JP2004532250A

JP2004532250A - 線維性疾患又は他の適応症の治療方法

Info

Publication number: JP2004532250A
Application number: JP2002592876A
Authority: JP
Inventors: マーティンゴール
Original assignee: アルテオンインコーポレイテッド
Priority date: 2001-05-30
Filing date: 2002-05-30
Publication date: 2004-10-21
Also published as: EP1406611A2; US20030027820A1; CA2448306A1; WO2002096363A2; WO2002096363A3

Abstract

動物、例えばヒトにおいて、本発明の適応症を治療又は寛解する方法であって、一般式(IA)及び又は(IB)で表される化合物の有効量を投与することを含む上記方法を提供する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある線維性疾患又は他の適用症の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコース及び他の糖は、非酵素的な翻訳後修飾プロセスによりタンパクと反応し、それは非酵素的グリコシル化と呼ばれる。得られる糖誘導付加物であり、糖化最終産物（ＡＧＥ）と称されるものの少なくとも一部は反応性が高い分子種に成長し、また、隣接するタンパクのアミノ基に容易に結合可能であり、その結果として、タンパクとの間にＡＧＥ架橋を形成する。最近、いくつかの部類の化合物は、その要素が架橋の形成を阻害するか、又はある場合には架橋を破損することが確認された。これらの化合物としては、例えば、米国特許第5,853,703号に記載されたチアゾリウム(thiazolium)化合物が挙げられる。ＡＧＥ及び、特に得られる架橋が、糖尿病又は加齢と関連する体機能の様々な退化に関係するので、これらの化合物は、動物モデルにおいてそのような適応症に首尾よく使用されてきた。これらの適応症としては、血管の脈管構造の弾性損失、腎臓機能損失及び網膜症が挙げられる。
現在、これら化合物の研究の一部として、これらの化合物が、生物活性物質、例えば成長因子及び炎症性メディエータの形成を阻害し、それらがいくつかの適応症と関連することが確認されてきた。これらの物質としては、血管内皮成長因子(VEGF) 及びTGF[β]が挙げられる。結果として、いくつかの新規適応症は、AGE介在架橋(AGE-mediated cross-links)の形成を阻害、より好ましくは破損する薬剤により治療されることが確認されてきた。示される効果が、これら成長因子の産生又は放出に関する刺激を提供するAGE関連分子の除去によると推論されるのは不合理ではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
そのような分子の除去は、所定のAGE修飾タンパク(AGE-modified protein)をロックするAGE関連架橋(AGE-related cross-links)を排除することにより一部行われると考えられる。さらに、そのような化合物は、過剰なコラーゲン産生に関連する状態におけるコラーゲンの発現も低下する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
そのメカニズムに関連して、ここに、いくつかの適応症の新規治療方法を提供する。
一つの態様において、本発明は、動物、例えばヒトにおいて、本発明の適応症を治療、寛解(ameliorate)又は予防する方法であって、一般式IA又はIBの化合物の有効量を投与することを含むことを特徴とする上記方法に関する：
【化１】

