales o se puede preparar mediante procedimientos conocidos por alguien experto en la materia.

Los compuestos con la fórmula (VIII) se pueden preparar usando los procedimientos descritos en relación con los Esquemas 1 y 2 anteriores.

Además del procedimiento anterior para la preparación de ciertos compuestos con la fórmula (I), la presente invención también proporciona ciertos compuestos intermedios para su uso en la preparación de tales compuestos con la fórmula (I) según el procedimiento anterior. Tales intermedios se han descrito anteriormente en el Esquema 3.

Un compuesto con la fórmula (I) se puede preparar de manera conveniente mediante el procedimiento resumido en el Esquema 4 a continuación.

Esquema 4

34

en las que:

X^{1} es halo, particularmente bromo o yodo;

p es 0, 1 ó 2;

Ay es un arilo;

Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N o CH;

q y q' son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por 0, 1, 2 y 3; cada R^{5} y R^{5'} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -OR^{10}Ay, -OHet, -OR^{10}Het, -C(O)R^{9}, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}Ay, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R_{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(O)NR^{7}Ay, -R^{10}C(O)NHR^{10}Het, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{9}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -R^{10}NR^{7}Ay, -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11}, ciano, nitro y azido; o

M^{2} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa, o Mg-haluro en las que Ra es alquilo o cicloalquilo y el haluro es halo.

Generalmente, el procedimiento para la preparación de un compuesto con la fórmula (I) (todas las fórmulas y variables habiéndose definido anteriormente en relación con el Esquema 4), comprende las siguientes etapas:

(a) halogenación de un compuesto con la fórmula (IV) para preparar un compuesto con la fórmula (XV); y

(b) reacción del compuesto con la fórmula (XV) con un compuesto con la fórmula (XVI) para preparar un compuesto con la fórmula (I).

Más específicamente, un compuesto con la fórmula (I) en la que Y es N o CH se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (XV) con un compuesto con la fórmula (XVI).

\vskip1.000000\baselineskip

35

en las que todas las variables son como se ha definido anteriormente en relación con el Esquema 4.

La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0) o níquel (0). La reacción opcionalmente se puede calentar hasta 50-150ºC aproximadamente. Preferentemente la reacción se realiza calentando cantidades equimolares de un compuesto con la fórmula (XV) con un compuesto Het-metal con la fórmula (XVI), pero la reacción también se puede realizar en presencia de un exceso del compuesto con la fórmula (XVI). El catalizador de paladio o níquel normalmente está presente en un 1-10% molar comparado con el compuesto con la fórmula (XV). Ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no están limitados a, tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II), tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0), y dicloruro de bis(difenilfosfinoferroceno) de paladio (II). Los disolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, y 1-metil-2-pirrolidinona. Cuando el compuesto Het-metal con la fórmula (XVI) es un éster o un ácido arilborónico o un ariloborinato la reacción se lleva a cabo de manera más conveniente añadiendo una base en una proporción equivalente a, o superior a, aquella del compuesto con la fórmula (XVI). Los compuestos de Het-metal con la fórmula (XVI) se pueden obtener de fuentes comerciales o se pueden preparar como compuestos aislados discretos o se pueden generar in situ usando procedimientos conocidos para alguien experto en la materia (Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Stille, J. Angew. Chem. Int Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292).

Un compuesto con la fórmula (XV) se puede preparar a partir de un compuesto con la fórmula (IV) mediante un procedimiento de halogenación.

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36

Normalmente, la reacción de halogenación se lleva a cabo tratando un compuesto con la fórmula (IV) con un agente halogenante en un disolvente adecuado. Los agentes halogenantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, yodo, N-bromosuccinimida, tribromuros de trialquilamonio, bromo, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, monocloruro de yodo, y similares. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona, tetracloruro de carbono, tolueno, diclorometano, dietiléter, y similares.

Los compuestos con la fórmula (IV) se pueden preparar según los procedimientos descritos anteriormente en relación con el Esquema 1.

Además del procedimiento anterior para la preparación de ciertos compuestos con la fórmula (I), la presente invención también proporciona ciertos compuestos intermedios para su uso en la preparación de tales compuestos con la fórmula (I). Tales intermedios se han descrito en relación con el Esquema 4 anterior.

Cada uno de los procedimientos anteriores puede comprender adicionalmente la etapa de convertir el compuesto con la fórmula (I) a una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables, usando técnicas muy conocidas para aquellos expertos en la materia.

