KR102171706B1 - 포스포디에스테라아제 10 효소의 억제제 - Google Patents

포스포디에스테라아제 10 효소의 억제제 Download PDF

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호세 마누엘 바르톨로메-네브레다
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굴 미치엘 룩 마리아 반
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라아제 10 효소(PDE10)의 억제제이고 PDE10 효소가 관여된 신경, 정신 및 대사 장애의 치료 또는 예방을 위해 유용할 수 있는 신규한 이미다조[1,2-b]피리다진 및 이미다조[1,2-a]-피라진 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물, 이러한 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 신경, 정신 및 대사 장애 및 질환의 예방 또는 치료를 위한 이러한 화합물 또는 약제 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

포스포디에스테라아제 10 효소의 억제제{INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10 ENZYME}
본 발명은 포스포디에스테라아제 10 효소(PDE10)의 억제제이고 PDE10 효소가 관련되어 있는 신경, 정신 및 대사 장애의 치료 또는 예방을 위해 유용할 수 있는 신규한 이미다조[1,2-b]피리다진 및 이미다조[1,2-a]-피라진 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물, 이러한 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 신경, 정신 및 대사 장애 및 질환의 예방 또는 치료를 위한 이러한 화합물 또는 약제 조성물의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라아제(PDE)는 21개의 유전자에 의해 엔코딩되고 구조적 및 기능적 성질에 따라 11개의 다른 패밀리(family)로 세분되는 효소의 패밀리이다. 이러한 효소는 광범위하게 발생하는 세포내 제2 메신저, 3',5'-환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 3',5'-환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)를 대사적으로 비활성화시킨다. 이러한 두 개의 메신저는 전염증성 매개체 생산 및 작용, 이온 채널 기능, 근육 수축, 학습, 분화, 아폽토시스, 지방 합성, 글리코겐 분해, 및 글루코오스 신생합성을 포함하는 매우 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 이러한 것들은 단백질 키나아제 A(PKA) 및 단백질 키나아제 G(PKG)의 활성화에 의해서 이를 수행하고, 또한 무수한 생리학적 반응을 조절하는 전사 인자 및 이온 채널을 포함하는 매우 다양한 기질을 포스포릴화한다. 신경 세포에서, 이는 cAMP 및 cGMP-의존적 키나아제의 활성화 및 시냅스 전달의 예리한 조절 뿐만 아니라 신경 세포 분화 및 생존에서 관련되는 단백질의 후속 포스포릴화를 포함한다. cAMP 및 cGMP의 세포내 농도는 시클라아제에 의한 생합성 속도에 의해 및 PDE에 의한 분해 속도에 의해 엄격하게 조절된다. PDE는 3'-에스테르 결합의 촉매적 가수분해에 의해 cAMP 및 cGMP를 비활성화시켜 비활성 5'-모노포스페이트를 형성하는 가수분해 효소이다(반응식 A).
반응식 A
Figure 112015005393088-pct00001
기질 특이성을 기초로 하여, PDE 패밀리는 세 가지 그룹으로 나눠질 수 있다: i) PDE4, 7 및 8을 포함하는 cAMP-특이적 PDE; ii) cGMP-선택적 효소 PDE5, 6, 및 9; 및 iii) 이중-기질 PDE, PDE1, 2 및 3, 뿐만 아니라 PDE10 및 11.
또한, PDE는 중추신경계를 포함하여 유기체 전반에 걸쳐 다르게 발현된다. 이에 따라, 상이한 PDE 동질 효소는 상이한 생리학적 기능을 가질 수 있다. PDE 패밀리 또는 동질 효소를 선택적으로 억제하는 화합물은 특정 치료학적 활성, 보다 적은 부작용, 또는 둘 모두를 나타낼 수 있다.
포스포디에스테라아제 10A(PDE10A)의 발견은 1999년에 보고되었다. 모두 11개의 알려진 PDE 패밀리 중에서, PDE10은 단지 뇌 및 고환에서 높은 발현과 함께 가장 제한된 분포를 갖는다.
뇌에서, PDE10A mRNA 및 단백질은 다수의 선조 중간 가시 신경 세포(MSN)에서 고도로 발현된다. 이의 증가된 약리학적 특징과 함께, 뇌에서 PDE10A의 이러한 독특한 분포는 정신분열병(schizophrenia)과 같은 신경 및 정신 장애를 치료하기 위한 PDE10A 억제제의 잠재적인 용도를 나타낸다.
기저핵에서, MSN는 피질 글루탐산성 투입 및 중뇌 도파민성 투입의 수용 및 통합을 위한 주요 부위를 구성하고, 관련된 및 관련없는 인지 및 운동 패턴을 구별하고 작용하는데 도움을 주는 중요한 산출 경로를 형성한다. MSN은 두 개의 별개의 경로 사이에 균일하게 분포된 GABA성 투사 신경 세포이다. 선조체 흑질 MSN(직접 경로에서)은 D1 도파민 수용체 및 뉴로펩티드 다이노르핀 및 기질 P를 발현시키며, 담창구 MSN(간접 경로에서)는 D2 도파민 수용체 및 뉴로펩티드 엔케팔린을 발현시킨다. D1 도파민 수용체는 cAMP 생산에 대해 긍정적으로 연결되어 있는 반면, D2 도파민 수용체는 cAMP 생산에 대해 부정적으로 연결되어 있다. 이러한 경로는 세포외 도파민의 농도에 영향을 미치고, 운동 및 행동 반응을 조절한다.
PDE10 억제제 및 정신분열병
MSN에서 PDE10의 뚜렷한 국소화(predominant localisation)로 인하여, PDE10 억제제에 대한 대부분의 연구는 정신병(psychosis)의 임상전 모델에 초점을 맞춘 것이다.
녹아웃 마우스(knockout mice)에서 수행되는 연구를 기초로 하여, 선조 유전자 발현에 대한 PDE10 억제의 효과는 D1 작용제 및 D2 길항제에 의해 유도된 효과와 유사하다.
정신분열병은 인구의 대략 1%에 영향을 미치는 심각하고 만성적인 정신 질환이다. 만성적인 증상은 삶에서 비교적 조기에 나타나고, 일반적으로 청소년기 또는 성인 초기 동안에 나타난다. 정신분열병의 증상은 대개 환각, 망상 및 체계적이지 못한 사고를 포함하는, 양성으로서 기술되는 증상, 및 사회적 금단, 감소된 애착, 언어 능력 부족 및 기쁨을 경함하는 것에 대한 불능을 포함하는 음성으로서 지칭되는 증상으로 나누어진다. 또한, 정신분열병 환자는 인지 결손, 예를 들어 손상된 주의 및 기억으로 고통 당한다. 질환의 병인학은 여전히 알려져 있지 않지만, 이상 신경전달물질 작용은 정신분열병의 증상의 바탕이 될 것으로 제시되었다. 도파민 가설은 가장 흔히 고려되는 것으로서, 이는 도파민 전파의 과잉 활동이 정신 분열병 환자에서 관찰되는 양성 증상의 원인이 되는 것으로 제시된다.
현재 시판되고 있는 항정신병약의 효능은 이들의 D2 도파민 수용체를 차단하는 능력과 관련이 있다. 할로페리돌과 같은 항정신병약의 급성 및 만성 투여는 선조 유전자 발현에 특징적인 효과를 갖는다. PDE10A의 효과는 또한 할로페리돌에 의해 발휘되는 것과 유사한 선조 유전자 발현의 변화를 형성시키는 것으로 관찰되었다.
이례적인 항정신병약, 예를 들어 클로자핀, 올라자핀, 리스페리돈 및 팔리페리돈은 급성 및 장기간 D2 수용체 차단과 관련한 추체외로 부작용(EPS) 및 만발성 운동이상증의 더욱 유익한 프로파일을 나타낸다. 그러나, 예를 들어 도파민 D2 수용체 차단을 넘는 접근법을 사용함으로써 연장된 치료 프로파일 및 보다 적은 부작용을 갖는 신규한 항정신병약을 개발하는 것이 여전히 요구되고 있다.
이에 따라, PDE10 억제제는 주로 정신분열병의 양성 증상을 치료하는 현 항정신병약과 유사한 약리학적 프로파일을 지닐 수 있을 뿐만 아니라, 또한 정신분열병의 음성 및 인지 증상을 개선시키는 가능성을 갖는 반면, 종종 현재 입수 가능한 항정신병약에서 관찰되는 EPS 또는 프로락틴 방출과 같은 비-타겟 관련 부작용이 떨어진다.
PDE10 억제제가 PDE10 효소를 발현시키는 세포, 예를 들어 기저핵을 포함하는 신경 세포 내에서 cAMP 및/또는 cGMP의 수준을 상승시키기 위해 사용될 수 있기 때문에, PDE10 억제제는 정신분열병, 및 추가적으로 본원에 기술된 다양한 증상들, 예를 들어 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 중독 및 우울증을 치료하는데 유용할 수 있다. PDE10 억제제는 또한, 다른 증상들, 예를 들어 비만, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 양극성 장애, 강박 신경증(obsessive compulsive disorder) 및 통증에서 유용할 수 있다.
인지의 모델에서 그리고 정신분열병의 음성 증상에 대한 PDE10A 억제의 효능은 또한 최근에 보고된 생체내 연구에 의해 제시되었는데, 여기에서 이러한 메카니즘은 사회적 접근/사회적 회피 검정(Social Approach/Social Avoidance assay)에서의 증가된 사회성, 강제 수영 시험에서 만성 MK-801 치료의 역효과, 마우스에서의 사회적 악취 인식의 향상 및 랫트에서 개선된 신규한 물체 인식과 관련이 있다.
종래 기술
2011년 5월 5일에 공개된 WO 2011/051342호에는 이미다조[1,2-b]피리다진 화합물 및 포스포디에스테라아제 10 효소의 억제제로서의 이의 활성도가 기재되어 있다.
2011년 9월 15일에 공개된 WO 2011/110545호에는 이미다조[1,2-a]피라진 유도체 및 포스포디에스테라아제 10 효소의 억제제로서 이의 활성도가 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 PDE10 억제제인 신규한 하이드록실-치환된 화합물을 제공하기 위한 것이다.
이에 따라, 일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112015005393088-pct00002
상기 식에서, R1은 H이며, R2는
Figure 112015005393088-pct00003
이거나,
R1 및 R2는 이러한 것들에 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 화학식
Figure 112015005393088-pct00004
의 라디칼을 형성하며,
바이사이클
Figure 112015005393088-pct00005
은 화학식 a)
Figure 112015005393088-pct00006
또는 화학식 b)
Figure 112015005393088-pct00007
의 바이사이클이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 신경, 정신 또는 대사 장애 및 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 신경, 정신 또는 대사 장애 및 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 추가적인 약제학적 제제와 함께, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 약제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 신경, 정신 또는 대사 장애 및 질환의 치료 또는 예방에서 동시, 별도의 또는 순차적인 사용을 위한 조합된 제조물(combined preparation)로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 제품에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 화학명은 Advanced Chemical Development, Inc. 소프트웨어(ACD/Name 제품 버젼 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006)를 사용하여 Chemical Abstracts Service(CAS)에 의해 공인된 명명 규약에 따라 생성되었다.
정의
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "C1-4알킬"은 달리 기술하지 않는 한, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된 선형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸 등을 규정한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭하는 것이며, 여기서 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "피검체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더욱 바람직하게 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 탐구되는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하는 것으로서, 이러한 반응은 치료될 질환 또는 장애의 증상의 완화 또는 전환을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 기술된 양의 기술된 구성성분들을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 직접적으로 또는 간접적으로 기술된 양의 기술된 구성성분들의 조합물로부터 얻어진 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 질환의 진행의 늦춤(slowing), 중단(interrupting), 저해(arresting) 또는 중지(stopping)일 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도되는 것으로서, 이는 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 지시하는 것은 아니다.
용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 및 이의 염 및 용매화물을 규정한다.