（式中、Qは、Ar^*又はNR'R"を表すか、又は一緒になってW-Qが、CN、Ar又はC≡C-R^Qを表し、A、B、D及びZは、N及びCR^A、CR^B、CR^D及びCR^Z からそれぞれ選ばれ、X及びYは、N、CR^X及びCR^Y からそれぞれ選ばれる。但し、橋頭Nを含め、芳香族複素環系の６員環を含むわずか１つ〜３つの原子は、Nであってもよいことを条件とする。R^A、R^B、R^D、R^Q、R^Z、R^X及びR^Y 、アニオンAn^-及びW、Ar及びAr^* は、以下に定義する）。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
ある線維性疾患
本発明により治療可能な適応症のうち、そのいくつかは過剰なコラーゲンの形成に関連している。これらのうち、その適応症のいくつかは線維性疾患と名づけられる。
そのような線維性疾患としては、全身性硬化症、混合結合組織病、線維形成異常症、線維嚢胞疾患、サルコイドーシス、筋肉炎（例えば、多発性筋炎、原発性特発性多発性筋炎、小児期多発性筋炎、皮膚筋炎、小児期皮膚筋炎、成人原発性特発性皮膚筋炎、封入体筋肉炎（inclusion body myositis）、悪性腫瘍に関連した多発性筋炎又は皮膚筋炎）が挙げられる。皮膚筋炎は、線維化性又は肥大性の態様、例えば線維化性肺胞炎及び肺線維症と関連づけられる。本発明を用いる処置により、そのような疾患又はそのような疾患における肥大、線維性肥大又は線維症を治療、予防、軽減又は寛解することが予測される。寛解は、疾患の進行速度を低下することを含む。
【０００６】
これらの線維性疾患のうち、線維性血管内膜肥大の徴候を示す疾患がある。これらの疾患としては、血管炎（冠動脈血管炎を含む）、結節性多発性動脈炎又は側頭動脈炎が挙げられる。本発明を用いる処置により、そのような疾患における血管内膜肥大を治療、予防、軽減又は寛解することが予測される。
さらに、これらの線維性疾患には、皮膚及び/又は筋肉組織の線維性肥大の徴候を示す疾患が含まれる。これらの疾患としては、強皮症、好酸球性筋膜炎、狼瘡又は円板状狼瘡に関連する円板状障害又は外科的癒着が挙げられる。本発明を用いる処置により、そのような適応症又は皮膚又は筋肉組織の肥大又は線維症を治療、予防、軽減又は寛解することが予測される。
【０００７】
さらに、そのような線維性疾患には、神経組織の線維性肥大の徴候を示す疾患が含まれる。これらの疾患としては、脳硬化症、輪状硬化症、びまん性硬化症及び肺葉性硬化症（lobar sclerosis）が挙げられる。本発明を使用する処置により、そのような疾患又はそのような疾患における神経組織の肥大、線維性肥大又は線維症を治療、予防、軽減又は寛解することが予測される。
さらに、これらの線維性疾患には、肺組織の線維性肥大又は線維症の徴候を示す線維性肺疾患が含まれる。これらの疾患としては、肺線維症（又は間質性肺疾患又は間質性肺線維症）、特発性肺線維症、塵肺症の線維性エレメント（環境ハザード、例えば喫煙、アスベスト、リント布、ストーンダスト、粉塵及び他の粒子を曝露することに関連するもの）、肺サルコイドーシス、線維症肺胞炎、嚢胞性線維症の線維性又は肥大性エレメント、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群及び焦臭が挙げられる。本発明を使用する処置により、そのような疾患又はそのような疾患における肥大、線維性肥大症又は線維症を治療、予防、軽減又は寛解することが予測される。
【０００８】
さらに、そのような線維性疾患には、前立腺、肝臓、胸膜（例えば、胸膜炎、胸膜線維症）又はすい臓の線維性肥大又は線維症の徴候を示す疾患が含まれる。これらの疾患としては、前立腺肥大症(BPH)及び肝臓線維症が挙げられる。本発明を使用する処置により、そのような疾患又はそのような疾患における肥大、線維性肥大又は線維症を治療、予防、軽減又は寛解することが予測される。
さらに、これらの線維性疾患は、腸壁の線維性肥大又は線維症の徴候を示す疾患、例えば炎症性腸疾患を含み、例えばクローン病が挙げられる。本発明を使用する処置により、そのような疾患又はそのような疾患における肥大、線維性肥大又は線維症を治療、予防、軽減又は寛解することが予測される。
【０００９】
動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、硬化性血管疾患（ Stiff Vessel Disease ）、末梢血管疾患、冠状動脈性心臓病、脳卒中、心筋梗塞、心筋症、再狭窄
動脈硬化症は、動脈壁の肥厚、硬化及び弾性の減少により特徴付けられる疾患であり、アテローム性動脈硬化症はそのサブタイプである。同様に動脈硬化症は、硬化性血管疾患の属に入る。理論に制限されるわけではないが、これらの疾患の血管に対する損傷は、タンパク架橋又は生理活性薬剤の刺激のいずれか又は両方を介するAGE誘導損傷によるものと考えられている。従って、第一の薬剤は、硬化血管疾患、例えば動脈硬化症及びアテローム性動脈硬化症を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。末梢血管疾患は、アテローム性動脈硬化症とオーバーラップするが、より強力な炎症性成分を有すると考えられる疾患も包含する適応症である。第一の薬剤は、末梢血管疾患を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。冠状動脈性心臓病は、冠状動脈のアテローム性動脈硬化症の一形態である。第一の薬剤は、冠状動脈性心臓病を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。
【００１０】
心臓が血管系内に血液をポンピングする時、拡張する動脈の能力は、体を通る血液を押す助けをする。動脈が硬化する場合、それは加齢の自然な過程において起こるが、動脈の拡張能力は低下し、また、心臓に重大性を有する。心臓は、硬化動脈に血液を送るためにより働かなければならず、これを達成するために最終的に肥大する（サイズが拡張する）。肥大した心臓は、非効率的なポンプであり、うっ血性心不全を導く障害の一つである。本発明の化合物により共有されるメカニズムにより働くと考えられるある化合物、3-[2-フェニル-2-オキソエチル]-4,5-ジメチル-チアゾリウム塩は、臨床試験フェーズIIaにおいて、脈圧(mm Hg)に対する心拍出量(ml)の割合を測定した場合、動脈の硬化を逆転する能力を示した。この潜在的な臨床効果は、体を通る血液を押すために心臓が拡張しなければならないという労力を少なくすることである。また、その効果は、心臓の肥大及びそれに続く心臓の非効率性の予防に貢献すると考えられ、ここでその非効率性はうっ血性心不全の一因と考えられる。
【００１１】
脳卒中は循環器病であり、それは、脳に血液（酸素又は栄養分）を供給する血管が破裂するか、血塊又は他の粒子により妨げられる時に生じる。脳の冒された領域における神経細胞は酸素欠乏の数分以内に死に、神経細胞機能の喪失に続き、対応する体機能の喪失が生じる。脳卒中の四つの主なタイプのうち、二つは血塊又は他の粒子により生じる。前記ニつは、脳卒中の最も一般的な形態であり、すべての脳卒中の約70〜80％にのぼる。
血塊は、アテローム性動脈硬化により損傷された動脈内で通常形成される。プラークが、プラーク部分の頂上にあるでこぼこした硬いキャップ上を流れる血液の垂直の力(sheer force)により引き裂かれる時、血栓のプロセスは、その「損傷」部位に関わるようになる。結果として、血塊が形成され得る。第一の薬剤は、以前に脳卒中を患ったか、そうでなければリスクがあると確認されたことのある患者において、脳卒中のリスクを予防、軽減又は寛解するために使用される。
【００１２】
第一の薬剤は、末梢血管疾患及び関節周囲硬直（periarticular rigidity）の治療、予防、軽減又は寛解のために使用することもできる。
心発作の比較的直後における第一の薬剤による処置により、心発作から生じる心筋梗塞の大きさを縮小できる。この処置は、好ましくは、心発作の６時間以内に、より好ましくは３時間以内に施される。以下に論じる投与量、例えば経口投与で0.01〜4.0 mg/kg又は静脈内投与で0.01〜2.0 mg/kgを、好ましくは上記の時間内に、この適応症に使用することができる。好ましい投与経路としては静脈内注射又は静脈内点滴が挙げられる。その後、所望の補足的投与計画を以下に記載する投与量で作成することができる。
【００１３】
アテローム性動脈硬化症は、体を流れる動脈中のプラークにおける血中脂質の沈着を含む疾患である。冠状動脈において、プラークの蓄積は徐々に冠動脈の流れを低下させ、それは心臓組織の限局性の死（心筋梗塞、心疾患）を生じる動脈閉塞を伴う。死滅する組織の量が十分に多ければ、死は確実である。フェーズIIa試験において、本発明の化合物により共有されるメカニズムにより働くと考えられるある化合物、3-[2-フェニル-2-オキソエチル]-4,5-ジメチル-チアゾリウム塩は、循環するトリグリセリド（脂質）の量を増加した。プラークにおけるAGEの公知の存在と一致して、その結果は、その薬剤が動脈プラークにおける脂質流動化効果を有することを示している。プラークの局所的沈着の低下は、心筋梗塞及び心発作による死のリスクを結果的に低下させるであろう。
【００１４】
さらに、線維性疾患は、心臓の線維性肥大の徴候を示す疾患を含む。これらの疾患としては、心内膜心筋線維症(心内膜及び心内膜下が線維化する、例えば拘束型心筋症のいくつかの徴候)、拡張型うっ血性心筋症（心不全を伴う心筋機能の障害であり、ここでは心室の拡張及び収縮の機能障害が優位である）、肥大性心筋症(後負荷要求の欠如における拡張期機能障害を伴う著しい心室肥大により特徴付けられる)及び他の心肥大が挙げられる。拡張型うっ血性心筋症において、典型的に診察時(presentation)において、筋細胞の拡散した損失を伴う慢性心筋線維症がみられる。肥大性心筋症において、通常、心室中隔は、左室後壁によりも肥大している（非対称性心室中隔肥大）。本発明を使用する処置により、そのような疾患又はそのような疾患における肥大、線維性肥大又は線維症を治療、予防、軽減又は寛解することが予測される。
【００１５】
心臓の肥大は、当技術分野において公知の方法により、例えば心電図、心エコー図法又は磁気共鳴画像法により、診断及びモニターすることができる。そのような診断方法は、そのような肥大症、例えばうっ血性心不全、前の心臓手術又は糖尿病のような危険因子を有する被験者に特に適用可能である。一つの態様において、本発明は生物物理学的診断道具を使用して心肥大を確認すること及び本発明の活性薬剤を投与し、そのような疾患又はそのような疾患における肥大、線維性肥大又は線維症を治療、予防、軽減又は寛解することを含む。さらに、本発明は、活性薬剤の治療過程において心肥大をモニターすることを含み得る。
動脈壁プラークの侵食又は引裂(tearing)は、プラークの粗く不規則な形状のために発生し得るものであり、それは、脂質の沈着及び細胞、例えば単球及びマクロファージ（泡沫細胞）の侵入から生じる。侵食が生じる場合、血小板及び血液凝固システムの他の成分は活性化され、結果として凝血塊（血栓）が形成される。血栓が、血流が減少する状態まで成長する場合、不安定狭心症を特徴づける重症狭心症発作が起こり得る。プラークは不規則な形状を形成し、そうすることでこの不規則な形状上の血液の流れにより剪断応力が生み出される。プラークの除去又は引裂及びそれに続く反応性細胞の侵入を導くのは、プラーク形状の不規則さである。プラークの表面がコラーゲンである場合、それは不規則な形状の硬性の原因になると考えられる。理論に制限されるわけではないが、そのような硬いコラーゲンキャップの架橋結合を減らすことは、狭心症誘導引裂(angina-causing tears)のリスクの低下を伴い、滑らかな血流を生じると考えられている。従って、第一の薬剤は、不安定狭心症を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。
【００１６】
洞房から房室結節への電気的インパルスの信頼性のある伝導は、心筋細胞の密接同格に依存する。心臓におけるコラーゲンの過剰な産生、それは加齢で自然に生じ、糖尿病及び心疾患の状態、例えば高血圧においてより生じるが、それは心筋細胞間の距離を増し、心房細動を導く。第一の薬剤は、心房細動を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。
さらに、線維性の適応症としては、再狭窄が挙げられ、それは、動脈を広げるための手術、例えばバルーン血管形成の後に動脈の閉鎖が増加するプロセスである。
【００１７】
膀胱の弾性
第一の薬剤により治療、予防、軽減又は寛解され得る適応症には、膀胱の弾性損失が含まれる。膀胱の弾性は、排尿の頻度及び尿意切迫と関連する。従って、本発明は、非閉塞性尿路疾患、過活動膀胱により特徴付けられる障害を治療、予防、軽減又は寛解するために使用可能である。ここで過活動膀胱は、排尿回数の増加、強力かつ突然の尿意（切迫性）を伴い、それはまた、不随意の尿漏れ（急迫性尿失禁）に関連している可能性がある。
【００１８】
黄斑変性症
他の内因性生物活性剤、具体的にはVEGF及び/又はTGF[β]の量を低減する第一の薬剤の作用は、黄斑変性症又は黄斑浮腫に対する有効性の基礎となると考えられている。しかし、また、本発明は理論に制限されない。さらに、組織肥大に対する抗線維作用又は他の作用が原因かも知れない。本発明を使用する処置により、黄斑変性症又は黄斑浮腫を治療、予防、軽減又は寛解することが予測される。本発明の一つの態様において、その処置は、黄斑性変性症の浸潤形態を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。浸潤形態において、新生血管成長はその疾患の大きな原因となる。
【００１９】
筋萎縮性側索硬化症 (ALS)
ALSは、運動ニューロン及び/又は脊髄後柱の退化と関連している。ALSの患者において、これらの構造は、AGE-反応性抗体で傷つく(stain)傾向にある。本発明を使用する処置により、ALSを治療、予防、軽減又は寛解することが予測される。
慢性関節リウマチ、変形性関節炎、骨吸収
そのような理論に制限されるわけではないが、慢性関節リウマチ又は変形性関節炎が発症する関節でのAGE蓄積の低下により、その疾患の炎症性プロセスに関与するサイトカイン類の産生刺激が減少すると考えられている。本発明を使用する処置により、慢性関節リウマチ又は変形性関節炎を治療、予防、軽減又は寛解することが予測される。同様に、骨でのAGE蓄積の低下は、骨吸収の刺激を減少すると考えられている。従って、本発明は、変形性関節炎、骨粗鬆又は脆弱骨を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。
【００２０】
透析
第一の薬剤は、透析用交換液（dialysis exchange fluid）の一部として投与可能であり、それによりそのような交換液に含まれる糖により生じる組織に対する損傷を予防、制限又は寛解できる。例えば、第一の薬剤は、腹膜透析において生じる腹膜組織の硬化及び硬化性を予防、制限又は寛解すること、同様に、腹膜における新生血管の形成を予防、制限又は寛解することが予測される。血液透析において、第一の薬剤は、赤血球及び脈管構造の硬化及び硬化性を予防、制限又は寛解することが予測され、それは透析の間に血液に交換される糖への曝露から生じる。腹膜透析用交換液は、一般的に、還元糖10〜45 g/L、一般的に25 g/Lを含み、それは AGEの形成及びそれに続く腹膜組織の硬化及び退化を生じる。同様に、血液透析液は、一般的に、約2.7 g/L までの還元糖、一般的には１〜1.8 g/L を含む。従って、本発明は、第一の薬剤をこれらの液体中に提供し、そうしなければ生じるであろう損傷を予防、制限又は寛解する方法を提供する。また、本発明は、第一の薬剤を以下に記載する方法により投与し、透析からのそのような損傷を予防、制限又は寛解する方法を提供する。血液透析において、交換液は、本発明の薬剤を好ましくは0.006〜2.3 mg/L 、より好ましくは、0.06〜1.0 mg/L含む。腹膜透析において、交換液は、本発明の薬剤を、好ましくは0.01〜24 mg/L、又は好ましくは、1.0〜 1O mg/L含む。
一つの態様において、予防又は寛解は、第二の薬剤に影響される。投与の好ましい経路は、透析液における封入（inclusion）である。血液透析において、交換液はアミノグアニジンを、好ましくは0.125〜2.5 mg/L、より好ましくは0.2〜1.0 mg/L含む。腹膜透析において、交換液は、アミノグアニジンを、好ましくは1.25〜25 mg/L、又は好ましくは 2.0〜1 0 mg/L含む。本発明の好ましい態様において、第一の薬剤を最初に投与し、続いて第二の薬剤を使用し、その後の損傷を緩和又は制限する。
【００２１】
喘息
第一の薬剤又は第二の薬剤は、喘息に関連する肺気道の小さいが明らかな肥厚を予防、減少又は寛解するように作用すると考えられているが、そのような理論に制限されるわけではない。さらに、それら薬剤はその疾患の炎症過程に関連するサイトカインの産生刺激を減少すると考えられている。従って、それら薬剤は喘息を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。この態様において、一つの好ましい投与経路は、肺、例えばエアロゾルを介するものであるが、経口投与もまた好ましい。