Como será evidente para aquellos expertos en la materia, un compuesto con la fórmula (I) se puede convertir a otro compuesto con la fórmula (I) usando técnicas muy conocidas en la materia. Por ejemplo, un compuesto con la fórmula (I-A), en la que un R^{1} (es decir, denotado Hal) es halógeno se puede convertir a un compuesto con la fórmula (I-B) usando técnicas de aminación conocidas para aquellos expertos en la materia.

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en las que Hal es halo, particularmente cloro, bromo o yodo; p' es p-1; Amina es un grupo seleccionado del grupo constituido por -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -Het unido a través de N, y -NHHet, y todas las otras variables son como se ha definido en relación con cualquier procedimiento anterior.

La reacción se puede llevar a cabo mediante una adaptación de los procedimientos encontrados en la bibliografía (Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 2000, 65, 1144) en la que un compuesto con la fórmula (I-A) se trata con un grupo amina adecuado, una fuente de paladio (0) o níquel (0) y una base, opcionalmente en un disolvente adecuado, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente y 200ºC. Fuentes de paladio (0) adecuadas incluyen, pero no están limitadas a acetato de paladio (II) y tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0). Bases típicas para su uso en la reacción incluyen, por ejemplo, terc-butóxido sódico y carbonato de cesio. La reacción se puede llevar a cabo en una amina pura o en un disolvente adecuado. El tolueno es un ejemplo de un disolvente adecuado.

Como ejemplo adicional, un compuesto con la fórmula (I-C) (es decir, un compuesto con la fórmula (I) en la que q es 1 o superior y al menos un R^{5} es O-metilo) se puede convertir a un compuesto con la fórmula (I-D) (es decir, un compuesto con la fórmula (I) en la que q es 1 o superior y al menos un R^{5} es OH) usando técnicas de desmetilación convencionales. Adicionalmente, un compuesto con la fórmula (I-D) se puede convertir opcionalmente a un compuesto con la fórmula (I-E) (es decir, un compuesto con la fórmula (I) en la que q es 1 o superior y al menos un R^{5} es OR^{10}). Por ejemplo, las conversiones anteriores están representadas esquemáticamente como sigue:

\vskip1.000000\baselineskip

38

en la que q'' es q-1; Me es metilo y todas las otras variables son como se ha definido en relación con cualquier procedimiento anterior.

La reacción de desmetilación se puede llevar a cabo tratando un compuesto con la fórmula (I-C) en un disolvente adecuado con un ácido de Lewis a una temperatura de -78ºC a temperatura ambiente, para producir un compuesto con la fórmula (I-D). Normalmente el disolvente es un disolvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno o similar. El ácido de Lewis puede ser tribromuro de boro, yoduro de trimetilsililo o similar.

Opcionalmente, un compuesto con la fórmula (I-D) se puede convertir de manera adicional a un compuesto con la fórmula (I-E) mediante una reacción de alquilación. La reacción de alquilación se puede llevar a cabo tratando un compuesto con la fórmula (I-D) en un disolvente adecuado con un haluro de alquilo con la fórmula R^{10}-Halo, en la que R^{10} es como se ha definido anteriormente, para formar otro compuesto con la fórmula (I-E). La reacción normalmente se lleva a cabo en presencia de una base y opcionalmente calentando a 50-200ºC. La reacción se puede llevar a cabo en disolventes tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares. Normalmente la base es carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro sódico o similar. Adicionalmente, como será evidente para aquellos expertos en la materia, la reacción de alquilación se puede llevar a cabo en las condiciones de Mitsunobu.

En todavía otro ejemplo, un compuesto con la fórmula (I-F) (es decir, un compuesto con la fórmula (I) en la que q es 1 o superior y al menos un R^{5} es halo) o un compuesto con la fórmula (I-H) (es decir, un compuesto con la fórmula (I) en la que q es 1 o superior y al menos un R^{5} es nitro) se puede convertir a un compuesto con la fórmula (I-G) (es decir, un compuesto con la fórmula (I) en la que q es 1 o superior y al menos un R^{5} es NH_{2}). Opcionalmente, un compuesto con la fórmula (I-G) se puede convertir a continuación en un compuesto con la fórmula (I-I) (es decir, un compuesto con la fórmula (I) en la que q es 1 o superior y al menos un R^{5} es -NR^{7}R^{8} en la que R^{7} y R^{8} no son ambos H). Por ejemplo, las conversiones anteriores se representan esquemáticamente como sigue:

39

en la que q'' es q-1 y todas las otras variables son como se ha definido en relación con cualquier procedimiento anterior.