의약에서 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용 가능한 염"을 지칭한다. 그러나, 다른 염은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 유용할 수 있다. 이러한 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 화합물의 용액을 약제학적으로 허용 가능한 산, 예를 들어 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다.
역으로, 상기 염은 적절한 염기로의 처리에 의해 자유 염기 형태로 전환될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 지니고 있는 경우에, 이의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 소듐 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들어 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 사용될 수 있는 대표적인 산은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겔티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, 베타-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 및 운데실렌산을 포함하지만, 이로 제한하지 않는다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 사용될 수 있는 대표적인 염기는 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 칼슘 하이드록사이드, 콜린, 디메틸에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸-아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌-디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 마그네슘 하이드록사이드, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 칼륨 하이드록사이드, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 소듐 하이드록사이드, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 아연 하이드록사이드를 포함하지만, 이로 제한하지 않는다.
역으로, 상기 염은 적절한 산으로의 처리에 의해 자유 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는, 용매 부가 형태 뿐만 아니라 이의 염을 포함한다. 이러한 용매 부가 형태의 예에는 예를 들어 수화물, 알코올화물, 등이 있다.
본 출원의 프레임워크(framework)에서, 원소, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때에, 천연 존재비 또는 동위원소로 풍부한 형태 중 어느 하나를 갖는, 천연 발생하거나 합성적으로 형성된 이러한 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 화학식 (I)의 방사성 표지된 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택된 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
본원에서 화학식 (I')의 화합물로서 지칭되는 R1이 H이며, R2가
Figure 112015005393088-pct00008
인 본원에서 규정된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기에 예시되는 바와 같이 하나의 비대칭 탄소 원자를 갖는데, 여기서 비대칭 탄소 원자는 *에 의해 확인된다:
Figure 112015005393088-pct00009
이에 따라, 본원에서 화학식 (I')의 화합물로서 지칭되는 R1이 H이며, R2가
Figure 112015005393088-pct00010
인 본원에서 규정된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 두 개의 상이한 거울상 이성질체, 즉 서로 겹쳐지지 않는 거울 이미지인 입체이성질체를 형성할 수 있고, 순수한 거울상 이성질체로서 또는 이의 혼합물 중 어느 하나로서 존재할 수 있다.
이에 따라, "화학식 (I)의 화합물"의 정의는 순수한 거울상 이성질체로서 또는 두 개의 거울상 이성질체의 혼합물로서 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체를 포함한다. 본 발명에 따른 특정 혼합물은 또한 라세미체 또는 라세믹 혼합물로서도 지칭되는, 거울상 이성질체의 쌍의 1:1 혼합물이다.
절대 배열은 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 기술된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 기술된다. 절대 배열이 알려져 있지 않은 분해된 화합물은 면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)에 의해 지정될 수 있다. 특정 거울상 이성질체가 확인될 때에, 이는 상기 거울상 이성질체에는 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는, 즉 50% 미만, 바람직하게 20% 미만, 더욱 바람직하게 10% 미만, 더더욱 바람직하게 5% 미만, 특히 2% 미만, 및 가장 바람직하게 1% 미만의 다른 거울상 이성질체와 결합됨을 의미한다.
이에 따라, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정될 때에, 이는 화합물에는 (S) 거울상 이성질체가 실질적으로 존재하지 않음을 의미하며, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (+)로서 특정될 때에, 이는 화합물에는 (-) 거울상 이성질체가 실질적으로 존재하지 않음을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 제조에서 사용되는 중간체의 절대 입체화학 배열은 예를 들어, X-선 회절과 같은 공지된 방법을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 기호 "RS"는 달리 명시되지 않는 한, 라세미 혼합물을 의미한다. 기호 "*R" 또는 "*S"는 절대 입체화학이 결정되지 않을 때 사용되지만, 화합물 자체는 단일 입체이성질체로서 분리된 것이고 거울상 이성질체적으로 순수하다.
이에 따라, 특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112015005393088-pct00011
상기 식에서,
바이사이클
Figure 112015005393088-pct00012
은 화학식 a)
Figure 112015005393088-pct00013
또는 화학식 b)
Figure 112015005393088-pct00014
의 바이사이클이다.
이에 따라, 추가의 특정 구현예에서, 본 발명은 하기에서 정의된 바와 같이 화학식 (I'-a) 및 (I'-b)의 화합물들로부터 선택된 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112015005393088-pct00015
다른 구현예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 거울상 이성질체 (+)-(I'-a) ([α]20 D = +40.8°(c = 0.5, DMF))의 형태 또는 실질적으로 순수한 거울상 이성질체 (-)-(I'-a) ([α]20 D = -44.7°(c = 0.5, DMF))의 형태의 화학식 (I'-a)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 거울상 이성질체 각각에 대한 대안적인 기호는 *R-(I'-a) 또는 *S-(I'-a)이다:
선광도(optical rotation) [α] = -44.7°(589 nm, c 0.5 g/100mL, DMF, 20℃)를 갖는
Figure 112015005393088-pct00016
; 또는
선광도 [α] = +40.8°(589 nm, c 0.5 g/100mL, DMF, 20℃)를 갖는
Figure 112015005393088-pct00017
.
추가적인 구현예에 따르면, 본 발명은 하기에 표시되는 본원에서 화학식 (I")의 화합물로서 지칭되는, R1 및 R2가 여기에 부착되는 탄소 원자와 함께 화학식
Figure 112015005393088-pct00018
의 라디칼을 형성하는, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112015005393088-pct00019
상기 식에서, 바이사이클
Figure 112015005393088-pct00020
은 화학식 a)
Figure 112015005393088-pct00021
또는 화학식 b)
Figure 112015005393088-pct00022
의 바이사이클이다.
이에 따라, 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 하기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I"-a) 및 (I"-b)의 화합물들로부터 선택된 화학식 (I")의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112015005393088-pct00023
제조
본 발명의 화합물은 일반적으로 각각의 단계가 당업자에게 알려진 일련의 단계들에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화합물은 하기 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 적절한 경우에, 당해 분야 공지된 분해 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는 후속하여 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 다른 방식은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 적절한 출발 물질인 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있으며, 단 이러한 반응은 입체특이적으로 일어난다.
실험 절차 1
화학식 (I)에 따른 최종 화합물은, 적합한 반응 조건 하, 예를 들어 반응의 완결을 보장하기 위한 기간 동안에 통상적인 가열에 의해 또는 마이크로파 조사 하에서의 적절한 온도에서의 가열 하에서, 적합한 불활성 용매, 예를 들어 1,4-디옥산과 물의 혼합물 중에서, 적합한 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)의 존재, 및 적합한 염기, 예를 들어 소듐 카보네이트의 존재 하에, 할로가 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (II)의 중간체 화합물을 R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬로부터 선택될 수 있거나 이들이 함께 결합되어 예를 들어 화학식 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 이가 라디칼을 형성할 수 있는 화학식 (III)의 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시킴으로써, 스즈키 커플링(Suzuki coupling)에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112015005393088-pct00024
실험 절차 1a
본원에서 화학식 (I')의 화합물로서 지칭되는 치환체 -CR1R2(OH)가
Figure 112015005393088-pct00025
인 화학식 (I)에 따른 최종 화합물은 실험 절차 1에서 기술된 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있는데, 여기서 화학식 (III)의 화합물은 R3 및 R4가 상기 화학식 (III)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 (IIIa)를 갖는다.
반응식 1a
Figure 112015005393088-pct00026
실험 절차 1b
본원에서 화학식 (I")의 화합물로서 지칭되는 치환체 -CR1R2(OH)가
Figure 112015005393088-pct00027
인 화학식 (I)에 따른 최종 화합물은 실험 절차 1에서 기술된 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있는데, 여기서 화학식 (III)의 화합물은 R3 및 R4가 상기 화학식 (III)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 (IIIb)를 갖는다.
반응식 1b
Figure 112015005393088-pct00028
실험 절차 2a
본원에서 (IIa)로서 지칭되는,
Figure 112015005393088-pct00029
가 화학식 a)
Figure 112015005393088-pct00030
의 바이사이클인 화학식 (II)에 따른 중간체 화합물은 하기 반응식 (2a)에 도시된, WO 2011/051342호에 기술된 반응 단계들에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2a
Figure 112015005393088-pct00031
A: 브롬화
B: 2-클로로프로파논과의 반응
C: 모르폴린과의 반응
D: 탈할로겐화
E: 할로겐화
상기 반응식 (2a)에서 화학식 (II)의 화합물은 5 단계 (단계 A 내지 E) 절차를 통해 상업적으로 입수 가능한 물질로부터 제조될 수 있다.
단계 E에서, 화학식 (IIa)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 적합한 산 촉매, 예를 들어 아세트산의 존재 하에, 적합한 반응 조건, 예를 들어 통상적으로 -10℃ 내지 40℃ 범위의 적절한 온도 하에서, 화학식 A4의 중간체를 N-브로모- 또는 N-요오도숙신이미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 단계 E의 특정 예는 하기에서 중간체 A5의 합성에 대해 기술되어 있다.
실험 절차 2b
본원에서 (IIb)로서 지칭되는,
Figure 112015005393088-pct00032
이 화학식 b)
Figure 112015005393088-pct00033
의 바이사이클인 화학식 (II)에 따른 중간체 화합물은 하기 반응식 (2b)에 도시된, WO 2011/110545호에 기술된 반응 단계들에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2b
Figure 112015005393088-pct00034
F: 2-클로로프로파논과의 반응
G: 할로겐화
H: 모르폴린과의 반응
상기 반응식 (2b)에서 화학식 (IIb)의 화합물은 3 단계 (단계 F 내지 H) 절차를 통해 상업적으로 입수 가능한 물질로부터 제조될 수 있다.
단계 F 내지 H는 WO 2011/051342호에서 상세히 기술된 바와 같은 반응 조건 하에서 수행될 수 있다. 단계 G에서, 8-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진은 적합한 불활성 용매, 예를 들어 DCM 중에서, 적합한 반응 조건, 예를 들어 통상적으로 -10℃ 내지 60℃ 범위의 적절한 온도 하에서 반응의 완결을 보장하기 위한 기간 동안에 N-브로모- 또는 N-요오도숙신이미드와 반응된다. 단계 H는 적합한 불활성 용매, 예를 들어 CH3CN 중에서 적합한 반응 조건, 예를 들어 적절한 가열에 의해 또는 마이크로파 조사 하에서의 적절한 온도에서의 가열 하에서, 반응의 완결을 보장하기 위한 기간 동안에 화학식 (IV)의 화합물을 모르폴린과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 단계 H의 특정 예는 하기에서 중간체 A8의 합성에 대해 기술되어 있다.
실험 절차 3
화학식 (IIIa)에 따른 중간체 화합물은 하기 반응식 (3)에 도시된 반응 단계들에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112015005393088-pct00035
J: 케톤 형성
K: 케톤 환원
L: 보론산 또는 보론산 에스테르 형성
R3 및 R4가 수소 또는 C1 - 4알킬일 수 있거나 함께 결합되어 예를 들어 화학식 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 이가 라디칼을 형성할 수 있는, 상기 반응식 (3)에서의 화학식 (IIIa)의 화합물은 하기에 기술되는, 3 단계 (단계 J, K, L) 절차를 통해 상업적으로 입수 가능한 물질로부터 제조될 수 있다.
단계 J에서, 화학식 A10의 화합물은 당업자에게 알려진 반응 조건 하에서, 예를 들어 불활성 분위기 하, 0℃에서 THF 중에서, 화학식 (V)의 화합물을 적합한 시약, 예를 들어 5-브로모-2-요오도-피리딘로부터 유도된 그리그나드 시약 및 예를 들어 C1 - 4알킬마그네슘 할라이드 시약(예를 들면, 이소프로필마그네슘 클로라이드)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. R5가 예를 들어 선택적으로 치환된 -O-C1 - 4알킬, -N(C1 - 4알킬)(OC1 - 4알킬), -O-아릴로부터 선택될 수 있고 (C=O) 기와 함께 활성화된 카보닐 화합물, 예를 들어 에스테르 또는 아미드, 예를 들어 바인렙(Weinreb) 아미드를 형성하는, 화학식 (V)의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업자에게 알려진 반응 조건, 예를 들어 하기에서 중간체 A9의 합성에 기술되어 있는 반응 조건에 따라 제조될 수 있다.