【００２２】
手根管症候群
第一の薬剤は、手根管症候群の線維性及びサイトカイン誘導性成分を予防、減少又は寛解するように作用すると考えられているが、そのような理論に制限されるものではない。従って、第一の薬剤は、手根管症候群を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。
また、繊維性疾患としては、デュピュイトラン痙縮、薬指及び小指を掌にしばしば曲げさせる手掌筋膜の痙縮が挙げられる。本発明を使用する処置により、デュピュイトラン痙縮又はデュピュイトラン痙縮における肥大、線維性肥大又は線維症を治療、予防、軽減又は寛解することが予測される。
これらの態様において、一つの好ましい投与経路は、局所注入である。
【００２３】
歯周病
歯周病の発生率は、インスリン欠乏性又はインスリン抵抗性糖尿病のいずれかで、結果として高血糖の患者において、より高い。再び、そのような理論に制限されるものではないが、第一の薬剤は、歯周病を生み出すか悪化させるAGE誘発サイトカイン作用を予防、軽減又は寛解するように作用すると考えられている。従って、第一又は第二の薬剤は歯周病を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。この態様において、一つの好ましい基本的又は補足的な投与経路は、洗口液又は歯肉下の歯周ポケット（例えばインプラント及び腐蝕性微粒子）に送達するのに適した組成によるものである。経口投与もまた有用である。洗口液は、第一の薬剤を、好ましくは0.003〜1.0 mg/L、より好ましくは0.01〜0.1mg/L含む。
【００２４】
鎌状赤血球貧血
そのような理論に制限されるわけではないが、第一の薬剤は、鎌状赤血球化により生じる血流の制限を予防、軽減又は寛解するように作用すると考えられている。再び、理論に制限されないが、その作用形態は、血管及び血球の非弾性を低下することにあると考えられている。従って、第一の薬剤は、鎌状赤血球貧血を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。
勃起障害
線維性疾患は、さらに、陰茎の線維性疾患を徴候として有する疾患を含み、例えばペイロニー病（内体の被覆筋膜（investing fascia）の拘縮を導き、結果として逸脱及び有痛性勃起を生じる海綿状外筒の線維症）が挙げられる。本発明を使用する処置により、そのような疾患又はそのような疾患における肥大、線維性肥大症又は線維症を治療、予防、軽減又は寛解することが予測される。
理論に制限されないが、第一の薬剤は、陰茎組織の非弾性及び/又は陰茎組織の線維症、例えば内体(corpora)の被覆筋膜の拘縮を導く海綿状外筒の非弾性又は線維症を予防、軽減又は寛解するように作用すると考えられている。得られる非弾性の少なくとも部分的な回復は、血液による海綿体の怒張(engorgement)を促進すると考えられている。従って、第一の薬剤は、勃起障害を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。
【００２５】
制限関節可動性（ Limited Joint Mobility ）
制限関節可動性(LJM)は、糖尿病に関連し、手の関節に一般的に関する障害である。第4指及び第5指は、動きの制限により最初に影響される。関節における腱（コラーゲン）のAGE糖化及び架橋は、疾患の原因と考えられている。理論に制限されないが、第一の薬剤は制限関節可動性に関連する非弾性、線維性組織又はサイトカイン誘導炎症を予防、軽減又は寛解するように作用すると考えられる。従って、第一の薬剤は、制限関節可動性を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。
抗悪性腫瘍応用
第一の薬剤は、生物活性物質、例えば脈管形成に関連するVEGFの刺激形成を阻害する。脈管形成は、固体腫瘍の通常の発生及び増殖及び転移の両方に重大な意味を持つ。従って、第一の薬剤は、腫瘍を維持するために必要とされる血管の形成を制限することにより、腫瘍の増殖を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。
【００２６】
末期腎臓病、糖尿病性ネフロパシー
糖尿病性ネフロパシーは、糖尿病の臨床診断がなされる前に、初期に、一般的に発生する糖尿病の合併症である。ネフロパシーの初期の臨床エビデンスは、低いが異常なレベル (＞30 mg/日又は20 μg/分)の尿中アルブミン（ミクロアルブミン尿症）、続くアルブミン尿(＞300 mg/24時間又は〜200μg/分)の出現にあり、それは10〜15年の期間に渡って進行する。Ｉ型糖尿病の患者において、糖尿病性高血圧は、一般的に、患者のミクロアルブミンが発生するまでに、初期に現れるようになる。一度、顕在性のネフロパシーが生じると、糸球体濾過速度(GFR)が幾年にも渡って低下し、その結果としてＩ型糖尿病の個体の50%が、顕在性ネフロパシーが始まって10年以内に、そしてＩ型糖尿病の75%より多くが20年までに末期腎臓病(ESRD)を生じる。アルブミン尿（即ちタンパク尿）は、Ｉ型又はII型糖尿病のいずれかの患者に関して著しく増加する心血管系の罹患率及び死亡率のマーカーである。
理論に制限されないが、糸球体及び腎臓の血管に対する損傷は、AGE-誘導損傷、タンパク架橋又は生物活性物質の刺激のいずれか又はその両方によると考えられている。従って、第一の薬剤は、ESRDに関してリスクのある患者において腎臓への損傷を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。また、第一の薬剤は、糸球体硬化症を治療、予防、軽減又は寛解するために使用することができる。
【００２７】
高血圧、収縮期高血圧
心血管系のリスクは、拡張期圧よりも収縮期圧及び脈圧とより緊密に相関する。糖尿病患者において、糖尿病患者の心血管系リスクプロフィールは、糖尿病の期間、糖血圧コントロール及び血圧にかなり相関する。構造上のマトリックスタンパクは、血管及び心臓の機能に貢献し、また、心血管壁の物理的作用における変化は、循環機能の重要な決定要因と考えられている。高齢の個体において、大動脈におけるコンプライアンスの損失は、収縮期高血圧を導き、それは動脈壁を順に拡張し、それにより弾性の動力学的範囲を減少する。また、コンプライアンスの損失は、左心室肥大を発生させる。げっ歯類、イヌ及び霊長類のin vivo 研究は、血管硬化を実質的に寛解することにおいて3-[2-フェニル-2-オキソエチル]-4,5-ジメチル-チアゾリウム塩の潜在的有用性を示した。例えば、糖尿病のイヌモデルにおいて、最低拡張期圧及び最大拡張期容量は、心室の弾性の指標であり、それは疾患で損傷された値とコントロールのイヌの値のおおよそ中間値に戻した。3-[2-フェニル-2-オキソエチル]-4,5-ジメチル-チアゾリウム塩での処置は、心血管組織におけるコラーゲン質量の減少を導く。本来の位置におけるハイブリダイゼーション研究は、3-[2-フェニル-2-オキソエチル]-4,5-ジメチルチアゾリウム塩がIV型コラーゲン及びTGFβの両方の発現を低下させることを示している。
【００２８】
非糖尿病の動脈と比較して、糖尿病のものは、それがより硬い場合はより小さい。収縮期高血圧の場合、血管は加齢により硬化し、収縮期での拡張の動力学的範囲を損なう。第一の薬剤は、高血圧、例えば収縮期高血圧及び糖尿病性高血圧を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。さらに同様の利点は、よりまれな高血圧症である肺高血圧症について予測される。肺高血圧症は、肺のまれな血管障害であり、そこにおいて肺動脈（心臓から肺へ流れる血管）の圧は、正常レベルを超えて上昇し、生命を脅かすようになるかもしれない。肺床（pulmonary bed）の血圧上昇の発生と、糖尿病性高血圧及び収縮期高血圧における全身血圧の上昇との類似性は、同様のメカニズムが包含されていることを示唆している。
【００２９】
脈圧は、収縮期及び拡張期血圧との差異である。若年のヒトにおいて、一般的に収縮期圧は120 mm Hg、拡張期圧は80 mm Hgであり、結果として脈圧40 mm Hgを生じる。加齢と共に多くの個体の脈圧は上昇し、それは硬化血管疾患によって生じる収縮期圧の上昇が大きな原因である。脈圧が60 mm Hgよりも高い個体において、心血管系罹患からの死のリスクが増加する。フェーズIla試験において、本発明の化合物により共有されるメカニズムにより作用すると考えられるある化合物、3-[2-フェニル-2-オキソエチル]-4,5-ジメチル-チアゾリウム塩は、統計的に有意な方法において60 mm Hgより高い脈圧の高齢患者の脈圧を低下させる。この脈圧低下は、収縮期血圧を低下させる薬剤の効果に主によるものと考えられた。
本発明の薬剤は、血管コンプライアンスの低下、脈圧上昇、高血圧及び左心室肥大を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。さらに、本薬剤は、脈圧を低下、血管コンプライアンスを上昇、又は死亡リスクを低減するために使用される。
【００３０】
心不全
うっ血性心不全(CHF)は、心室の心臓疾患を伴う臨床的症候群である。拡張期機能不全は、加齢により左心室が硬化する心不全のサブセットである。CHF及び拡張期機能不全において生じる左心室の硬化は、加齢によるコラーゲン線維の架橋の増加及び/又は線維症及び関連する肥大症から生じると考えられている。第一の薬剤は、心不全を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。
【００３１】
網膜症
目における糖尿病の影響は、糖尿病性網膜症と呼ばれ、網膜の循環系への変化に関連している。疾患の最も早い段階は、網膜中の動脈が弱り、漏れ、小さな点状出血を形成する糖尿病性網膜症をバックグラウンドとして知られている。このような漏出性血管は、網膜における膨潤又は浮腫及び視覚の減少をしばしば導く。次の段階は増殖性の糖尿病性網膜症であり、ここで循環の問題が網膜の領域で生じ、酸素欠乏性又は虚血性になる。新生血管は、循環系が網膜内で適切な酸素レベルの維持を試みるために発生する。残念ながら、これらの新生血管は容易に出血する。疾患の後期の段階において、連続性の異常な血管成長及び瘢痕組織は、深刻な問題、例えば網膜剥離を生じるかも知れない。第一の薬剤は、糖尿病性網膜症を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。第一の薬剤は、以下に記載する方法により投与可能であり、例えば目への局所投与が挙げられる。また、その薬剤は、硝子体内インプラントにより投与可能である。
【００３２】
白内障、水晶体タンパクへの他の損傷
AGE介在架橋及び／又は線維化プロセスは、白内障の形成及び水晶体タンパクへの他の損傷を形成する原因であると考えられている。第一の薬剤は、白内障又は水晶体のタンパクへの他の損傷を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。
アルツハイマー病
アルツハイマー病の初期神経毒プロセスにおいて、神経原線維性濃縮体（タウタンパク）及び老人斑（β-アミロイドペプチド）において形成するAGEに関して、重要なエビデンスが存在する。不溶性ヒトタウタンパクは架橋されやすい。AD患者からの不溶性タウ及び実験的なAGE-修飾タウの糖化は、酸素フリーラジカルを生じ、その結果として核因子-カッパーBによる転写の活性化を生じ、またアミロイドβタンパク前駆物質の増加及びアミロイドβペプチドの放出を生じる。従って、A.G.E.-修飾タウは、酸化的ストレス及びサイトカイン遺伝子発現に関連する正のフィードバックループにおいてイニシエーターとして作用してもよい。第一の薬剤は、アルツハイマー病を治療、予防、軽減又は寛解するために使用される。
【００３３】
他の適応症
上記のものと同様の理由により、本発明は、糖尿病又はそれに関連する不都合な後遺症及び末梢神経障害を治療、予防、軽減又は寛解するのに有用と考えられている。本薬剤は、具体的には局所的な形態において、弾性を増加し、及び/又は皮膚の皺を減らす。さらに、本薬剤は、赤血球変形能を増加する。
【００３４】
コンビネーション治療
心血管系治療において、第一の薬剤を、一つ又はそれ以上の抗酸化剤と同時に又は組み合わせ処方で投与することができる。好適な抗酸化剤の例としては、ビタミンA、ビタミンB6、ビタミンC、ビタミンE、グルタチオン、β-カロテン、α-リポ酸、コエンザイムQ10、セレン及び亜鉛が挙げられ、それらは当技術分野に公知の有効量で投与される。従って、本発明は、本発明の薬剤を有効量の抗酸化剤との組み合わせにおいて含む医薬組成物をさらに提供する。
【００３５】
心不全、心筋症又は心発作の治療において、第一の薬剤は、一つ又はそれ以上のアンギオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害薬、アンギオテンシンIIレセプター拮抗薬、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、ジギタリス又はβ遮断薬と同時に又は組み合わせ処方において投与することができる。ACE 阻害薬の例としては、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラット（Enalaprilat）、キナプリル、リシノプリル及びラミプリル（Ramipril）が挙げられ、それらは当技術分野において公知の有効量において投与される。アンギオテンシンIIレセプター拮抗薬の例としては、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、バルサルタン及びカンデサルタンが挙げられ、それらは当技術分野に公知の有効量において投与される。カルシウムチャンネルブロッカーの例としては、アムロジピン（Amlopdipine）、ベプリジル（Bepridil）、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン(Isradipine)、ニカルジピン、ニフェジピン、ミモジピン及びベラパミルが挙げられ、それらは当技術分野に公知の有効量において投与される。利尿薬のうち、好ましい例としては、フロセミド、ブメタニド、トルセミド（Torsemide）、エタクリン酸、アゾセミド、ムゾリミン（Muzolimine）、ピレタニド（ Piretanide）、トリパミド（Tripamide）及びヒドロクロロチアジドが挙げられ、それらは当技術分野に公知の有効量において投与される。βアドレナリン遮断薬としては、メトプロロール（Metoprolol）、カルベジロール、ブシンドロール（Bucindolol）、アテノロール、エスモロール（Esmolol）、アセブトロール、プロプラノロール、ナドロール、チモロール（Timolol）、ピンドロール、ラベタロール、ボピンドロール、カルテオロール、ペンブトロール、メドロキサロール（Medroxalol）、レボブノロール、ビソプロロール、ネビボロール(Nebivolol)、セリプロロール(Celiprolol)及びソタロール（Sotalol）が挙げられ、それらは当技術分野に公知の有効量において投与される。従って、本発明は、本発明の薬剤を、有効量のACE阻害剤、利尿薬、ジギタリス、β遮断薬又はそれらの組み合せとの組み合わせにおいて含む医薬組成物をさらに提供する。
【００３６】
糖尿病又はそれらの合併症に関して、本発明は、本発明の薬剤を有効量のチアゾリジンジオン又は「グリタゾン（glitazone）」糖尿病用薬、例えばトログリタゾン（Troglitazone）、ロシグリタゾン（Rosiglitazone）及びピオグリタゾン（Pioglitazone）との組み合わせにおいて含む医薬組成物をさらに提供する。
アテローム性硬化症の治療において、第一の薬剤を一つ又はそれ以上のスタチン (HMG CoA 還元酵素阻害薬)又はコレスチラミンと同時に又は組み合わせ処方において投与することができる。スタチンの例としては、メバスタチン（Mevastatin）、ロバスタチン（Lovastatin）、シンバスタチン、プラバスタチン及びフラバスタチンが挙げられ、それらは当技術分野に公知の有効量において投与される。従って、本発明は、本発明の薬剤を有効量のスタチン、コレスチラミン又はその両方との組み合せにおいて含む医薬組成物をさらに提供する。
【００３７】
論じた数々の適応症、例えば鎌状赤血球貧血及び糖尿病性合併症、及び創傷治癒及び他の適応症であって増加した組織灌流が有用な治療手段又は補助であるものに関して、第一の薬剤又はアミノグアニジン又はアミノグアニジンクラスの他の薬剤はエリスロポイエチンと投与することができ、それらは当技術分野に公知の有効量において投与される。エリスロポイエチンとしては、エリスロポイエチンの安定形態、例えばAmgen (サウザンドオークス、CA)により市販されるものが挙げられる。
【００３８】
すべての適応症のため、薬剤は、アミノグアニジン又はアミノグアニジンクラスの他の薬剤と同時に又は組み合わせ処方において投与可能であり、それらは当技術分野に公知の有効量において投与される。これらの薬剤としては、一般式Aの化合物が挙げられる。
【化２】