El procedimiento de conversión de un compuesto con la fórmula (I-F) a un compuesto con la fórmula (I-G) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (I-F) con una imina en presencia de una fuente de paladio (0), una base y un ligando adecuado, seguido de la hidrólisis para dar un compuesto con la fórmula (I-G). Véase J. Wolfe, y col., Tetrahedron Letters 38:6367-6370 (1997). Normalmente la imina es benzofenonimina, la fuente de paladio (0) es tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0), la base es terc-butóxido sódico y el ligando es 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida y similares.

También se puede obtener un compuesto con la fórmula (I-G) a partir de un compuesto con la fórmula (I-H) por reducción. La reducción se puede llevar a cabo de manera conveniente usando cinc, estaño o hierro y un ácido, usando cloruro de estaño (II), o usando catalizadores de paladio o platino en atmósfera de hidrógeno en un disolvente adecuado, como es obvio para alguien experto en la materia de síntesis orgánica.

La reacción de un compuesto con la fórmula (I-G) con un compuesto con la fórmula R^{7}-halógeno en un disolvente adecuado en presencia de una base, opcionalmente calentando, se puede usar para preparar un compuesto con la fórmula (I-I). Normalmente la base es trietilamina o piridina y el disolvente es N,N-dimetilformamida y similar.

Se puede obtener un compuesto adicional con la fórmula (I-I) por aminación reductora de un compuesto con la fórmula (I-G) con cetonas o aldehídos. Véase, A. Abdel-Magid, y col., J. Org. Chem. 61:3849-3862 (1996). Normalmente, un compuesto con la fórmula (I-G) se trata con un aldehído o una cetona en presencia de un ácido, tal como ácido acético, y un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico o similar, en un disolvente inerte tal como dicloroetano o similar.

Se pueden usar otras transformaciones muy conocidas por aquellos expertos en la materia para su uso con anilinas para convertir un compuesto con la fórmula (I-G) a un compuesto con la fórmula (I-I). También será evidente para alguien experto en la materia que las transformaciones descritas anteriormente para la transformación de un compuesto con la fórmula (I) a otro compuesto con la fórmula (I) por las cuales los sustituyentes R^{1} y/o R^{5} son alterados serán igualmente aplicables a las sustituciones indicadas en la fórmula (I) por R^{5'}.

Como será evidente para aquellos expertos en la materia las etapas de cada una de las síntesis anteriores se pueden disponer según los conocimientos convencionales en la materia. Por tanto, el orden de las etapas en las síntesis anteriores no es crítico para la práctica de la presente invención. Todas las modificaciones de las síntesis ejemplificadas en el presente documento que sean obvias para aquellos expertos en la materia están contempladas por la presente invención.

Basándose en esta descripción y en los ejemplos siguientes contenidos en el presente documento, alguien experto en la materia puede convertir fácilmente un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables en otro compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también proporciona un compuesto radiomarcado con la fórmula (I) y un compuesto biotinilado con la fórmula (I). Los compuestos radiomarcados con la fórmula (I) y los compuestos biotinilados con la fórmula (I) se pueden preparar usando técnicas convencionales. Por ejemplo, un compuesto radiomarcado con la fórmula (I) se puede preparar mediante la reacción del compuesto con la fórmula (I) con tritio gaseoso en presencia de un catalizador apropiado para producir compuestos radiomarcados con la fórmula (I).

En una forma de realización, los compuestos con la fórmula (I) están tritiados.

Los compuestos radiomarcados con la fórmula (I) y los compuestos biotinilados con la fórmula (I) son útiles en ensayos para la identificación de compuestos para el tratamiento o la profilaxis de infecciones víricas tales como infecciones víricas por herpes. Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento de ensayo para la identificación de compuestos que presentan actividad para el tratamiento o la profilaxis de infecciones víricas tales como infecciones víricas por herpes, cuyo procedimiento comprende la etapa de unión del compuesto radiomarcado con la fórmula (I) o del compuesto biotinilado con la fórmula (I) específicamente a la proteína diana. Más específicamente, los procedimientos de ensayo adecuados incluirán ensayos de unión competitiva. Los compuestos radiomarcados con la fórmula (I) se pueden emplear en ensayos según los procedimientos convencionales en la materia.