단계 K에서, 화학식 A11의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예를 들어 메탄올 중에서, 적합한 반응 조건, 예를 들어 통상적으로 -10℃ 내지 25℃ 범위의 적절한 온도 하에서 화학식 A10의 중간체를 환원제, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 단계 K의 특정 예는 하기에서 중간체 A11의 합성에 대해 기술되어 있다.
단계 L에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예를 들어 Et2O 중에서 적합한 염기, 예를 들어 n-부틸리튬의 존재 하에, 적합한 반응 조건, 예를 들어 통상적으로 -78℃ 내지 25℃ 범위의 적절한 온도 하에서 화학식 A11의 중간체를 적절한 트리-C1 - 4알킬보레이트, 예를 들어 트리이소프로필 보레이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 대안적으로, 화학식 (IIIa)의 화합물은 적합한 반응 조건, 예를 들어 60 내지 100℃ 범위의 적절한 온도 하에서, 적합한 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산 중에서, 적합한 염기, 예를 들어 칼륨 아세테이트의 존재, 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재 하에 화학식 A8의 중간체를 적절한 디옥사보롤란 유도체, 예를 들어 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 단계 L의 특정 예는 하기에서 중간체 A12의 합성에 대해 기술되어 있다.
실험 절차 4
화학식 (IIIb)에 따른 중간체 화합물은 하기 반응식 (4)에 도시된 반응 단계들에 따라 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure 112015005393088-pct00036
M: 보론산 또는 보론산 에스테르 형성
R3 및 R4가 수소 또는 C1 - 4알킬일 수 있거나 함께 결합되어 예를 들어 화학식 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 이가 라디칼을 형성하는, 상기 반응식 (4)에서의 화학식 (IIIb)의 화합물은 하기에 기술되는, 한 단계 절차를 통해 상업적으로 입수 가능한 물질로부터 제조될 수 있다.
단계 M에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 적합한 불활성 용매, 예를 들어 Et2O 중에서, 적합한 염기, 예를 들어 n-부틸리튬의 존재 하에, 적합한 반응 조건, 예를 들어 통상적으로 -78℃ 내지 25℃ 범위의 적절한 온도 하에서 화학식 A13의 중간체를 적절한 트리-C1 - 4알킬보레이트, 예를 들어 트리이소프로필 보레이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있거나, 대안적으로 화학식 (IIIb)의 화합물은 적합한 반응 조건, 예를 들어 60 내지 100℃ 범위의 적절한 온도 하에서, 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 중에서, 적합한 염기, 예를 들어 칼륨 아세테이트의 존재, 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재 하에 화학식 A13의 중간체를 적절한 디옥사보롤란 유도체, 예를 들어 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 단계 L의 특정 예는 하기에서 중간체 A14의 합성에 대해 기술된다. 화학식 A13의 화합물 [CAS 1206912-74-4] 및 이의 보론산 [CAS 1207759-01-0]은 당해 분야에 알려져 있다. 2,5-디브로모피리딘과 테트라하이드로-4H-피란-4-온의 반응에 의해 A13을 합성하기 위한 대표적인 절차는 하기에 기술된다.
실험 절차 5a
상기로부터, 본원에서 (I'-a)로서 지칭되는, 치환체 -CR1R2(OH)가
Figure 112015005393088-pct00037
이며,
Figure 112015005393088-pct00038
가 화학식 a)
Figure 112015005393088-pct00039
의 바이사이클인 화학식 (I)의 특정 화합물은 실험 절차 1에서의 상술된 반응 조건 하에서, 화학식 (IIa)의 화합물을 화학식 (IIIa)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다는 결론이 나온다.
반응식 5a
Figure 112015005393088-pct00040
실험 절차 5b
마찬가지로, 본원에서 (I'-b)로서 지칭되는, 치환체 -CR1R2(OH)가
Figure 112015005393088-pct00041
이며,
Figure 112015005393088-pct00042
가 화학식 a)
Figure 112015005393088-pct00043
의 바이사이클인 화학식 (I)의 화합물은 실험 절차 1에서의 상술된 반응 조건 하에서, 화학식 (IIb)의 화합물을 화학식 (IIIa)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 5b
Figure 112015005393088-pct00044
실험 절차 5c
상기로부터, 본원에서 (I"-a)로서 지칭되는 치환체 -CR1R2(OH)가
Figure 112015005393088-pct00045
이며,
Figure 112015005393088-pct00046
가 화학식 a)
Figure 112015005393088-pct00047
의 바이사이클인 화학식 (I)의 특정 화합물은 실험 절차 1에서의 상술된 반응 조건 하에서, 화학식 (IIa)의 화합물을 화학식 (IIIb)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다는 결론이 나온다.
반응식 5c
Figure 112015005393088-pct00048
실험 절차 5d
상기로부터, 본원에서 (I"-b)로서 지칭되는, 치환체 -CR1R2(OH)가
Figure 112015005393088-pct00049
이며,
Figure 112015005393088-pct00050
가 화학식 b)
Figure 112015005393088-pct00051
의 바이사이클인 화학식 (I)의 특정 화합물은 실험 절차 1에서의 상술된 반응 조건 하에서, 화학식 (IIb)의 화합물을 화학식 (IIIb)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다는 결론이 나온다.
반응식 5d
Figure 112015005393088-pct00052
약리학
본 발명에 따른 화합물은 PDE10 효소 활성, 특히 PDE10A 효소 활성을 억제하고, 이에 따라 PDE10을 발현시키는 세포 내에서 cAMP 또는 cGMP의 수준을 상승시킨다. 이에 따라, PDE10 효소 활성의 억제는 세포에서 부족한 양의 cAMP 또는 cGMP에 의해 야기된 질환의 치료에서 유용할 수 있다. PDE10 억제제는 또한 정상 수준 보다 높게 cAMP 또는 cGMP의 양을 상승시켜 치료 효과를 야기시키는 경우에서 이점을 가질 수 있다. 이에 따라, PDE10의 억제제는 말초 및 중추신경계의 장애, 심혈관 질환, 암, 위장관 질환, 내분비학적 또는 대사 질환 및 비뇨기 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물, 뿐만 아니라 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 포스포디에스테라아제 10 효소의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진되는, 인간을 포함하는 포유동물에서의 증상의 치료 또는 예방, 특히 치료에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 포스포디에스테라아제 10 효소의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진되는, 인간을 포함하는 포유동물에서의 증상의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포스포디에스테라아제 10의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진되는, 인간을 포함한 포유동물에서 포스포디에스테라아제 10 기능 장애와 관련된 다양한 신경, 정신 및 대사 장애의 위험의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포스포디에스테라아제 10의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진되는, 인간을 포함하는 포유동물에서 포스포디에스테라아제 10 기능 장애와 관련된 다양한 신경 및 정신 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어하거나 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명이 피검체, 예를 들어 포유동물, 특히 인간의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이라고 하는 경우에, 이러한 용도가 예를 들어 이러한 치료를 필요로 하는 피검체에 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 특정 권한(jurisdiction)에서 예를 들어 피검체, 예를 들어 포유동물, 특히 인간의 치료 방법으로서 해석되는 것으로서 이해된다.
특히, PDE10 억제제 단독으로, 또는 다른 약물과 함께 치료될 수 있는 징후(indication)는 부분적으로 기저핵, 전두엽 피질 및 해마에 의해 매개되는 것으로 여겨지는 질환을 포함하지만, 이로 제한하지 않는다.
이러한 징후는 정신병성 장애 및 증상; 불안 장애; 운동 장애; 약물 남용; 기분 장애; 신경퇴행성 장애; 인지 장애; 통증; 자폐 장애; 및 대사 장애로부터 선택된 신경 및 정신 장애를 포함한다.
특히, PDE10 기능 장애와 관련된 정신병성 장애 및 증상은 하기 증상 또는 질환 중 하나 이상을 포함한다: 예를 들어 편집형, 혼란형, 긴장성, 비분화 또는 잔류형의 정신분열병; 정신분열형 장애; 망상형 또는 우울형과 같은 정신분열정동 장애; 망상 장애; 물질-유도 정신병성 장애, 예를 들어 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘에 의해 유도된 정신병; 편집형의 인격 장애; 및 정신 분열형의 인격 장애.
특히, 불안 장애는 공황 장애; 광장공포증; 특정 공포증; 사회 공포증; 강박 신경증; 외상후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 범불안 장애를 포함한다.
특히, 운동 장애는 헌팅턴 질환 및 운동이상증; 파킨슨 질환; 하지불안 증후군 및 본태성 진전을 포함한다. 추가적으로, 투렛 증후군 및 다른 틱 장애가 포함될 수 있다.
특히, 중추신경계 장애는 알코올 남용, 알코올 의존증, 알코올 금단, 알코올 금단 망상, 알코올-유도 정신병성 장애, 암페타민 의존증, 암페타민 금단, 코카인 의존증, 코카인 금단, 니코틴 의존증, 니코틴 금단, 오피오이드 의존증 및 오피오이드 금단의 군으로부터 선택된 물질-관련 장애이다.
특히, 기분 장애 및 기분 에피소드(mood episode)는 우울증, 조증 및 양극성 장애를 포함한다. 바람직하게, 기분 장애는 양극성 장애 (I 및 II), 순환성 장애, 우울증, 기분저하 장애, 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증 및 물질-유도 기분 장애의 군으로부터 선택된다.
특히, 신경퇴행성 장애는 파킨슨 질환; 헌팅턴 질환; 치매, 예를 들어 알츠하이머 질환; 다발 경색성 치매; AIDS-관련 치매 또는 전측두엽 치매를 포함한다. 신경퇴행성 장애 또는 증상은 선조 중간 가시 신경 세포 반응의 기능 장애를 포함한다.
특히, 중추신경계 장애는 망상, 물질-유도 지속성 망상, 치매, 알츠하이머 타입의 치매, 혈관성 치매, HIV 질환에 기인한 치매, 두개골 내부 종양, 뇌 외상 또는 두부 외상에 기인한 치매, 뇌졸중에 기인한 치매, 파킨슨 질환에 기인한 치매, 헌팅턴 질환에 기인한 치매, 피크 질환에 기인한 치매, 크로이츠펠트-야곱 질환에 기인한 치매, 루이체 질환에 기인한 치매, 물질-유도 지속성 치매, 다양한 원인론에 기인한 치매, 달리 특정되지 않은 치매, 경도 인지 장애, 연령 관련 인지 장애, 노망, 기억상실 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신 지체, 학습 장애, 주의력 결핍/과잉 활동 장애(ADHD), 및 다운 증후군의 군으로부터 선택된 인지 장애이다.
특히, 통증은 급성 및 만성 상태, 심한 통증, 난치성 통증, 신경병적 통증 및 외상후 통증을 포함한다.
특히, 중추신경계 장애는 자폐 장애 또는 자폐증이다.
특히, 대사 장애는 당뇨병, 특히 타입 1 또는 타입 2 당뇨병, 및 관련 장애, 예를 들어 비만을 포함한다. 추가적인 관련 장애는 증후군 X, 손상된 글루코오스 내성, 손상된 공복 글루코오스, 임신 당뇨병, 유년기의 성인기 발병 당뇨병(MODY), 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 관련된 당뇨병 이상지질혈증, 고혈당, 인슐린과잉혈증, 이상지질혈증, 과트라이글리세라이드혈증, 및 인슐린 저항을 포함한다.