（式中、Rは、アルキル基又は一般式-N(R⁴)(R⁵)で表される基であり、ここで、R⁴は水素、R⁵はアルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すか又は、R⁴とR⁵が窒素原子と一緒になって炭素数４〜６、さらに窒素原子、０〜１つの酸素、窒素又は硫黄原子を含む複素環基を表す；R¹は水素又はアミノ基であり；R²は水素又はアミノ基であり；R³は水素又はアルキル基であり、式中、RとR¹が両方ともアルキルであることはできない）。好ましくは、R¹、R²、及びR³の少なくとも一つが水素以外のものである。その化合物は、医薬的に許容され得る酸付加塩及びそのような化合物の混合物として使用することができる。アミノグアニジン化合物を投与する場合、それらを医薬的投与のいずれかのルートにより投与してもよく、それらは他の第一の薬剤に関して以下に記載するものを含む。
【００３９】
本発明の方法は、動物、好ましくは哺乳類、好ましくはヒトの治療用に使用される。
本発明によると、化合物を含む医薬組成物の投与方法は、本発明の適応症を治療するために開発されてきた。これらの薬剤は、上記の概要に示すように二つの架橋原子の一つとして窒素を含む縮合6-、5-員ニ環式芳香族複素環から誘導される。例えば、その化合物は、以下のスキーム１に示す様に誘導することができる。
【化３】