Los siguientes ejemplos son formas de realización ilustrativas de la invención, no limitando el alcance de la misma de ninguna manera, la invención estando definida por las reivindicaciones siguientes. Los reactivos están disponibles comercialmente o se preparan según procedimientos en la bibliografía. Los números de ejemplo se refieren a aquellos compuestos listados en las tablas anteriores. Los espectros de RMN ^{1}H y ^{13}C se obtuvieron en espectrofotómetros de RMN Varian Unity Plus a 300 ó 400 MHz, y 75 ó 100 MHz respectivamente. El RMN ^{19}F se registró a 282 MHz. Los espectros de masas se obtuvieron en espectrómetros de masas Micromass Platform, o ZMD de Micromass Ltd. Altrincham, RU, usando cualquiera de las dos ionización química a presión atmosférica (APCl) o ionización por electropulverización (ESI). La cromatografía de capa fina analítica se usó para verificar la pureza de algunos intermedios que no se pudieron aislar o que eran demasiado inestables para una caracterización completa, y para seguir el progreso de las reacciones. A menos que se indique otra cosa, ésta se realizó usando gel de sílice (Merck Silica Gel 60 F254). A menos que se indique otra cosa, la cromatografía en columna para la purificación de algunos compuestos usó Merck Silica gel 60 (red 230-400), y el sistema disolvente indicado a presión. Todos los compuestos se caracterizaron como su forma base libre, a menos que se indique otra cosa. En las ocasiones en las que se formen las sales clorhidrato correspondientes para generar los sólidos, se indica.

Ejemplo 1 4-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina

40

a) 2-amino-3-cloropiridina

La 2,3-dicloropiridina (20 g, 0,14 mol) se puso en una bomba de acero. A ésta se le añadió hidróxido de amonio concentrado (300 ml), la bomba se selló y se calentó a 190ºC durante 48 horas. El vaso se enfrió a temperatura ambiente y se abrió. Se añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta un sólido. Este sólido se cristalizó en un pequeño volumen de acetato de etilo para dar 12,6 g (70%) de 2-amino-3-cloropiridina como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,95 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,58 (c, 1H), 5,0 (sa, 2H);

MS m/z 129 (M+H).

b) 8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

A una disolución de 3-cloro-2-piridinamina (4,8 g, 37,4 mmol) y 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etanona (8,56 g, 37,4 mmol) en etanol (30 ml) se le añadió carbonato de potasio (5,15 g, 37,4 mmol) y la disolución resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío. El residuo resultante se recogió en diclorometano, se lavó con agua, y a continuación con salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración, seguido de la recristalización del residuo en acetato de etilo-hexanos dio como resultado 8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (6,7 g, 70%) como un polvo tostado.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,03 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,71 (t, 1H), 3,89 (s, 3H);

RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 159,94, 146,31, 142,96, 134,61, 129,65, 124,30, 123,58, 123,26, 118,81, 114,33, 112,02, 111,44, 109,91, 55,39;

MS m/z 259 (M+1);

Anal. calcd para C_{14}H_{11}ClN_{2}O: C, 64,93; H, 4,29; N. 10,83. Hallado: C, 64,58; H, 4,51; N. 10,52.

c) 8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído

La N,N-dimetilformamida (30 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con oxicloruro de fósforo (1,08 ml, 11,6 mmol). Después de que la adición se hubo completado, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. A ésta se le añadió 8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (2,0 g, 7,75 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 48 horas. Se añadió agua a la reacción. A continuación los sólidos se filtraron y se sometieron a destilación azeotrópica con metanol para dar 8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (2,2 g, 99%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,09 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,09-7,05 (m, 2H), 3,90 (s, 3H);

MS m/z 287 (M+1);

Anal. calcd para C_{15}H_{11}ClN_{2}O_{2}: C, 62,84; H, 3,87; N, 9,77.