추가적으로, 일부 암 세포의 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 억제되며, 본 발명의 화합물은 암, 예를 들어 신장 암종 및 유방암의 치료에서 유용할 수 있다.
바람직하게, 정신병성 장애는 정신분열병, 망상 장애, 정신분열정동 장애, 정신분열형 장애 및 물질 유도된 정신병성 장애의 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 강박 인격 장애 및 정신 분열성, 정신 분열형 장애의 군으로부터 선택된 인격 장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 양극성 장애(I & II), 순환성 장애, 우울증, 기분저하 장애, 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증 및 물질 유도된 기분 장애의 군으로부터 선택된 기분 장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 주의력 결핍/과잉 활동 장애이다.
바람직하게, 중추신경계 장애는 망상, 물질-유도 지속성 망상, 치매, 알츠하이머 타입의 치매, 혈관성 치매, HIV 질환에 기인한 치매, 두부 외상에 기인한 치매, 뇌졸중에 기인한 치매, 파킨슨 질환에 기인한 치매, 헌팅턴 질환에 기인한 치매, 피크 질환에 기인한 치매, 크로이츠펠트-야곱 질환에 기인한 치매, 루이체 질환에 기인한 치매, 물질-유도 지속성 치매, 다양한 원인론에 기인한 치매, 달리 특정되지 않은 치매, 경도 인지 장애, 노망, 및 다운 증후군의 군으로부터 선택된 인지 장애이다.
다른 중추신경계 장애는 분열불안 장애, 및 동반이환 우울증 및 불안, 특히 동반이환 범불안 장애, 사회적 불안 장애, 또는 공황 장애를 갖는 주요 우울 장애를 포함한다. 동반이환 우울증 및 불안이 또한 용어 불안 우울증, 혼합 불안 우울증, 혼합 불안-우울 장애, 또는 불안 증상을 갖는 주요 우울 장애에 의해 지칭될 수 있는 것으로 이해되며, 이는 본원에서 차별 없이 사용된다.
바람직하게, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 장애는 정신분열병, 강박 신경증, 범불안 장애, 헌팅턴 질환, 운동이상증, 파킨슨 질환, 우울증, 양극성 장애, 치매, 예를 들어 알츠하이머 질환, 주의력 결핍/과잉 활동 장애, 약물 남용, 통증, 당뇨병 및 비만으로부터 선택된다.
상기에서 언급된 장애 중에서, 불안, 강박 신경증, 정신분열병, 우울증, 주의력 결핍/과잉 활동 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환 및 당뇨병의 치료가 특히 중요하다.
바람직하게, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 장애는 정신분열병의 양성 및 음성 증상을 포함하는 정신분열병, 및 인지 결손, 예를 들어 손상된 주의 또는 기억이다.
현재, 미국 정신의학회(American Psychiatric Association)의 정신질환 진단 및 통계 편람(Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders)의 제4판(DSM IV)은 본원에 기술된 장애의 확인을 위한 진단 툴을 제공한다. 당업자는 본원에 기술된 신경 및 정신 장애를 위한 대안적인 명명법, 질병 분류학, 및 분류 시스템이 존재하며 이러한 것들이 의학 및 과학적 진보와 함께 발달한다는 것을 인지할 것이다.
이에 따라, 본 발명은 또한, 상기에서 언급된 질환들 중 임의의 하나의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기에서 언급된 질환들 중 임의의 하나를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기에서 언급된 질환들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기에서 언급된 질환 증상들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기에서 언급된 질환 증상들 중 임의의 하나의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 상기에서 언급된 질환들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위한, 포유동물, 바람직하게 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 유용성의 측면에서, 상기에서 언급된 질환들 중 임의의 하나로부터 고통당하는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법, 및 인간을 포함하는 온혈 동물에서 상기에서 언급된 질환들 중 임의의 하나를 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 인간을 포함하는 온혈 동물에 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물의 투여, 즉 전신 또는 국소 투여, 바람직하게 경구 투여를 포함한다.
이에 따라, 본 발명은 또한, 상기에 언급된 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 임의의 화합물 또는 치료학적 유효량의 본원에 기술된 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기에서 언급된 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 병용으로, 또는 다른 약제학적 제제, 예를 들어 정신병, 예를 들어 정신분열병 및 양극성 장애, 강박 신경증, 파킨슨 질환, 인지 손상 및/또는 기억 상실의 치료에서 사용되는 다른 제제, 예를 들어 니코틴성 α-7 작용제 및 양성 알로스테릭한 조절제, PDE4 억제제, 다른 PDE10 억제제, 칼슘 채널 차단제, 무스카린성 M1 및 M2 조절제, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨, NMDA-R 조절제, mGluR 조절제, 도파민 조절제, 세로토닌 조절제, 카나비노이드 조절제, 및 콜린에스테라아제 억제제(예를 들어, 도네페질, 리바스티그민, 및 갈란타민)와 함께 사용될 수 있다. 이러한 병용에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 증상의 위험의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 감소에서 하나 이상의 다른 약물과 함께 사용될 수 있으며, 여기서 약물들의 병용은 함께, 약물 단독에 비해 더욱 안전하고 더욱 효과적이다.
당업자는, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량이 PDE10 효소를 억제하는데 충분한 양이며 이러한 양이 그 중에서도 질환의 타입, 치료 제형 중의 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 달라진다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, PDE10 효소의 억제가 유익한 질환, 예를 들어 본원에 기술된 질환을 치료하기 위한 치료제로서 투여될 PDE10 억제제의 양은 담당의에 의해 각 케이스 별로 결정될 것이다.
일반적으로, 적합한 용량은 치료 부위에서 0.5 nM 내지 200 μM, 및 더욱 일반적으로 5 nM 내지 50 μM 범위의 PDE10 억제제의 농도를 야기시키는 용량이다.
이러한 질환의 치료에 있어 숙련된 자는 하기에서 제시되는 시험 결과로부터 효과적인 치료학적 일일 양을 결정할 수 있다. 효과적인 치료학적 일일 양은 약 0.005 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏, 특히 0.01 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏ 체중, 보다 특히 0.01 ㎎/㎏ 내지 25 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 15 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 2.50 ㎎/㎏, 더더욱 바람직하게 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏ 체중 및 가장 바람직하게 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.5 ㎎/㎏ 체중일 것이다. 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는, 본원에서 활성 성분으로서도 지칭되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론, 각 케이스별로 달라질 것이고, 특정 화합물, 투여 경로, 수용체의 연령 및 상태, 및 치료될 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다. 치료 방법은 또한, 활성 성분을 하루에 1회 내지 4회 섭취의 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게 입원(admission) 전에 제형화된다. 하기에서 기술되는 바와 같이, 적합한 약제학적 제형은 널리 알려지고 용이하게 입수 가능한 성분들을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.
약제 조성물
본 발명은 또한, PDE10 효소의 억제가 유익할 수 있는 질환, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 예방하거나 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이러한 활성 성분이 약제 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다. 이에 따라, 본 발명은 또한, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제, 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 구성성분들과 혼화 가능하다는 측면에서 "허용 가능"해야 하고, 이의 수용체에 유해하지 않아야 한다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태, 또는 이의 임의의 서브군 또는 조합물은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 약물을 전신으로 투여하기 위해 일반적으로 이용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해, 예를 들어 문헌 [Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 참조, Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 것과 같은 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물을 제조하기 위하여, 치료학적 유효량의 특정 화합물, 선택적으로 염 형태의 특정 화합물은 활성 성분으로서 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 친밀한 혼합으로 조합되는데, 담체 또는 희석제는 투여를 위해 요망되는 제조 형태에 따라 매우 다양한 형태를 가질 수 있다. 이러한 약제 조성물은 특히 경구, 국소(예를 들어, 비강 스프레이, 점안액을 통한 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통한), 직장 또는 경피 투여를 위해 적합한 단일 복용 형태로, 비경구 주사에 의해 또는 흡입, 예를 들어 비강 스프레이에 의해 요망될 수 있다. 예를 들어, 경구 복용 형태로 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 일반적인 약제학적 매질, 예를 들어 경구 액체 제조물, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 고체 담체, 예를 들어 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 분해제 등이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 경구 투여가 바람직하며, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 복용 단위 형태를 나타내는데, 이러한 경우에서 고체 약제학적 담체가 이용된다. 비경구 조성물의 경우에, 담체는 대개 적어도 대부분 멸균수를 포함할 것이지만, 다른 구성성분들, 예를 들어 용해도를 돕기 위한 계면활성제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 용액이 제조될 수 있는데, 여기서 담체는 염수 용액, 글루코오즈 용액 또는 염수와 글루코오즈 용액의 혼합물을 포함한다. 주사 가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이러한 경우에 적절한 액체 담체, 현탁제, 등이 사용될 수 있다. 또한, 사용 직전에 액체 형태 제조물로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제조물이 포함된다. 경피 투여를 위해 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 소량의 임의의 특성의 적합한 첨가제와 함께 포함하는데, 상기 첨가제는 피부에 대한 상당한 악영향을 도입하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 촉진시킬 수 있고/거나 요망되는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스폿 온 치료(spot on treatment)로서, 연고로서 투여될 수 있다.
상술된 약제 조성물을 투여의 용이성 및 복용의 균일성을 위해 단위 복용 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 복용 형태는 단일 복용량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하는 것으로서, 각 단위는 요망되는 약제학적 담체와 공동으로 요망되는 치료 효과를 형성시키기 위해 계산된 사전결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 복용 형태의 예는 정제(새김이 있는 정제 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현택액 등, 이의 찻숟가락 하나, 큰 스푼 하나 가득 및 분할된 복수형이다.
본 발명에 따른 화합물이 강력한 경구 투여 가능한 화합물이기 때문에, 경구 투여하기 위한 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물이 특히 유리하다.
약제 조성물에서 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 보조-용매, 예를 들어 알코올은 약제 조성물에서 본 발명에 따른 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다.
정확한 투여 정량(dosage) 및 횟수는 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 사용되는 특정의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 연령, 체중, 성별, 특정 환자의 장애 및 일반적 신체적 증상의 정도, 뿐만 아니라 개개인이 섭취될 수 있는 다른 약제에 따른다. 또한, 치료되는 피검체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의료진의 평가에 따라 상기 일일 유효량이 감소되거나 증가될 수 있다는 것이 분명해진다.
투여 모드에 따라, 약제 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것이다.
단일 복용 형태를 형성시키기 위해 담체 물질과 결합될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체의 양은 치료될 질환, 포유동물 종, 및 특정 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 가이드로서, 본 발명의 화합물에 대한 적합한 단위 용량은 예를 들어, 바람직하게 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 500 mg이다. 더욱 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 300 mg이다. 더더욱 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 이러한 단위 용량은 70 kg 성인을 위한 전체 투약량이 투여마다 피검체 체중 1 kg 당 0.001 내지 약 15 mg 범위에 있도록, 하루에 1회 넘게, 예를 들어 하루에 2, 3, 4, 5 또는 6회, 바람직하게 하루에 1 또는 2회 투여될 수 있다. 바람직한 복용량은 투여마다 피검체 체중 1 kg 당 0.01 내지 약 1.5 mg이며, 이러한 요법은 여러 주 또는 달, 및 일부 경우에 년 동안에 연장할 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준이 당업자에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 사용되는 특정 화합물의 활성; 치료될 개개인의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 요법이 수행되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것으로 이해될 것이다.
통상적인 복용량은 하나의 1 mg 내지 약 100 mg 정제, 또는 하루에 1회, 또는 하루에 여러 차례 섭취되는 1 mg 내지 약 300 mg, 또는 하루에 1회 섭취되고 비율적으로 보다 높은 함량의 활성 성분을 함유한 하나의 시간-방출 캡슐 또는 정제일 수 있다. 시간-방출 효과는 상이한 pH 값에서 용해하는 캡슐 물질에 의해, 삼투압에 의해 서서히 방출하는 캡슐에 의해, 또는 제어된 방출의 임의의 다른 알려진 수단에 의해 얻어질 수 있다.