「An」は、好適な脱離基のいずれであってもよく、例えば塩素イオン、臭素イオン、メシレート、トシレート（tosylate）、ブロシレート（brosylate）又はメシチレンスルホネート（mesitylenesulfonate）が挙げられる。
【００４０】
当業者には、各X'=N (スキーム1)の場合、AnCH₂WQでのアルキル化は、いずれかの窒素において生じ、IA (X = N)及びIB (X = N)の混合物を生成し、IBが優位な異性体生成物であってもよいことが認識されるであろう。Z、B、D又は特にAがNの場合のものに関して、6-員環ニ環式芳香族複素環成分のその位置でのアルキル化は、5員環芳香族複素環成分での所望の反応と競合することが予想されてもよい。この状況において、AnCH₂WQの添加の前に、同等量又はより少ない好適な酸の一つ、例えば好適な量のエーテル性HCl又はエーテル性 HBr溶液を添加することは、形成される異性体の割合を変えることが予想される。異性体付加生成物が形成される場合、それらをクロマトグラフ法、例えばHPLC又は、より好ましくは選択的結晶化により分離してもよい。
【００４１】
本発明の好ましい化合物は、[1,2a]-イミダゾピリジン、[1,2a]-イミダゾピリミジン、 [1,2a]-イミダゾ[1,3,5]-トリアジン、[3,4a][1,2,4]-トリアゾロ-ピリジン、[3,4a][1,2,4]-トリアゾロピリミジン、[3,4a][1,2,4]-トリアゾロ[1,3,5]-トリアジン、[3,4a]-イミダゾピリジン、[3,4a]-イミダゾピリミジン、[3 4a][1,2,3]-トリアゾロピリジン、[3,4a][1,2,3]-トリアゾロピリミジン、[1,5a]-テトラゾロピリジン、[1,5a]-テトラゾロピリミジン等から、AnCH₂CQ、ストレート又は好適な極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチル-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール又はトリフルオロメタノール又はこれら有機溶媒の水性混合物中において、室温〜60℃で、１〜48 時間で処理することにより誘導される。 (スキーム１を参照されたい。)
【００４２】
また、当業者により、本発明の化合物中の不斉炭素が二つの立体配置(R)又は(S)の一つに存在し得ることが、認識されるであろう。(R)及び(S)型の同量混合物がある場合、化合物は非光学活性ラセミ混合物として存在する。本発明は、ラセミ体及びそれぞれ単一の、光学的に純粋又は濃縮したエナンチオマー誘導体を包含する。さらに、キラル特異性クロマトグラフ法及び結晶法（crystallographic methods） (キラル塩を一般的に使用する)によりエナンチオマーを単離するツールが、一般的に適応可能なそのような単離体を製造するために開発されてきたことも認識されるであろう。
特に規定しない限りは、以下に言及するアルキル及びアルケニル基は、炭素数１〜６の直鎖及び分岐のアルキル及びアルケニル基の両方を含む。さらに、特に規定しない限り、アルコキシ基は、直鎖又は分岐の炭素数１〜６のアルコキシ基を含む。アルキル'は、同じ炭素数１〜６の直鎖又は分岐の選択対象物から独立して選ばれる第二のアルキル基を表す。
【００４３】
A、B、D及びZは、独立してN、又はそれぞれCR^A、CR^B、CR^D又はCR^Zを表し、但し、橋頭N原子を含め、芳香族複素環系の６員環を含むわずか１つ〜３つの原子が、Nであってもよいことを条件とする。
R^A、R^B、R^D及びR^Zは、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アリル、アルキルアルキニル、アミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、(アリール)(アルキル)アミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C₁C₆)-ヒドロキシアルキル、H₂NS(0)₂、H₂NC(0)、(アルキル)(アルキル')NC(O)、4-アリールピペラジン-1-イル-C(O)、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルホニルを表す。
【００４４】
X及びYは、独立してN、N+(O-)、又はそれぞれCR^X又はCR^Yを表し、但し、N-オキシドはわずかに０〜１つであることを条件とする。
R^X及びR^Yは、独立してアセトアミド、水素、アルキル、アミノ、-C≡CR^E、-CH₂-C≡CR^E、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル、1-(アルコキシカルボニル)-1-ヒドロキシアルキル又はアミノカルボニルメチルを表し、ここでR^Eは、アルキル、水素又はヒドロキシアルキルを表す。「1-(アルコキシカルボニル)-1-ヒドロキシアルキル」の表記「１」は、「アルキル」の末端メチル[置換基を別にして]がヒドロキシル及びエステル型カルボニル[例えば、1-(メトキシカルボニル)-l-エタノール]で置換されていることを示す。
【００４５】
Wは、C=O、CH(OH)、S(0)₂又はS(O)を表すか、又はQと一緒になってW-Qを形成する。Qは、Ar^*又はNR'R"、又は一緒になったW-QはAr、シアノ又は-C≡CR^Qを表す。R^Qは、水素、アシルアミノアルキル、アロイルアミノアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、(アリール)(アルキル)アミノアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ar、ArCO、ArS(O)_n（ここで、ｎは１又は２を表す）、H₂NC(0)又は4-アリールピペラジン-l-イル-C(O)を表す。
R'及びR"は、独立して水素、アルキル、Arを表すか又は一緒になってNR'R"はピロリジン-l-イル、ピペリジン-l-イル、4-アリールピペリジン-l-イル、4-アリールピペラジン-l-イル、4-アルキル-ピペラジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル又は1-チアモルホリン-4-イル環を形成する。
An-は、医薬的に許容され得るアニオンを表す。
【００４６】
Ar^*、Ar又はアリール (芳香族性のルールと一致している)は、それぞれ、炭素数6〜10の芳香環又は5又は6員の芳香族複素環を表し、それらは6員のヘテロアリール環に関しては少なくとも1〜3のN原子を、また5員のヘテロアリール環に関しては1〜3のN原子又は1つの0原子又はS原子及び0〜2つのN原子を含む；それぞれのヘテロアリール環は、所望により、2つまでのアミノ-、ジアルキルアミノ-、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、4-アリールピペラジン-1-イル-、又はハロ基で置換されているか、又は置換されたベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はトリアジン環に縮合していてもよく、ここで炭素数6〜10の芳香環及び芳香族複素環は、以下に示すようにさらに置換されていてもよい。
【００４７】
炭素数6〜10の芳香環（Ar、Ar^*又はアリールを含む）は、さらに、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、-C≡CR^E、アルキルアミノ、(C₁-C₃)-アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリル、アミノ、ベンゾイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェノキシ、フェニル、フェニルアルキル、スルファモイル、スルホ(-SO₃H)、アミノスルホニル(H₂NS0₂-)、フェニルスルホニル又はフェニルスルフィニルでさらに置換されていてもよい。
【００４８】
芳香族複素環（Ar、Ar^*又はアリール）は、さらに、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アリールスルホニル、アリールスルホニル、ベンゾイル、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、スルファモイル、アミノスルホニル(H₂NS0₂-)、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルから選ばれる基で置換されていてもよい。
【００４９】
ハロ原子は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり得る。
一般式IA及びIBで表される化合物は、生物学的及び医薬的に許容され得る塩を含む。有用な塩の形態としては、ハロゲン化物、具体的にはブロミド及びクロライド、ブロシレート、トシレート、メタンスルホネート（メシレート）及びメシチレンスルホネート塩が挙げられる。好適なアセテート、フマレート、マレート及びサクシネート誘導体は、イオン交換技術を介してクロライド塩から製造してもよいことは認識されている。他の関連する塩は、同様に非毒性であり生物学的及び医薬的に許容され得るアニオンを使用して形成することができる。
【００５０】
一般式IIの化合物は、当技術分野に公知の化学的合成により都合よく製造され得る。一定の化合物は公知であり、また、それ故に明確に公開された合成方法により容易に製造される。
【化４】