Hallado: C, 62,79; H, 3,92; N, 9,64.

d) 1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol

A una disolución fría (-78ºC) de 8-cloro-2-(3-metoxifenil)-imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (1,06 g, 3,70 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió bromuro de etinilmagnesio (18,53 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano, 9,26 mmol). Después de 15 minutos, la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 30 minutos más. Se le añadió agua, y a continuación éter. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración, seguido de cromatografía súbita (1:1 de hexanos-acetato de etilo al 100% de acetato de etilo) dio 1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (910 mg, 79%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,61 (d, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,27 (a, 1H), 2,64 (d, 1H);

RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 159,64, 144,46, 134,12, 129,56, 124,99, 124,51, 123,03, 121,37, 119,43, 114,54, 114,13, 111,81, 111,27, 79,96, 75,03, 55,88, 55,38;

MS m/z 313 (M+1);

Anal. calcd para C_{17}H_{13}ClN_{2}O_{2}: C, 65,29; H, 4,19; N, 8,96.

Hallado: C, 65,23; H, 4,34; N, 8,81.

e) 1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona

A una disolución de 1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (870 mg, 2,78 mmol) en diclorometano (150 ml) se le añadió dióxido de manganeso (9,6 g, 111 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró sobre vacío para dar 1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (680 mg, 78%) como una espuma dorada.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,66 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,02 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,86 (s, 1H);

MS m/z 311 (M+1).

f) Nitrato de N-fenilguanidinio

A una disolución de anilina (10,0 g, 107 mmol) en etanol (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió cianamida (9,6 ml, 50% en peso en agua, 123 mmol) seguido de la adición gota a gota de ácido nítrico concentrado (7,56 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 3,5 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró sobre vacío y el residuo se cristalizó en metanol/acetato de etilo/diclorometano para dar nitrato de N-fenilguanidinio (6,7 g, 32%) como un sólido cristalino blanco.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,63 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,37 (sa, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,23 (d, 2H);

RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 156,36, 135,99, 130,40, 127,19, 125,18;

MS m/z 136 (M+1 de base libre).

g) 4-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina

A una disolución de 1-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (58 mg, 0,19 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (2 ml) se le añadió nitrato de N-fenilguanidinio (185 mg, 0,94 mmol) y carbonato de potasio (129 mg, 0,94 mmol). La mezcla se calentó a 140ºC durante 1,25 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se le añadió agua, y a continuación éter. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con éter y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración, seguido de cromatografía súbita (2:1 de hexanos-acetato de etilo) dio 4-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina (40 mg, 50%) como un sólido amarillo.

RMN ^{1}H (CDCl_{3} con 2 gotas de CD_{3}OD): \delta 9,45 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,60-7,58 (m, 2H). 7,39 (d, 1H), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,17-7,15 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,79 (s, 3H);

MS m/z 428 (M+1).

Ejemplo 2 N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

41

A una disolución de 4-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina (162 mg, 0,39 mmol) en ciclopentilamina (5 ml) se le añadió, sucesivamente, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (15,3 mg, 0,02 mmol), carbonato de cesio (376 mg, 1,15 mmol) y acetato de paladio (II) (3,5 mg, 0,015 mmol). La mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 150ºC durante 24 horas, tras las cuales la reacción se consideró completa por cromatografía de capa fina. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía súbita (2:1 de hexanos-acetato de etilo) para dar N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (55 mg, 31%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 38,90 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,37-7,22 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,40 (d, 1H). 5,31 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 4H), 1,82-1,56 (m, 12H);

MS m/z 469 (M+1).

Ejemplo 3 4-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina

42

a) 8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 2-bromo-1-(4-metilfenil)etanona (3,5 g, 16,4 mmol) y 3-cloro-2-piridinamina (2,1 g, 16,4 mmol) se formó 8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (4 g, 99%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 2,40 (s, 3H);

MS m/z 243 (M+1).

b) 8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (4 g, 16,4 mmol) y oxicloruro de fósforo (2,29 ml, 24,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se formó 8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (1,7 g, 38%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,09 (s, 1H), 9,61 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 2,46 (s, 3H);

RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 180,07, 158,51, 145,16, 140,34, 129,93, 129,62, 129,15, 129,01, 127,26, 123,40, 121,69, 114,81, 21,42;

MS m/z 271 (M+1).

c) 1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (1,04 g, 3,85 mmol) y bromuro de etinilmagnesio (19,25 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano, 9,62 mmol) se formó 1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (1,1 g, 99) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,57 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,71 (a, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,33 (s, 3H);

MS m/z 297 (M+1).

d) 1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (1,10 g, 3,71 mmol) se formó 1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (943 mg, 87%) como un sólido pardo.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,68 (d, 1H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,27-7,07 (m, 3H), 2,86 (s, 1H), 2,44 (s, 3H);

MS m/z 295 (M+1).

e) 4-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenilpirimidin-2-amina

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 1-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (200 mg, 0,68 mmol) y nitrato de N-fenilguanidina (673 mg, 3,40 mmol) se formó 4-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenil-2-pirimidinamina (117 mg, 42%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,46 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,25-7,22 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 2,41 (s, 3H);

MS m/z 412 (M+1).