당업자에게 자명한 바와 같이 일부 경우에서 이러한 범위를 벗어나는 복용량을 사용하는 것이 필수적일 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 의료진이 개개의 환잔 반응과 함께 요법을 개시하거나, 중단시키거나, 조절하거나, 종결시키는 방법 및 때를 알 것이라는 것이 주지된다.
이미 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 약물이 또한 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 증상의 위험을 치료, 예방, 조절, 개선 또는 감소에서 사용하기 위한 또는 약제로서 사용하기 위한 하나 이상의 다른 약물, 및 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 약제의 제조를 위한 이러한 조성물의 용도, 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 약물이 또한 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 증상의 위험을 치료, 예방, 조절, 개선 또는 감소에서 약제의 제조를 위한 이러한 조성물의 용도가 또한 고려된다. 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물, 및 추가적인 약제학적 제제의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 이러한 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 치료 또는 예방이 PDE10 억제제, 특히 PDE10A 억제제의 효과에 의해 영향을 받거나 촉진되는 인간을 포함하는 포유동물의 증상의 치료 또는 예방에서 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제조물로서, (a) 본 발명에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물, 및 (b) 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 제품에 관한 것이다. 이러한 조합물 또는 제품의 상이한 약물들은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제조물에서 조합될 수 있거나, 이러한 것은 각각 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 별도의 제조물에 존재할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 예시하는 것으로서 이러한 범위를 한정하지 않는 것으로 의도된다.
화학
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 여러 방법이 하기 실시예에 예시된다. 달리 주지하지 않는 한, 모든 출발물질은 상업적 공급업체로부터 얻어지고 추가 정제 없이 사용된다.
하기에서, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하며, "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하며, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하며, "Et2O"는 디에틸에테르를 의미하며, "h"는 시간(들)을 의미하며, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분석을 의미하며, "MeCN"은 아세토니트릴을 의미하며, "MeOH"는 메탄올을 의미하며, "min"은 분(들)을 의미하며, "mp"는 융점을 의미하며, "MS"는 질량 분석을 의미하며, "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 의미하며, "RT" 또는 "r.t."는 실온을 의미하며, "sat."는 포화된 것을 의미하며, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
박층 크로마토그래피(TLC)를 시약 등급 용매를 사용하는 실리카 겔 60 F254 플레이트(Merck) 상에서 수행하였다. 개방 컬럼 크로마토그래피를 표준 기술을 이용하여 실리카 겔, 입자 크기 60Å, 메시 = 230 내지 400(Merck) 상에서 수행하였다. 자동화된 플래시 컬럼 크로마토그래피를 Armen Instrument로부터의 SPOT 시스템 상에서, 불규칙 실리카 겔, 입자 크기 15 내지 40 ㎛(정상 1회용 플래시 컬럼) 상에서 Merck로부터의 즉석-연결 카트리지(ready-to-connect cartridge)를 사용하여 수행하였다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
중간체 1
Figure 112015005393088-pct00053
CH3OH(2000 mL) 중의 3-아미노-6-클로로피리다진([CAS 5469-69-2], (200 g, 1538 mmol) 및 NaHCO3 (258 g, 3076 mmol)의 용액에 Br2 ([CAS 7726-95-6], 369 g, 2308 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
이후에, 물(2000 mL)을 첨가하고, 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고형물을 진공 하에서 건조시켜 중간체 1(260 g, 81.7%)을 수득하였다.
실시예 A2
중간체 2
Figure 112015005393088-pct00054
중간체 1(225 g, 1082 mmol) 및 클로로-2-프로파논([CAS 78-95-5], 478 g, 5410 mmol)을 DMF(1500 mL)에 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 물(2000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 2000 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 250 g의 중간체 2를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 A3
중간체 3
Figure 112015005393088-pct00055
CH3CN(2000 mL) 중의 중간체 2(250 g), 모르폴린([CAS 110-91-8], 103 g, 1190 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민([CAS 7087-68-5], 208.7 g, 1623 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(용리액: 원유 에테르/에틸 아세테이트, 3/1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 70 g(22.4%)의 중간체 3을 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 A4
중간체 4
Figure 112015005393088-pct00056
CH3OH(1000 mL) 중의 중간체 3(70 g, 277 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐(7 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소(30 psi; 206.84 kPa) 하, 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 수소(1 당량)의 흡수 후에, 촉매를 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 이후에, 잔부를 CH2Cl2 (500 mL)에 용해시키고, NaHCO3 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 49 g(81%)의 중간체 4를 수득하였다.
mp = 137.2-138.3℃
실시예 A5
중간체 5
Figure 112015005393088-pct00057
N-요오도숙신이미드([CAS 516-12-1], 97.413 g, 432.973 mmol)를 0℃에서 중간체 4(90 g, 412.355 mmol), CH2Cl2 (3840 mL) 및 아세트산(153 mL)의 혼합물에 조금씩 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1 시간에 걸쳐 0℃에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 Na2S2O3 수용액(10 %) 및 Na2CO3 포화수용액으로 세척하고, 수층을 CH2Cl2로 추가 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 MeOH로 분쇄하고, 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하여 108.279 g(76.3%)의 중간체 5를 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 A6
중간체 6
Figure 112015005393088-pct00058
3-클로로-피라진-2-일아민(48.7 g, 375.8 mmol) 및 클로로아세톤(120 ml, 1504.5 mmol)의 혼합물을 광으로부터 보호된 시일링된 튜브에서 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, Et2O를 첨가하고, 형성된 고형물을 여과하고, 추가 Et2O로 세척하고, 소듐 카보네이트 포화용액에 현탁시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 Et2O로부터 침전시켜 중간체 6(43.2 g, 68%)을 백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m.p. 133.5-138.6℃(WRS-2A).
실시예 A7
중간체 7
Figure 112015005393088-pct00059
N-요오도숙신이미드(14.1 g, 62 mmol)를 0℃에서 DCM과 아세트산의 혼합물 중의 중간체 6(9.58 g, 57 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가열시키고, 이후에 16 시간 동안에 교반하였다. 혼합물을 추가 DCM으로 희석시키고, 소듐 카보네이트 및 소듐 티오설파이트의 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 중에 증발시켰다. 미정제 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 침전시켜 중간체 7(16 g, 97%)을 엷은 갈색 고형물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A8
중간체 8
Figure 112015005393088-pct00060
모르폴린(19.79 mL, 224.877 mmol)을 아세토니트릴(300 mL) 중의 중간체 7(33 g, 112.439 mmol) 및 DIPEA(48.963 mL, 281.097 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류(100℃ drysynTM 히터) 하에 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과하고, 아세토니트릴로 린싱하고, 건조시켜 33.8 g(87%)의 중간체 8을 수득하였다. m.p. 135.3-136.7℃(WRS-2A).
실시예 A9
중간체 9
Figure 112015005393088-pct00061
CH2Cl2 (6000 mL) 중의 메톡시아세트산([CAS 625-45-6], 200 g, 2220.30 mmol), N-메톡시-메탄아민 하이드로클로라이드([CAS 6638-79-5], 216.577 g, 2220.30 mmol), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(300.014 g, 2220.30 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (344.682 g, 2220.300 mmol) 및 Et3N(336.742 g, 3330.450 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 NaHCO3 포화수용액 및 10% 시트르산 수용액으로 세척하였다.
유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 150 g(50.1%)의 중간체 9를 수득하였다.
실시예 A10
중간체 10
Figure 112015005393088-pct00062
5-브로모-2-요오도-피리딘([CAS 223463-13-6], 140 g, 493.145 mmol) 및 THF(2500 mL)의 혼합물을 N2 하, 0℃에서 교반하였다. 이후에, 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액(THF 중 2.0 M, [CAS 1068-55-9], 246.572 mL, 493.145 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이후에, 중간체 9(72.226 g, 542.460 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. pH 2까지 HCl(1 M)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 0.5 시간 동안 교반하였다. 이후에, 이러한 혼합물에 pH 11이 될 때까지 NaOH(1M)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축하고, 잔부를 실리카 겔(용리액: 원유 에테르/에틸 아세테이트, 8/1) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 요망되는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 49 g(43.2%)의 중간체 10을 수득하였다.
실시예 A11
중간체 11
Figure 112015005393088-pct00063
0℃에서 CH3OH(700 mL) 중의 중간체 10(98 g, 425.978 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4 (16.200 g, 425.978 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이후에 에틸 아세테이트로 반응을 켄칭시키고, 용매를 진공 하에서 제거하고, 얻어진 잔부에 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 진공 하에서 농축시켜 87.9 g(87.5%)의 중간체 11을 수득하였다.
실시예 A12
중간체 12
Figure 112015005393088-pct00064
1,4-디옥산(750.532 mL) 중의 중간체 11(37.5 g, 161.584 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란([CAS 73183-34-3], 65.653 g, 258.535 mmol) 및 칼륨 아세테이트(55.504 g, 565.545 mmol)의 혼합물에 수 분 동안에 N2를 흘려보내었다. 이후에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(11.823 g, 16.158 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 55분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 후속 반응 단계에서 추가 조작 없이 사용하였다.
실시예 A13
중간체 13
Figure 112015005393088-pct00065
부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 20.262 mL, 50.656 mmol)을 -78℃에서 질소 하에, 톨루엔(400 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘([CAS 624-28-2], 10 g, 42.213 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후에, 테트라하이드로-4H-피란-4-온([CAS 29943-42-8], 4.869 mL, 52.766 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 이를 실온으로 가온시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔부를 두 개의 상이한 배치에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 30/70)로 정제하였다. 요망되는 분획을 모으고, 용매를 진공 중에 농축시켜 5.21 g(48%)의 중간체 13을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 A14
중간체 14
Figure 112015005393088-pct00066
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)([CAS 72287-26-4], 70.871 mg, 0.0969 mmol)을 질소 하에서 1,4-디옥산(4.47 mL) 중의 중간체 13, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란([CAS 73183-34-3], 639.492 mg, 2.518 mmol), 및 칼륨 아세테이트(570.3 mg, 5.8 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 30분 동안 교반하여 중간체 14를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
2-메톡시-1-[5-(2-메틸-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일]에탄올(화합물 1)
Figure 112015005393088-pct00067
1,4-디옥산(750 mL) 중의 미정제 중간체 12(45 g, 161.207 mmol)의 혼합물(실시예 A12에서 얻어진 혼합물)에, 중간체 5(66.576 g, 193.449 mmol) 및 Na2CO3 포화수용액(52 mL)을 첨가하고, 수 분 동안 N2를 흘려보내었다. Pd(PPh3)4 (0.03 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이후에 추가 Pd(PPh3)4 (0.01 당량) 및 Na2CO3 포화수용액(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이후에 혼합물을 CH2Cl2와 물로 분별하고, 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc 중 CH2Cl2 (10%) 중 메탄올 중의 암모니아의 7M 농도, 0/100 내지 80/20)로 정제하였다. 요망되는 분획을 모으고, 용매를 진공 중에 증발시켰다. 생성물을 CH3CN으로 분쇄하고, 여과하여 37.3 g(62.6%)의 화합물 1을 수득하였다
실시예 B2
2-메톡시-1-[5-(2-메틸-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-3-일)피리딘-2-일]에탄올(화합물 2)
Figure 112015005393088-pct00068
1,4-디옥산(4 mL) 및 포화 Na2CO3 (0.85 mL) 중의 중간체 8(295.894 mg, 0.86 mmol) 및 중간체 12(240 mg, 0.86 mmol)의 혼합물에 수 분 동안 N2를 흘려보내었다. 이후에, Pd(PPh3)4 (29.806 mg, 0.0258 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc 100% 및 이후 CH2Cl2 중 메탄올 10/90 중의 암모니아의 7M 용액)로 정제하였다. 요망되는 분획을 모으고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 Et2O로 분쇄하여 95 mg(30%)의 화합물 2를 엷은 갈색 고형물로서 수득하였다.