[3,4a][1,2,4]-トリアゾロ縮合ピリジン、ピリミジン又はトリアジン[II(X'=X”=N、Y=CR^Y)]を、対応するハロ、具体的にはフルオロ、置換複素環（III）（多くが商業的に入手可能）から、それらを好適なアルカノイル-又はアロイル-ヒドラジド(IV)で、溶媒、例えばn-ブタノール中、25℃〜40℃において処理し、アミドラゾン中間体(V)を単離するか、40℃〜好ましい還流温度で縮合ニ環系、IIを形成することにより製造する（スキーム２を参照されたい）。また、IIIに代えて、対応する 2-チオノ-ピリジン又はピリミジンを出発物質として使用してもよい。
【００５１】
【化５】

[1,2a]-イミダゾピリジン、ピリミジン及びトリアジンを、ハロ又はメトキシ中間体IIIをアミノアセタール（aminoacetal）、例えばVIで、溶媒、例えばn-ブタノール又はジメチルホルムアミド中で処理し、置換アミジンVIIを与えることにより製造してもよく、それは、濃硫酸中又はTiC1₄中、エーテル性溶媒、例えば、1,2-ジメトキシエタン中において、O℃〜室温において環化され、II (X'=CH、X”=N、及びY=CR^Y)を与える。（スキーム３を参照されたい。）
【００５２】
【化６】

異性体の[1,5a]-イミダゾ-ピリジン、ピリミジン及びトリアジンを、好適なシアノ誘導体VIII（又はニトロメタン類縁体）から、還元、その後、オルトエステル、例えばトリエチルオルトエステルで環化し、IIを与えることにより製造する(X'=CH、X”=N及びY= CR^Y)(スキーム４を参照されたい)。式中R^Yは水素、アルキル又はアリールであり、所望により上記のように置換されている。
【化７】