Ejemplo 4 3-(2-anilino-4-pirimidinil)-N-ciclopentil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina

43

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 a partir de 4-[8-cloro-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-fenil-2-pirimidinamina (95 mg, 0,23 mmol) y ciclopentilamina se formó 3-(2-anilino-4-pirimidinil)-N-ciclopentil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina (17 mg, 16%) como un sólido amarillo.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,80 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,70 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,40 (s,3H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,82-1,62 (m, 6H);

MS m/z 461 (M+1).

Ejemplo 5 4-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-(4-fluoro-fenil)pirimidin-2-amina

\vskip1.000000\baselineskip

44

a) 8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (4,27 g, 17,5 mmol) y 3-cloro-2-piridinamina (2,25 g, 17,5 mmol) se formó 8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (2,80 g, 59%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,76 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,79 (t, 1H);

RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 148,65, 144,03, 143,35, 135,11, 132,26, 129,72, 124,51, 124,33, 123,66, 122,82, 120,97, 112,64, 110,56;

MS m/z 274 (M+1);

Anal. calcd para C_{13}H_{8}ClN_{3}O_{2}: C, 57,05; H, 2,95; N, 15,35.

Hallado: C, 57,13; H, 3,01; N, 15,20.

b) 8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridina (2,40 g, 8,79 mmol) y oxicloruro de fósforo(1,23 ml, 13,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se formó 8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (1,7 g, 38%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,11 (s, 1H), 9,54 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,43-8,40 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,36 (t, 1H);

MS m/z 302 (M+1).

c) 1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carbaldehído (2,70 g, 8,97 mmol) y bromuro de etinilmagnesio (54 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano, 26,9 mmol) se formó 1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (2,60 g, 89%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,73 (d, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 3,67 (d, 1H);

MS m/z 328 (M+1).

d) 1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ol (2,5 g, 7,64 mmol) se formó 1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (2,20 g, 88%) como un sólido pardo.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,54 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 4,46 (s, 1H);

MS m/z 326 (M+1).

e) Nitrato de N-(4-fluorofenil)guanidina

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 4-fluoroanilina (10 g, 90 mmol) se obtuvo nitrato de N-(4-fluorofenil)guanidina (7,13 g, 37%) como un polvo.

RMN ^{1}H (D_{2}O): \delta 7,23-7,08 (m, 4H);

RMN ^{19}F (D_{2}O) \delta -114,38;

RMN ^{13}C (D_{2}O) \delta 161,99 (d, J_{CF} = 243,5 Hz), 156,83, 130,18 (d, J_{CF} = 3,0 Hz), 128,76 (d, J_{CF} = 9,1 Hz), 116,87 (d, J_{CF} = 22,8 Hz);

MS m/z 154 (M+1 de base libre).

f) 4-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-(4-fluorofenil)-2-pirimidinamina

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 1-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-2-propin-1-ona (220 mg, 0,68 mmol) y nitrato de N-(4-fluorofenil)guanidina (728 mg, 3,38 mmol) se formó 4-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N-(4-fluorofenil)-2-pirimidinamina (40 mg, 13%) como un sólido blanco.

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,92 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,54-8,48 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,80-7,72 (m, 4H), 7,17-7,11 (m, 3H), 6,80 (d, 1H);

RMN ^{19}F (DMSO-d_{6}): \delta -121,63;

MS m/z 461 (M+1).