실시예 B3
4-[5-(2-메틸-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피리딘-2-일]테트라하이드로-2H-피란-4-올(화합물 3)
Figure 112015005393088-pct00069
1,4-디옥산(4.5 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 (2 mL) 중의 중간체 5(733.12 mg, 2.13 mmol) 및 중간체 14(591 mg, 1.937 mmol)의 혼합물에 수 분 동안 N2를 흘려보내었다. 이후에, Pd(PPh3)4 (40.293 mg, 0.0349 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; CH2Cl2 중 메탄올 0/100 내지 4/96 중의 암모니아의 7M 용액)로 정제하였다. 요망되는 분획을 모으고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 DIPE로 분쇄하여 334 mg(44%)의 화합물 3을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 B4
4-[5-(2-메틸-8-모르폴린-4-일이미다조[1,2-a]피라진-3-일)피리딘-2-일]테트라하이드로-2H-피란-4-올(화합물 4)
Figure 112015005393088-pct00070
1,4-디옥산(4.5 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 (1 mL) 중의 중간체 8(400 mg, 1.162 mmol) 및 중간체 14(591 mg, 1.937 mmol)의 혼합물에 수 분 동안에 N2를 흘려보내었다. 이후에, Pd(PPh3)4 (40.293 mg, 0.0349 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; CH2Cl2 중 메탄올 0/100 내지 5/95 중의 암모니아의 7M 용액)로 정제하였다. 요망되는 분획을 모으고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 MeCN으로 분쇄하여 202 mg(44%)의 화합물 4를 엷은 회색 고형물로서 수득하였다.
분석 파트
LCMS:
본 발명의 화합물의 (LC)MS 특징분석을 위하여, 하기 방법을 이용하였다.
일반 절차 A:
UPLC(고성능 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography)) 측정을 샘플러 오거나이저(sampler organizer), 탈기기(degasser)를 구비한 바이너리 펌프(binary pump), 4 컬럼의 오븐, 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 개개의 방법에서 특정된 바와 같은 컬럼을 포함하는 Acquity UPLC(Waters) 시스템을 이용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 분광계로 이끌었다. MS 검출기를 전기분무 이온화 소스와 함께 구성하였다. 질량 분광계를 0.08초의 채널간 지연을 이용하여 100 내지 1,000 범위에서 0.1초로 스캐닝함으로써 단일 사중극 SQD 검출기 상에서 획득하였다. 모세관 니들 전압은 3.0 kV이었다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 25 V 및 음성 이온화 모드에 대해 30 V이었다. 소스 온도를 140℃에서 유지하였다. 질소를 네불라이저 가스로서 사용하였다. 데이타 획득을 MassLynx-Openlynx 소프트웨어로 수행하였다.
방법 1:
일반 절차 A 이외에, 역상 UPLC를 50℃에서 Agilent로부터의 RRHD Eclipse Plus-C18(1.8 ㎛, 2.1 x 50 mm)에서 1.0 ml/min의 유량으로 수행하였다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 95 % A(H2O/ MeCN 95/5 중의 6.5 mM NH4AcO), 5 % B(MeCN), 3.8분에 40 % A, 60 % B로, 4.6분에 5 % A, 95 % B로, 5.0분까지 유지시킴. 주입 부피는 2 ㎕이었다.
일반 절차 B:
HPLC 측정을 탈기기를 구비한 바이너리 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐, 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 하기 개개 방법에서 특정되는 컬럼을 포함하는 HP 1100(Agilent Technologies) 시스템을 이용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 분광계로 분할하였다. MS 검출기(TOF)를 전기분무 이온화 소스와 함께 구성하였다. 질량 스펙트럼을 0.3초의 체류 시간을 이용하여 100 내지 750에서 0.5초 단위로 스캐닝함으로써 전파 시간(Time of Flight; TOF, Waters) 검출기에서 획득하였다. 모세관 니들 전압을 양성 이온화 모드에 대해 2.5 kV, 및 음성 이온화 모드에 대해 2.9 kV이었다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드 둘 모두에 대해 20 V이었다. 소스 온도를 140℃에서 유지시켰다. 질소를 네불라이저 가스로서 사용하였다. 데이타 획득을 MassLynx-Openlynx 소프트웨어로 수행하였다.
방법 2:
일반 절차 B 이외에, 역상 HPLC를 60℃에서 Agilent로부터의 Eclipse Plus-C18 컬럼(3.5 ㎛, 2.1 x 30 mm)에서 1.0 mL/min의 유량으로 수행하였다. 사용되는 구배 조건은 하기와 같다: 95 % A(H2O/MeCN 95/5 중의 6.5 mM NH4AcO), 5 % B(MeCN/MeOH, 1/1), 5.0분에 100 % B, 5.15분까지 유지시키고, 5.3분에 7.0분까지 초기 조건으로 평형을 유지시켰다. 주입 부피는 2 ㎕이었다.
융점:
수치는 피크 수치 또는 용융 범위로서, 이러한 분석 방법과 통상적으로 관련된 실험 불확실성과 함께 얻었다.
여러 화합물에 대하여, 융점을 Mettler FP62 또는 Mettler FP81HT-FP90 장치 중 어느 하나 상에서 개방 모세관 튜브에서 결정하였다. 융점을 3 또는 10℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 300℃이었다. 융점을 디지털 디스플레이로부터 판독하였다.
여러 화합물에 대하여, 융점(m.p.)을 WRS-2A 융점 장치(Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd.)로 결정하였다. 융점을 0.2 내지 5.0℃/분의 선형 가열 속도로 측정하였다. 보고된 수치는 용융 범위이다. 온도 범위는 300℃이었다(WRS-2A에 의해 지시됨).
표 1: 분석 데이타. 머무름 시간(Rt), 분 단위, [M+H]+ 피크(양성화된 분자), LCMS 방법 및 m.p.(융점, ℃ 단위)
Figure 112015005393088-pct00071
SFC-MS 방법:
일반 절차
SFC 측정을 이산화탄소(CO2) 및 개질제를 전달하기 위한 FCM-1200 이중 펌프 유체 제어 모듈, CTC Analytics 자동 액체 샘플러, 실온에서 80℃로 컬럼 가열하기 위한 TCM-20000 열 제어 모듈을 포함하는 Berger 기기로부터의 분석 SFC 시스템을 이용하여 수행하였다. 400 bar까지 상승하는 고압 흐름 셀이 장착된 Agilent 1100 UV 광다이오드 어레이 검출기를 사용하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 분광계로 분할하였다. MS 검출기를 대기압 이온화 소스로 구성하였다. Waters ZQ 질량 분광 광도계에 대한 하기 이온화 파라미터는 코로너: 9μa, 소스 온도: 140℃, 콘: 30 V, 프로브 온도 450℃, 추출기 3 V, 탈용마화 가스(desolvatation gas) 400L/hr, 콘 가스 70 L/hr이었다. 질소를 네불라이저 가스로서 사용하였다. 데이타 획득을 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 수행하였다.
방법 1:
일반 절차 이외에, SFC에서 키랄 분리를 35℃에서 3.0 ml/min의 유량으로 CHIRALCEL OD-H DAICEL 컬럼(5 ㎛, 4.6 x 250 mm) 상에서 수행하였다. 이동상은 등용매 모드에서 7분 유지되는 70% CO2, 30% iPrOH(+ 0.3% iPrNH2)이다.
표 2 : 분석 SFC 데이타 - Rt는 머무름 시간(분 단위)을 의미하며, [M+H]+는 화합물의 양성화된 질량을 의미하며, 방법은 거울상 이성질체로 순수한 화합물의 SFC/MS 분석을 위해 사용된 방법을 지칭한다.
Figure 112015005393088-pct00072
선광도:
선광도를 나트륨 램프를 구비한 Perkin-Elmer 341 편광계 상에서 수행하였고, 하기와 같이 보고하였다: [α]°(λ, c g/100ml, 용매, T℃).
[α]λ T = (100α) / (l x c): 여기서, l은 dm 단위의 경로 길이이며, c는 온도 T(℃) 및 파장 λ(nm)에서 샘플에 대한 g/100 ml 단위의 농도이다. 사용되는 광의 파장은 589 nm(나트륨 D 라인)이며, 이후에, 기호 D가 대신에 사용될 수 있다. 회전의 표시 (+ 또는 -)가 항상 제공될 것이다. 이러한 방정식을 이용할 때에, 농도 및 용매는 항상 회전 후에 괄호 안에 제공된다. 회전은 도(degree)를 이용하여 보고되었으며, 단위가 없는 농도가 제공된다(이는 g/100 ml인 것으로 추정된다).
표 3 : 분석 데이타 - 거울상 이성질체로 순수한 화합물에 대한 선광도 수치
Figure 112015005393088-pct00073
핵자기공명(NMR)
여러 화합물에 대하여, 1H NMR 스펙트럼을 각각 400 MHz 및 500 MHz에서 작동하는, 표준 펄스 시퀀스를 갖는 Bruker DPX-400 또는 Bruker AV-500 중 어느 하나의 상에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)을 테트라메틸실란(TMS)으로부터의 다운필드에 백만분의 일(parts per million; ppm)로 보고하였고, 이를 내부 표준으로서 사용하였다.
화합물 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.67 (dd, J=9.7, 6.7 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.89 - 4.02 (m, 8 H), 4.06 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 4.98 (dt, J=6.7, 4.6 Hz, 1 H), 6.11 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.83 (dd, J=2.1, 0.7 Hz, 1 H).
화합물 1a
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.54 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.67 (dd, J=9.8, 6.9 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.87 - 4.00 (m, 8 H), 4.04 (br. s., 1 H), 4.98 (dd, J=6.1, 4.6 Hz, 1 H), 6.11 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=1.4 Hz, 1 H).
화합물 1b
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.67 (dd, J=9.5, 6.6 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.88 - 4.00 (m, 8 H), 4.03 (br. s., 1 H), 4.98 (dd, J=6.5, 4.5 Hz, 1 H), 6.11 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
화합물 2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.71 (br. s., 1 H), 2.45 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 3.71 (dd, J=9.7, 6.5 Hz, 1 H), 3.79 (dd, J=9.7, 4.2 Hz, 1 H), 3.90 (t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.28 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 5.01 (dd, J=6.5, 4.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
화합물 3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (d, J=12.4 Hz, 2 H), 2.25 (td, J=12.6, 5.2 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 3.72 - 3.87 (m, 8 H), 3.91 - 4.06 (m, 4 H), 5.34 (s, 1 H), 6.37 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.05 - 8.15 (m, 2 H), 8.81 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
화합물 4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.65 (br. d, J=12.0 Hz, 2 H), 2.21 (td, J=12.6, 5.5 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 3.90 (dd, J=5.1, 4.6 Hz, 4 H), 3.94 - 4.09 (m, 4 H), 4.28 (t, J=4.6 Hz, 4 H), 4.99 (s, 1 H), 7.36 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1 H).
약리학적 실시예
본 발명에서 제공된 화합물은 PDE10, 특히 PDE10A의 억제제이다. 시험관 내에서의 화학식 (I)에 따른 PDE10 억제제의 거동 및 생체 내에서 아포모르핀 유도된 상동증 모델(stereotypy model)을 사용하는 화학식 (I)에 따른 PDE10 억제제의 거동은 표 4에 나타내었다.