【００５３】
テトラゾール縮合ピリジン、ピリミジン及びトリアジン[II(X'=X”=Y=N)]は、基質IIIをアジ化ナトリウムでジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、25℃〜80℃で、1〜24時間、処理することにより、スキーム６に示すように製造する。。
本発明の適応症を治療するために、医薬化合物の有効量は、臨床家により認識されるであろうが、一般式IA又はIBの化合物の有効量であって、治療しようとする疾患又は避けるか治療しようとする状態の一つまたはそれ以上の症候を治療、軽減、寛解、除去又は予防するため、又はそうでなければ疾患又は状態の病理において臨床的に認識され得る変化を生じるための量が含まれる。
【００５４】
医薬組成物は、本発明の化合物の治療的有効量を与えるために製造され、また医薬的に許容可能な担体を含むことが可能であり、それは本目的のために有用な公知の物質から選ばれる。例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、1995年; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第3版、1999年、を参照されたい。そのような組成物を、投与方法により様々な形態において製造することができる。
目的化合物の他に、本発明の組成物は医薬的に許容され得る担体を含むことができる。ここに使用される「医薬的に許容され得る担体」という語は、一つ又はそれ以上の適合性の固形物又は液体の賦形剤希釈物又は被包性物質を意味し、それらは動物、例えば哺乳類又はヒトへの投与に好適なものを意味する。ここに使用する「適合性」という語は、その組成物の成分を、目的化合物と及び互いに混合することができ、通常の使用では組成物の医薬的効力を実質的に低減する相互作用がないことを意味する。好ましくは、液状剤形が使用される場合、本発明の化合物は組成物の成分に可溶性である。医薬的に許容され得る担体は、当然のことながら、治療される動物への投与のためにそれらを好適に与えるのに十分に高純度かつ十分に低毒性でなければならない。
【００５５】
それらの医薬的に許容され得る担体又はそれらの成分として使用可能な物質の幾つかの例としては、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース；粉状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；固形滑沢剤、例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；ベジタブルオイル、例えばピーナツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びカカオ油；ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；アルギン酸；乳化剤、例えばTween ^TMブランド乳化剤；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；嬌味嬌臭剤；打錠剤（tableting agents）、安定化剤；抗酸化剤、保存剤；発熱物質非含有水；等張性食塩水；及びリン酸緩衝溶液があげられる。目的化合物との組み合せで使用される医薬的に許容され得る担体の選択は、その化合物が投与される方法により基本的に決定される。もし目的化合物が注入されるならば、好ましい医薬的に許容され得る担体は、血液適合性懸濁剤を用いる無菌の生理食塩水であり、そのpHは約7.4に調製されているものである。
【００５６】
目的化合物の好ましい投与方法が経口であるならば、好ましい単位剤形は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤（lozenges）及びチュアブル錠等である。そのような単位剤形は目的化合物を安全かつ有効な量で含み、それは好ましくは約0.7又は3.5 mg〜約280mg/70kg、より好ましくは約0.5又は10mg〜約210mg/70kgである。経口投与用の単位剤形の製造に好適な医薬的に許容され得る担体は、当技術分野において公知である。一般的に、錠剤は、通常の医薬上適合可能な添加剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース；結合剤、例えばデンプン、ゲラチン及びスクロース；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース（croscarmelose）;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクを含む。グリダント（glidants）、例えばニ酸化シリコンは、粉末混合物の流動性を向上させるために使用することができる。着色剤、例えばFD&C染料は、外観のために加えることができる。甘味料及び嬌味嬌臭剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント及びフルーツフレーバーは、チュアブル錠用の有用な添加剤である。一般的に、カプセルは、一つ又はそれ以上の上記固形希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト及び保管安定性のような第二の考慮事項に依存し、それらは、本発明の目的のために決定的ではなくまた、当業者により容易に作られ得る。
【００５７】
また、経口組成物は、液状溶液、乳濁液及び懸濁液等を含む。そのような組成物の製造に好適な医薬的に許容され得る担体は、当技術分野において公知である。そのような液状経口組成物は、目的化合物を、好ましくは約0.012%〜約0.933%、より好ましくは約0.033%〜約0.7%含む。シロップ剤、エリキシル剤、乳濁液及び懸濁液用の担体の一般的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液用の一般的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース（例えば、Avicel^TM RC591)、トラガント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ；一般的な湿潤剤としては、レシチン及びポリエチレンオキシドソルビタン（例えばポリソルベート80)が挙げられる。一般的な保存剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。また、経口液状組成物は、一つ又はそれ以上の成分、例えば甘味料、嬌味嬌臭剤及び着色剤であって上記のものを含んでいてもよい。
【００５８】
目的化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物は、舌下及びバッカル剤形を含む。一般的に、そのような組成物は、一つ又はそれ以上の可溶性賦形剤、例えば、スクロース、ソルビトール及びマンニトール；及び結合剤、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。また、上記のグリダント、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤及び嬌味嬌臭剤が含まれていてもよい。
また、組成物を、化合物を活性が望まれる部位に送達するために使用することができる；例えば眼疾患用の点眼剤、ゲル及びクリームが挙げられる。
【００５９】
本発明の組成物は、溶液又は乳濁液、好ましくは、局所鼻腔内投与される目的化合物を安全かつ有効な量で含む水溶液又は乳濁液を含む。そのような組成物は、好ましくは目的化合物を約0.01%〜約10.0w/v%、より好ましくは約0.1%〜約2.0%含む。同様の組成物は、鼻腔内投与経路による目的化合物の全身送達に好ましい。鼻腔内投与により全身的に化合物を送達しようとする組成物は、目的化合物の同様の量を好ましく含み、それは経口又は非経口投与により安全かつ効果的であるように決定される。また、一般的に、鼻腔内投与用に使用されるそのような組成物は、安全かつ有効な量の保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム及びチメロサール等；キレート化剤、例えばエデト酸ナトリウム等；緩衝剤、例えばホスフェート、シトレート及びアセテート；浸透圧調整剤（tonicity agents）、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン及びマンニトール等；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アセチルシスチン、メタ重亜硫酸ナトリウム(sodium metabisulfote)等；芳香剤；粘度調整剤、例えばポリマー、例えばセルロース及びそれらの誘導体；及びポリビニルアルコール及び酸及び塩基であって、必要に応じてそれら水性組成物のpHを調節するものを含む。また、その組成物は、局所麻酔薬又は他の活性物質を含んでいてもよい。これらの組成物を、スプレー、ミスト及びドロップ等として使用することができる。
【００６０】
本発明の他の好ましい組成物として、噴霧及び吸入投与を目的とする安全かつ有効な量の目的化合物を含む水溶液、懸濁液及びドライパウダーが挙げられる。そのような組成物は、付属の噴霧装置を有する容器に一般的に包含されている。一般的に、そのような組成物は、噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン12/11及び12/114及び、より環境を考慮したフルオロカーボン又は他の非毒性揮発剤；溶媒、例えば水、グリセロール及びエタノール（これらは活性成分（the active）を溶解又は懸濁するために必要とされるコソルベント(cosolvents)を含む）;安定化剤、例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム；保存剤、例えば塩化セチルピリジニウム及び塩化ベンザルコニウム；浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウム；緩衝剤；及び嬌味嬌臭剤、例えばサッカリンナトリウムを含む。そのような組成物は呼吸器疾患、例えば喘息等の治療に有用である。
【００６１】
本発明の他の好ましい組成物として、局所的な眼内投与を目的とした安全かつ有効な量の目的化合物を含む水溶液が挙げられる。そのような組成物は、好ましくは目的化合物を約0.01%〜約0.8% w/v 、より好ましくは約0.05%〜約0.3%含む。また、一般的に、そのような組成物は、一つ又はそれ以上の下記のものを含む；保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム又はチメロサール、賦形剤、例えばポロキサマー（poloxamers）、改質セルロース、ポビドン及び精製水；浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセリン；緩衝剤、例えばアセテート、シトレート、ホスフェート及びボレート；抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン及びアセチルシスチン；酸及び塩基は、必要に応じてそれら組成物のpHを調整するために使用できる。
【００６２】
経口投与に有用な本発明の他の好ましい組成物としては、固形物、例えば錠剤及びカプセル剤及び液体、例えば溶液、懸濁液及び乳濁液（好ましくはソフトゼラチンカプセル中）が挙げられ、それらは安全かつ有効な量の目的化合物を含む。そのような組成物は、従来の方法により、一般的にはpH又は時間依存コーティングにより被覆可能であり、所望の作用を及ぼすために様々な時間で消化管において目的化合物が放出されるようにされる。一般的に、そのような剤形として、一つ又はそれ以上の酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Eudragit^TMコーティング、ワックス及びセラックが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００６３】
本発明の化合物は、眼内、経口、非経口により投与され、例えば点眼剤として好適な組成物を使用することを含む。眼内投与に関して、軟膏又は滴下液は、当技術分野に公知の眼内送達システム、例えばアプリケータ又はアイドロッパー(eye droppers)により送達されてもよい。そのような組成物は、粘膜擬似物質（mucomimetics）、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール、保存剤、例えばソルビン酸、EDTA又は塩化ベンジルクロム（benzy1chromium chloride）及び通常の量の希釈剤及び/又は担体を含み得る。医薬合成における情報として、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版、Mack Publishing, イーストン、PA、1980年、同様にその後の版を参照されたい。
多くの追加的な投与方法は当業者に明らかであり、例えば徐放性製剤、リポソーム製剤及びポリマーマトリックスを含むが、それらに制限されるものではない。
【００６４】
他の好ましい態様において、医薬的有効量は、１日量、約0.1又は0.5 〜4 mg/kg体重である。さらにより好ましくは、医薬的有効量は、1日量、約１mg/kg体重である。好ましい態様において、その量は、1日1回投与、1回投与量約１mg/kg 体重で投与される。
AGE又はAGE-介在架橋の形成を破損、逆転又は阻害することにおける本発明の化合物の活性は、米国特許第5,853,703号に記載されたいずれかの方法により分析することができる。
【００６５】
ヘテロアリールが同じ置換基に関して別々に列挙された場合以外は、「複素環」という語は、ヘテロアリールを含むものとする。
上記のように本明細書に記載した公開内容及び参考文献（特許及び特許出願を含むがそれに制限されるものではない）は、まるでそれぞれ個々の公開内容又は参考文献が、ここに参考文献として十分に示されるように含まれることが明確かつ個別に示されるように記載された全体の部分において、それら全体が参考文献としてここに包含されるものとする。本出願が優先権を請求するいずれの特許出願も、公開内容及び参考文献に関して上記された方法において、参考文献としてここに含まれるものとする。
本発明は、好ましい態様を強調して記載してきたが、当業者には、好ましい装置及び方法に変更を加えてもよいこと及び本発明はここに明確に記載したもの以外で実施され得ることを意図することは明らかであろう。従って、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の意図及び範囲に含まれるすべての変更事項を包含する。

Claims

ヒトを含む動物において、本発明の適応症を治療又は寛解する方法であって、一般式IA及び/又はIBで表される化合物又は該化合物の医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含むことを特徴とする上記方法：