Ejemplo 6 Actividad biológica

En el siguiente ejemplo, "MEM" significa medio esencial mínimo; "FBS" significa suero fetal bovino; el "NP40" y el "Igepal" son detergentes; "MOI" significa multiplicidad de infección; "NaOH" significa hidróxido sódico; "MgCl_{2}" significa cloruro de magnesio; "dATP" significa desoxiadenosina 5' trifosfato; "dUTP" significa desoxiuridina 5' trifosfato; "dCTP" significa desoxicitidina 5' trifosfato; "dGTP" significa desoxiguanosina 5' trifosfato; "GuSCN" significa tiocianato de guanidinio; "EDTA" significa ácido etilendiamintetraacético; "TE" significa Tris-EDTA; "SCC" significa cloruro sódico/citrato sódico; "APE" significa una disolución de acetato de amonio, fosfato de amonio, y EDTA; "PBS" significa solución salina tamponada de fosfato; y "HRP" significa peroxidasa de rábano.

a) Cultivo tisular e infección por HSV

Se mantuvieron células Vero 76 en MEM con sales de Earle, L-glutamina, 8% de FBS (Hyclone, A-1111-L) y 100 unidades/ml de penicilina-100 \mug/ml de estreptomicina. Para las condiciones de ensayo, el FBS se redujo al 2%. Las células se sembraron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a una densidad de 5 x 10^{4} células/pocillo después de incubar durante 45 min a 37ºC en presencia de HSV-1 o HSV-2 (MOI = 0,001). Los compuestos de prueba se añadieron a los pocillos y las placas se incubaron a 37ºC durante 40-48 horas. Los lisados celulares se prepararon como sigue: se retiró el medio y se reemplazó con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2 N con el 1% de Igepal CA 630 o NP-40. Las placas se incubaron hasta 14 días a temperatura ambiente en una cámara humidificada para prevenir la evaporación.

b) Preparación del ADN de detección

Para la sonda de detección, se utilizó un fragmento de 710 pb para la PCR de la secuencia HSV UL-15, purificado en gel y marcado con digoxigenina. Las condiciones de la PCR incluyen cebadores 0,5 \muM, dTTP 180 \muM, dUTP-digoxigenina 20 \muM (Boehringer Mannheim 1558706), 200 \muM de cada una de dATP, dCTP, y dGTP, 1x PCR Buffer II (Perkin Elmer), MgCl_{2} 2,5 mM, 0,025 unidades/\mul de polimerasa AmpliTaq Gold (Perkin Elmer), y 5 ng de ADN de HSV purificado en gel por 100 \muL. Las condiciones de extensión fueron 10 min a 95ºC, seguido de 30 ciclos de 95ºC durante 1 min, 55ºC durante 30 s y 72ºC durante 2 min. La amplificación se completó con una incubación de 10 minutos a 72ºC. Los cebadores se seleccionan para amplificar una sonda de 728 pb de una sección del marco de lectura abierto del HSV1 UL15 (nucleótidos 249-977). Los transcritos de cadena simple se purificaron con kits Promega M13 Wizard. El producto final se mezcló en una proporción 1:1 con una mezcla de GuSCN 6 M, EDTA 100 mM y 200 \mug/ml de ADN de esperma de arenque y se almacenó a 4ºC.

c) Preparación de las placas de captura

El plásmido de ADN capturado (región HSV UL13 en pUC) se linealizó cortando con Xba I, se desnaturalizó durante 15 min a 95ºC y se diluyó inmediatamente en Reacti-Bind DNA Coating Solution (Pierce, 17250, diluida 1:1 con tampón TE, pH 8) a 1 ng/\muL. Se añadieron 75 \mul/pocillo a las placas de 96 pocillos blancas Corning (#3922 ó 9690) y se incubaron a temperatura ambiente durante al menos 4 horas antes de lavar dos veces con 300 \mul/pocillo de 0,2x SSC/0,05% de Tween-20 (tampón SSC/T). A continuación las placas se incubaron durante toda la noche a temperatura ambiente con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2 N, 1% de IGEPAL y 10 \mug/ml de ADN de esperma de
arenque.