A) 시험관 내 검정 PDE10A
인간 또는 래트 재조합 PDE10A(hPDE10A2 또는 rPDE10A2)를 재조합 hPDE10A 또는 rPDE10A 바쿨로바이러스 작제물을 사용하여 Sf9 세포에서 발현시켰다. 감염 48 시간 후에 세포를 수확하였으며, hPDE10A 또는 rPDE10A 단백질을 Ni-세파로즈 6FF 상에서의 금속 킬레이트 크로마토그래피로 정제하였다. 시험된 화합물을 100% DMSO 중에서 검정에서의 최종 농도의 100배의 농도까지 용해시키고 희석시켰다. 화합물 희석액(0.4 ㎕)을 384 웰 플레이트에서 20 ㎕의 인큐베이션 완충제(50 mM Tris pH 7.8, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA)에 첨가하였다. 인큐베이션 완충제 중의 10 ㎕의 hPDE10A 또는 rPDE10A 효소를 첨가하고, 10 ㎕ 기질을 최종 농도의 60 nM cAMP 및 0.008 μCi 3H-cAMP에 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 반응을 17.8 mg/ml PDE SPA(섬광 근접 검정(scintillation proximity assay)) 비드로 이루어진 20 ㎕의 정지 용액으로 정지시켰다. 30분 동안 비드의 침강 후에, Perkin Elmer Topcount 섬광 계수기에서 방사성 활성을 측정하고, 그 결과를 cpm으로서 표현하였다. 블랭크 수치를 위하여, 효소를 반응으로부터 제외시키고, 인큐베이션 완충제로 대체하였다. 화합물 대신에 최종 농도의 1% DMSO를 첨가하여 대조 수치를 얻었다. 화합물 농도에 대한 블랭크 수치로 차감된 대조군 수치의 %의 플롯에 최소 제곱합 방법에 의해 최적화 곡선(best fit curve)을 피팅하였으며, 최대 절반 억제 농도(IC50) 수치를 이러한 곡선으로부터 유도하였다. 결과의 개요는 하기 표 4에 나타내었다.
B) 랫트에서의 아포모르핀-유도된 상동증(APO)
암포모르핀(1.0 mg/kg, i.v.)-유도된 상동증(상습적 훌쩍임(compulsive sniffing), 할틈(licking), 츄잉(chewing))을 시험 화합물로의 1 시간 간격으로 사전 처리 이후, 아포모르핀의 주사 후에 첫 1시간에 걸쳐, 5분 마다 득점을 매겼다. 스코어 시스템은 (3) 현저함(pronounced), (2) 중간 정도(moderate), (1) 약함(slight), 및 (0) 부재(absent)이었다. 상동증의 약물-유도된 억제에 대한 기준은 6미만, 3의 스코어(0.16% 위양성(false positive)), 6 미만, 2 이상의 스코어(0.0% 위양성), 또는 7 미만, 1이상의 스코어(0.81% 위양성)이다. 이러한 시험의 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
표 4. 시험관 내에서 및 랫트에서 아포모르핀-유도된 상동증(APO)의 억제에서 본 발명의 화합물에 대한 약리학적 데이타. pIC50은 mol/L로 표현되는 -log IC50에 해당한다. ED50은 시험된 동물의 50%가 효과를 나타내는 용량(㎎/㎏ 체중)이다.
Figure 112015005393088-pct00074
C) 본 발명에 따른 화합물 1a 및 1b의 혈장 단백질 결합
시험 시스템
혈장 단백질 결합 및 혈액 분포를 건강한 인간 피검체에서 조사하였다. 새로운 혈액을 채취하고, 원심분리하였다(실온, 10분 동안 대략 1,700 g, Hettich Rotixa AP 원심분리기). 실험을 혈액 채취 후에 4시간 내에 개시하였다.
스파이크 용액(spike solution) 및 최종 농도
하기 스파이크 용액을 사용하였다:
표 5. 스파이크 용액 및 최종 농도
Figure 112015005393088-pct00075
혈장 단백질 결합 실험
2회 시험되는 세 마리의 건강한 수컷 피검체로부터의 개개 블랭크 혈장 샘플을 화합물 1a 또는 화합물 1b로 상이한 농도로 강화시켰다(참조, 표 5). 혈장 샘플을 샘플 1 ml 당 10 ㎕ 스파이크 용액(1% 에탄올 (v/v))으로 스파이킹하였다.
강화된 혈장을 동일한 마크로-1 테플론 셀 및 Spectra/Por®RC 2 투석 막(MW 컷-오프 12-14 kDa)을 구비한 Dianorm 시스템에서 37℃에서 0.067 M 포스페이트 완충제, pH 7.17에 대해 4시간 동안 평형 투석(ED) 하였다. 투석 후에, 투석 셀의 두 구획의 함유물을 별도로 수집하였다. 완충제 샘플을 포스페이트 완충제 0.05M, pH 7.5 중의 1 ml의 5% 소혈청 알부민으로 희석시켰다.
혈장 샘플(평형 투석 이전 및 이후) 및 완충제 샘플을 API4000 질량 분광계(Applied Biosystems) 상에서 공인된 키랄 LC-MS/MS 검정을 이용하여 화합물 1a 또는 화합물 1b에 대해 분석하였다.
데이타 분석
결합되지 않은 시험 화합물의 분율(fu)을 투석 셀의 단백질 구획에서의 전체 농도(CED)에 대한 완충제 구획에서의 결합되지 않은 농도(Cu)의 비율로서 계산하였다. 자유 시험 화합물의 백분율을 하기 수학식으로서 계산하였다:
Figure 112015005393088-pct00076
결과 및 논의
혈장 단백질에 대한 0.1 및 13 ㎍/ml의 화합물 1a 및 화합물 1b의 결합을 평형 투석을 이용하여 연구하였다(표 6).
표 6. 인간으로부터의 혈장 단백질에 대한 0.1 및 13 ㎍/ml의 화합물 1a 및 화합물 1b의 결합
Figure 112015005393088-pct00077
화합물 1a 및 화합물 1b의 혈장 단백질 결합에서 관련 농도 의존성은 시험되는 농도 범위(0.1 내지 13 /ml) 내에서 검색되지 않았다. 혈장에서 자유 화합물의 백분율은 평균값이다(표 7):
표 7. 혈장에서 자유 화합물의 평균 백분율
Figure 112015005393088-pct00078
D) 본 발명에 따른 화합물 1 및 WO2011/051342의 화합물 1의 경구 마이크로용량의 약물 동력학
방법
본 발명에 따른 화합물 1 및 WO2011/051342의 화합물 1의 경구 마이크로용량의 약물 동력학을 단일-용량, 개방-라벨, 평행-그룹, 무작위화된 약물동력학(PK) 연구로 연구하였다. 각 치료 그룹은 6 피검체로 이루어졌다(18 내지 30 kg/m² (경계값 포함)의 신체 질량 지수(BMI) 및 50 kg 이상의 체중을 갖는 18 내지 55세의 건강한 남성). 피검체를 무작위화하여 WO2011/051342의 화합물 1 또는 화합물 1(본 발명에 따름) 치료 중 어느 하나를 수용하였다.
WO2011/051342호의 화합물 1 및 본 발명에 따른 화합물 1을 정제수 중의 HP-β-CD 및 시트르산을 함유한 0.1 mg/mL 경구 용액으로서 공급하였다. 용액의 pH를 염산을 이용하여 pH 2.0으로 조정하였다. 피검체를 1일째에 조사 사이트(investigational site)에 입원시켰다. 밤새 적어도 10 시간의 금식 이후에, 피검체는 7:00 AM 내지 10:30 AM의 1일째 아침에 무작위화에 따라 240 mL의 무탄산수와 함께, 100 ㎍/mL의 WO2011/051342호의 화합물 1 또는 본 발명에 따른 화합물 1의 단일 경구 수용액을 수용하였다. 약물 투여후 1 시간이 되기 전까지 1 시간 동안 음용을 허용하지 않았다. 혈액 샘플을 특정 시점에 채취하여 WO2011/051342호의 화합물 1 또는 (본 발명에 따른) 화합물 1 혈장 농도를 측정하였다. 피검체를 48 시간 PK 샘플을 채취한 후에 3일 째에 퇴원하였다. 피검체는 72 시간 PK 혈액 샘플링을 위해 4일 아침에 병원(clinical unit)에 내원하였다.
약제유전체학적 혈액 샘플(9 mL)을 1일 째에 모든 등록된 피검체로부터 채취하였는데, 이를 위해 피검체에게 별도로 동의를 받았다.
모든 피검체는 추가 방문을 위해 병원에 내원하였다(투약 후 또는 조기 금단 7일 내에).
각 피검체에 대한 전체 연구 기간은 대략 4주이다(21일 스크리닝 시기 및 추가 방문을 포함하는 7일 개방-라벨 치료 시기를 포함함).
약동학적 평가
WO2011/051342호의 화합물 1 또는 본 발명에 따른 화합물 1 혈장 농도의 측정을 위해 6 mL의 정맥혈 샘플을 특정 시점에 채취하였다.
공인된 액체 크로마토그래피/질량 분석/질량 분석(LC MS/MS) 방법을 이용하여 WO2011/051342호의 화합물 1 또는 본 발명에 따른 화합물 1의 농도를 측정하기 위해 혈장 샘플을 분석하였다.
샘플 크기 결정
이러한 탐색 연구를 위하여, 샘플 크기는 정식 통계적 계산을 기반으로 한 것은 아니다. 치료 당 피검체의 수는 조기 발달 연구에서 사용되는 통상적인 샘플 크기이며, 이는 PK 프로파일의 평가를 가능할 것으로 예상되었다. 종래 연구를 기초로 하여, 말단 반감기의 포인트 추정치는 90%의 컨피던스와 함께 참값의 71% 및 140% 내에 속하는 것으로 예측되었다.
약동학적 분석
약동학적 분석을 소정 용량의 WO2011/051342호의 화합물 1 및 본 발명에 따른 화합물 1을 수용한 모든 피검체 데이타에 대해 수행하였다. 혈장 농도 대 시간 프로파일을 각 피검체에 대해 플롯팅하였다. 계획된 혈액 샘플링 시간을 기초로 하여, 평균 농도 대 시간 프로파일을 각 화합물에 대해 플롯팅하였다. 산술 평균, 표준 편차, CV, 기하 평균, 중간값, 최소값 및 최대값을 포함하는 기술 통계학을 각 샘플링 시간에서의 혈장 농도에 대해 및 WO2011/051342호의 화합물 1 및 본 발명에 따른 화합물 1의 모든 PK 파라미터에 대해 계산하였다.
약동학적 결과
이상(biphasic) 농도-시간 곡선을 관찰하였다. 개개 tmax가 0.5 내지 1시간의 범위이면서 흡수는 빨랐다.
표 8: 금식 조건 하에서 건강한 피검체에서 100 ㎍의 단일 경구 용량 후에, WO2011/051342호의 화합물 1 및 본 발명에 따른 화합물 1의 혈장 PK 파라미터. 이러한 표에서, Cmax는 투여 후 화합물의 최대 혈장 농도이며, tmax는 Cmax에 도달하는데의 시간이며, AUC는 농도-시간 곡선의 곡선 아래의 면적이며, λz는 말단 제거 속도 상수이며, t1/2는 제거 반감기를 나타내며, Vd는 분포의 부피를 나타내며, F는 생체이용률을 나타내며, CL은 단위 시간 당 화합물의 깨끗해진 혈장의 부피이다.
Figure 112015005393088-pct00079
Vd/F는 WO2011/051342호의 화합물 1(1181 ± 174 L)과 비교하여 본 발명에 따른 화합물 1(333 ± 117 L)에 대하여 대략 3.5배 낮으며, Cl/F는 WO2011/051342호의 화합물 1(183 ± 90.8 L/h)과 비교하여 본 발명에 따른 화합물 1(47.9 ± 24.6 L/h)에 대하여 대략 3.8배 낮았다.
예시적 조성예
이러한 실시예 전반에 걸쳐 사용되는 "활성 성분"은 최종 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 및 입체적 이성질체 형태에 관한 것이다.
본 발명의 제형화를 위한 처방의 통상적인 예는 하기와 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 mg
디-칼슘 포스페이트 20 mg
락토즈 30 mg
활석 10 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
감자 전분 200 mg
본 실시예에서, 활성 성분은 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물에 의해 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물로 대체될 수 있다.