（式中、
a. A、B、D及びZは、独立してN、又はそれぞれCR^A、CR^B、CR^D又はCR^Zを表し、但し、橋頭N原子を含め、芳香族複素環系の６員環を含むわずか１つ〜３つの原子が、Nであってもよいことを条件とする；
b. R^A、R^B、R^D又はR^Zは、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アリル、アルキルアルキニル、アミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、(アリール)(アルキル)アミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C₁-C₆)-ヒドロキシアルキル、H₂NS(0)₂、H₂NC(0)、(アルキル)(アルキル')NC(O)、4-アリールピペラジン-1-イル-C(O)、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルホニルを表す；
c. X及びYは、独立してN、N+(O-)、又はそれぞれCR^X又はCR^Yを表し、但し、N-オキシドはわずかに０〜１つであることを条件とする；
d. R^X及びR^Yは、独立してアセトアミド、水素、アルキル、アミノ、-C≡CR^E、-CH₂-C≡CR^E、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル、1-(アルコキシカルボニル)-1-ヒドロキシアルキル又はアミノカルボニルメチルを表し、ここでR^Eは、アルキル、水素又はヒドロキシアルキルを表す；
e. Wは、C=O、CH(OH)、S(0)₂又はS(O)を表すか、又はQと一緒になってW-Qを形成する；
f. Qは、Ar^*又はNR'R”、又は一緒になったW-QはAr、シアノ又は-C≡CR^Qを表す；
g. R^Qは、水素、アシルアミノアルキル、アロイルアミノアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、(アリール)(アルキル)アミノアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ar、ArCO、ArS(O)_n（ここで、ｎは１又は２を表す）、H₂NC(0)又は4-アリールピペラジン-l-イル-C(O)を表す；
h. R'及びR"は、独立して水素、アルキル、Arを表すか又は一緒になってNR'R”はピロリジン-l-イル、ピペリジン-l-イル、4-アリールピペリジン-l-イル、4-アリールピペラジン-l-イル、4-アルキル-ピペラジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル又は1-チアモルホリン-4-イル環を形成する；
i. Ar 、Ar^*、又はアリールは、それぞれ、炭素数6〜10の芳香環又は5又は6員の芳香族複素環を表し、それらは6員のヘテロアリール環に関しては少なくとも1〜3のN原子を、また5員のヘテロアリール環に関しては1〜3のN原子又は一つの0原子又はS原子及び0〜2つのN原子を含む；それぞれのヘテロアリール環は、所望により、二つまでのアミノ-、ジアルキルアミノ-、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、4-アリールピペラジン-1-イル-、又はハロ基で置換されているか、又は置換されたベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はトリアジン環に縮合していてもよく、ここで炭素数6〜10の芳香環及び芳香族複素環は、以下に示すようにさらに置換することができる；
j. An-は、医薬的に許容され得るアニオンを表す；
k. 炭素数6〜10の芳香環（Ar、Ar^*又はアリールを含む）は、さらに、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、-C≡CR^E、アルキルアミノ、(C₁-C₃)-アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリル、アミノ、ベンゾイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェノキシ、フェニル、フェニルアルキル、スルファモイル、スルホ(-SO₃H)、アミノスルホニル(H₂NS0₂-)、フェニルスルホニル又はフェニルスルフィニルで置換することができる；及び
l. 芳香族複素環（Ar、Ar^*又はアリール）は、さらに、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アリールスルホニル、アリールスルホニル、ベンゾイル、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、スルファモイル、アミノスルホニル(H₂NS0₂-)、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルで置換することができる。)
An-が、塩素イオン、臭素イオン、メシレート、トシレート、ブロシレート、メシチレンスルホネート、アセテート、マレート、フマレート及びスクシネートからなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
化合物が、一般式IA又はIBで表される化合物であり、式中、Q がAr^*であり:
c'. X 及び Y が、独立してNを表すか、或いはそれぞれCR^X 又はCR^Yを表す、
請求項１に記載の方法。
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中:
a'. A、B、D 及びZが、それぞれCR^A、CR^B、CR ^D及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項３に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項４に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-2-イウムピリジンであり;
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項４に記載の方法。
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中：
a'. D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCR^A、CR^B及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項３に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリミジンであり、
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項７に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-2-イウムピリミジンであり;
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項７に記載の方法。
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中:
a'. A、B、D 及びZが、それぞれCR^A、CR^B、CR ^D及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項３に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項１０に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-1-イウムピリジンであり;
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項１０に記載の方法。
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中：
a'. D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCR^A、CR^B及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項３に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 又はCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリミジンであり、
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項１３に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-1-イウムピリミジンであり;
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項１３に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、QがAr^*であり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがCH、YがC(CH₃)であり;
3. W がC=Oであり;かつ
4. Ar^* がC₆H₅である、
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、QがAr^*であり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. X = Y = CH であり;
3. W がC=Oであり;かつ
4. Ar^* がC₆H₅である、
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、QがAr^*であり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがN、YがC(CH₃)であり;
3. W がC=Oであり;かつ
4. Ar^* がC₆H₅である、
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、QがAr^*であり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがCH、YがC(CH₃)であり;
3. W がC=Oであり;かつ
4. Ar^* が6-[(2,4-ジピロリジン-1-イル)ピリミジンである、
請求項１に記載の方法。
化合物が、一般式IA 又はIBで表される化合物であり、式中、Q がNR'R”であり:
c'. X 及びYが独立してNを表すか、又はそれぞれCR^X 及びCR^Yを表す、
請求項１に記載の方法。
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、
a'. A、B、D 及びZが、それぞれCR^A、CR^B、CR ^D及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項２０に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項２１に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-2-イウムピリジンであり;
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項２１に記載の方法。
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中：
a'. D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCR^A、CR^B及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項２０に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリミジンであり、
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項２４に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-2-イウムピリミジンであり;
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項２４に記載の方法。
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中:
a'. A、B、D 及びZが、それぞれCR^A、CR^B、CR ^D及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項２０に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項２７に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-1-イウムピリジンであり;
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項２７に記載の方法。
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中：
a'. D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCR^A、CR^B及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項２０に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 又はCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリミジンであり、
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項３０に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-1-イウムピリミジンであり;
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項３０に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、QがNR'R”であり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがCH、YがC(CH₃)であり;
3. W がC=Oであり;かつ
4. NR'R” がピロリジン-1-イルである、
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、QがNR'R”であり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. X = Y = CH であり;
3. W がC=Oであり;かつ
4. NR'R” がピロリジン-1-イルである、
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、QがNR'R”であり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがCH、YがCHであり;
3. W がC=Oであり;かつ
4. NR'R” が4-[6-(2,4-ジピロリジン-1-イル)ピリミジニル]ピペラジン-1-イルである、
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、QがNR'R”であり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがN、YがC(CH₃)であり;
3. W がC=Oであり;かつ
4. NR'R” がピロリジン-1-イルである、
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、QがNR'R”であり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがCH、YがC(CH₃)であり;
3. W がC=Oであり;かつ
4. NR'R” が4-[6-(2,4-ジピロリジン-1-イル)ピリミジニル]ピペラジン-1-イルである、
請求項１に記載の方法。
化合物が、一般式IA 又はIBで表される化合物であり、式中、W-Q がArであり:
c'. X 及びYが独立してNを表すか、又はそれぞれCR^X 及びCR^Yを表す、
請求項１に記載の方法。
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、W-Q がArであり
a'. A、B、D 及びZが、それぞれCR^A、CR^B、CR ^D及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項３８に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項３９に記載の方法。
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-2-イウムピリジンであり;
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項３９に記載の方法。
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中：
a'. D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCR^A、CR^B及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項３８に記載の方法。
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリミジンであり、
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項４２に記載の方法。
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-2-イウムピリミジンであり;
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項４２に記載の方法。
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中:
a'. A、B、D 及びZが、それぞれCR^A、CR^B、CR ^D及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項３８に記載の方法。
式中、
c". X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項４５に記載の方法。
式中、
c". XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-1-イウムピリジンであり;
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項４５に記載の方法。
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中：
a'. D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCR^A、CR^B及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項３８に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 又はCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリミジンであり、
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項４８に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-1-イウムピリミジンであり;
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項４８に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがArであり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがCH、YがC(CH₃)である、
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがArであり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. X がCH、Y がCH である、
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがArであり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがN、YがC(CH₃)である、
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、W-QがArであり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがN、YがC(CH₃)である;
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、W-QがArであり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがCH、YがC(CH₃)である;
請求項１に記載の方法。
化合物が、一般式IA又はIBで表される化合物であり、式中、W-Q がC≡C-R^Qであり:
c'. X 及び Y が、独立してNを表すか、或いはそれぞれCR^X 及びCR^Yを表す、
請求項１に記載の方法。
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、W-Q がC≡C-R^Qであり、
a'. A、B、D 及びZが、それぞれCR^A、CR^B、CR ^D及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項１に記載の方法。
式中、
c'. X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項５７に記載の方法。
式中、
c'. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-2-イウムピリジンであり;
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;かつ
e'. W がC=Oである、
請求項５７に記載の方法。
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中：
a'. D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCR^A、CR^B及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項５６に記載の方法。
式中、
c". X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリミジンであり；及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項６０に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-2-イウムピリミジンであり;及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項６０に記載の方法。
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中:
a'. A、B、D 及びZが、それぞれCR^A、CR^B、CR ^D及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項５６に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリジンであり；及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項６３に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-1-イウムピリジンであり;及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項６３に記載の方法。
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中：
a'. D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCR^A、CR^B及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項５６に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 又はCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリミジンであり；及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項６６に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-1-イウムピリミジンであり;及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項６６に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがC≡C-R^Qであり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがCH、YがC(CH₃)である、
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがC≡C-R^Qであり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. X がCH、YがCH である、
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがC≡C-R^Qであり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがN、YがC(CH₃)である;
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、W-QがC≡C-R^Qであり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがN、YがCHである;
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、W-QがC≡C-R^Qであり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがCH、YがC(CH₃)である;
請求項１に記載の方法。
化合物が、一般式IA 又はIBで表される化合物であり、式中、W-QがCNであり:
c'. X 及びYが独立してNを表すか、又はそれぞれCR^X 及びCR^Yを表す、
請求項１に記載の方法。
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、W-Q がCNであり
a'. A、B、D 及びZが、それぞれCR^A、CR^B、CR ^D及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項１に記載の方法。
式中、
c'. X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリジンであり；及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項７５に記載の方法。
式中、
c'. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-2-イウムピリジンであり;及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項７５に記載の方法。
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中：
a'. D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCR^A、CR^B及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項７４に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリミジンであり；及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項７８に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-2-イウムピリミジンであり;及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項７８に記載の方法。
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中、
a'. A、B、D 及びZが、それぞれCR^A、CR^B、CR ^D及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項７４に記載の方法。
式中、
c”. X 及びYが、それぞれCR^X 及びCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリジンであり；及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項８１に記載の方法。
式中、
c". XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-1-イウムピリジンであり;及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項８１に記載の方法。
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中：
a'. D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCR^A、CR^B及びCR^Zを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項７４に記載の方法。
式中、
c". X 及びYが、それぞれCR^X 又はCR^Y を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリミジンであり；及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項８４に記載の方法。
式中、
c”. XがN、YがCR^Yであり、該化合物が縮合[3,4a][1.2,4]-トリアゾル-1-イウムピリミジンであり;及び
d'. R^X 及びR^Yが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH₂-C≡CR^P、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項８４に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがCNであり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがCH、YがC(CH₃)である;
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、W-QがCNであり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがN、YがC(CH₃)である;
請求項１に記載の方法。
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、W-QがCNであり:
1. A、B、D及びZがCHであり;
2. XがCH、YがCHである;
請求項１に記載の方法。