d) Hibridación

Veintisiete (27) \mul del lisado celular se combinaron con 45 \mul de la disolución de hibridación (concentración final: GuSCN 3 M, EDTA 50 mM, 100 \mug/ml de ADN de esperma de salmón, solución de Denhardt 5x, APE 0,25x, y 5 ng de la sonda de detección marcada con digoxigenina). El APE es NH_{4}-acetato 1,5 M, fosfato de amonio monobásico 0,15 M, y EDTA 5 mM ajustado a pH 6,0. Se le añadió aceite mineral (50 \mul) para prevenir la evaporación. Las placas de hibridación se incubaron a 95ºC durante 10 minutos para desnaturalizar el ADN, y a continuación se incubaron a 42ºC durante toda la noche. Los pocillos se lavaron 6x con 300 \mul/pocillo de tampón SSC/T y a continuación se incubaron con 75 \mul/pocillo de anticuerpo anti-digoxigenina conjugado con HRP (Boehringer Mannheim 1207733, 1:5000 en TE) durante 30 min a temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron 6x con 300 \mul/pocillo de PBS/0,05% de Tween-20 antes de añadir 75 ml/pocillo de sustrato SuperSignal LBA (Pierce). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos y se midió la quimiluminiscencia en un lector Wallac Victor.

e) Resultados

Se obtuvieron los siguientes resultados para el HSV-1.

Ejemplo Nº	CI_{50} (\muM)
1	1,46
2	0,35
3	3,52
4	3,54
5	2,23

Los resultados demuestran que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis de infecciones víricas por herpes.

Claims

1. Un compuesto con la fórmula (I):

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45

en la que:

p es 0, 1 ó 2;

cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OHet, -C(O)R^{9}, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(NH)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido;

o dos grupos R^{1} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos;

Ay es arilo;

Het es un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo y cicloalquilo;

n es 0, 1 ó 2;

Y es N o CH;

dos grupos R^{5} o R^{5'} adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo C_{5-6} o arilo;

2. El compuesto según la reivindicación 1 en la que p es 1 ó 2.

3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, cicloalquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -C(O)R^{9}, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -S(O)_{n}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Het, -OR^{7}, -S(O)_{n}R^{9}, -NR^{7}R^{8} y -NHHet.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que R^{2} es H o alquilo.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que R^{2} es H.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que Y es N.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que Y es CH.

9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, Ay, -OR^{7}, -CO_{2}R^{7} y -NR^{7}R^{8}.

10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente H o alquilo.

11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que q y q' son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por 0, 1 y 2.

12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}
NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, ciano, nitro y azido.

13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que cada R^{5} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8} y ciano.

14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que cada R^{5'} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, ciano, nitro y azido.

15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que cada R^{5'} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -C(O)Ay, -C(O)Het y -NR^{7}R^{8}.

16. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

4-[8-cloro-2-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N fenilpirimidin-2-amina;

3-(2-anilino-4-pirimidinil)-N-ciclopentil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-8-amina; y

4-[8-cloro-2-(3-nitrofenil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-3-il]-N(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina;

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16.

18. La composición farmacéutica según la reivindicación 17 que comprende adicionalmente un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

19. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 17-18, que comprende adicionalmente un agente antivírico del grupo constituido por aciclovir y valaciclovir.

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20. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica por herpes en un animal.

21. Uso según la reivindicación 20 en el que dicha infección vírica por herpes se selecciona del grupo constituido por herpesvirus simple 1, herpesvirus simple 2, citomegalovirus, virus de Epstein Barr, virus de la varicela zoster, herpesvirus humano 6, herpesvirus humano 7, y herpesvirus humano 8.

22. Un procedimiento para la preparación del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que Y es N y R^{3} y R^{4} son H, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (VI):

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46

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con un compuesto con la fórmula (VII):

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47

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23. Un procedimiento para la preparación del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que Y es N; R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, -C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{9} y -NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8} no son H); y R^{4} es H, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (XI):

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48

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con un compuesto con la fórmula (VII):

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49

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24. Un procedimiento para la preparación del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que Y es N, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (XIV):

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50

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con un compuesto con la fórmula (VII):

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51

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seguido de la oxidación para preparar el compuesto con la fórmula (I).

25. Un procedimiento para la preparación del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto con la fórmula (XV):

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52

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en la que X^{1} es halo;

con un compuesto con la fórmula (XVI):

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53

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en la que M^{2} es -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa o Mg-haluro en la que Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es halo.

26. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22-25, que comprende adicionalmente la etapa de conversión de un compuesto con la fórmula (I) a una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.

27. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22-26, que comprende adicionalmente la etapa de conversión de un compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables a otro compuesto con la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables.

28. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para su uso en terapia.

29. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica por herpes en un animal.

30. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a una infección vírica por herpes en un animal.

31. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica por herpes.

32. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a una infección vírica por herpes en un animal.

33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para su uso en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección vírica por herpes.