2. 현탁액
각 1 밀리리터가 1 내지 5 mg의 하나의 활성 화합물, 50 mg의 소듐 카복시메틸 셀룰로오즈, 1 mg의 소듐 벤조에이트, 500 mg의 소르비톨, 및 1 ml까지의 물을 함유하도록 경구 투여를 위한 수성 현탁액을 제조하였다.
3. 주사제
1.5 중량%의 본 발명의 활성 성분을 수중 10 부피% 프로필렌 글리콜 중에서 교반하여 비경구 조성물을 제조하였다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 mg
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 원유(White petroleum) 15 g
물 100 g까지
본 실시예에서, 활성 성분은 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물에 의해 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물로 대체될 수 있다.
합리적인 변동은 본 발명의 범위를 벗어나는 것으로서 여겨지지 않는다. 이에 따라 기술된 발명이 당업자에 의해 여러 방식으로 달라질 수 있다는 것은 자명할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112020035860873-pct00080

    상기 식에서,
    R1은 H이며, R2는
    Figure 112020035860873-pct00081
    이거나,
    R1 및 R2은 이러한 기에 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 화학식
    Figure 112020035860873-pct00082
    의 라디칼을 형성하며;
    바이사이클
    Figure 112020035860873-pct00083
    는 화학식 a)
    Figure 112020035860873-pct00084
    의 바이사이클, 또는 화학식 b)
    Figure 112020035860873-pct00085
    의 바이사이클이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I')을 갖는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염 또는 용매화물:
    Figure 112020035860873-pct00086
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I")을 갖는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염 또는 용매화물:
    Figure 112020035860873-pct00087
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 또는 이의 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112020035860873-pct00088
  5. 제1항에 있어서,
    선광도(optical rotation) [α] = -44.7°(589 nm, c 0.5 g/100mL, DMF, 20℃)를 갖는
    Figure 112015005393088-pct00089
    ; 또는 선광도 [α] = +40.8°(589 nm, c 0.5 g/100mL, DMF, 20℃)를 갖는
    Figure 112015005393088-pct00090
    로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 정신병성 장애 및 증상, 불안 장애, 운동 장애, 물질-관련 장애, 기분 장애, 신경퇴행성 장애, 인지 장애, 통증, 자폐 장애의 군으로부터 선택된 중추신경계 장애; 및 대사 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    정신병성 장애 및 증상이 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 물질-유도 정신병성 장애, 편집형의 인격 장애, 및 분열형의 인격 장애의 군으로부터 선택되며;
    불안 장애가 공황 장애, 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 신경증, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 및 범불안 장애의 군으로부터 선택되며;
    운동 장애가 헌팅턴 질환, 운동이상증, 파킨슨 질환, 하지불안 증후군, 본태성 진전, 투렛 증후군 및 다른 틱 장애의 군으로부터 선택되며;
    물질-관련 장애가 알코올 남용, 알코올 의존증, 알코올 금단, 알코올 금단 망상, 알코올-유도 정신병성 장애, 암페타민 의존증, 암페타민 금단, 코카인 의존증, 코카인 금단, 니코틴 의존증, 니코틴 금단, 오피오이드 의존증, 및 오피오이드 금단의 군으로부터 선택되며;
    기분 장애가 우울증, 조증, 양극성 장애 I, 양극성 장애 II, 순환성 장애, 기분저하 장애, 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증, 및 물질-유도 기분 장애의 군으로부터 선택되며;
    신경퇴행성 장애가 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환, 다발 경색성 치매, AIDS-관련 치매 또는 전측두엽 치매의 군으로부터 선택되며;
    인지 장애가 망상, 물질-유도 지속성 망상, 치매, 알츠하이머 타입의 치매, 혈관성 치매, HIV 질환에 기인한 치매, 두개골 내부 종양, 뇌 외상 또는 두부 외상에 기인한 치매, 뇌졸중에 기인한 치매, 파킨슨 질환에 기인한 치매, 헌팅턴 질환에 기인한 치매, 피크 질환에 기인한 치매, 크로이츠펠트-야곱 질환에 기인한 치매, 루이체 질환에 기인한 치매, 물질-유도 지속성 치매, 다양한 원인론에 기인한 치매, 달리 특정되지 않은 치매, 경도 인지 장애, 연령 관련 인지 장애, 노망, 기억상실 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신 지체, 학습 장애, 주의력 결핍/과잉 활동 장애(ADHD), 및 다운 증후군의 군으로부터 선택되며;
    통증이 급성 및 만성 상태, 심한 통증, 난치성 통증, 신경병적 통증 및 외상후 통증의 군으로부터 선택되며;
    대사 장애가 당뇨병 제1형, 제2형 당뇨병, 증후군 X, 손상된 글루코오스 내성, 손상된 공복 글루코오스, 임신 당뇨병, 유년기의 성인기 발병 당뇨병(MODY), 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 관련된 당뇨병 이상지질혈증, 고혈당, 인슐린과잉혈증, 이상지질혈증, 과트라이글리세라이드혈증, 및 인슐린 저항의 군으로부터 선택되는,
    약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 정신병성 장애 및 증상, 불안 장애, 운동 장애, 물질-관련 장애, 기분 장애, 신경퇴행성 장애, 인지 장애, 통증, 자폐 장애의 군으로부터 선택된 중추신경계 장애; 및 대사 장애의 치료 또는 예방용 약제.
  9. 제8항에 있어서,
    정신병성 장애 및 증상이 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 물질-유도 정신병성 장애, 편집형의 인격 장애, 및 분열형의 인격 장애의 군으로부터 선택되며;
    불안 장애가 공황 장애, 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 신경증, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 및 범불안 장애의 군으로부터 선택되며;
    운동 장애가 헌팅턴 질환, 운동이상증, 파킨슨 질환, 하지불안 증후군, 본태성 진전, 투렛 증후군 및 다른 틱 장애의 군으로부터 선택되며;
    물질-관련 장애가 알코올 남용, 알코올 의존증, 알코올 금단, 알코올 금단 망상, 알코올-유도 정신병성 장애, 암페타민 의존증, 암페타민 금단, 코카인 의존증, 코카인 금단, 니코틴 의존증, 니코틴 금단, 오피오이드 의존증, 및 오피오이드 금단의 군으로부터 선택되며;
    기분 장애가 우울증, 조증, 양극성 장애 I, 양극성 장애 II, 순환성 장애, 기분저하 장애, 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증, 및 물질-유도 기분 장애의 군으로부터 선택되며;
    신경퇴행성 장애가 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환, 다발 경색성 치매, AIDS-관련 치매 또는 전측두엽 치매의 군으로부터 선택되며;
    인지 장애가 망상, 물질-유도 지속성 망상, 치매, 알츠하이머 타입의 치매, 혈관성 치매, HIV 질환에 기인한 치매, 두개골 내부 종양, 뇌 외상 또는 두부 외상에 기인한 치매, 뇌졸중에 기인한 치매, 파킨슨 질환에 기인한 치매, 헌팅턴 질환에 기인한 치매, 피크 질환에 기인한 치매, 크로이츠펠트-야곱 질환에 기인한 치매, 루이체 질환에 기인한 치매, 물질-유도 지속성 치매, 다양한 원인론에 기인한 치매, 달리 특정되지 않은 치매, 경도 인지 장애, 연령 관련 인지 장애, 노망, 기억상실 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신 지체, 학습 장애, 주의력 결핍/과잉 활동 장애(ADHD), 및 다운 증후군의 군으로부터 선택되며;
    통증이 급성 및 만성 상태, 심한 통증, 난치성 통증, 신경병적 통증 및 외상후 통증의 군으로부터 선택되며;
    대사 장애가 당뇨병 제1형, 제2형 당뇨병, 증후군 X, 손상된 글루코오스 내성, 손상된 공복 글루코오스, 임신 당뇨병, 유년기의 성인기 발병 당뇨병(MODY), 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 관련된 당뇨병 이상지질혈증, 고혈당, 인슐린과잉혈증, 이상지질혈증, 과트라이글리세라이드혈증, 및 인슐린 저항의 군으로부터 선택되는,
    약제.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 약제학적 제제와 병용하여 사용되는 화합물.
  11. 약제학적으로 허용 가능한 담체를 치료학적 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 정신병성 장애 및 증상, 불안 장애, 운동 장애, 물질-관련 장애, 기분 장애, 신경퇴행성 장애, 인지 장애, 통증, 자폐 장애의 군으로부터 선택된 중추신경계 장애; 및 대사 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  12. (a) 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    (b) 추가의 약제학적 제제를 포함하는,
    정신병성 장애 및 증상, 불안 장애, 운동 장애, 물질-관련 장애, 기분 장애, 신경퇴행성 장애, 인지 장애, 통증, 자폐 장애의 군으로부터 선택된 중추신경계 장애; 및 대사 장애의 치료 또는 예방에 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 병용 제조물로서의 제품.
  13. 제12항에 있어서,
    정신병성 장애 및 증상이 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 물질-유도 정신병성 장애, 편집형의 인격 장애, 및 분열형의 인격 장애의 군으로부터 선택되며;
    불안 장애가 공황 장애, 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 신경증, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 및 범불안 장애의 군으로부터 선택되며;
    운동 장애가 헌팅턴 질환, 운동이상증, 파킨슨 질환, 하지불안 증후군, 본태성 진전, 투렛 증후군 및 다른 틱 장애의 군으로부터 선택되며;
    물질-관련 장애가 알코올 남용, 알코올 의존증, 알코올 금단, 알코올 금단 망상, 알코올-유도 정신병성 장애, 암페타민 의존증, 암페타민 금단, 코카인 의존증, 코카인 금단, 니코틴 의존증, 니코틴 금단, 오피오이드 의존증, 및 오피오이드 금단의 군으로부터 선택되며;
    기분 장애가 우울증, 조증, 양극성 장애 I, 양극성 장애 II, 순환성 장애, 기분저하 장애, 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증, 및 물질-유도 기분 장애의 군으로부터 선택되며;
    신경퇴행성 장애가 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환, 다발 경색성 치매, AIDS-관련 치매 또는 전측두엽 치매의 군으로부터 선택되며;
    인지 장애가 망상, 물질-유도 지속성 망상, 치매, 알츠하이머 타입의 치매, 혈관성 치매, HIV 질환에 기인한 치매, 두개골 내부 종양, 뇌 외상 또는 두부 외상에 기인한 치매, 뇌졸중에 기인한 치매, 파킨슨 질환에 기인한 치매, 헌팅턴 질환에 기인한 치매, 피크 질환에 기인한 치매, 크로이츠펠트-야곱 질환에 기인한 치매, 루이체 질환에 기인한 치매, 물질-유도 지속성 치매, 다양한 원인론에 기인한 치매, 달리 특정되지 않은 치매, 경도 인지 장애, 연령 관련 인지 장애, 노망, 기억상실 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신 지체, 학습 장애, 주의력 결핍/과잉 활동 장애(ADHD), 및 다운 증후군의 군으로부터 선택되며;
    통증이 급성 및 만성 상태, 심한 통증, 난치성 통증, 신경병적 통증 및 외상후 통증의 군으로부터 선택되며;
    대사 장애가 당뇨병 제1형, 제2형 당뇨병, 증후군 X, 손상된 글루코오스 내성, 손상된 공복 글루코오스, 임신 당뇨병, 유년기의 성인기 발병 당뇨병(MODY), 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 관련된 당뇨병 이상지질혈증, 고혈당, 인슐린과잉혈증, 이상지질혈증, 과트라이글리세라이드혈증, 및 인슐린 저항의 군으로부터 선택되는,
    제품.
  14. 가열 하에서 적합한 불활성 용매 중에서, 적합한 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에, 할로가 브로모 또는 요오도를 나타내는 화학식 (II)의 화합물을 보론산 또는 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112020035860873-pct00092

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항과 정의된 바와 같고;
    R3 및 R4는 각각 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 화학식 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 이가 라디칼을 형성한다.
  15. 삭제
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